CN102307941A - 基于磷酸四钙的有机磷组合物和方法 - Google Patents

基于磷酸四钙的有机磷组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了将多种材料粘合在一起的组合物及其用途。所述组合物包括至少磷酸四钙、有效量的结构上类似于磷酸丝氨酸并且可以与水溶液混合的化合物。所述组合物提供了在湿润和干燥两种环境中的粘合和粘结强度，并且在固化后表现出显著的结合强度。

Description

基于磷酸四钙的有机磷组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下临时申请的权益：2008年11月12日提交的序号61/198,938，2009年6月18日提交的序号61/268,931和2009年8月28日提交的序号61/237,762，其公开内容在此通过引用全部并入。
有关联邦政府资助的研究或开发的声明
不适用
序列表
不适用
背景技术
1.发明领域
本文公开了具有显著粘结和/或粘合强度性质并且也是生理上良好耐受的基于磷酸四钙的有机磷组合物。
2.发明背景描述
磷酸钙复合材料用作骨代用品和骨移植物。这些磷酸钙复合材料易于通过电荷相互作用而主要在钙盐之间形成复合物。这些复合材料用作一般的骨间隙填充材料，并且一般缺乏足以将骨例如断裂表面粘合或固定在一起的粘合强度。这些现有组合物在磷酸钙复合材料与骨表面或其他表面材料之间具有不足的化学相互作用，并缺乏足以用于连接骨与骨或骨与其他材料的强度。
某些海洋物种，例如管虫和沙塔蠕虫，粘合机理依靠分泌的蛋白(“Thetube cement of Phragmatopoma californica：a solid foam，”RussellJ.Stewart，James C.Weaver，Daniel E.Morse and J.Herbert Waite，Journal of Experimental Biology 207，4727-4734，2004)。这些粘合蛋白含有相对于其他氨基酸大量的磷酸丝氨酸。应注意，磷酸丝氨酸还被称为O-磷酸丝氨酸。这是相同材料的替代名称，在本说明书中我们将使用磷酸丝氨酸。磷酸丝氨酸参与蛋白的具体机理还不清楚。然而，Reinstorf等已经在美国专利申请公布No.2005-0217538A1中报道了磷酸丝氨酸负责与骨中含钙的羟基磷灰石(HA)特异性相互作用。该公布中，作者描述了磷酸钙水泥，其不含基于四钙的组合物，用组合物重量0.5％至5％的量的磷酸丝氨酸修饰。磷酸丝氨酸被描述为有助于压缩强度并用作骨水泥材料中的表面积调节剂。当磷酸丝氨酸以组合物重量的0.5％至5％的范围使用时，得到的组合物不表现出明显的骨粘合性质。
发明内容
本发明的一个实施方案是一种组合物，包含磷酸四钙和下式化合物的混合物以及水性介质
Figure BPA00001405579400021
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在。
本发明的进一步实施方案包括一种修复硬表面的方法，包括以下步骤：将包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物与足量水性介质混合以产生混合物
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；将所述混合物应用至待修复的硬表面；和使所述混合物固化。
本发明进一步实施方案是一种组合物，包含磷酸四钙和下式化合物的混合物
Figure BPA00001405579400031
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在。
本发明另一实施方案是一种用于生成磷酸钙骨修复产品的试剂盒，包括：包含在第一容器内的包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物
Figure BPA00001405579400032
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；和包含在第二容器内的水性介质。
本发明其他实施方案包括一种修复骨结构的方法，包括以下步骤：将包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物直接应用到待修复的骨结构
Figure BPA00001405579400041
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；和使所述组合物通过与水性体液原位结合而硬化。
本发明的进一步实施方案是一种组合物，该组合物包含有效量的磷酸四钙、下式化合物和水性介质
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，其中所述组合物在所述组合物与所述水性介质混合之后具有达约12分钟的粘性状态，在粘性状态期间具有约10kPa至约250kPa范围内的分离强度，在所述组合物与所述水性介质混合之后具有达约15分钟的油灰状态，并且在固化时具有大于250kPa的粘合强度。
本发明其他实施方案包括一种使骨与其他材料连接的方法，包括以下步骤：将包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物与足量水性介质混合以产生混合物
Figure BPA00001405579400043
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；并将所述混合物应用至骨表面。所述方法还包括以下步骤：使所述骨表面与待连接至骨的材料接触；和使所述混合物固化。
本发明的其他方面和优点将在考虑下述详细描述后变得明显。
附图说明
图1选定组合物的百分比孔隙率的图；
图2是比较某些组合物与未使用任何添加的本文描述的组合物的对照的螺钉拔出力的图；和
图3是比较某些组合物与未使用任何添加的本文描述的组合物的对照的螺钉移除扭矩的图。
具体实施方式
本文描述的组合物具有许多在之前磷酸钙组合物中不存在的独特性质。一个特别重要的性质是组合物在与水性介质混合后立即具有粘性状态。在与水性介质混合后，粘性性质被保留数分钟，有时达12分钟，取决于应用需要，通常达约4分钟，优选达约2分钟。粘性状态的时间取决于许多因素，包括组分的相对比，组分材料的粒度，添加剂的存在等。在此期间，组合物粘合骨与骨和骨与其他材料，通常不需要额外夹紧或其他压力施加。粘性状态不是如此强以致于组合物在这一时间点将材料永久固定在一起。而是粘性状态可以允许材料相对于彼此移动，也可以相对，而不明显损失最终的固化强度。这在医疗环境中是重要的，使得使用者可以确保骨与待粘合至骨的其他材料彼此处于适当的位置。
粘性状态之后是油灰状态。在油灰状态中，粘性性质基本上消失，并且组合物可以成形或塑形。此外，在油灰状态中，组合物可以形成形状或用于以与油灰类似的方式填充骨间隙。在与水性介质混合物，该油灰状态被保留数分钟，有时达15分钟，取决于应用要求，通常达约8分钟，优选达约5分钟。像粘性状态，油灰状态取决于许多因素，包括组分的相对比，添加剂的存在、组分的粒度等。因为待固定的项目可以在粘性状态期间重新定位，或者组合物可以在油灰状态期间成形，粘性状态和油灰状态的这种组合时间有时被称为工作时间。典型组合物具有从最初混合达8分钟的工作时间，通常工作时间达约5分钟，此后，组合物变得足够硬，进一步的操作将损害最终的骨强度。
油灰状态之后，组合物硬得像水泥以在材料之间形成基本永久的结合。在水泥状态，组合物硬化，已经彼此固定的材料不能在不施加显著力量的情况下分离。组合物通常在与水性介质混合后约8分钟内、通常约5分钟内开始硬化。达到水泥状态的时间量也取决于上列相同因素。
组合物的另一重要性质是，这些组合物在湿环境下具有显著的粘结和完整性。在医学领域，这将包括外科手术部位、伤口或其中存在血液和其他体液的类似情况。粘性状态、油灰状态和水泥状态都出现在湿环境或干环境中。为了达到期望的性质，使用者不需要保证应用部位是干净的和干燥的。在湿环境中，组合物易于保持在一起，并且液体的存在不显著影响组合物完整性或最终的强度性质。
本文所述组合物用于广泛的医学应用。组合物的一个用途是在体内将骨片段粘合在一起。这在例如外科手术中是有用的，以允许在最后硬件安置之前的临时固定，并通过单独或在适当固定存在下将负载和非负载骨片段粘合在一起而增强骨折固定。在手术时和/或手术后，组合物还增强螺钉或骨锚固定入低密度松质骨，以允许当螺钉孔内径大于螺钉大直径时的螺钉固定，例如重新连接已经脱离周围材料的螺钉，将金属板或可生物再吸收板粘合至骨折的骨，允许减少和/或消除用于将板固定至骨的金属或可生物再吸收螺钉。组合物还具有增强关节置换假体固定至骨(例如，髋臼杯或股骨柄)的能力。组合物将腱、韧带、软骨、骨移植物和/或牙植入物的至少一种的连接点粘合至骨。组合物可用于支持牙槽或牙脊扩张的新骨生长。组合物具有粘合骨缺损周长的能力，同时填充间隙，产生密封以防止渗漏(例如，脑脊髓液)。而且，组合物还可用于听骨链重构以将中耳听小骨粘合在一起。
本发明组合物对骨与骨和其他材料的粘合性质使它们用于提供面骨增强应用的骨轮廓。这些组合物还用于粘合松质骨、密质骨和两组的组合，无论是在脂肪还是多脂环境中，可能在应用之前无需任何表面预处理。
组合物的一个特别有用的用途是作为骨修复组合物。骨修复组合物意思是用于恢复和/或修复骨的组合物，例如骨粘合剂、骨水泥、骨胶水、骨油灰、骨间隙填充剂、骨替代组合物、固定螺钉的水泥和/或粘合剂、植入剂和至骨的腱、韧带、软骨、骨移植物和/或牙植入物的至少一种。
如上所示，组合物在最初混合后很快具有粘性状态。该粘性状态能够使两个项目例如两块骨、骨与另一材料或两个非骨材料通过组合物本身结合在一起，而不需要额外力，直到组合物达到最终硬化的水泥状态。使两块相对的材料彼此移除所需的力量是分离强度。对于本文描述的组合物，这些组合物在最初混合后前4分钟内且优选前2分钟内的粘性状态期间具有约10kPa至约250kPa、和优选约50kPa至约150kPa的分离强度。对于某些应用，具有更长的粘性状态可能是有用的，藉此某些组合物具有该范围的分离强度达12分钟。该分离强度足够高，使得待连接的两个项目不一定结合在一起，除非项目的结合力大于分离强度，而且，项目可以被重新定位或者甚至重新结合而不损失最终的结合强度。
已经发现，在本发明组合物中，磷酸四钙(TTCP)具有其他磷酸钙组合物没有的独特性质。TTCP是所有磷酸钙中最碱性的；因此，它容易与酸性化合物反应。而其他磷酸钙组合物可作为TTCP的补充而使用，组合物必须包含有效量的TTCP。本发明组合物中使用的TTCP可以通过多种方法制备。一种此类生产方法描述于Chow和Takagi的美国专利6,325,992，其公开内容在此通过引用并入。TTCP可以是100％纯的材料，或者可以包含其他钙和磷酸钙材料作为杂质，例如α-TCP、CaO和/或HA。
组合物的第二必要组分是具有下式的化合物：
Figure BPA00001405579400071
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3。优选的化合物是其中A是O或CH2、R是H或NH2、m是0或1且n是0或1的那些。最优选的化合物是具有以下结构的磷酸丝氨酸：
Figure BPA00001405579400081
结构类似于磷酸丝氨酸、含有反应性膦酸盐或磷酸盐和具有COOH官能团的化合物能够与TTCP内的Ca+相互作用，以形成基于钙的基质并在本说明书中被称为结构类似于磷酸丝氨酸的化合物。这些官能团的组合加几何(例如亚磷与COOH之间链长)的组合是分子影响对基底表面例如骨和金属的粘合强度水平的唯一方面。
结构类似于磷酸丝氨酸的优选化合物是可以是任何形式磷酸丝氨酸的磷酸丝氨酸，包括磷酸基-D-丝氨酸、磷酸基-L-丝氨酸或磷酸基-DL-丝氨酸形式可以使用。磷酸丝氨酸的立体化学对本文公开的组合物的性质似乎没有任何影响。
已经发现，当结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的量增加超过化合物和TTCP的组合的约10％w/w时，更通常在约10％至约90％范围内、更通常在15％至约50％范围内、或优选约20％至约40％，得到的组合物的粘性和粘合性质是显著的。在这种水平时，结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的影响延伸超过水泥内部相互作用，而且延伸至于骨的羟基磷灰石构造和蛋白的显著结合。结构类似于磷酸丝氨酸的化合物低于约10％重量时，组合物不具有粘性状态，并且这些组合物不具有粘合性质。
可以影响粘性状态长度、油灰状态长度和最终固化时间以及组合物强度性质的因素包括：仅基于组合物中TTCP和结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的重量，TTCP和结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的百分比(w/w)，结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的选择，TTCP的粒度，和可以添加至组合物以增强材料性质的任何添加剂和/或填充剂的性质和量。
TTCP的平均粒度应该低于1000μm，优选1-250μm，最优选10-100μm。随着TTCP的平均粒度减小，TTCP倾向于非常快地溶解，并且这些组合物可能不适用于本文公开的所有用途。另一方面，如果TTCP具有大于约1000μm的平均粒度，组合物的操作期间性能可能不具有预期的初始强度并且太缓慢以致于不能固定。如果需要较长的工作时间，则可以使用具有较大平均粒度的TTCP；然而，如果需要较短的工作时间，则可以使用具有较小平均粒度的TTCP。在某些使用环境中，组合物具有多模态平均粒度分布，罗瑞，一个模态小于50μm且另一个模态大于50μm可以提供独特性质，例如较小平均粒度模态的快速初始固化速率结合较大平均粒度模态的较高的材料内在压缩强度。
用于组合TTCP和结构上类似于磷酸丝氨酸的化合物粉末的水性混合介质可以包括水、缓冲液例如磷酸钠、盐水、和基于血液的产品例如全血、血浆、富含血小板血浆、血清和/或骨髓抽吸物。使用基于血液的产品，目的是实现提高的骨愈合和重塑速率。如果组合物用在足够湿的环境使得水性介质可以从原位吸收，则也可使用没有与水性介质预先混合的组合物。在这种情况下，组合物可以加粉或以其他方式应用于预期部位，然后与已经存在于该部位的液体混合。
添加剂可以增强材料性质。这些性质包括处理、孔隙率、内在的材料强度和骨愈合速率(成骨的)。适合的添加剂包括：α或β磷酸三钙(α-TCP或β-TCP)、硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、甘油磷酸二钠、氨基酸例如丝氨酸、过量磷酸丝氨酸、多元醇(例如甘油、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖)、丝、角蛋白(主要存在于人毛发中)、自体骨粉或片、脱矿物质骨粉或片、胶原蛋白、各种可生物降解聚合物例如聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、和乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)，还包括可生物降解嵌段共聚物例如聚乳酸(PLLA)-聚乙二醇(PEG)-聚乳酸(PLLA)嵌段聚合物、BMP7、干细胞、甲状旁腺激素(PTH)、二膦酸盐及其混合物。此外，可以加入其他添加剂和/或填充剂，其提供外科手术视觉帮助和抗感染性质。
α-TCP和β-TCP添加剂组分通常也是颗粒形式。目前涵盖的颗粒具有约0.1至2mm或优选0.5至约1mm范围内的外径尺寸。较大和较小的颗粒可根据组合物其他组分和预期最终性质来使用。在本发明组合物中，颗粒的粒度对得到的组合物的机械强度具有影响。这些颗粒的总孔隙率在40-80％、更优选65-75％的范围内，并且这些组合物中颗粒的平均孔径尺寸在20-500μm、优选50-125μm范围内。颗粒在固化期间本发明实施方案内不溶解，但是作为固体粒子与组合物的其他组分相互作用。在本发明组合物中，本文所列孔隙率和孔径尺寸对得到的组合物的再吸收特征具有影响并且允许骨生长和愈合，如Dalal等在美国专利6,949,251中所描述。
影响孔隙率的添加剂包括水泥固化成孔剂，例如碳酸钙或碳酸氢钠、由α或β磷酸三钙(α-TCP或β-TCP)形成的具有预先形成的孔的颗粒、通常为在体内相对快速降解时开放通道或孔的纤维形式的可生物降解聚合物例如PGA、或共聚物例如PLGA、或经相对长时期降解时开放通道或孔的可生物降解纤维例如PLLA、丝、角蛋白、胶原蛋白、自体骨粉或片或脱矿物质骨粉或片。可以使用不是纤维而是粉末形式的其他可生物降解聚合物，例如PLLA、PGA、PLGA、PEG或嵌段聚合物例如PLLA-PEG-PLLA。还可以使用在固化时相对快速地从水泥浸出的小分子；这些材料可以包括氯化钠、氯化钾、甘油磷酸二钠、多元醇(例如甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖)、氨基酸例如丝氨酸和/或过量磷酸丝氨酸。形成孔的其他材料可以在体内经时间溶解或再吸收，并且从水泥开放孔释放；这些材料包括硫酸钙、α-TCP或β-TCP粉末或颗粒。颗粒可用于改变体内再吸收特征，例如由硫酸钙和α-TCP或β-TCP制成的α-TCP或β-TCP颗粒或杂合颗粒，其中硫酸钙部分更快速再吸收。
影响由新骨向内生长驱动的骨愈合速率的添加剂可以受固化水泥的孔隙率水平影响。该速率可以受固化水泥中产生的孔数目和孔尺寸操纵。通过控制组合物成分比，实现达60％v/v的这种孔隙率。固化过程中发展的孔隙率可以由添加的成孔剂(例如，碳酸钙)的量、添加的结构类似于磷酸丝氨酸的化合物水平、使用的水溶液水平和/或添加至组合物的其他物质的水平控制。增加孔隙率减少材料内在强度；然而，孔隙率与强度的平衡对于实现临床应用是关键的。增加材料内在强度的添加剂可以被加入以抵消产生孔隙率导致的强度损失。
增加固化水泥的材料内在强度的添加剂包括丝、角蛋白、胶原蛋白、自体骨粉或片、脱矿物质骨粉或片、硅酸钙、硫酸钙、可生物降解聚合物(例如PLLA、PGA、PLGA)或可生物降解嵌段聚合物(例如PLLA-PEG-PLLA)、由磷酸钙制成的颗粒、α-TCP、β-TCP或其杂合体。这些材料添加剂通过防止负载时水泥中裂纹扩展而提高内在强度或刚度。这些材料添加剂可以提供为颗粒、粉末或纤维。这些纤维的重要方面是尺寸。尺寸可以由长径比(长度∶直径)确定。优选的长径比是2∶1至50∶1；更优选10∶1至30∶1。纤维总长可以达5mm；然而，由于材料可能用作骨与骨粘合剂，纤维长度可以更适合在达2mm的长度。添加剂可以被添加入组合物达基于组合物总重量的30％w/w，以增加材料的内在强度；然而，这种水平时的粘合性质下降；因此，需要内在强度与材料粘合性质之间的平衡。
在外科手术中起视觉辅助作用的添加剂包括帮助确定应用的水泥的覆盖和深度的着色剂例如色素或染料或确定放射照片上深度的造影剂例如钡盐。
增强骨愈合速率(成骨的)的其他添加剂可加入组合物。这些添加剂包括成骨性长因子类别，包括骨形态发生蛋白(BMP)，例如BMP 7、干细胞、甲状旁腺激素(PTH)和/或抗骨质疏松剂例如二膦酸盐可以被考虑加入组合物中。
可以加入组合物的其他添加剂有感染预防剂，例如广谱抗体和抗感染添加剂。
不希望受理论束缚，本公开的组合物被认为起如下作用：TTCP在天然状态中是碱性的，与天然状态中是酸性的结构类似于磷酸丝氨酸的化合物反应，并且在与水性介质混合后固化时形成硬化的分层结构。该反应是放热的；放热活动程度取决于许多因素，包括组合物体积。结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的低pH性质使磷酸盐或膦酸盐的羟基和COOH官能团通过离子相互作用于TTCP内的钙离子结合。该得到的反应性中间体继续与骨表面上TTCP或HA内的钙和磷酸盐离子或金属植入物的任何其他金属离子的离子相互作用级联。该系列的相互作用提供了固化时具有粘性性质和固化时增加的粘合强度的临时材料。
组合物固化时的放热性质在作为大体积骨间隙填充剂(通常大于10cc)混合时是普遍的，并且这可以用作杀死手术去除骨肿瘤之后保留的局部残留肿瘤细胞的有效方式。
组合物的放热性质可以导致局部组织坏死，并且这也减少了粘合工作时间。放热反应释放的热量主要受组合物体积、粒度和结构类似于磷酸丝氨酸的化合物与TTCP之比的影响。使用越大体积的组合物，越多的热量被释放至周围组织。使用小于或等于1cc的体积，热释放是可忽略的，粘合剂固化期间达到的最大温度低于40℃。大于1cc的较高体积组合物导致明显的热释放，在大于5cc的组合物中甚至超过60℃。为了将该放热释放控制在低于45℃，可以适当选择TTCP的粒度分布和TTCP与结构类似于磷酸丝氨酸的化合物之比。由于较大的比表面积，较小的TTCP粒子溶解和反应更快；因此，为了减少放热释放，可以调整组合物，通过选择一般具有大于15μm、更具体25μm的平均粒度的TTCP粒度分布。此外，使用的TTCP比结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的量越大，导致越快的反应，归因于可用于结合的钙离子数目。放热释放可通过向组合物添加更多的结构类似于磷酸丝氨酸的化合物而受到限制。为了进一步减少放热释放，可以向组合物添加吸热添加剂以减缓反应速率；这些包括多元醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)或PEG。这里讨论的因素可以被选择以设计几种组合物；其全部具有限制或消除对局部组织坏死反应的放热特征，同时调节组合物具有足够的工作时间用于临床应用。
组合物与水性介质混合时通常最初具有乳状或粘性糊稠度。而且，组合物与水性介质的混合不需要高水平的力或剪切，例如使用铲的简单手动混合在大多数情况下是足够的。预想，本发明组合物可通过注射器或其他适合的加压仪器经注射应用，用铲应用，或者以使用者需要的其他方式应用。乳状或粘度允许组合物应用至缺损部位确定的时间段。组合物允许骨在4分钟且优选2分钟内重新定位几次，而不损失粘性性质。如果组合物需要通过注射器或导管注射，组合物在工作时间中的粘度可能是重要的。对于这些情况，本文组合物的粘度应该优选低于约150厘泊。
其他实施方案具有类似于油灰的稠度。这些实施方案用于填充较大缺损，具有雕刻性质，或机械连锁入松质骨中。这些组合物即使在经受湿区时经较长时段保持其粘合性、粘性和雕刻性。在与水性介质混合后，组合物具有有时达15分钟的雕刻工作时间，取决于应用需要，通常达约8分钟，并优选达约5分钟。具有大于25％w/w的增加量的结构类似于磷酸丝氨酸的化合物或大于约250微米的增加的TTCP平均粒度的制剂倾向于具有更长的工作时间，并且似乎适合用于其中油灰将填充由周围骨良好支持的结构缺损的情况。在这些情况中，油灰不需要快速硬化，条件是它在湿区中保持其粘结性质。组合物的另一性质是，组合物将自我粘合以及与外表面例如骨粘合。这用于其中在油灰状态期间形成形状并且该形状然后可以粘合至骨的情况。而且，在一些情况下，使用者可以将大量组合物应用至骨或其他表面，然后将组合物在组合物工作时间期间成形为最终需要的形状。
用作间隙填充剂的具有油灰稠度的组合物可以通过加入打孔颗粒或片以允许新骨向内生长而被加强。这些颗粒可以来自合成来源，例如α-TCP或β-TCP颗粒，或者它可以被优选从自体骨来源或脱矿物质骨选择颗粒或片以提高骨愈合速率。
还预想，本文公开水泥组合物可以包入试剂盒，该试剂盒可包括含有预填在一起并在真空、氮气或干空气下包装以保留贮存期限的TTCP和结构类似于磷酸丝氨酸的化合物的管形瓶。而且，如果使用添加剂，它们可以包括在该管形瓶内或单独的管形瓶中。在单独管形瓶中提供水性介质。试剂盒可以包括混合钵、搅拌棒、铲、注射器和/或应用所需的任何其他组件。
预想本公开的组合物提供基于应用便利在不同医学应用中的使用便利、固化前使用持久、对体内环境的耐受性、骨碎片和/或植入装置在固化开始之前延展的可控性、固化后良好的载荷能力、和良好的最终结合强度。例如，组合物可以具有混合后足够的工作期，有时达15分钟，取决于应用需要，通常达约8分钟或更少，更优选达约5分钟或更少。而且，从适当尺寸注射器注射组合物所需的相对压力可以从混合和加载注射器的时间点到工作期末保持恒定的或低于某一注射压力阈值。预期，粘合在一起的骨碎片或植入装置可以在工作期内表现出适当的分离强度。这种适当的分离强度可以被表现而不论就位期间使用的相对压缩力。还预期，当在潮湿、湿、乳状和/或脂肪盐水环境例如体内环境中应用时，本公开的水泥组合物可以具有足够的材料粘结，从而减少对表面准备和保持干环境的需要。而且，预期本文涵盖的水泥组合物在手术后最初康复期支持被动移动和保持载荷和非载荷骨碎片排列的良好能力和运动康复期活动范围。
典型组合物表现出固化后、通常从最初混合超过10分钟后的粘合强度，范围是在压缩、拉伸、剪切和/或弯曲至少一种中对松质骨约250至约2000kPa和对密质骨约250至约10,000kPa。组合物可以被选择实现这些范围的强度；所需强度水平取决于临床应用。还重要的是注意固化可以在湿环境例如体液或干环境，并且固化后最终结合强度似乎不受显著影响。
在下述实施例中，所有剪切、拉伸和弯曲测试使用如下所示的Instron力测试仪进行。对于剪切测试，样品在样品的一端被支持并固定至仪器，并且另一端保持自由和未支持。对于剪切测试，样品具有与骨样品面成90°的结合表面，除非说明键合表面与骨表面成45°角。力测试探头放入靠在样品和力施加直至衰竭的结合线的顶部的平面中。对于拉伸测试，每个样品末端被夹至测试仪，以90°施加力至结合以使样品拉开。当结合失败时，记录结果。对于3点弯曲测试，每个样品末端被支持而不夹住样品以产生35mm的跨越距离。由力探针施加力至两端之间的中点(与结合线相同的位置)的样品顶部，直至结合失败。用于所有下述实施例的TTCP是商业途径可获得的材料，包含约17％至32％的相关杂质。这些材料都含有约68％至83％TTCP。
实施例1.表1中每个组合物在聚碳酸酯钵中使用聚碳酸酯研杵或铲在聚碳酸酯中混合20秒。混合之后，组合物使用铲被应用至具有相对面的牛密质骨管的两个表面。对于45°剪切/拉伸测试使用45°角度产生表面(10x14mm表面)，或者对于分离的剪切、拉伸或弯曲测试使用90°角度产生表面(9x9.5mm表面)。在测试之前，骨管在30℃磷酸缓冲盐水(PBS)溶液浴中孵育并在组合物应用期间具有预先潮湿的表面。从混合开始90秒内，向对面被粘合在一起并用最小的手动压缩力排列10秒钟，并立刻转移并浸入保持在30℃的PBS溶液浴，持续固化时间。如果固化超过10分钟，则管在37℃孵育。指示固化时间之后，管被加载至样品夹具上，然后在Instron力测试仪上测试。在表中，n＝#是重复数。
表1
Figure BPA00001405579400151
实施例2.表2的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。所有测试对牛密质骨进行，除非另外指出为牛松质骨。除非另外指出，所有测试在5分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是90°剪切测试。
表2
实施例3.表3的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。所有测试对牛密质骨进行。所有测试在5分钟固化进行。所有测试是45°剪切/拉伸。
表3
Figure BPA00001405579400161
实施例4.表4的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。所有测试对牛密质骨进行。所有测试在5分钟固化进行。所有测试是45°剪切/拉伸。
表4
Figure BPA00001405579400162
实施例5.表5A的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。所有测试结果显示于表5B。除非另外指出，所有测试对牛密质骨进行。除非另外指出，所有测试在5分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是45°剪切/拉伸。
表5A
Figure BPA00001405579400163
表5B
Figure BPA00001405579400164
Figure BPA00001405579400171
实施例6.具有增强的骨向内生长性质的组合物对于临床用途来说是重要的。这可以通过提高组合物的孔隙率来实现。图1所列的某些组合物以与实施例1相同的方式制备并测试并形成薄片。每片直径10mm，厚度2mm。使每个样品浸入PBS溶液在37℃固化24小时。固化后，样品在干燥器中干燥过夜。通过压贡孔隙率测定法分析样品孔隙率。所有测试的结果示于图1。Y轴是百分比孔隙率。结果指示作为添加剂的成孔剂水平和添加的磷酸丝氨酸水平两者函数的水泥孔隙率。
实施例7.表7的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。所有测试对牛密质骨进行。所有测试在5分钟固化进行。所有测试是45°剪切/拉伸。
表7
Figure BPA00001405579400172
实施例8.表8的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。所有测试对牛密质骨进行。所有测试在5分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是45°剪切/拉伸。
表8
Figure BPA00001405579400181
实施例9.表9的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。除非另外指出，所有测试对牛密质骨进行。除非另外指出，所有测试在5分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是45°剪切/拉伸。
表9
Figure BPA00001405579400182
实施例10.表10的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。除非另外指出，所有测试对牛密质骨进行。除非另外指出，所有测试在10分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是3Pt弯曲。
表10
实施例11.表11的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。除非另外指出，所有测试对牛密质骨进行。除非另外指出，所有测试在10分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是3Pt弯曲。
表11
Figure BPA00001405579400192
实施例12.表12的组合物以与实施例1相同的方式制备并测试。除非另外指出，所有测试对牛密质骨进行。除非另外指出，所有测试在10分钟固化进行。除非另外指出，所有测试是3Pt弯曲。
表12
Figure BPA00001405579400193
实施例13.对于密质骨和松质骨以与实施例1相同的方式制备并测试制剂2A和5F。除了组合物5F包含碳酸钙外，制剂2A和5F是相似的。固化时间示于表13A和13B。
表13A-密质骨
Figure BPA00001405579400201
表13B-松质骨
Figure BPA00001405579400202
实施例14.为了发现组合物是否可以用于填充骨间隙，以与实施例1相同的方式制备并测试制剂1B和1C。用于表14测试的骨管具有相对表面，测量9x9.5mm。表面以90°角切割。在测试之前，骨管在30℃磷酸缓冲盐水(PBS)溶液浴中孵育。为了模拟间隙，2mm组合物放在一对骨之间，而无间隙具有小量，小于0.25mm的施加厚度。固化时间示于表14。指示的固化时间之后，将管加载到样品夹具并在Instron力测试仪上以剪切平面测试。商品Mimix QS根据说明书准备并作为对照测试：
表14
Figure BPA00001405579400211
实施例15.为了发现作为内在强度添加剂添加的纤维材料的作用，表15所列的一系列组合物与实施例1相同的方式制备并测试。用于表15测试的骨管具有相对表面，测量9x9.5mm。表面以90°角切割。固化时间是10分钟。样品固化之后，将管加载到3pt弯曲样品夹具并在Instron力测试仪上测试。
表15
与无纤维添加剂的样品相比，纤维添加剂的添加对测试样品的弯曲强度具有积极作用。
实施例16.为了测试本发明组合物在结合骨与手术例如螺钉增强中使用的金属中的效力，松质骨管样品用直径2.7mm的钻头在中心向下钻至10mm深度。用于螺钉增强测试的松质骨管样品来自牛来源并且具有0.26+/-0.13g/cm^2的密度，基于PIXA密度扫描。每个骨管样品测量为10mmx10mm横截面x2.5cm长度。具有4mm的外螺纹直径和7mm螺纹长度的不锈钢松质骨螺钉接合入钻孔中。螺纹完全接合入骨；然而，螺纹和螺钉头之间的螺钉的柄或轴左侧暴露于骨表面之上，留出5mm的夹紧空间。样品被夹入位于Instron负载仪内的固定钳。测试夹具在螺钉头下夹紧，并测量以速率＝2mm/min从骨拉出螺钉所需的最大力。螺钉被拉出之后，脱模孔和周围松质骨孔使用3cc Terumo注射器填充0.2-0.3cc组合物1C，螺钉被重新插入填充了组合物的脱模孔，组合物处于工作期。使组合物在加湿室内37℃固化10分钟。然后再次测试螺钉拉出力，说明组合物的螺钉增强性质。测试结果示于图2。图中Y轴是拉出力牛顿(N)。对照螺钉拉出力是143+/-76N(n＝11)；用组合物1C增强的螺钉拉出力是360.0+/-82N(n＝11)。这是与对照相比平均213％的拉出强度增加。
实施例17.重复实施例16，除了Instron测试被用于测试移除扭矩。每个骨管样品被夹入固定钳。将具有适当尖端的手持扭矩计插入螺钉头，并测量从骨移除螺钉所需的最大扭矩。从相同管(模拟相同的骨密度)的相对末端，样品用直径2.7mm的钻头在管中心向下钻至10mm深度；然而，该孔和周围松质骨孔使用3cc Terumo注射器填充0.2-0.3cc组合物1C，螺钉被插入填充了组合物的钻孔，组合物处于工作期。使组合物在加湿室内37℃固化10分钟。测量螺钉移除扭矩，说明组合物的螺钉增强性质。测试结果示于图3。图中Y轴是移除扭矩牛顿厘米(N)。对照螺钉移除扭矩是4.7+/-0.8N-cm(n＝8)；组合物1C螺钉移除扭矩是26.9+/-8.7N-cm(n＝8)。这是与对照相比平均480％的移除扭矩增加。
实施例18.使用手力如下测试进入小骨间隙或骨表面上的注射性。组合物1C在室温环境中18-22℃下使用铲或研杵混合20-30秒。混合之后，将组合物加载入3cc Terumo注射器，在工作期至从混合开始3分30秒期间以不超过150N的最大力通过luer锁定喷咀注射组合物。
实施例19.在整个工作期评价组合物粘性和骨再就位性质。在组合物应用之前，骨管在保持在30℃的PBS溶液浴中孵育。骨管从测试浴移除，表面保持湿润。骨管被安装入Instron仪器内垂直轴排列的夹子(顶部和底部)。大约1cm的小间隙介于底部管上表面和顶部管下表面之间。Instron仪器位于18-22℃的室温条件。在安装骨管之后立即，组合物1C按照实施例18的说明混合。混合之后，使用铲将组合物应用于底部骨管上表面。应用之后，在从混合开始1分钟运行Instron测试程序。通过向下移动顶部夹子开始Instron程序方案，使得顶部骨管的下表面与底部骨管的上表面接触，5N的压缩力保持10秒钟(就位)。Instron然后以2min/min垂直方向移动顶部夹子以分离骨管，从而测量组合物的分离强度(粘性)。该测试在整个粘性状态的持续时间段重复(从混合开始2min和3.5min)，说明组合物的重新就位粘性。在这些时间点，骨碎片表现出粘性或分离强度，通常在约50-150kPa拉伸强度的范围内。在3.5min分离骨之后立即，骨被重新就位并使组合物在室温固化从开始混合至6.5min，测量最终的分离强度，这通常大于1MPa。这说明，组合物允许骨管在整个粘性状态重新就位几次，而不损害最终的固化后分离强度。这种粘性和重新就位性质不仅存在于拉伸，而且存在于剪切和弯曲平面。
实施例20.评价了湿手术区中足够的材料粘结。根据实施例1指导来混合组合物1C。从开始混合2min内，作为固体物质的组合物在37℃被浸入水PBS(pH是中性7.2-7.4)或血液。24小时孵育之后，含有来自组合物的任何洗脱粒子或可溶分子的液体被收集并且是视觉上可忽略的。与其他商业途径可获得的磷酸钙水泥例如HydroSet
Figure BPA00001405579400231
注射HA骨替代物相比，组合物洗脱中粒子或可溶分子的可视量显著更少，说明当经受湿区环境时改善的组合物粘结性。
实施例21.允许最后硬件放置的骨碎片排列保持在手术中是关键的。组合物2A被混合，应用至骨，并浸入30℃PBS浴中固化，按照实施例1的指导。在固化时间2-10分钟内，粘合分离强度在剪切和拉伸强度中增加至1-4.5MPa范围内，并且在3pt弯曲强度中增加至3-10MPa范围内。该强度将在手术内保持碎片在一起以允许骨钻孔和适当固定(最后硬件固定)例如板和螺钉(金属或可再吸收的)的放置。该能力消除或减少了使用可能使用困难且笨拙的K线或其他临时金属固定装置的需求，作为增强手术内骨固定的临时方式以允许适当的固定。
实施例22.评价了结合并防止基于钙的颗粒从油灰材料迁移的能力。含有βTCP颗粒的组合物2B按照实施例1的指导混合，并可以在工作期被模塑成任何所需的形状，用于预期缺损。进一步的体外测试说明，处于工作期的这些组合物在浸入保持在37℃的PBS中时保持稠度并防止颗粒从油灰基质迁移并保持至少2周的时段。βTCP颗粒未从油灰迁移；相反，是它们被捕获入油灰基质内。
实施例23：组合物2B在混合后立即表现出粘性，粘附于手术手套。当组合物的预期用途是手术人员的手手工应用的骨缝隙填充剂时，该粘性可能是手术人员所不希望的。通过向组合物添加PEG，可以掩蔽对手套的这种粘性，同时保持组合物的粘结性。含有PEG的组合物2E证明了这种效果。
实施例24.在固化期间表现出放热性的组合物可以通过调节表16中组合物展示的变量来改善。这些组合物如实施例1所述混合，然后在组合物在每个钵中固化时将热电偶放入组合物中间。随时间记录温度测量值。较小体积混合并使用较大粒度TTCP的组合物具有较低的放热性，加入如山梨糖醇的添加剂的组合物也如此。
表16
Figure BPA00001405579400241
Figure BPA00001405579400251
对比实施例1：TTCP是与结构类似于磷酸丝氨酸的化合物相互作用的所有基于钙的材料的独特组分，表现出本发明描述的有用性质范围。表17使用下述基于钙的粉末替代TTCP(组合物1C)说明了这种作用：磷酸二钙二水合物(DCPD)、磷酸一钙一水合物(MCPM)、HA、β-TCP、磷酸八钙(OCP)和α-TCP。这些组合物被混合并应用到密质骨管，如实施例1所述。在从混合开始1.5min，骨管被浸入保持在30℃的PBS浴中。此外，小量组合物(0.25cc)被滚成球并投入含有30℃5cc PBS溶液的管形瓶中以观察固化期间的粒子洗出。混合之后，组合物17A至17E全部导致乳状组合物，但是没有一个具有粘性，而组合物1C(基于TTCP)高度显示粘性。而且，这些组合物具有显著的可视粒子洗出并不能粘合骨管，因为它们在放置期间立即或浸入PBS浴3分钟内瓦解。组合物17F具有一定的粘性；然而，在BPS溶液中观察到可视的粒子洗出，而且粘合强度与1C相比差。
表17
Figure BPA00001405579400261
A：组合物对骨、金属表面和手术手套具有粘性
B：组合物对骨、金属表面和手术手套具有一定粘性
C：组合物具有乳状性质，但是对骨、金属表面和手术手套没有粘性
D.油灰作为固体物质保持完整，没有可视的粒子洗出
E：油灰部分瓦解，中度的可视粒子洗出
F：油灰完全瓦解，显著的可视粒子洗出
本说明书中公开的这些组合物可用于多种医学应用。这些包括：允许或增强碎片固定的能力，通过单独或在适当固定(最后的硬件固定)存在下将负载和非负载骨碎片粘合在一起；将中耳听小骨和假体粘合在一起用于听骨链重构的能力；在手术时和/或手术后增强低密度松质骨中螺钉或骨锚固定的能力；当骨中螺钉孔的内径大于螺钉外径时允许螺钉固定的能力；提供骨轮廓和/或面骨增强性质的能力；将金属或可生物再吸收板粘合至裂骨以允许减少和/或消除用于固定板至骨的金属或可生物再吸收螺钉的能力；增强关节置换假体固定至骨(例如，髋臼杯或股骨柄)的能力；将腱、韧带、软骨、骨移植物和/或牙植入物的至少一种的连接点粘合至骨的能力；粘合骨缺损周长同时填充间隙、产生密封以防止渗漏(例如，脑脊髓液)的能力；和支持牙槽或牙脊扩张的新骨生长的能力。组合物可用于人类应用，还可用于兽医应用。最后，组合物可用于类似的非医学应用(例如，木业、建造、水下用途)，因为组合物将粘合多种表面，包括木、玻璃、某些塑料、灰泥、所有类型的金属、陶瓷材料等。
工业适用性
对本发明的许多修改对于参考前述说明的本领域技术人员来说是明显的。因此，本说明书将解释为仅是示例性的，并且为使本领域技术人员能够制备和使用本发明并教导进行本发明的最佳方式的目的而提出。保留对落入所附权利要求范围内的所有修改的专有权。

Claims (92)

1.一种组合物，包括
磷酸四钙和下式化合物的混合物，
Figure FSB00000668399400011
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在，
和水性介质。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约15％至约50％重量的量存在。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约20％至约40％重量的量存在。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自由磷酸丝氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物组成的组。
5.权利要求1所述的组合物，其中R是H或NH2。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是磷酸丝氨酸。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述磷酸四钙具有小于1000微米的平均粒度。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述水性介质是水。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述水性介质是基于血液的产品。
10.权利要求1所述的组合物，所述组合物还包括添加剂。
11.权利要求10所述的组合物，所述添加剂选自由以下组成的组：α磷酸三钙、β磷酸三钙、硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、甘油磷酸二钠、氨基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、丝、角蛋白、自体骨粉或片、脱矿物质骨粉、脱矿物质骨片、胶原蛋白、可生物降解聚合物、BMP7、干细胞、PTH、二膦酸盐及其混合物。
12.权利要求10所述的组合物，其中所述添加剂是成孔剂。
13.权利要求10所述的组合物，其中所述添加剂增强再吸收。
14.权利要求10所述的组合物，其中所述添加剂是强度调节剂。
15.权利要求10所述的组合物，其中所述添加剂促进骨愈合。
16.权利要求10所述的组合物，其中所述添加剂是造影剂。
17.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在与所述水性介质混合之后具有达约12分钟、优选达约4分钟、和最优选达约2分钟的粘性状态。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述组合物在与所述水性介质混合之后粘性状态期间具有约10kPa至约250kPa范围内、和优选约50kPa至约150kPa范围内的分离强度。
19.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在与所述水性介质混合之后具有达约15分钟、优选达约8分钟、和最优选达约5分钟的油灰状态。
20.一种修复硬表面的方法，包括以下步骤：
将包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物与足量水性介质混合以产生混合物
Figure FSB00000668399400021
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；
将所述混合物应用至待修复的硬表面；和
使所述混合物固化。
21.权利要求20所述的方法，其中所述硬表面是骨。
22.权利要求21所述的方法，其中所述混合物被应用至待填充间隙的骨的间隙中。
23.权利要求20所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约15％至约50％重量的量存在。
24.权利要求20所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约20％至约40％重量的量存在。
25.权利要求20所述的方法，其中所述化合物选自由磷酸丝氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物组成的组。
26.权利要求20所述的方法，其中R是H或NH2。
27.权利要求20所述的方法，其中所述化合物是磷酸丝氨酸。
28.权利要求20所述的方法，其中所述组合物具有小于1000微米的平均粒度。
29.权利要求20所述的方法，其中所述水性介质是基于血液的产品。
30.权利要求20所述的方法，其中所述水性介质是水。
31.权利要求20所述的方法，其中所述组合物还包括添加剂。
32.权利要求20所述的方法，其中所述混合物在与所述水性介质混合之后具有达约12分钟、优选达约4分钟、和最优选达约2分钟的粘性状态。
33.权利要求32所述的方法，其中所述混合物在与所述水性介质混合之后粘性状态期间具有约10kPa至约250kPa范围内、和优选约50kPa至约150kPa范围内的分离强度。
34.权利要求20所述的方法，其中所述混合物组合物在与所述水性介质混合之后具有达约15分钟、优选达约8分钟、和最优选达约5分钟的油灰状态。
35.一种组合物，包括：
磷酸四钙；和
下式化合物
Figure FSB00000668399400041
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在。
36.权利要求35所述的组合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约15％至约50％重量的量存在。
37.权利要求35所述的组合物，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约20％至约40％重量的量存在。
38.权利要求35所述的组合物，其中所述化合物选自由磷酸丝氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物组成的组。
39.权利要求35所述的磷酸钙组合物，其中R是H或NH2。
40.权利要求35所述的组合物，其中所述化合物是磷酸丝氨酸。
41.权利要求35所述的组合物，其中所述磷酸四钙具有小于1000微米的平均粒度。
42.权利要求35所述的组合物，其中所述组合物还包括添加剂。
43.权利要求42所述的组合物，其中所述添加剂选自由以下组成的组：α磷酸三钙、β磷酸三钙、硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、甘油磷酸二钠、氨基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、丝、角蛋白、自体骨粉或片、脱矿物质骨粉、脱矿物质骨片、胶原蛋白、可生物降解聚合物、BMP7、干细胞、PTH、二膦酸盐及其混合物。
44.权利要求42所述的组合物，其中所述添加剂是成孔剂。
45.权利要求42所述的组合物，其中所述添加剂增强再吸收。
46.权利要求42所述的组合物，其中所述添加剂是强度调节剂。
47.权利要求42所述的组合物，其中所述添加剂促进骨愈合。
48.权利要求42所述的组合物，其中所述添加剂是造影剂。
49.一种用于生成磷酸钙骨修复产品的试剂盒，包括：
包含在第一容器内的包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物
Figure FSB00000668399400051
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；和
包含在第二容器内的水性介质。
50.权利要求49所述的试剂盒，还包括混合第一容器内容物和第二容器内容物的递送装置。
51.权利要求49所述的试剂盒，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约15％至约50％重量的量存在。
52.权利要求49所述的试剂盒，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约20％至约40％重量的量存在。
53.权利要求49所述的试剂盒，其中所述化合物选自由磷酸丝氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物组成的组。
54.权利要求49所述的试剂盒，其中R是H或NH2。
55.权利要求49所述的试剂盒，其中所述化合物是磷酸丝氨酸。
56.权利要求49所述的试剂盒，其中所述磷酸四钙具有小于1000微米的平均粒度。
57.权利要求49所述的试剂盒，其中所述组合物还包含非水性液体。
58.权利要求49所述的试剂盒，其中所述水性介质是基于血液的产品。
59.权利要求49所述的试剂盒，其中所述水性介质是水。
60.权利要求49所述的试剂盒，其中所述组合物还包括添加剂。
61.权利要求60所述的试剂盒，其中所述添加剂选自由以下组成的组：α磷酸三钙、β磷酸三钙、硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、甘油磷酸二钠、氨基酸、多元醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、丝、角蛋白、自体骨粉或片、脱矿物质骨粉、脱矿物质骨片、胶原蛋白、可生物降解聚合物、BMP7、干细胞、PTH、二膦酸盐及其混合物。
62.权利要求60所述的试剂盒，其中所述添加剂是成孔剂。
63.权利要求60所述的试剂盒，其中所述添加剂增强再吸收。
64.权利要求60所述的试剂盒，其中所述添加剂是强度调节剂。
65.权利要求60所述的试剂盒，其中所述添加剂促进骨愈合。
66.权利要求60所述的试剂盒，其中所述添加剂是造影剂。
67.一种修复骨结构的方法，包括以下步骤：
将包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物直接应用到待修复的骨结构
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；和
使所述组合物通过与水性体液原位结合而硬化。
68.权利要求67所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的重量的约15％至约50％重量的量存在。
69.权利要求67所述的方法，其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约20％至约40％重量的量存在。
70.权利要求67所述的方法，其中所述化合物选自由磷酸丝氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物组成的组。
71.权利要求67所述的方法，其中R是H或NH2。
72.权利要求67所述的方法，其中所述化合物是磷酸丝氨酸。
73.权利要求67所述的方法，其中所述组合物具有小于1000微米的平均粒度。
74.权利要求67所述的方法，其中所述组合物还包含添加剂。
76.一种组合物，该组合物包含有效量的磷酸四钙、下式化合物和水性介质
Figure FSB00000668399400081
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，其中所述组合物在所述组合物与所述水性介质混合之后具有达约12分钟的粘性状态，在粘性状态期间具有约10kPa至约250kPa范围内的分离强度，在所述组合物与所述水性介质混合之后具有达约15分钟的油灰状态，并且在固化时具有大于250kPa的粘合强度。
77.权利要求76所述的组合物，其中所述粘合强度是针对骨与非骨材料。
78.权利要求76所述的组合物，其中所述粘合强度是针对骨与骨。
79.权利要求76所述的组合物，其中所述粘合强度是针对非骨材料与非骨材料。
80.权利要求76所述的组合物，其中所述粘性状态持续达约4分钟并且具有约50kPa至约150kPa范围内的分离强度。
81.权利要求76所述的组合物，其中所述油灰状态持续达约8分钟。
82.权利要求76所述的组合物，其中所述组合物可被机体再吸收。
83.权利要求76所述的组合物，其中所述化合物选自由磷酸丝氨酸、羧乙基膦酸酯、磷酰乙酸及其混合物组成的组。
84.权利要求76所述的磷酸钙组合物，其中R是H或NH2。
85.权利要求76所述的组合物，其中所述化合物是磷酸丝氨酸。
86.权利要求76所述的组合物，其中所述磷酸四钙具有小于1000微米的平均粒度。
87.权利要求76所述的组合物，其中所述组合物还包含添加剂。
88.一种使骨与其他材料连接的方法，包括以下步骤：
将包含有效量的磷酸四钙和下式化合物的组合物与足量水性介质混合以产生混合物
其中A是O、CH2或S；R是H、NH2、NHCO(CH2)tCH3、NH(CH2)xCH3、NR1R2、(CH2)zCH3，其中t是0至2，其中x是0至3，其中R1是(CH2)yCH3且R2是(CH2)yCH3，其中y是0至2，其中z是0至3；其中m是0至1且其中n是0至3，并且其中所述化合物以基于所述磷酸四钙和所述化合物的组合重量的约10％重量的量存在；
将所述混合物应用至骨表面；
使所述骨表面与待连接至骨的材料接触；和
使所述混合物固化。
89.权利要求88所述的方法，其中所述其他材料是软组织。
90.权利要求88所述的方法，其中所述其他材料是金属。
91.权利要求88所述的方法，其中所述其他材料是陶瓷。
92.权利要求88所述的方法，其中所述其他材料是生物玻璃。
93.权利要求88所述的方法，其中所述其他材料是骨。
91.权利要求87所述的方法，其中使所述混合物固化而不施加额外压力。
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