CN109219421A - 装置和组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明的实施方案涉及装置(例如，贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置，或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状)及其使用方法。

Description

装置和组合物及其使用方法

优先权的要求

本申请要求2016年10月21日提交的美国申请No.62/411,391和2016年1月12日提交的美国申请No.62/277,828的优先权，其中每个申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开的实施方案涉及装置(例如，贴片(patch)，塞子(plut)，梁(beam)，板(plate)，螺丝(screw)，杆(rod)，颗粒(granule)，垫片(spacer)，笼(cage)，盘(disc)，带状装置(tape device)，或由应用部位的几何形状或解剖学决定的其他形状)和使用它们的方法。

背景技术

修复物体中的裂缝，缺口，裂隙，漏隙或其他缺陷通常是难以恢复所述物体的原始强度、完整性和外观的困难过程，特别是当所述物体经受潮湿环境时。目前的做法并不在于寻求替换缺失的缺陷材料，更不用说增强受损物体的强度和结构完整性。相反，目标通常是接合分崩的物体或堵塞漏隙，使得修复的区域变弱并易受重复损坏，特别是在潮湿的环境中。因此，需要用于修复物体中的裂缝、裂隙、漏隙和其他缺陷的新装置和方法，特别是在外科手术和工业环境中。新的粘合组合物的开发可以赋予物体结构完整性并增强其原始强度和性能，例如在潮湿环境中，提供了解决这种需要的机会，特别是当与设置框架组合使用时，所述框架诸如贴片、绷带、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、塞子、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状。

发明内容

本申请大体涉及装置及其制造方法和用途。更具体地说，它涉及旨在修复各种物体中的裂缝(crack)、缺口(gap)、裂隙(fissure)、漏隙(leak)或其他缺陷的特定装置，包括接合分离的物体(例如，骨折的骨头)或填充空间以连接和固定结构(例如，在潮湿的环境)的那些。

在一方面，本发明的特征为用于阻断水性介质流的装置，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。

在另一方面，本发明的特征为用于增强受损结构的强度的装置，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。

在另一方面，本发明的特征为用于接合分开的物体的装置，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。

在另一方面，本发明的特征为用于填充空间以连接和固定结构的装置，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。

在另一方面，本发明的特征为使用装置治疗或治愈患有疾病或病症的受试者的方法，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。

在另一方面，所述装置用于阻断水性介质流。在一些实施方案中，所述装置用于增强结构。在一些实施方案中，所述装置用于接合分开的物体。在其它实施方案中，所述装置用于填充空间以连接和固定结构。在其它实施方案中，所述装置可用于治疗患有疾病或病症的受试者的方法。

在一些实施方案中，所述装置包括在与水性介质混合之前，或在与水性介质混合之后(例如，以粘性状态)，用粘合组合物(例如粉末形式)混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。在其他实施方案中，在水性介质存在下完成反应后，该装置包含固化形式的粘合组合物。在一些实施方案中，所述装置可包括额外的一层或多层干燥(即反应前)状态的额外的一层或多层粘合组合物层，其在其使用方法之前涂覆或浸渍到固化形式的表面中或之上。在其使用方法期间，所述额外的层可以在水性介质的存在下反应，变得粘性和胶粘，并且最终固化。固化形式的粘合组合物或额外层可包含一种添加剂(例如纤维)或多种添加剂。

在其它实施方案中，所述装置包含固化形式的粘合组合物。该装置可以包括额外的粘合组合物层，该粘合组合物层处于其工作状态(即，在添加水性介质变得粘性和胶粘之后)，该额外层被涂覆或浸渍到固化形式的表面中或表面上并且在其使用方法期间被固化。粘合组合物的固化形式或额外层可包含一种添加剂(例如纤维)或多种添加剂。

在一些实施方案中，该装置是球形颗粒形式的粘合组合物的固化形式(例如，基本上均匀的球形颗粒)或球形和杆形颗粒的组合，其在放置时适应缺陷或缺口。在一些实施方案中，在水性介质存在下，该装置逐渐硬化以形成可被组织液和细胞穿透，然后血管化的开放网格(lattice)。这些球形颗粒可以储存以备湿状态使用(即，用水性介质润湿、水合或饱和)，或者在制备它们时可以将它们用含水介质变湿或饱和。或者，被洒粉的颗粒可以以干燥状态施用，并且粘合组合物的形成可以由水性介质引发，例如存在于施用部位中或施用部位处的水性介质，例如血液、骨髓等。在一些实施方案中，颗粒之间的孔隙率，例如彼此连接的颗粒，允许物质，例如组织、流体和生长因子的交换，以及允许细胞元素的快速渗透、新血管形成和骨沉积，同时保持整个缺口中的机械连续性。在一些实施方案中，将球体和杆混合使用扩大了宏观孔隙率(macroporosity)分数。在一些实施方案中，颗粒与粘合组合物的体积比为其所施加的缺陷或缺口的约60％至约80％。

在任何和所有方面，所述粘合装置可采取的形式为贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状。

在一些实施方案中，三维纤维网材料为二维或三维网格、格子、网(mesh)、垫、织物、编织物、布、织品、毡、网状物(web)、开孔泡沫、海绵、片、膜、笼或凝胶的形式。在一些实施方案中，所述三维纤维网材料的平均直径为约25纳米至约500纳米或约500纳米至约1000纳米。在一些实施方案中，所述三维纤维网材料的平均直径为约1微米至约100微米，或约100微米至约500微米，或约500微米至约1000微米。在一些实施方案中，所述三维纤维网材料的平均直径为约1毫米至约5毫米。在一些实施方案中，所述粘合装置包含多于一个的三维纤维网，各自显示不同的平均直径。

在一些实施方案中，所述三维纤维网包含基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分。在一些实施方案中，所述生物相容的或生物可再吸收的成分包括聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(乙烯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-L-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶，或它们的共聚物、衍生物或混合物。

在一些实施方案中，所述三维纤维网包含基本上不可再吸收的成分。在一些实施方案中，所述基本上不可再吸收的成分包括丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、炭、芳族基团(例如，聚亚苯基亚乙烯基)和/或缀合的(例如，聚乙炔)聚合物、本质上导电的聚合物(例如，聚苯胺，聚吡咯，聚噻吩)、金属(例如，钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如，青铜、黄铜、钢(例如，不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)或其共聚物、衍生物或混合物。

在一些实施方案中，所述三维纤维网包含影响其物理或机械特性的元件。在一些实施方案中，所述三维纤维网是基本上交联的。在一些实施方案中，所述三维纤维网是基本上非交联的。在一些实施方案中，所述三维纤维网能够经受或抵抗至少约20psi的压力(例如，流体静压)。

在一些实施方案中，所述三维纤维网进一步包含网状部件(例如，膜、片、涂层、纤维、杆、板或支柱)。在一些实施方案中，所述网状部件是例如可渗透的，并允许颗粒或其他物质的移动。在一些实施例中，网状部件基本上是例如不可渗透的，并且不允许颗粒或其他物质的移动。在一些实施例中，网状部件基本上是柔顺的或可变形的，例如，弹性的、塑料的，或者能够与其所应用的物体的形状和尺寸顺应。在一些实施方案中，网状部件的顺应性是各向同性的。在一些部件中，网状部件的顺应性是各向异性的，即材料的机械性能在不同的维度上不相等。

在一些实施方案中，所述网状部件包含基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分。在一些实施方案中，所述生物相容的或生物可再吸收的成分包括聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(乙烯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-L-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶，或其共聚物、衍生物或混合物。

在一些实施方案中，所述网状部件包含基本上不可再吸收的成分。在一些实施方案中，所述基本上不可再吸收的成分包括丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、碳、芳族基团(例如，聚亚苯基亚乙烯基)和/或缀合的(例如，聚乙炔)聚合物、本质上导电的聚合物(例如，聚苯胺，聚吡咯，聚噻吩)、金属(例如，钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如，青铜、黄铜、钢(例如，不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(乙烯)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)，或聚(丙烯酸)或其共聚物、衍生物或混合物。

在一些实施方案中，所述网状部件能够经受或抵抗至少约20psi的压力(例如，流体静压)。

在另一方面，本发明的特征为包含固化形式的粘合组合物的装置。该装置可基本上由粘合组合物组成，或可包含额外的组件(例如，纤维)。示例性装置可包含额外的粘合组合物层(例如，在工作状态)，其作为在装置表面上的涂层或浸渍在粘合装置中或其表面上。在一些实施方案中，所述装置用于阻断水性介质流。在一些实施方案中，所述装置用于增强结构。在一些实施方案中，所述装置用于接合分开的物体。在其它实施方案中，所述装置用于填充空间以连接和固定结构。在其它实施方案中，所述装置可用于治疗患有疾病或病症的受试者的方法。

在任何和所有方面，在一些实施方案中，所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物。示例性酸性化合物可为式(I)或其盐:

其中L为O、S、NH或CH₂；R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x和y各自独立地为0、1、2或3。

在一些实施方案中，L为O或S。在一些实施方案中，L为O。在一些实施方案中，R^1a和R^1b各自独立地为H。在一些实施方案中，L为O，且R^1a和R^1b各自为H。在一些实施方案中，R²为H、NR^4aR^4b，或C(O)R⁵。在一些实施方案中，R²为NR^4aR^4b。在一些实施方案中，R²为NR^4aR^4b且R^4a和R^4b各自独立地为H。在一些实施方案中，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，且R^4a和R^4b各自独立地为H。在一些实施方案中，R³为H。在一些实施方案中，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，R^4a和R^4b各自独立地为H，且R³为H。在一些实施方案中，x和y各自独立地为0或1。在一些实施方案中，x和y各自独立地为1。在一些实施方案中，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，R^4a和R^4b各自独立地为H，R³为H，且x和y各自为1。在一些实施方案中，式(I)的化合物为磷酸丝氨酸。

示例性酸性化合物可为式(II)或其盐:

其中：A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

在一些实施方案中，A¹、A²和A³各自独立地为羧基或膦酰基。在一些实施方案中，A¹为羧基，且A²和A³各自独立地为膦酰基。在一些实施方案中，A¹、A²和A³各自独立地为膦酰基。

在一些实施方案中，L¹、L²和L³各自独立地为C₁-C₃亚烷基。在一些实施方案中，L¹、L²和L³各自独立地为C₁亚烷基。

在一些实施方案中，所述式(II)的酸性化合物为式(II-a)或(II-b)的化合物。

示例性酸性化合物可为式(III)或其盐：

其中：A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

在一些实施方案中，A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为羧基。

在一些实施方案中，L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为C₁-C₃亚烷基。在一些实施方案中，L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为C₁亚烷基。

在一些实施方案中，M为C₁-C₄亚烷基。在一些实施方案中，M为C₂亚烷基。在一些实施方案中，M为C₃亚烷基。在一些实施方案中，M为C₂-C₆杂亚烷基。在一些实施方案中，M为C₆杂亚烷基。

在一些实施方案中，所述式(III)的酸性化合物为式(III-a)、(III-b)或(III-c)的化合物。

在一些实施方案中，所述多价金属盐包含钙。在一些实施方案中，所述多价金属盐包含钙和磷酸根。在一些实施方案中，所述多价金属盐包括磷酸四钙。在一些实施方案中，所述多价金属盐包括磷酸三钙。在一些实施方案中，所述磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。

在一些实施方案中，所述多价金属盐包括氧化物。在一些实施方案中，所述多价金属盐包括氧化钙。在一些实施方案中，所述组合物包含多价金属盐(例如，磷酸三钙和氧化钙)的组合。在一些实施方案中，所述组合物不包含磷酸四钙。在一些实施方案中，所述多价金属盐(例如，磷酸四钙、磷酸三钙、氧化钙或它们的组合)存在的量为总粘合组合物的约15％至约85％重量/重量(w/w)。

在本发明中，多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙或它们的组合)可与酸性化合物一起形成粘合组合物，其在与水性介质组合时自凝并固化。在一些实施方案中，粘合组合物还包含水性介质。在一些实施方案中，水性介质包括水(例如，无菌水)、口腔液(例如，唾液、龈沟液、黏液、血液或血液混合物)、缓冲液(例如磷酸钠、磷酸钾或盐水)、血液、基于血液的溶液(例如，血浆、血清、骨髓)、脊髓液、牙髓、基于细胞的溶液(例如，包含成纤维细胞、血小板、成牙质细胞、红细胞、白细胞、干细胞(例如，间充质干细胞)、组织细胞、巨噬细胞、肥大细胞或浆细胞的溶液)、环境水(例如，海洋、河流或湖泊(即，来自海洋或淡水来源、例如海湾、湖泊、溪流、河流、沼泽或池塘))、工业过程流体、废水(例如，灰水或黑水)或它们的组合。在一些实施方案中、水性介质包含唾液、血清或血液。

在一些实施方案中，所述粘合组合物不包含水性介质(例如，水)。

在一些实施方案中，所述多价金属盐初始作为颗粒或粉末提供。该粉末可具有的平均粒度为约0.001至约0.750mm，约0.005至约0.150mm，约0.250至约0.750mm，0.25至约0.500，0.015至约0.050mm，约0.015至约0.025mm，约0.020至约0.060mm，约0.020至约0.040mm，约0.040至约0.100mm，约0.040至约0.060mm，约0.060至约0.150mm，或约0.060至约0.125mm。平均粒度可为双模式的以包括如上所述的平均粒度的任何组合。这些颗粒可具有的平均粒度为约0.050mm至约5mm，约0.100至约1.500mm，约0.125至1.000mm，0.125至0.500mm，约0.125至0.250mm，约0.250至0.750mm，约0.250至0.500mm，约0.500至1.00mm，约0.500至0.750mm。平均粒度可为多模式的以包括如上所述的平均粒度的任何组合。在一些实施方案中，不同尺寸的所述粉末或颗粒可用于粘合组合物。

在一些实施方案中，所述粘合组合物进一步包含添加剂或多种所述添加剂，其存在的量为总粘合组合物的约1％至约95％重量/重量(w/w)。添加剂可用于赋予本发明组合物额外的功能，例如改善或影响材料的处理、质地、孔隙率、耐久性、弹性、柔韧性、刚度、韧性、强度或再吸收速率，或提供额外的化妆品或医疗特性。

示例性添加剂可包括金属(例如铜、银、金、铁、钛、铝、钴、铬、钽)、金属合金(例如青铜、黄铜、不锈钢、钴-铬)、包含钙、钠、钡、锶、锂、钾、镁的盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、氟化物或氯化物(如磷酸钙(如磷酸二钙、磷酸二氢钙、β磷酸三钙、羟基磷灰石、钙贫磷羟基磷灰石、α磷酸三钙)、氧化钙、硫酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碘化钙、硫酸钡、磷酸钡、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、磷酸镁、氯化钾)、成孔剂(例如，通过释放气体(例如，碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠)或通过溶解固体(例如，氯化钠、氯化钾))、润湿剂(例如，山梨糖醇、或另一吸湿的化合物)、还原剂或氧化剂、防锈剂、聚醇(如聚乙二醇)、填料、配方基料、粘度调节剂(例如，多元醇(例如，甘油、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、或蔗糖))、研磨剂、着色剂(例如染料、颜料或遮光剂)、调味剂(例如甜味剂)、局部起作用的药物(例如，麻醉剂、凝结剂、凝血因子、趋化剂和诱导局部细胞或组织中表型变化的药剂)、全身作用的药物(例如，镇痛药、抗凝血剂、激素、维生素、止痛药、抗炎药、趋化剂、或诱导局部细胞或组织表型改变的药剂)、抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂)、防污剂(例如，铜、银或其他过渡金属盐)或它们的组合。在一些实施方案中，所述添加剂包括聚合物。上述类别中的生物活性物质(例如药物、药品)可包括活性物质或前体，其在与周围环境相互作用后在改性后变得具有生物活性。生物活性物质可包括干细胞(例如，胚胎、成人诱导的多能或间充质干细胞)或骨组织成分(例如，自体移植物、同种异体移植物、异种移植物、骨髓)。该物质可以是合成的、半合成的、或生物衍生的(例如，肽、蛋白质或小分子)。这些物质可包括但不限于抗炎化合物(如类固醇、非甾体抗炎药或环氧合酶抑制剂)、补体蛋白、骨形态发生因子或蛋白质、局部或全身活性的激素(例如，甲状旁腺激素、降钙素或前列腺素、或衍生物)、或其他小分子(例如，钙化固醇、开环甾类化合物)。

在一些实施方案中，所述添加剂为粘合组合物的固化形式。在一些实施方案中，所述添加剂包括粉末或颗粒，或为粉末或颗粒形式。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式为多价金属盐和酸性化合物在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，例如，作为磷酸钙金属盐、酸性化合物和添加剂或多种添加剂在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)纤维在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸和碳酸钙在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐,作为磷酸四钙粉末、磷酸丝氨酸粉末、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和碳酸钙在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐,作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、碳酸钙和生物活性物质在水性介质中的反应副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐,作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、碳酸钙、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和生物活性物质在水性介质中的反应的副产物。

在一些实施方案中，添加剂是聚合物。作为添加剂掺入粘合组合物中的合适聚合物可含有包含电负性原子的官能团，例如，作为聚合物表面与可用金属离子的键合位点，例如羰基氧原子(例如酯的羰基氧原子)或氮原子(例如，胺的氮原子)。这些官能团可以在聚合物的主链中，也可以在聚合物链的侧基上。这些聚合物类化合物可包括，但不限于，聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸酯)、聚胺、聚酰胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、胶原、丝、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶和/或其混合物。此外，也可使用上述均聚物的共聚物。

聚合物(例如，在本文所描述的粘合组合物中用作添加剂的聚合物)的大体结构性质可以包含线性均聚物及共聚物、交联聚合物、嵌段聚合物、支链聚合物、超支链聚合物或星形聚合物。聚合物可以添加到呈溶液、粉末、纤维、树脂、液晶、水凝胶、碎片、薄片等形式的调配物中。聚合物可以直接包含在粘合组合物中，或者可以是在粘合组合物按照其使用方法施用(例如，附着到骨上)时原位施用的辅助剂。

在一些实施方案中，一些添加剂可作为粉末或颗粒或溶质或其任意组合提供。这些粉末可具有的平均粒度为约0.001至约0.750mm、约0.005至约0.150mm、约0.250至约0.750mm、0.250至约0.500、0.015至约0.050mm、约0.015至约0.025mm、约0.020至约0.060mm、约0.020至约0.040mm、约0.040至约0.100mm、约0.040至约0.060mm、约0.060至约0.150mm、或约0.060至约0.125mm。平均粒度可为双模式以包括如上所述的任何平均粒度的组合。这些颗粒可具有的平均粒度为约0.050mm至约5mm、约0.100至约1.500mm、约0.125至1.000mm、0.125至0.500mm、约0.125至0.250mm、约0.250至0.750mm、约0.250至0.500mm、约0.500至1.00mm、约0.500至0.750mm。平均粒度可为多模式的以包括如上所述的任何平均粒度的组合。在一些实施方案中，不同尺寸的所述粉末或颗粒可用于粘合组合物中。

在一些实施方案中，一些添加剂作为纤维提供。在一些实施方案中，所述纤维具有的平均纤维直径为约0.010mm至约2mm、约0.010mm至约0.50mm、或约0.025mm至约0.075mm。这些纤维可具有的平均纤维长度为约0.025mm至约50.0mm、约0.50mm至10mm、或约1.00mm至约3.50mm。平均纤维直径或长度可为多模式的以包括如上所述的平均纤维直径或长度的任何组合。

在一些实施方案中，作为颗粒或纤维提供的一些添加剂是多孔的。在一些实施方案中，作为颗粒或纤维提供的一些添加剂是非多孔的。多孔添加剂可具有相互连通或封闭的孔隙。多孔添加剂中的孔的尺寸范围可以从纳米范围(例如，约10nm至约1000nm)变化至微米范围(例如，约10μm至约1000μm)变化至毫米范围(例如，约1毫米至约10毫米)。添加剂的总孔隙率可以为约5％孔隙率至约95％孔隙率。在一些实施方案中，所述添加剂的孔隙率为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％孔隙率。

在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸和碳酸钙在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和碳酸钙在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、碳酸钙和生物活性物质在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、碳酸钙、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和生物活性物质在水性介质中的反应的副产物。

在一些实施方案中、所述疾病或病症包括癌症(例如，骨肉瘤)、骨质疏松症、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、骨的佩吉特病、听力丧失、肾性骨营养不良、骨的恶性肿瘤、骨感染、严重和残障的咬合不正、骨坏死、腭裂或其他遗传或发育疾病。在一些实施方案中，该方法包括修复由疾病或病症引起的骨缺陷，例如癌症(例如，骨肉瘤)、骨质疏松症、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、骨的佩吉特病、听力丧失、肾性骨营养不良、骨的恶性肿瘤、骨感染或其他遗传或发育疾病。在一些实施方案中，所述方法包括加强已经被疾病或病症削弱的受试者的骨骼，所述疾病或病症为例如癌症(例如，骨肉瘤)、骨质疏松症、佝偻病、成骨不全症、骨的佩吉特病、听力丧失、肾性骨营养不良、骨的恶性肿瘤、骨感染或其他遗传或发育疾病)。在一些实施方案中，受试者经历过创伤，例如骨折、断骨或牙齿受损。在一些实施方案中，受试者经历了蛀牙。在一些实施方案中，受试者经历过背部、腿部、手臂或颈部疼痛，例如，并且指示进行脊柱融合。

在另一方面，本发明的特征为制造装置的方法，该装置的形式为贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉或浸渍的三维纤维网材料。在一些实施方案中，所述制造方法包括以下步骤：

(1)将三维纤维网材料溶解或悬浮于溶剂中，从而形成溶液；

(2)将粘合组合物的组分悬浮于步骤(1)制备的溶液或悬浮液中；

(3)将其它固体颗粒悬浮于步骤(2)中形成的悬浮液中；

(4)将步骤(3)中形成的悬浮液混合；

(5)完全或部分将步骤(4)中形成的悬浮液填充或浇铸于限定装置的外部形状的模具或容器中；

(6)通过蒸发去除(例如，选择性去除)步骤(5)的悬浮液的溶剂，该步骤可通过部分真空或施加热得以增强，从而恢复或重构固体装置，该固体装置包含散布在三维纤维网材料的基质中的步骤(2)的粘合组合物的组分和步骤(3)的其它固体颗粒；和/或

(7)去除(例如，选择性去除)步骤(3)的其它固体颗粒以制备多孔粘合装置。

在另一方面，本发明的特征为制造贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状的装置的方法，其中所述装置包含粘合组合物的固化形式。在一些实施方案中，所述制造方法包括以下步骤：

(1)制备粉末(例如，粘合组合物粉末)的混合物且任选添加添加剂；

(2)将水性介质添加至步骤(1)的粉末混合物以形成粘合组合物；

(3)完全或部分将步骤(3)的粘合组合物填充或浇铸至限定装置的外部形状的模具或容器中或限定装置的外部形状的外表面上；

(4)将粘合组合物固化；

(5)将该装置重新成形(例如，选择性重新成形)以将几何特征(例如孔、线或通道)结合到装置之中或之上，和/或将该装置研磨至所需的粉末或粒度；和

(6)任选用粘合组合物浸渍或涂覆该装置。

在一些实施方案中，所述装置通过三维打印方法(例如，粘合剂喷射)制备。

附图简述

图1A-1C是包含纤维(无规取向)和浸渍的示例性粘合组合物(灰色)的示例性三维纤维网材料的顶部(图1A)、侧面(图1B)和等轴(图1C)视图的图示。

图2A-2C是包含纤维(无规和平行取向)和浸渍的示例性粘合组合物(灰色)的示例性三维纤维网材料的顶部(图2A)、侧面(图2B)和等轴(图2C)视图的图示。

图3A和3B示出了物体中的表面跨越缺陷(surface spanning defect)的等轴视图(图3A)以及使用用粘合组合物浸渍的沿着缺陷施加的三维纤维网材料(灰色)的示例性装置，其中该装置以贴片形式操作(图3B)。

图4A和4B示出了两个物体之间的表面跨越空间的等轴视图(图4A)和包含使用用粘合组合物浸渍的缠绕不连续区域以提供固定的三维纤维网状材料的示例性装置(灰色)，其中该装置以带形式操作(图4B)。

图5示出了示例性装置的等轴视图，该装置包括浸渍有示例性粘合组合物的三维纤维网材料(灰色)，该三维纤维网材料作为插入装置施加在两个物体之间，其中该装置以贴片或塞子形式操作。

图6A-6C示出了物体中的缺陷(图6A)和使用包含三维纤维网材料的示例性装置，该三维纤维网材料浸渍有示例性粘合组合物并施加于缺陷的外表面(灰色)(图6B，等轴视图；图6C，侧视图)，其中该装置以塞子形式操作。

图7A-7C示出了物体中的缺陷(图7A)和使用包含浸渍有示例性粘合组合物的三维纤维网材料(灰色)的示例性装置，该三维纤维网材料施加到缺陷的内表面(图7B，外部视图；图7C，内部视图)，其中该装置以贴片或塞子形式操作。

图8A和8B示出了示例性分层装置的等轴视图(图8A)和侧视图(图8B)，所述分层装置包括浸渍有示例性粘合组合物的三维纤维网材料(灰色)，该三维纤维网材料附着于不渗透膜，其中所述两层通过纤维网材料一侧的机械联锁连接。

图9A和9B示出了浸渍有示例性粘合组合物的示例性装置的顶视图(图9A)和特写(图9B)视图，其形式为连接骨折骨的两个段的圆柱形套箍。

图10A和10B示出了包括网状部件(深灰色，中间层)并且浸渍有示例性粘合组合物(浅灰色)的示例性装置的等轴视图(图10A)和侧视图(图10B)，其在一个维度上基本上是刚性的并且在另一个(例如，正交)维度上基本上是柔顺的。

图11A和11B示出了示例性装置的等轴视图(图11A)和侧视图(图11B)，所述装置包括由示例性粘合组合物和第二粘合组合物层制成的固化梁，其中第二粘合组合物层作为涂层以工作状态施加到梁的表面上，例如，提供一种在固化后使梁初步固定的装置。

图12A和12B示出了施加示例性装置的相邻横突的后外侧腰椎固定的后部(图12A)和侧部(图12B)视图。该装置包括第二示例性粘合组合物层，其作为涂层以工作状态施加到凝固梁的表面。第二示例性粘合组合物层在固化后使粘合装置初步固定于相邻横突和沿着脊椎峡部二者。

图13A和13B显示了示例性装置的等轴视图(图13A)和侧视图(图13B)，所述装置包括粘合组合物的固化盘和作为涂层以工作状态施加到盘的顶部和底部表面的第二粘合组合物层，例如，以提供在固化后初步固定盘的装置。

图14显示了施加示例性装置的相邻脊柱椎体的椎体间固定的侧视图。粘合装置包括第二示例性粘合组合物层，并作为涂层以工作状态施加到固化盘的顶部和底部表面。第二层在固化后使粘合装置初步固定于相邻椎体。

图15A-15B示出了示例性装置的等轴视图(图15A)和侧视图(图15B)，所述装置包括示例性粘合组合物的固化杆和作为涂层以工作状态施加到杆的表面上的第二粘合组合物层。

图16显示包含示例性装置的相邻脊柱椎体的小关节固定的侧视图。该装置通过一层示例性粘合组合物保持在适当位置，所述粘合组合物在将所述装置放置到相邻椎体之前添加。

图17A-17G是来自后外侧腰椎融合研究的一系列CBCT重建图像，其中邻近的兔脊柱椎体(L5/L6)用实施例2的装置A两侧固定。以下时间点显示穿过装置A的旁矢状平面图像：手术后立即(图17A)、6周(图17B)、16周(图17C)、31周(图17D)和39周(图17D)。在手术后立即干预和手术后39周干预的CBCT数据的三维重建的背外侧视图(图17F-17G)。

图18为在植入后10周的时间点被外移植的脊柱组织切片的图像，其安装在Instron机器上用于拉伸测试，其中相邻的兔脊柱椎体(L5/L6)用实施例2的装置两侧固定以桥接横突之间的缺口。

图19显示了来自后外侧腰椎融合的20周体内研究中的机械拉伸试验结果，其中相邻的兔脊柱椎体(L5/L6)用实施例2的装置A双侧固定，并且在植入后的不同时间点被移植出进行机械拉伸试验。

图20A-20E示出了示例性装置的一系列等轴视图实例，梁(图20A)，其任选被改进，肋部特征(图20B)，位于下表面上的解剖学特征的浮凸(图20C)，位于下表面和侧表面二者上的解剖学特征的浮凸(图20D)，以及下表面和侧表面上的解剖学特征的浮凸以及粘合剂的注入口(图20E)。

图21A-B示出了如实施例5中所述的装置E的侧视图(图21A)和背侧(图21B)视图，其用于尸体绵羊的脊柱固定(横突间和关节突间)。

图22A-22B示出了二维示意图，示出了被额外粘合组合物层涂覆的基本均匀的球形颗粒的堆积(图22A)，以及被额外粘合组合物涂覆的球形和杆状颗粒的组合的堆积(图22B)。注意颗粒之间的间隙。

图23显示脊柱的背视图，其展示了使用装置F在关节突之间的脊柱固定，如实施例6中所述。

图24A-D示出了示例性装置的一系列等轴视图，盘(图20A)，其任选被改进，稳定器扩展(图24B)，具有穿孔和注射口的稳定器扩展(图24C)，具有穿孔、次级稳定器扩展和注射口的初级稳定器扩展，(图24D)。

发明详述

粘合装置的部件

本发明的实施方案涉及贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状的装置，以及其使用方法。在一些实施方案中，所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。在其它实施方案中，所述装置包含在水性介质存在下反应完成后呈固化形式的粘合组合物。在一些实施方案中，所述装置可包括在其干燥(即反应前)状态的额外的一层或多层粘合组合物层，其在固化形式的使用方法之前涂覆或浸渍到固化形式的表面中或之上。在其使用方法期间，所述额外的一层或多层将在水性介质的存在下反应，变得粘性和胶粘，然后固化。固化形式或额外的一层或多层粘合组合物层包含一种添加剂(例如，纤维)或多种添加剂。

在其它实施方案中，在在水性介质存在下完成反应后，所述装置包含固化形式的粘合组合物。该装置可以包括额外的一层或多层粘合组合物层，该粘合组合物层处于其工作状态(即，在添加水性介质变得粘性和胶粘之后)，该额外层被涂覆或浸渍到固化形式的表面中或表面上并且在其使用方法期间被固化。固化形式或额外的一层或多层粘合组合物层可包含一种添加剂(例如纤维)或多种添加剂。

粘合装置的示例性使用方法包括但不限于密封或修复物体中的裂缝、裂隙、缺口或缺陷、增强受损结构的强度、填充空间以连接和固定结构、接合分开的物体、或治疗或治愈患有疾病或病症的受试者，例如在潮湿环境中。

A.三维纤维网材料

本发明的粘合装置包含用粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。用于本发明的三维纤维网材料可采取多种形式，包括，但不限于二维或三维网格、格子、网、垫、织物、编织物、布、织品、毡、网状物、开孔泡沫、海绵、片、膜、笼或凝胶。示例性互连的纤维网示于图1A-1C和2A-2C。

在一些实施方案中，三维纤维网材料包括在结构上相互连接或交织(例如，编织或织在一起)的元件、线或组件。例如，三维纤维网材料的元件、线或组件可以通过机械缠结、化学键合(例如，共价键合，金属键合、离子键合，离聚键合，配位键合)互连，或者交织以形成更大的纤维束。在一些实施方案中，元件的互连点或交织点在本文中称为节点，并且两个或更多个节点之间的距离在本文中称为节间长度。

三维纤维网材料可包含不同组成的元件，其各自可包含不同形状或尺寸(例如，直径、长度、纵横比)。例如，在一些实施方案中，纤维网元件的平均直径在纳米范围，例如，约1至约1000纳米、约1至约750纳米、约1至约500纳米、约1至约250纳米、约1至约100纳米、或约1至约50纳米。在一些实施方案中，所述纤维网元件的平均直径为约10至约500纳米，约25至约500纳米、约50至约500纳米、或约100至约500纳米。

在其它实施方案中，纤维网元件的平均直径在微米范围，例如，约1至约1000微米、约1至约750微米、约1至约500微米、约1至约250微米、约1至约100微米、或约1至约50微米。在一些实施方案中，所述纤维网元件的平均直径为约10至约500微米、约25至约500微米、约50至约500微米、或约100至约500微米。

在其它实施方案中，纤维网元件的平均直径在毫米范围，例如，约1至约100毫米、约1至约75毫米、约1至约50毫米、约1至约25毫米、约1至约10毫米、或约1至约5毫米。在一些实施方案中，所述纤维网元件的平均直径为约1至约10毫米、约1至约7.5毫米、约1至约5毫米、或约1至约2.5毫米。

三维纤维网材料可包含不同节间长度的结节。例如，在一些实施方案中，所述纤维网的节间长度在纳米范围，例如，约1至约1000纳米、约1至约750纳米、约1至约500纳米、约1至约250纳米、约1至约100纳米、或约1至约50纳米。在一些实施方案中，所述纤维网的节间长度为约10至约500纳米、约25至约500纳米、约50至约500纳米、或约100至约500纳米。

在其它实施方案中，所述纤维网的节间长度在微米范围，例如，约1至约1000微米、约1至约750微米、约1至约500微米、约1至约250微米、约1至约100微米、或约1至约50微米。在一些实施方案中，所述纤维网的节间长度为约10至约500微米、约25至约500微米、约50至约500微米、或约100至约500微米。

在其它实施方案中，所述纤维网的节间长度在毫米范围，例如，约1至约100毫米、约1至约75毫米、约1至约50毫米、约1至约25毫米、约1至约10毫米、或约1至约5毫米。在一些实施方案中，所述纤维网的节间长度为约1至约10毫米、约1至约7.5毫米、约1至约5毫米、或约1至约2.5毫米。

在一些实施方案中，所述三维纤维网材料可包含尺寸范围为约10Da至约2,000Da的小分子组分。例如，在一些实施方案中，所述小分子的尺寸范围可为约25Da至约1750Da、约50Da至约1500Da、约100Da至约1250Da、约100Da至约1000Da、约100至约750Da、或约100Da至约500Da。在其它实施方案中，所述三维纤维网材料可包含尺寸范围为约2,000Da至约500,000Da的大分子或聚合物组分。例如，在一些实施方案中，所述大分子或聚合物的尺寸范围可为约2,000至约400,000Da、约2,000Da至约300,000Da、约2,000Da至约200,000Da、约2,000Da至约100,000Da、约2,000Da至约75,000Da、约2,000Da至约50,000Da、约2,000至约25,000Da、或约2,000Da至约10,000、或约2,000Da至约5,000。在一些实施方案中，对所述小分子、大分子或聚合物组分的尺寸进行选择以得到所需性质，例如，增加的强度或减少的生物再吸收时间。

三维纤维网材料可包含基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分。示例性生物相容的或生物可再吸收的成分可包括，但不限于，基于钙的成分(例如，磷酸钙、硫酸钙)，玻璃-陶瓷或生物活性玻璃成分(例如，包括SiO₂、Na₂O、CaO、或P₂O₅)，或一些生物聚合物(例如，乙醇酸聚酯、乳酸聚酯、乙醇酸和乳酸的共聚物、胶原、明胶、纤维蛋白、多糖(例如，淀粉、直链淀粉、支链淀粉、葡聚糖、糖原、甲壳质、纤维素、包含葡糖胺的聚合物、或粘多糖(例如，糖胺聚糖，例如，软骨素))。在一些实施方案中，所述生物聚合物包括聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氨酯)、聚(乙烯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-L-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶、或其共聚物、衍生物或混合物。

在其它实施方案中，所述三维纤维网材料包含基本上不可再吸收的成分。示例性不可再吸收的成分可包括，但不限于，一些聚合物或材料，例如，丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、炭、芳族(例如，聚亚苯基亚乙烯基)和/或缀合的(例如，聚乙炔)聚合物、本质上导电的聚合物(例如，聚苯胺、聚吡咯、聚噻吩)、金属(例如，钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如，青铜、黄铜、钢(例如，不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(乙烯)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、或聚(丙烯酸)聚合物或其共聚物、衍生物或混合物。

在一些实施方案中，所述三维纤维网材料可包含线性均聚物、线性共聚物、交联聚合物、嵌段聚合物、支化聚合物、超支化聚合物、星形聚合物或其混合物。

三维纤维网材料可包括影响其物理或机械性能，例如材料的机械顺应性、强度或刚度的元件。例如，在一些实施方案中，三维纤维网材料包括提供增强的机械柔顺性并且基本上顺应或可变形的元件，例如弹性的、塑性的，或者能够顺应其施加的物体的形状、轮廓和尺寸。在一些实施方案中，三维纤维网材料包括提供增加的强度或刚度的元件，例如纤维、杆或板。在其他实施方案中，三维纤维网材料包括自附着元件，例如，其中元件包括环和锁(例如)。三维纤维网内的元件可以是直的、弯曲的、卷曲的、环状的、弯的或其任何组合。在一个实施方案中，三维纤维网材料包括自附着元件，例如，其中所述元件包括环和锁(例如)并且不包含粘合组合物(例如，本文所述的粘合组合物)。

在一些实施方案中，所述三维纤维网基本上为交联的，例如，约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、或约1％交联的。在其它实施方案中，所述三维纤维网材料是基本上非交联的，例如，约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、或约1％非交联的。在一些实施方案中，三维纤维网材料能够承受或抵抗至少约1psi、5psi、约10psi、约15psi、约20psi、约25psi、约50psi或更多的力(例如，直接冲击力、静力或动态力)或应力，这取决于其预期的应用。在一些实施方案中，三维纤维网材料能够承受或抵抗至少约1psi、5psi、约10psi、约15psi、约20psi、约25psi、约50psi或更多的压力(例如，流体静压力)，取决于其预期的应用。

上述三维纤维网材料可包含网状部件，例如，膜、片、涂层、纤维、杆、板或支柱。在一些实施方案中，所述三维纤维网材料可包含多个网状部件，例如，膜、片、涂层、纤维、杆、板、或支柱。网状部件可以是可渗透的并且允许颗粒、流体、气体或其他物质的移动，或者网状部件可以是基本上不可渗透的并且防止颗粒、流体、气体或其他物质相对于其他网状部件的移动。网状部件可以位于三维纤维网材料的一个或多个边或面上。在其他实施方案中，网状部件可以嵌入在互连的纤维网内或遍布整个互连纤维网中。在一些实施方案中，网状部件基本上是顺应性的或可变形的，例如，弹性的、塑性的，或者能够顺应其所应用的物体的形状和尺寸。在其他实施方案中，网状部件基本上是刚性的或坚硬的。在其他实施方案中，网状部件在施加装置之前基本上是刚性的或坚硬的，但是在施加后采用基本上顺应或可变形的状态。在一些实施方案中，网状部件在一个维度上基本上是刚性的，而在另一个(例如，正交的)维度上基本上是顺应性的(例如，如图10A和10B所示)。

网状部件可包含不同组成的元件，其各自可具有不同形状或尺寸(例如，直径、节间长度)。例如，在一些实施方案中，所述网状部件元件的平均直径在纳米范围，例如，约1至约1000纳米、约1至约750纳米、约1至约500纳米、约1至约250纳米、约1至约100纳米、或约1至约50纳米。在一些实施方案中，所述网状部件元件的平均直径为约10至约500纳米、约25至约500纳米、约50至约500纳米、或约100至约500纳米。

在其它实施方案中，所述网状部件元件的平均直径在微米范围，例如，约1至约1000微米、约1至约750微米、约1至约500微米、约1至约250微米、约1至约100微米、或约1至约50微米。在一些实施方案中，所述网状部件元件的平均直径为约10至约500微米、约25至约500微米、约50至约500微米、或约100至约500微米。

在其它实施方案中，所述网状部件元件的平均直径在毫米范围，例如，约1至约100毫米、约1至约75毫米、约1至约50毫米、约1至约25毫米、约1至约10毫米、或约1至约5毫米。在一些实施方案中，所述网状部件元件的平均直径为约1至约10毫米、约1至约7.5毫米、约1至约5毫米、或约1至约2.5毫米。

所述网状部件材料可包含不同节间长度的结节。例如，在一些实施方案中，所述网状部件的节间长度在纳米范围，例如，约1至约1000纳米、约1至约750纳米、约1至约500纳米、约1至约250纳米、约1至约100纳米、或约1至约50纳米。在一些实施方案中，所述网状部件的节间长度为约10至约500纳米、约25至约500纳米、约50至约500纳米、或约100至约500纳米。

在其它实施方案中，所述网状部件的节间长度在微米范围，例如，约1至约1000微米、约1至约750微米、约1至约500微米、约1至约250微米、约1至约100微米、或约1至约50微米。在一些实施方案中，所述网状部件的节间长度为约10至约500微米、约25至约500微米、约50至约500微米、或约100至约500微米。

在其它实施方案中，所述网状部件的节间长度在毫米范围，例如，约1至约100毫米、约1至约75毫米、约1至约50毫米、约1至约25毫米、约1至约10毫米、或约1至约5毫米。在一些实施方案中，所述网状部件的节间长度为约1至约10毫米、约1至约7.5毫米、约1至约5毫米、或约1至约2.5毫米。

在一些实施方案中，所述网状部件包含尺寸范围为约10Da至约2,000Da的小分子组分。例如，在一些实施方案中，所述小分子的尺寸范围为约25Da至约1750Da、约50Da至约1500Da、约100Da至约1250Da、约100Da至约1000Da、约100至约750Da、或约100Da至约500Da。在其它实施方案中，所述网状部件包含尺寸范围为约2,000Da至约500,000Da的大分子或聚合物组分。例如，在一些实施方案中，所述大分子或聚合物的尺寸范围为为约2,000至约400,000Da、约2,000Da至约300,000Da、约2,000Da至约200,000Da、约2,000Da至约100,000Da、约2,000Da至约75,000Da、约2,000Da至约50,000Da、约2,000至约25,000Da、或约2,000Da至约10,000、或约2,000Da至约5,000。在一些实施方案中，对所述小分子、大分子或聚合物组分的大小进行选择以得到所需性质，例如，增加的强度或减少的生物降解或再吸收时间。

所述网状部件可包含基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分。示例性生物相容的或生物可再吸收的成分可包括，但不限于，基于钙的成分(例如，磷酸钙、硫酸钙)、玻璃-陶瓷或生物活性玻璃成分(例如，包括SiO₂、Na₂O、CaO、或P₂O₅)、或一些生物聚合物(例如，乙醇酸聚酯、乳酸聚酯、乙醇酸和乳酸的共聚物、胶原、纤维蛋白、多糖(例如，淀粉、直链淀粉、支链淀粉、糖原、葡聚糖、甲壳质、纤维素、包含葡糖胺的聚合物、或粘多糖(例如，糖胺聚糖或软骨素))。在一些实施方案中、所述生物聚合物包括聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氨酯)、聚(乙烯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-L-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸酯)、聚胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶、或其共聚物、衍生物或混合物。

在一些实施方案中，所述网状部件包含基本上不可再吸收的成分。示例性不可再吸收的或非生物相容的成分可包括，但不限于，一些聚合物或材料，例如，丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、炭、芳族的(例如，聚亚苯基亚乙烯基)和/或缀合的(例如，聚乙炔)聚合物、本质上导电的聚合物(例如，聚苯胺，聚吡咯，聚噻吩)、金属(例如，钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如，青铜、黄铜、钢(例如，不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(乙烯)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)，或聚(丙烯酸)或其共聚物、衍生物或混合物。

网状部件可包括影响其物理或机械性质的元件，例如材料的机械顺应性、强度或刚度。例如，在一些实施方案中，网状部件包括提供增加的强度或刚度的元件，例如纤维、杆或支柱。在其他实施方案中，网状部件包括自附着元件，例如，其中该元件包括环和锁(例如)。网状部件内的元件可以是直的、弯曲的、卷曲的、环状的、弯的或其任何组合。在一个实施方案中，网状部件包括自附着元件，例如，其中该元件包括环和锁(例如)并且不包含粘合组合物(例如，本文所述的粘合组合物)。

在一些实施方案中，所述网状部件基本上为缠绕的(entangled)或交联的，例如，约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、或约1％为缠绕的或交联的。在一些实施方案中，所述网状部件基本上为非缠绕的或非交联的，例如，约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、或约1％为非缠绕的或非交联的。在一些实施方案中，所述网状部件能够经受或抵抗至少约1psi、5psi、约10psi、约15psi、约20psi、约25psi、约50psi或更多的压力(例如，流体静压)，取决于其预期的应用。在一些实施方案中，所述网状部件能够经受或抵抗至少约1psi、5psi、约10psi、约15psi、约20psi、约25psi、约50psi或更多的力(例如，直接力、静力或动态力)或应力，取决于其预期的应用。

在一些实施例中，网状部件机械地或物理地偶联(例如，附接到(例如，交联到))三维纤维网材料，例如以承受压力或力或抵抗降解的方式。

三维纤维网材料或网状部件可用粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆或浸渍。例如，在一些实施方案中，所述粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆或浸渍三维纤维网材料或网状部件的约1％、约2.5％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约99％、或更多。在一些实施方案中，粘合组合物或其组分在引入水性介质或在固化后基本上固定三维纤维网材料或网状部件的元件。在一些实施方案中，与粘合组合物或其组分混合、或用其撒粉或浸渍的三维纤维网材料或网状部件在引入水性介质或固化后凝固形成自固化粘合装置(例如，贴片、塞子或带状装置)，其能够粘合到物体表面。

可以在粘合装置中使用的示例性三维纤维网材料或网状部件(例如，如本文所述)包括但不限于纱布垫(例如，)、野外伤口敷料、擦洗垫、可吸收压缩海绵(例如，)、胶原蛋白基质(例如，Matrixflex^TM、MatrixMem^TM、Cap)、聚苯乙烯基质(例如Styrofoam^TM)、绷带(例如，弹性绷带(例如，ACE^TM绷带)或胶粘绷带(例如，绷带))、扎带(例如，可再吸收的尼龙电缆扎带)和胶带(例如，遮蔽胶带、管道胶带、电工胶带或玻璃纸胶带)。

B.粘合组合物

在一个方面，本发明的特征在于一种装置，其包括粘合组合物或其组分，所述粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆、浸渍、静电沉积或混合到三维纤维、互连网络纤维网材料或网状组件(例如，如本文所述)之中或之上。

在另一方面，本发明的粘合装置包括固化形式的粘合组合物。该装置可以基本上由粘合组合物组成，或者可以进一步包含另外的组分(例如，纤维)。该装置可包括涂覆在装置上或浸渍到装置表面中或表面上的额外的粘合组合物层。该额外的粘合组合物层可以提供将该装置粘附到另一个物体上的手段，并且可以在其使用方法之前或期间固化。所述额外的粘合组合物层可以以工作状态存在(例如，以柔韧或粘性形式)，或者可以以干燥组分形式存在(例如，作为准备与水性介质混合的前体组分存在)。

在一些实施方案中，粘合组合物包含在水性环境例如水性介质中的多价金属盐(例如，一种或多种多价盐)和酸性化合物。在其他实施方案中，粘合组合物在不存在水性环境例如水性介质的情况下包含多价金属盐(例如，一种或多种多价盐)和酸性化合物。在这些情况下，可以在使用装置之前或期间将水性介质添加到粘合组合物或粘合组合物的组分中。在水性环境例如水性介质存在下，粘合组合物反应进入其工作状态(即变得粘性和胶粘)并固化成固态。

已经显示，包括磷酸钙(例如磷酸四钙)的多价金属盐在水性环境例如水性介质中与酸性化合物反应，以形成具有粘合性质的组合物。不希望受理论束缚，认为多价金属盐与酸性化合物形成离子相互作用，当以一定比例组合时，它们反应以提供水泥状材料。多价金属盐和酸性化合物可以以这样的方式局部共混和混合在整个装置中，使得每种组分的分子在经受含水环境时能够溶解和彼此相互反应。示例性多价金属盐可以本身是有机或无机的，且包括磷酸钙(例如，羟基磷灰石、磷酸八钙、磷酸四钙、磷酸三钙)、硝酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、磷酸镁、硅酸钠、磷酸锂、磷酸钛、磷酸锶、磷酸钡、磷酸锌、氧化钙、氢氧化钙、氧化镁及其组合。

各多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙、或它们的组合)的量例如，可在总粘合组合物的约10％至约90％重量/重量(w/w)之间变化。在一些实施方案中，多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙、或它们的组合)的量范围为总粘合组合物的约10％至约90％、约15％至约85％、约20％至约80％、约30％至约75％、约40％至约70％、或约50％至约65％w/w。在其它实施方案中，金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙、或它们的组合)的量范围为总粘合组合物的约5％至约95％、约10％至约85％、约15％至约75％、约20％至约65％、约25％至约55％、或约35％至约50％w/w。

在一些实施方案中，所述粘合组合物包含至少一种多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙或它们的组合)。在其它实施方案中，所述粘合组合物包含至少两种多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙或它们的组合)。

粘合组合物的示例性酸性化合物可为式(I)或其盐:

其中L为O、S、NH或CH₂；R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且x和y各自独立地为0、1、2或3。

在一些实施方案中，L为O或S。在一些实施方案中，L为O。在一些实施方案中，R^1a和R^1b各自独立地为H。在一些实施方案中，L为O，且R^1a和R^1b各自独立地为H。在一些实施方案中，R²为H、NR^4aR^4b，或C(O)R⁵。在一些实施方案中，R²为NR^4aR^4b。在一些实施方案中，R²为NR^4aR^4b且R^4a和R^4b各自独立地为H。在一些实施方案中，L为O，R^1a和R^1b各自为H，R²为NR^4aR^4b，且R^4a和R^4b各自独立地为H。在一些实施方案中，R³为H。在一些实施方案中，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，R^4a和R^4b各自独立地为H，且R³为H。在一些实施方案中，x和y各自为0或1。在一些实施方案中，x和y各自为1。

在一些实施方案中，L为O，R^1a和R^1b各自为H，R²为NR^4aR^4b，R^4a和R^4b各自独立地为H，R³为H，且x和y各自为1。在一些实施方案中，式(I)的化合物为磷酸丝氨酸。

如本文中所使用，预期术语“任选取代的”包括有机化合物的所有可容许的取代基。在较广方面，可容许取代基包括有机化合物的非环状及环状、支链及非支链、碳环及杂环、芳族及非芳族取代基(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中任一者自身可进一步被取代)，以及卤素、羰基(例如，醛、酮、酯、羧基或甲酰基)、硫羰基(例如，硫酯、硫代羧酸酯或硫甲酸酯)、氨基、-N(R^b)(R^c)，其中各R^b及R^c独立地为H或C₁-C₆烷基、氰基、硝基、-SO₂N(R^b)(R^c)、-SOR^d以及S(O)₂R^d，其中各R^b、R^c及R^d独立地为H或C₁-C₆烷基。说明性取代基包括(例如)本文中以上所描述的那些取代基。对于适当的有机化合物，容许的取代基可以是一或多个并且相同或不同。本公开并不预期以任何方式受有机化合物的可容许取代基限制。应进一步理解，“取代”或“经取代”包含暗示性限制条件：这种取代是根据被取代原子及取代基的容许效价，且取代产生稳定化合物，例如，不会自发地经历例如通过重排、环化、消除等进行的转化的化合物。

粘合组合物的示例性酸性化合物可为式(II)或其盐:

其中：A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

在一些实施方案中，A¹、A²和A³各自独立地为羧基或膦酰基。在一些实施方案中，A¹为羧基，且A²和A³各自独立地为膦酰基。在一些实施方案中，A¹、A²和A³各自独立地为膦酰基。

在一些实施方案中，L¹、L²和L³各自独立地为C₁-C₃亚烷基。在一些实施方案中，L¹、L²和L³各自独立地为C₁亚烷基。

在一些实施方案中，所述式(II)的酸性化合物为式(II-a)或(II-b)的化合物。

粘合组合物的示例性酸性化合物可为式(III)或其盐：

其中：A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

在一些实施方案中，A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为羧基。

在一些实施方案中，L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为C₁-C₃亚烷基。在一些实施方案中，L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为C₁亚烷基。

在一些实施方案中，M为C₁-C₄亚烷基。在一些实施方案中，M为C₂亚烷基。在一些实施方案中，M为C₃亚烷基。在一些实施方案中，M为C₂-C₆杂亚烷基。在一些实施方案中，M为C₆杂亚烷基。

在一些实施方案中，所述式(III)的酸性化合物为式(III-a)、(III-b)或(III-c)的化合物。

在一些实施方案中，所述酸性化合物的分子量低于约1000g/mol。在一些实施方案中，所述酸性化合物的分子量为约150g/mol至约1000g/mol，例如，约155g/mol至约750g/mol、约160g/mol至约500g/mol、约165g/mol至约250g/mol、约170g/mol至约200g/mol、或约175g/mol至约190g/mol。在一些实施方案中，所述酸性化合物的分子量为约180g/mol至约190g/mol。

式(I)、式(II)或式(III)的酸性化合物可采用任何立体异构形式或包含立体异构体的混合物。例如，该酸性化合物可为D,L-磷酸丝氨酸的混合物，或包含基本上纯的D-磷酸丝氨酸或基本上纯的L-磷酸丝氨酸。在一些实施方案中，所述酸性化合物的立体化学不显著影响组合物的性质。在一些实施方案中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物的具体立体化学或立体异构体的比例对组合物的粘合性质具有显著影响。

酸性化合物(例如，式(I)、式(II)或式(III)的化合物)的量可在(例如)总粘合组合物的约5％到约95％w/w之间变化。在一些实施例中，酸性化合物的量可在总粘合组合物的约5％到约80％、约5％到约50％、约5％到约30％、约10％到约80％、约10％到约50％、约15％到约40％，或约20％到约35％w/w的范围中。

在本发明中，当与水性介质组合时多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙或它们的组合)与酸性化合物反应形成粘合组合物。在一些实施方案中，水性介质包括水(例如，无菌水)、口腔液(例如，唾液、龈沟液、黏液、血液或血液混合物)、缓冲液(例如磷酸钠、磷酸钾或盐水)、血液、基于血液的溶液(例如，血浆、血清、骨髓)、脊髓液、牙髓、基于细胞的溶液(例如，包含成纤维细胞、血小板、成牙质细胞、红细胞、白细胞、干细胞(例如，间充质干细胞)、组织细胞、巨噬细胞、肥大细胞或浆细胞的溶液)、环境水(例如，海洋、河流或湖泊(即，来自海洋或淡水来源，例如海湾、湖泊、溪流、河流、沼泽或池塘))、工业过程流体、废水(例如，灰水或黑水)或它们的组合。在一些实施方案中，所述水性介质为水溶液、悬浮液或胶体的形式。在一些实施方案中，所述水性介质为水(例如，液体水)。在一些实施方案中，所述水性介质具有碱性pH、微水性pH、中性pH、微酸性pH或酸性pH。在一些实施方案中，所述水性介质是水(例如，液体水)且水的pH值是中性的。

在一些实施方案中，如果组合物用于水性介质已经存在于使用部位的环境中，则可以使用粘合组合物或装置的组分而不首先将它们与水性介质组合。在这种情况下，粘合组合物或装置的组分可以施用于使用部位并与已经存在于所述部位的水性介质组合。粘合组合物或装置的组分也可以通过雾、喷雾、注射、浸渍、浸没或通过直接接触(例如，待粘附的湿表面)而暴露于水性环境。

在一些实施方案中，组合物可进一步包含添加剂。在一些实施方案中，组合物可进一步包含多种添加剂。添加剂可用于赋予本公开的组合物额外的功能，例如改善或影响材料的处理、质地、耐久性、强度、孔隙率或再吸收速率，或提供额外的化妆品、传导(例如，导电或导热)，医学，生物学或药理学性质。添加剂也可用于在使用该装置之前，将粘合组合物的组分捕获、保持或粘附到三维纤维网材料或网状部件或粘合组合物的固化形式。

示例性添加剂可包括金属(例如铜、银、金、铁、钛、铝、钴、铬、钽)、金属合金(例如青铜、黄铜、不锈钢、钴-铬)、包含钙、钠、钡、锶、锂、钾、镁的盐、磷酸盐、氧化物、氢氧化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、氟化物或氯化物(如磷酸钙(如磷酸二钙、磷酸一钙、β磷酸三钙、羟基磷灰石、钙贫磷羟基磷灰石、α磷酸三钙)、氧化钙、硫酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碘化钙、硫酸钡、磷酸钡、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、磷酸镁、氯化钾)、成孔剂(例如，通过其释放气体(例如，碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠)或通过其溶解固体(例如，氯化钠、氯化钾))、润湿剂(例如，山梨糖醇、或另一吸湿性化合物)、还原剂或氧化剂、防锈剂、聚合醇(如聚乙二醇)、填料、配方基料、粘度调节剂(例如，多元醇(例如，甘油、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、或蔗糖))、研磨剂、着色剂(例如染料、颜料或遮光剂)、调味剂(例如甜味剂)、局部起作用的药物(例如，麻醉剂、凝结剂、凝血因子、趋化剂和诱导局部细胞或组织中表型变化的药剂)、全身作用的药物(例如，镇痛药、抗凝血剂、激素、维生素、止痛药、抗炎药、趋化剂、或诱导局部细胞或组织表型改变的药剂)、抗微生物剂(例如，抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂)、防污剂(例如，铜、银或其他过渡金属盐)或它们的组合。在一些实施方案中，所述添加剂包括聚合物。上述类别中的生物活性物质(例如药物、药品)可包括活性物质或前体，其在与周围环境相互作用后在改性后变得具有生物活性。生物活性物质可包括干细胞(例如，胚胎、成人诱导的多能或间充质干细胞)或骨组织成分(例如，自体移植物、同种异体移植物、异种移植物)。该物质可以是合成的、半合成的、或生物衍生的(例如，肽、蛋白质或小分子)。这些物质可包括但不限于抗炎化合物(如类固醇、非甾体抗炎药或环氧合酶抑制剂)、补体蛋白、骨形态发生因子或蛋白质、局部或全身活性的激素(例如，甲状旁腺激素、降钙素或前列腺素)、或其他小分子(例如，钙化固醇、开环甾类化合物)。

在一些实施方案中，所述装置或添加剂为粘合组合物的固化形式。在一些实施方案中，所述装置或添加剂包括粉末或颗粒，或为粉末或颗粒形式。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式为多价金属盐和酸性化合物在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，例如，作为磷酸钙金属盐、酸性化合物和一种添加剂或多种添加剂在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸和聚(丙交酯-共聚-乙交酯)纤维在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸和碳酸钙在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和碳酸钙在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、碳酸钙和生物活性物质在水性介质中的反应的副产物。在一些实施方案中，所述粘合组合物的固化形式包括羟基磷灰石、磷酸四钙、磷酸三钙、或任何其它钙盐，作为磷酸四钙、磷酸丝氨酸、碳酸钙、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)和生物活性物质在水性介质中的反应的副产物。

在一些实施方案中，添加剂是聚合物。作为添加剂掺入到粘合组合物中的合适聚合物可含有包含电负性原子作为聚合物表面与可用金属离子的键合位点的官能团，所述电负性原子为例如羰基氧原子(例如酯的羰基氧原子)或氮原子(例如，胺的氮原子)。这些官能团可以在聚合物的主链中，也可以在聚合物链的侧基上。这些基于聚合物的化合物可包括，但不限于，以下一种或多种；聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸酯)、聚胺、聚酰胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、胶原、丝、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶和/或其混合物。此外，也可使用上述均聚物的共聚物。

聚合物(例如，在本文所描述的粘合组合物中用作添加剂的聚合物)的大体结构性质可以包含线性均聚物及共聚物、交联聚合物、嵌段聚合物、支链聚合物、超支链聚合物或星形聚合物。聚合物可以添加到呈溶液、粉末、纤维、树脂、液晶、水凝胶、碎片、薄片等形式的调配物中。聚合物可以直接包含在粘合组合物中，或者可以是当粘合组合物按照其使用方法(例如，附着到骨上)施用时原位施用的辅助剂。

添加剂可存在的量为总粘合组合物的约0.1％至约99％重量/重量(w/w)。在一些实施方案中，一种添加剂或多种添加剂存在的浓度为总粘合组合物的约0.5％、约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、或约99％重量/重量(w/w)。

在一些实施方案中，所述装置或一些添加剂可以粉末或颗粒或溶质或其任意组合提供。这些粉末可具有的平均粒度为约0.001至约0.750mm、约0.005至约0.150mm、约0.250至约0.750mm、0.25至约0.500、0.015至约0.050mm、约0.015至约0.025mm、约0.020至约0.060mm、约0.020至约0.040mm、约0.040至约0.100mm、约0.040至约0.060mm、约0.060至约0.150mm、或约0.060至约0.125mm。平均粒度可为多模式的(例如，双模式)以包括如上所述的任何平均粒度的组合。这些颗粒可具有的平均粒度为约0.025mm至约5mm、约0.100至约1.500mm、约0.125至1.000mm、0.125至0.500mm、约0.125至0.250mm、约0.250至0.750mm、约0.250至0.500mm、约0.500至1.00mm、约0.500至0.750mm。平均粒度可为多模式的(例如，双模式)以包括如上所述的任何平均粒度的组合。在一些实施方案中，不同尺寸的所述粉末或颗粒可用于粘合组合物。

在一些实施方案中，颗粒可以是大致球形的或可以是基本上扁平的(例如扁圆形)或细长的(例如扁长形)并且具有赤道半轴长度与轴向半轴长度的纵横比在约100：1至约1：100、约100：1至约30：1、约50：1至约20：1、约30：1至约10：1、约20：1至约1：1、约1：1至约1:10、约1：5至约1:20、约1:10至约1:30、约1:20至约1:50、或约1:40至约1：100范围内。该装置包含的颗粒可以是均匀的形状，或者是两种或更多种不同形状的颗粒的组合，这取决于装置的应用和所需特性。该装置包含的颗粒可以是均匀的形状，或者是两种或更多种不同形状和比例的颗粒的组合，这取决于装置的应用和所需特性。该装置包含的颗粒可以100％是大致球形或无规大致球形，或者除了大致球形的，该装置可以包含约0.5-1％不同形状或纵横比的颗粒、1-2％不同形状或纵横比的颗粒、1.5-3％不同形状或纵横比的颗粒、2-4％不同形状或纵横比的颗粒、3-6％不同形状或纵横比的颗粒、4-8％不同形状或纵横比的颗粒、6-12％不同形状或纵横比的颗粒、10-20％不同形状或纵横比的颗粒、15-30％不同形状或纵横比的颗粒、20-40％不同形状或纵横比的颗粒、35-55％不同形状或纵横比的颗粒、50-75％不同形状或纵横比的颗粒、66-80％不同形状或纵横比的颗粒、75-90％不同形状或纵横比的颗粒、85-95％不同形状或纵横比的颗粒、90-95％不同形状或纵横比的颗粒、92-96％不同形状或纵横比的颗粒、95-99％不同形状或纵横比的颗粒、或100％不同形状或纵横比的颗粒。

在一些实施方案中，一些装置或添加剂可以纤维的形式提供。在一些实施方案中，所述纤维可展现出以下平均直径：约0.010mm到约2mm、约0.010mm到约0.50mm或约0.025mm到约0.075mm。这些纤维可以展现出以下平均纤维长度：约0.025mm到约50.0mm、约0.50mm到10mm，或约1.00mm到约3.50mm。平均纤维直径或长度可以是多模式的，以包含如先前所描述的平均纤维直径或长度的任何组合。

在一些实施方案中，添加剂可以颗粒或纤维的形式提供。在一些实施方案中，所述添加剂为多孔的。在其它实施方案中，所述添加剂为非多孔的。在一些实施方案中，所述添加剂为多孔的且展现约100％孔隙率。在一些实施方案中，所述添加剂为多孔的且展现约98％孔隙率。在其它实施方案中，所述添加剂为多孔的且展现约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、或约98％孔隙率。

在一些实施方案中，其中所述添加剂为多孔的，孔可以是相互连通的孔或闭孔。例如，在一些实施方案中，所述孔的平均直径在纳米范围，例如，约1至约1000纳米、约1至约750纳米、约1至约500纳米、约1至约250纳米、约1至约100纳米、或约1至约50纳米。在一些实施方案中、所述孔的平均直径为约10至约500纳米、约25至约500纳米、约50至约500纳米、或约100至约500纳米。

在其它实施方案中，所述孔的平均直径在微米范围，例如，约1至约1000微米，约1至约750微米、约1至约500微米、约1至约250微米、约1至约100微米、或约1至约50微米。在一些实施方案中，所述孔的平均直径为约10至约500微米、约25至约500微米、约50至约500微米、或约100至约500微米。

在其它实施方案中，所述孔的平均直径在毫米范围，例如，约1至约100毫米、约1至约75毫米、约1至约50毫米、约1至约25毫米、约1至约10毫米、或约1至约5毫米。在一些实施方案中，所述孔的平均直径为约1至约10毫米、约1至约7.5毫米、约1至约5毫米、或约1至约2.5毫米。

在一些实施方案中，在水性介质存在下反应完成后，该装置包括固化形式的粘合组合物(例如颗粒)。固化形式包括在其干燥(即预反应)状态下的额外的粘合组合物层，其在其使用方法之前涂覆或浸渍到固化形式的表面中或之上。在其使用方法期间，所述额外的一层或多层将在水性介质的存在下反应，变得粘性和胶粘，然后固化。在一些实施方案中，装置包含的所述固化形式(例如，颗粒)相对于所述额外层的质量(例如，所述粘合组合物的干燥组分)的质量比可以在约8:1至约1:5、约8:1至约5:1、约7:1至约4:1、约6:1至约3:1、约5:1至约2:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1.5、约2:1至约1:1、约1:1至约1:1.5、约1.5:1至约1:3或约1:2至约1:5的范围内。固化形式(例如颗粒)可以与未反应的粘合组合物粉末组分混合，其在与水性介质(水分)接触时发生反应在固化形式的表面上形成粘合形式。然后可以施加反应的混合物(例如，用于填充缺口，接合或附接跨越缺口的结构等)。该装置包含的干组分物质(例如，颗粒和粘合组合物粉末)相对于水性介质的总质量的比率(w/w)可以在约5:1至约1:1、约4:1至约3.3:1、约3.5:1至约3:1、约3:1至约2:1、约2.5:1至约2:1、约2:1至约1.5:1，或约1.5:1至约1:1的范围内。

在一些实施方案中，粘合组合物在与水性介质混合之后在硬化之前采用柔韧的(pliable)工作状态。在一些实施方案中，柔韧的工作状态存在最多约30分钟或更短，这取决于所述组合物的组分。在一些实施方案中，在与水溶液或悬浮液混合后，粘合组合物采用柔韧的工作状态少于或等于约30分钟，例如，在与水溶液或悬浮液混合后柔韧的工作状态少于约20分钟、少于约15分钟、少于约10分钟、少于约5分钟、少于约3分钟、少于约2分钟、少于约1分钟、少于约30秒、少于约5秒。如本文所述，粘合组合物在与水性介质混合之前不会获得显著的粘合性能。

在一些实施方案中，在设定的时间量之后，粘合组合物采用硬的水泥状状态。从柔韧的工作状态到水泥状状态的转变过程可以称为“硬化”、“凝固”或“固化”。在一些实施方案中，粘合组合物在水泥状状态下表现出的粘合强度在约100KPa至约12,000KPa的范围内，取决于应用和所述粘合组合物中具体组分和组分的比例。在一些实施方案中，粘合组合物在水泥状态下的粘合强度为约100KPa至例如约10,000KPa、约9,000KPa、约8,000KPa、约7,000KPa、约6,000KPa、约5,000KPa、约4,000KPa、约3,000KPa、约2,000KPa、约1,000KPa、约750KPa、约500KPa、约250KPa、或约200KPa。在一些实施方案中，粘合组合物在水泥状态下的粘合强度为约100KPa、约200KPa、约300KPa、约400KPa、约500KPa、约600KPa、约700KPa、约800KPa、约900KPa、约1,000KPa、约2,500KPa、约5,000KPa、约7,500KPa、约10,000KPa或约12,000KPa。在一些实施方案中，粘合组合物在水泥状态下的粘合强度在约200KPa和约2,500KPa的范围内。在一些实施方案中，可以选择粘合组合物的特定组分以根据粘合组合物的预期用途获得所需的强度。可以改变具体组分以基于预期用途或期望结果实现所述组合物的所需粘合性质。

如本文所述，本发明的装置(例如，贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状)包括用粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。该装置可包括大于约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、或更多的三维纤维网材料。在一些实施方案中，所述三维纤维网材料占该装置质量的约10-90％、约20-80％、约25-75％、约30-70％、约40-60％、或约50％。在其它实施方案中，所述装置可包括大于约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、或更多的粘合组合物或其组分。在一些实施方案中，所述粘合组合物或其组分占该装置质量的约10-90％、约20-80％、约25-75％、约30-70％、约40-60％、或约50％。

在一些实施方案中，所述装置为多孔的且展现约100％孔隙率。在一些实施方案中，所述装置为多孔的且展现约98％孔隙率。在其它实施方案中，所述装置为多孔的且展现约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约98％、约99.9％或更大孔隙率。在所述实施方案中，该装置具有的孔隙率范围为约10-90％，约15-50％，或约20-40％孔隙率。孔隙率可包括微孔孔隙率和大孔隙率二种元素。在所述实施方案中，该装置基本上是无孔的，或表现出约99％、约98％、约95％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约5％、约1％、约0.1％或更小的孔隙率。在一个实施方案中，孔隙率的特征可以在与含水介质相互作用时改变。在一个实施方案中，孔隙率的特征可以随着时间的推移、在与含水介质相互作用时或在装置的使用过程中改变。

在装置为多孔的一些实施方案中，孔可为相互连通的孔或闭合的孔。例如，在一些实施方案中，所述孔的平均直径在纳米范围，例如，约1至约1000纳米、约1至约750纳米、约1至约500纳米、约1至约250纳米、约1至约100纳米、或约1至约50纳米。在一些实施方案中、所述孔的平均直径为约10至约500纳米、约25至约500纳米、约50至约500纳米、或约100至约500纳米。

在其它实施方案中，所述孔的平均直径在微米范围，例如，约1至约1000微米、约1至约750微米、约1至约500微米、约1至约250微米、约1至约100微米、或约1至约50微米。在一些实施方案中，所述孔的平均直径为约10至约500微米、约25至约500微米、约50至约500微米、或约100至约500微米。

在其它实施方案中，所述孔的平均直径在毫米范围，例如，约1至约100毫米、约1至约75毫米、约1至约50毫米、约1至约25毫米、约1至约10毫米、或约1至约5毫米。在一些实施方案中，所述孔的平均直径为约1至约10毫米、约1至约7.5毫米、约1至约5毫米、或约1至约2.5毫米。

在一些实施方案中，在三维纤维网材料内混合、撒粉、涂覆或浸渍的粘合组合物在整个装置中不均匀地铺展。在其他实施方案中，在三维纤维网材料内混合、撒粉或浸渍的粘合组合物在整个装置中是均匀的。在其他实施方案中，在三维纤维网络材料内混合、撒粉或浸渍的粘合组合物仅在装置的空间选择区域中发现。该空间选择的区域可以围绕装置的周边分布或穿过装置，或者以作为条带、斑点、同心图案或网格施加的指定几何图案分布在整个装置上。

在一些实施方案中，该装置包括任何三维物体。示例性的三维物体包括轮廓薄的那些(例如，其通常针对贴片、塞子、垫片或带状材料而言)或者轮廓厚的那些(例如，形成的物体可用于替换，例如骨的区段或整体替换)。在一些实施方案中，三维物体包括固体核心或去除核心的区段，例如，如环的情况。该装置也可以是大小可变的，使得它可以覆盖小区域(例如，物体中的微裂缝)或大区域(例如，由冲击、爆炸或结构故障引起的缺口或孔)。可根据需要将该装置修剪、研磨或拉伸至定制尺寸加以使用。该装置可包括用于关键结构(例如，神经、血管、肌腱、肌肉)通过的附加特征(例如，凹口、孔、凹槽)。

在一些实施方案中，包含固化形式的粘合组合物的装置可包含旨在帮助期望的过程和结果的特征和组分。例如，该结构可以以穿孔为特征，以便于将粘合组合物注射到接受部位上；该结构可以具有凹陷或凸起(例如，凹口、凹槽、脊、凹凸、浮凸)，旨在允许更大程度地接触特定组织(例如，骨)或避免与组织(例如，肌肉、肌腱或神经)接触；且该结构可包括旨在加速其与周围组织相互作用的速率的特征(例如，穿孔、凹槽，脊)，以增加其表面积，从而增加其生物降解速率。

该装置可以是弹性的或具有形状记忆，其允许其在向装置施加拉伸载荷、扭转载荷之后回弹、收缩或膨胀至其预期形式。拉伸或扭转载荷的示例性来源是手动操纵力，或者源自热、光或水性环境的施加。可以从外部源向装置施加热量，或者可以通过组合物与水性介质的相互作用释放热量。该装置可以是圆柱形套箍的形式，其允许其围绕和接合两个物体，并且当受到拉伸或扭转载荷时对两个物体施加不同的应力，例如，如中国式手指陷阱(Chinese finger trap)的方式(例如，如图9A和9B所示)。装置内的三维纤维网材料可以采用编织物的形状(例如，圆柱形、螺旋缠绕的编织物，例如双轴编织物)。将施加的载荷施加到套箍的整个编织物上可以使所述编织物的套箍变长和变窄。可以通过减小经线和纬线在其交叉点处的角度来使长度增加，但是角度的减小可以伴随地减小相对侧面之间的径向距离并因此减小整个周长。在该示例性实施方案中，施加的载荷越大，周长可以收缩得越多，从而收紧陷阱(trap)。这种紧固效果可用于施加压缩力以减少或闭合分开的物体(例如，骨折的骨表面)并将它们保持在负载下，与此同时浸渍在三维纤维网材料内的粘合组合物在经受水性环境后反应并固化。

该装置还可以包括成形部件，该成形部件可以在施加之前、期间和/或之后将该装置成形或保持成特定的形状或构造。在一些实施方案中，成形部件在其使用之前是相对硬的，但在施加条件下软化或溶解。例如，成形部件在施加装置之前可以是刚性的，以将装置保持在期望的形状以应用于特定的使用位置，但是在装置激活后可失去所述刚度。成形部件可包含水溶性材料(例如，明胶或淀粉)。使用成形部件(其中成形部件在激活时失去其形状和刚度)可以允许操纵该装置以便更好地使用。成形部件可以是热塑性的，或者可以随着与热(例如在粘合组合物的组分与水性介质相互作用期间释放的热量)相关的温度升高而溶解。

在一些实施方案中，装置的不同变体可以作为试剂盒包装和销售。例如，所述试剂盒可包括单独的容器，其中第一容器包含三维纤维网材料或固化形式的粘合组合物，第二容器包含粘合组合物的组分。在这样的实施方案中，粘合组合物的组分可以分装在不同的容器中。在一些实施方案中，所述试剂盒可包含含有多价金属盐(例如，磷酸钙、氧化钙、氢氧化钙)的容器，其中酸性化合物(例如，磷酸丝氨酸)一起存在，并通过良好的包装操作密封以保持各个组分的保存期限。如果所述试剂盒中包含添加剂，则它们可以包装在该容器内或单独的容器中。如果包含水性介质(例如溶液或悬浮液)，则可以在单独的容器中提供。该试剂盒可以包括用于制备或施加粘合装置的额外组件，例如混合碗或表面、搅拌棒、刮刀、注射器、加热枪或其他制备或递送装置。

在其他实施方案中，该装置储存在干燥空间(例如，真空密封空间，气密(air-tight)空间，气密(hermetically)密封空间)中，以防止在预期使用之前引入水分和粘合组合物活化。在一些实施方案中，在预期使用前将装置灭菌并以防止微生物或传染物污染的方式储存。例如，该装置可以存储在密封包装或封套中，该包装或封套在准备使用时可即时剥离。

在其他实施方案中，在使用之前，将固化形式的装置储存在湿或潮湿的环境(例如，填充有水性介质或气氛的包装容器)中以保持结构性质或以某种方式制备粘合装置以供使用。在一些实施方案中，在预期使用前将装置灭菌并以防止微生物或传染物污染的方式储存。例如，该装置可以存储在密封包装或封套中，该包装或封套在准备使用时可即时剥离。

使用粘合装置的方法

本公开提供了一种装置(例如，贴片、塞子或带状装置)，其任选地包括用粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料，以及它们的使用方法。本公开的其他方面提供了一种装置(例如，贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状)，其包含固化形式的粘合组合物，以及其使用方法。粘合组合物的固化形式可任选地包括额外的粘合组合物层，其涂覆或浸渍到装置的表面中或表面上。所述装置的示例性使用方法包括但不限于密封或修复物体中的裂缝、裂隙、漏隙或缺陷，增强受损结构的强度，接合分离的物体，填充空间以连接和固定结构(例如，脊柱融合手术中的相邻椎体或小关节)，治疗或治愈患有疾病或病症的受试者，例如在潮湿环境中，或密封或固定否则会由于浮力(例如洪水)、流体(例如溪流、波浪、尾流)、雨、冰雹、雪、雨夹雪或风而分离的物体。

示例性装置及其用途描绘于图1A-1C、图2A-2C、图3A-3B、图4A-4B、图5、图6A-6C、图7A-7C、图8A-8B、图9A-9B、图10A-10B、图11A-11B、图12A-12B、图13A-13B、图14、图15A-15B、图16、图20A-20E、图22A-22B和图24A-24D中。在一个实施方案中，呈粘合贴片形式的装置包括用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料(无规取向)，例如，如图1A-1C所示。在一个实施方案中，呈粘合贴片形式的装置包括用粘合组合物混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料(无规和平行取向)，例如，如图2A-2C所示。在一个实施方案中，该装置沿着物体中的表面跨越缺陷施加，并且可以用作贴片，例如，如图3A-3B所示。在一个实施方案中，该装置沿着物体中两个物体之间的表面跨越裂缝施加，并且可以用作带，例如，如图4A-4B所示。在一个实施方案中，该装置作为两个物体之间的插入装置施加，并且可以用作贴片或塞子，例如，如图5所示。在一个实施方案中，该装置应用于物体内或物体上的缺陷表面的外部(例如，图6A-6C)或内部(例如，图7A-7C)，并且可以用作贴片或塞子。在一个实施方案中，该装置包括通过在三维纤维网材料的一侧上的机械联锁连接的层，例如，如图8A-8B所示。在一个实施方案中，该装置被应用为接合物体(例如，骨头)的两个分离区段的圆柱形套箍，并且可以用作贴片或带，例如，如图9A-9B所示。在一个实施方案中，该装置在一个维度上基本上是刚性的并且在另一个(例如，正交)维度上基本上是顺应性的，并且可以用作贴片或片，例如，如10A-10B所示。在一个实施方案中，所述装置包括在水性介质中预反应的粘合组合物的固化梁和在水性介质中混合的第二粘合组合物层，并作为涂层施加到梁的表面，例如，如图11A-11B所示。在一个实施方案中，所述装置作为梁施加在相邻椎体的横突之间，其中第二粘合组合物层涂覆在其表面上并且粘附地固定在横突之间并且沿着脊椎峡部，例如，如图12A-12B所示。在一个实施方案中，所述装置包括在水性介质中预反应的粘合组合物的固化盘和在水性介质中混合的第二粘合组合物层，并且其作为涂层施加到盘的顶部和底部表面，例如，如图13A-13B所示。在一个实施方案中，该装置作为椎间体盘应用在相邻椎体之间，其中第二粘合组合物层涂覆在其顶部和底部表面上，并粘附地固定在相邻椎体之间，例如，如图14所示。在一个实施方案中，所述装置包括在水性介质中预反应的粘合组合物的固化杆和在水性介质中混合的第二粘合组合物层，并且其作为涂层施加到杆的表面，例如，如图15A-15B所示。在一个实施方案中，该装置作为杆施加在小关节中的相邻椎体之间，其中第二粘合组合物层涂覆在其表面上并粘附地固定在相邻椎体之间的小关节中，例如，如图16所示。在一个实施方案中，所述装置是粘合组合物的固化形式，呈梁的形式(图20A)，其具有任选的修改，肋部特征(图20B)，用于下表面上的解剖学特征的浮凸(图20C)，用于下表面和侧表面上的解剖学特征的浮凸(图20D)，或者下表面和侧表面上的解剖学特征的浮凸以及粘合剂的注入口(图20E)。在一个实施方案中，所述装置是粘合组合物的固化形式，呈基本均匀的球形颗粒形式，其中额外的粘合组合物层涂覆颗粒(图22A)，以及球形和杆状颗粒的组合，其中额外的粘合组合物层涂覆颗粒和杆(图22B)。在一个实施方案中，该装置是盘形式的粘合组合物的形式(图24A)，其具有任选的改进，稳定器扩展(图24B)，具有穿孔和注射口的稳定器扩展(图24C)，具有穿孔、次级稳定器扩展和注射口的初级稳定器扩展(图24D)。

在一些实施方案中，该装置是球形颗粒形式的粘合组合物的固化形式(例如，基本上均匀的球形颗粒，如图22A所示)或球形和棒形颗粒的组合，如图22B所示，其在放置时与缺陷或缺口相符。在水性介质存在下，装置可逐渐硬化以形成可被组织、液体和细胞穿透然后血管化的开放网格。这些球形颗粒可以储存以备湿状态使用(即，用水性介质润湿、水合或饱和)，或者在制备它们加以使用时可以使它们变湿或用水性介质饱和。或者，被撒粉的颗粒可以以干燥状态施用，并且粘合组合物的形成可以由水性介质引发，所述水性介质例如存在于施用部位中或位于施用部位处，例如血液、骨髓等。在一些实施方案中，颗粒例如彼此连接的颗粒之间的孔隙率，允许物质例如组织、液体和生长因子的交换，以及允许细胞元件的快速渗透、新血管形成和骨沉积，同时保持整个缺口中的机械连续性。

在一些实施方案中，杆和球体包含在一起扩大了宏观孔隙率分数。在一些实施方案中，使用不同组成的颗粒，例如，百分比较少的一种可以快速溶解(合理可溶的针状晶体如CaCO₃或硫酸盐)，其它的可以保持形状、尺寸或机械强度。在一些实施方案中，颗粒的体积比为约60％至约80％。

在一些实施方案中，该方法还包括观察物体(例如，潮湿、浸没、浸渍、泄漏、渗漏或渗出物体)中的缺陷，流体(例如，含水流体)通过表面中的裂缝、裂隙、缺口或缺陷从该物体中散出，以及确定特定类型的装置(例如，本文所述的粘合装置)或其特定部件以用于密封或修复所述物体。本公开的装置可以以多种方式施加于物体。例如，在一些实施方案中，施用方法包括放置在物体上，该物体是潮湿、浸没、浸渍、漏隙、渗漏或从表面渗出的。表面中的示例性裂缝、裂隙、缺口或缺陷包括但不限于穿孔、破裂、孔隙、凹坑、撕裂、腐蚀、侵蚀、磨损、微裂缝等。例如，撕裂可包括血管中的撕裂，其在骨内破裂并出血进入孔或骨髓空间，或发生撕裂或裂缝，由此脑脊液渗漏通过硬脑膜，颅骨骨折或其他缺陷渗漏。

在一些实施方案中，施加该装置的表面包括金属，例如，钙、硅、铝、钛、钴、铬、钽、钼、铜、银、金、锌、或铁。施加粘合装置的表面可以是金属合金(例如，青铜、黄铜、不锈钢或钴-铬)，或者可以包括用于船舶、管道、铺路或管道设置的工业材料表面。在其他实施方案中，施加粘合装置的表面是钙化组织(例如骨)。在一些实施方案中，术语“骨”可以指整个骨或骨的特定层，例如骨皮质或硬骨、松质骨或海绵状骨或骨髓。在一个实施方案中，施加该装置的表面包括骨皮质或硬骨。在一个实施方案中，施用该装置的表面包括松质骨或海绵状骨。在一个实施方案中，施用装置的表面包括骨髓。

在一些实施方案中，施加该装置的表面可能需要永久施加。在其他实施方案中，施加该装置的表面可能需要快速或暂时施加，例如，在泄漏管道或漏隙或下沉海洋船舶(例如轮船)的情况下。在一些实施方案中，施加该装置的表面可能需要压制并将物体(例如，帐篷、遮篷、植物、树、障碍物、栅栏、网、坝、标牌、器具、船、汽车、移动房屋或露营车)固定到地面、路面或任何其他固定在地面上的装置，否则会由于浮力(例如洪水)、水流(例如溪流、波浪、尾流)、雨、冰雹、雪、雨夹雪或风而分离并移动。

在一些实施方案中，该方法包括将装置施加到穿孔物体上，水性介质(例如，本文所述的水性介质)流从穿孔中散出。在这种情况下，水性流体流可以与粘合组合物或其组分相互作用，使组合物在与表面接触时固化。在一些实施方案中，该方法包括观察装置和水性介质之间的所述相互作用。在其他实施方案中，该方法包括将装置施加到湿表面，其中该装置和水性介质(例如，本文所述的水性介质)相互作用，导致粘合组合物固化并粘合到表面上。在其他实施方案中，该方法包括用水性介质润湿该装置，然后将该装置施加到表面上，导致粘合组合物固化并粘合到表面上。示例性穿孔物体包括但不限于路面、骨骼、管道、船体、船甲板、储存容器、罐或工业过程设备。穿孔物体可包括金属或具有金属表面，其中金属表面涂覆有铬、镍、锌、锡、银或铜。这些示例性金属表面也可以通过自然氧化或腐蚀过程被涂覆有氧化钛，氧化铝，氧化锌，氧化铬，氧化镍，氧化锡，氧化银，氧化铁或氧化铜。在任何和所有这些实施方案中，该方法可以进一步包括观察粘合装置和水性介质之间的所述相互作用。在任何和所有这些实施方案中，该方法可以进一步包括观察物体(例如，湿的、浸没的、浸渍的、漏隙的、渗漏的、渗出的或穿孔的物体)中的缺陷和确定装置(例如，本文所述的粘合装置)的具体类型或其具体部件，以用于密封或修复所述物体。

在其他实施方案中，该方法包括通过将装置施加到物体的外表面或施加到穿过物体的中心轴或管道的内表面而将装置用作夹板(例如，分离的骨或骨碎片，或将破碎的珊瑚或移植的珊瑚重新连接到稳定的基质(例如，天然珊瑚礁或人造珊瑚礁物质))。在一些实施方案中，该装置施加于分离物体的一个方面或分离物体的多个方面。该装置可以通过在断裂线附近包裹或覆盖分离物体的区域(例如，在长骨或珊瑚茎的情况下)，或通过将装置插入轴或管(例如，在长骨的情况下)而用作夹板。

在其他实施方案中，该方法包括使用该装置作为待结合表面之间的插入物，例如，通过将装置插入分离线内，或者在一个本体的分离碎块之间，或在多个本体之间的分离碎块内(例如，椎间体，小关节)。在暴露于水性介质(例如，本文所述的含水介质)时，该装置可固化，粘附于或将邻接的表面密封。固化的装置具有结构强度，以加强受损的接头，从而实现承载性能。在两个表面之间的间位处使用装置的实例是更换在椎体之间移除的椎间盘，以便提供椎骨的承重结构强度融合(例如脊柱融合)。在两个表面之间的间位处使用装置的其他示例性用途是将两个骨碎片连接在一起，或将假体装置连接到骨上，或将破碎的珊瑚或移植的珊瑚重新连接到稳定的基底(例如，天然珊瑚礁或人造珊瑚礁物质)。

在其他实施方案中，该方法还包括使用另外的传送装置(access)以帮助将装置施加于难以到达的表面或区域，或者需要微创方法的表面或区域。用于辅助这种施加的示例性附加传送装置包括但不限于传送、插管、导引件或管道。在一些实施方案中，通过例如修剪、折叠、扭曲或弯曲装置，将装置引线穿过或推动穿过额外的传送装置。一旦部署在预期的应用场所，该装置可以展开、解捻或修剪以供使用。在一些实施方案中，通过牵引，例如通过缝合线、线或绳将装置引入其作用部位。在一些实施方案中，牵引装置包括固定到针上的缝合线。在这些情况下，缝合线可以缠绕在结构周围并用于将装置拉到结构远侧的位置。

在另一个实施方案中，该装置包括固化形式的粘合组合物，并且其被成形为形状和尺寸可以跨越或适合于用于修复、闭合、封闭或填充的缺口(例如，修复非承负荷缺损，例如颅骨节段切除、长骨的部分厚度切除)。该结构可以被设计成符合缺陷尺寸和形状(例如，使用CAT扫描数据，光学扫描，直接印模或其他类似方法)并且使用3D成形技术(例如，粘合剂喷射3D打印，CAD/CAM铣削或其他类似方法)制造。在一些实施方案中，然后使所述结构的表面成为粘合的(例如，通过用粘合组合物涂覆和/或置于涂覆接收部位的粘合组合物中)。在一些实施方案中，然后将表面置于缺陷中，例如，然后，使组合物不受干扰地固化，并将结构粘合到接受部位，例如，并在此逐渐用骨替换。

在另一个实施方案中，装置包括固化形式的粘合组合物，其被成形为形状和尺寸可以跨越两个或多个其他结构之间的缺口，当施加载荷时，这些结构可以相对于彼此移动，它们通过涂覆在所述装置上的第二粘合组合物层粘合性地接合，以固定、固持或接合(例如，脊柱融合术、踝关节融合、骨折固定术、骨干全厚度骨切除术除后的封闭缺口)。该装置设计成符合缺陷尺寸和形状(例如，使用CAT扫描数据、光学扫描、直接印模或其他类似方法)并使用3D成形技术(例如，粘合剂喷射3D打印、CAD/CAM铣削或其他类似方法)制造。在一些实施方案中，然后使所述结构的表面粘合(例如，通过用粘合组合物涂覆)。在一些实施方案中，然后将表面放置穿过缺口，例如，允许组合物固化并将所述结构粘合到接受部位，例如，并且在此逐渐用骨替换。

在其他实施例中，该方法包括将该装置用作具有限定长度的带或其他形式，该长度可折叠围绕或环绕一个或多个物体并连接到一个或多个物体。连接装置以固定物体的方法可本身是通过将区段沿着粘合装置的一侧或一端连接到粘合装置的另一侧或另一端。连接方式可以是通过粘合组合物在装置的每一侧或每一端与水性介质(例如水)反应，其中通过粘合组合物的固化或凝固，粘合装置(例如，带)的两个部分或末端被结合在一起或被结合到另一个物体。另一种示例性连接方式可包括使用能够通过自粘附元件粘附的三维纤维网材料或网状部件，例如包括环和锁(例如，)的纤维元件。又一种示例性连接方式可包括使用带、锁定带或扎带，其可以是可溶的、可生物降解的或可再吸收的，或不可溶的、不可生物降解的或不可再吸收的。本文所述的装置和方法可用于治疗患有或遭受影响受试者结构完整性的任何疾病或病症的受试者。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。在一些实施方案中，受试者是儿童。在一些实施方案中，受试者是成年人。在一些实施方案中，受试者是尸体。在一些实施方案中，受试者是无脊椎动物(例如珊瑚)。

在一些实施方案中，所述装置和方法用于治疗或治愈患有疾病或病症的受试者，如癌症(例如，骨肉瘤)、骨质疏松症、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、骨的佩吉特病、听力丧失、肾性骨营养不良、骨的恶性肿瘤、骨感染、严重和残障的咬合不正、骨坏死、腭裂或其他遗传或发育疾病。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述粘合装置和方法用于修复由疾病或病症引起的骨缺陷，例如癌症(例如，骨肉瘤)、骨质疏松症、佝偻病、成骨不全、纤维性结构不良、骨的佩吉特病、听力丧失、肾性骨营养不良、骨的恶性肿瘤、骨感染或其他遗传或发育疾病。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述装置和方法加强已经被疾病或病症削弱的受试者的骨骼，所述疾病或病症为例如癌症(例如，骨肉瘤)、骨质疏松症、佝偻病、成骨不全症、纤维性结构不良、骨的佩吉特病、听力丧失、肾性骨营养不良、骨的恶性肿瘤、骨感染或其他遗传或发育疾病。在一些实施方案中，受试者经历过创伤，例如骨折、断骨或牙齿受损。在一些实施方案中，受试者经历了蛀牙。

在一些实施方案中，该装置可以包装和储存以备在具有含水介质的潮湿状态或饱和状态下使用，或者其可以在制备期间使其湿润(用水性介质湿润、水合或饱和)以供使用(在这种情况下，最佳量的水性介质可以预先测量并单独包装，但具有试剂盒内的结构体放在一起)。所述结构体的表面可以在制备期间涂覆有未反应的粘合组合物粉末组分以供使用(也单独或与结构体一起包装在试剂盒中)，其在与水性介质接触时反应成粘合形式。然后可以使用表面上反应的粘合组合物将结构体连接穿过缺口或连接在缺口中。或者，粉末和液体组分可以各自单独包装在试剂盒中并在与结构体接触之前混合。

制备装置的方法

本文描述了装置(例如，贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带、或或由施加部位的几何形状或解剖学确定的其他形状)，其包含用粘合组合物或其组分混合、撒粉、涂覆或浸渍的三维纤维网材料。本公开的其他实施方案提供装置(例如，贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状)，其包括固化形式的粘合组合物，并且任选地包括涂覆或浸渍到粘合装置中或表面上的第二粘合组合物层，以及其使用方法。制造所述装置的方法包括在本发明的范围内。

在一些情况下，制造装置的方法可包括以下步骤：(1)将三维纤维网材料溶解或悬浮于溶剂中，从而形成溶液；(2)将粘合组合物的组分悬浮于步骤(1)制备的溶液或悬浮液中；(3)将其它固体颗粒悬浮于步骤(2)中形成的悬浮液中；(4)将步骤(3)中形成的悬浮液混合；(5)将步骤(4)中形成的悬浮液完全或部分填充或浇铸于限定装置的外部形状的模具或容器中；(6)通过蒸发去除(例如，选择性去除)步骤(5)的悬浮液的溶剂，其可通过部分真空或施加热得以增强以恢复或重构固体装置，该固体装置包含散布在三维纤维网材料的基质中的步骤(2)的粘合组合物的组分和步骤(3)的其它固体颗粒；和/或(7)去除(例如，选择性去除)步骤(3)的其它固体颗粒以制备多孔粘合装置。

在一些实施方案中，用于形成步骤(1)中所述的溶液的溶剂包括氯仿、二氯甲烷、丙酮、苯、四氢呋喃、乙醚、或二甲基亚砜，条件是粘合组合物的组分(例如，步骤(2)的)和其它固体颗粒(例如，步骤(3)的)基本上不溶于所述溶剂。

在一些实施方案中，其它固体颗粒(例如，步骤(3)的)包括添加剂。所述添加剂的平均粒度的范围可为约10微米至约1000微米，约20微米至约750微米，约25微米至约500微米，或约50微米至约250微米。所述添加剂的平均粒度的范围也可为约500微米至约5000微米，或约500微米至约2000微米。

在一些实施方案中，添加其它固体颗粒(例如，步骤(3)的，例如，添加剂)使得其它固体颗粒的质量相对三维纤维网材料、粘合组合物的组分和溶剂中的任一种的质量的百分比可在约5％m/m、约10％m/m、约15％m/m、约20％m/m、约25％m/m、约30％m/m、约40％m/m、约50％m/m、约60％m/m、约70％m/m、约80％m/m或更多的范围内。在一些实施方案中，其它固体颗粒相对三维纤维网材料、粘合组合物的组分和溶剂中的任一种的质量百分比为约10％至约90％m/m，约10％至约50％m/m，或约10％至约30％m/m。

在包装所述装置之前，可以从粘合装置中除去其它固体颗粒(例如步骤(3)的固体颗粒，例如添加剂)。在一些实施方案中，在通过暴露和溶解在溶剂中包装装置之前，可以从粘合装置中除去其它固体颗粒，其中三维纤维网材料和粘合组合物的组分基本上不溶于所述溶剂中，并且其中所述溶剂基本上不引发粘合组合物组分的反应。在一些实施方案中，溶剂基本上是纯的(例如约100％、约99.9％、约99.5％、约95％、约90％或约70％纯度)。在一些实施方案中，溶剂包含杂质，例如水。在一些实施方案中，溶剂是异丙醇。除去所述溶剂可以通过被动蒸发或通过由部分真空或加热增强的蒸发。在一些实施方案中，其他固体颗粒包括葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇。

在一些实施方案中，从装置中除去其它固体颗粒(例如步骤(3)的固体颗粒，例如添加剂)发生在施加装置期间、施加装置后的期间或另一时间。

从装置中除去其他固体颗粒(例如，步骤(3)的固体颗粒，例如添加剂)可以通过升华进行。升华可以包括向系统添加热量，和/或将真空(例如，部分真空)施加于系统。在一些实施方案中，其他固体颗粒包括碘的固体颗粒、二氧化碳的固体颗粒(例如干冰)或水的固体颗粒(例如冰)。

从装置中移除其他固体颗粒(例如，步骤(3)的固体颗粒，例如添加剂)可以在装置的施加期间或施加装置后的期间，通过将装置暴露和溶解在溶剂中而发生，其中三维纤维网材料基本上可溶于或不溶于所述溶剂，所述溶剂是能够活化粘合组合物组分反应的介质。在一些实施方案中，溶剂是水性介质。在一些实施方案中，限定装置的最终形式的容器的形状是在考虑诊断或射线照相数据的情况下开发的。在其他实施方案中，限定装置的最终形式的容器的形状在包装前定制的(例如，铣削或切割成形)或由最终用户定制的。

制造该装置的各种方法可以包括通过以下方法将粘合组合物的组分沉积到三维纤维网络材料上或沉积到网状部件中或网状部件上，所述方法包括撒粉、过滤捕获、粘附、产生静电相互作用、毛细管作用、离心、摇动、搅拌、振动或通过引入极性、带电荷或中性试剂部分活化粘合组合物的特定组分。在一些实施方案中，可首先将添加剂例如粘合剂(例如橡胶粘合剂)通过过滤或通过溶剂蒸发引入到三维纤维网材料中或引入到网状部件中或其表面上，以便随后捕获、保持或粘附粘合组合物组分，所述粘合组合物组分是通过过滤、撒粉或其他方式施加到三维纤维网材料或施加到网状部件中或在网状部件的表面上。在一些实施方案中，部分活化包括添加少量或明确定义量的水性介质，或其他极性、带电荷或中性试剂，以允许粘合组合物的组分部分反应(例如凝固或固化)，成为三维纤维网材料或网状部件的元件，同时保持之后在装置使用期间粘合组合物组分完全或全部反应的能力。使用静电相互作用将粘合组合物组分沉积到三维纤维网络材料或网状部件之上或之中的方法可以包括使三维纤维网材料或网状部件静电充电，其使用与粘合组合物的组分极性相反的一个极性。

制造装置的方法可包括通过将粘合组合物的组分悬浮在施加到装置的结构部件的流体介质中而将所述组分沉积到三维纤维网材料中。所得悬浮液可以浆液形式施用。在一些情况下，可以使用离心、振动或其他搅拌方式来帮助在三维纤维网材料的框架内分散和混合粘合组合物的组分。

流体介质可包括基本上非极性的组分(例如环戊烷、己烷或二氯甲烷)，或基本上不能形成氢键的组分(例如氯仿或苯)。流体介质可包括基本上不可电离的组分(例如，四氢呋喃)，或挥发性的溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙醚、丙酮、乙醇、或异丙醇)。流体介质可提供其中粘合组合物的组分基本上不溶的环境。在一些实施方案中，流体介质不会显著引发粘合组合物的组分的反应。在一些实施方案中，流体介质包含以确定百分比(例如约100％、约99.9％、约99.5％、约95％、约90％或约70％)存在的主要组分，和以确定百分比(例如约0.1％、约0.5％、约1.0％、约5.0％、约10％、或约30％)存在的次要组分。次要组分可以部分活化粘合组合物组分。在一些实施方案中，次要组分包括用于粘合组合物的组分的溶剂(例如乙醇、甲醇、水)。在一些实施方案中，流体介质的主要组分是异丙醇，流体介质的次要组分是水。除去所述溶剂可以通过被动蒸发或通过部分真空或加热增强的蒸发。

在一些实施方案中，流体介质的特征在于低表面张力和三维纤维网材料的低溶解度。流体介质可以通过芯吸、被动蒸发或通过部分真空或加热增强的蒸发而被进一步除去。

存储所述装置的方法可包括将粘合组合物的固体组分保持在三维纤维网材料内或保持在网状部件中或其表面上，其通过经由压缩、真空成型或部分激活粘合组合物的具体组分而用所述组分涂覆所述装置，所述部分激活是通过引入极性、带电荷或中性试剂或通过引入水性介质(例如，本文所述的水性介质)。在一些实施方案中，三维纤维网材料或网状部件可以在粘合组合物的组分或活化的粘合装置存在下保持原样或稳定。例如，通过在沉积后涂覆粘合组合物的所述组分并保留三维纤维网或网状部件，可以在三维纤维网内或网状部件的表面内维持粘合组合物的组分。在其他实施方案中，在沉积粘合组合物的组分之后，或在装置激活之后，可以溶解或除去三维纤维网材料或网状部件。例如，三维纤维网或网状部件可以溶于水性介质中或可渗透水性介质。

在一些实施方案中，粘合组合物的特定组分的部分活化包括添加少量或确定量的水性介质，或其他极性、带电荷或中性剂。在一些实施方案中，使用作为涂层沉积的确定量的粘合剂(例如橡胶粘合剂)，将粘合组合物的组分保持或储存在三维纤维网材料内或网状部件中或其表面上，以将粘合组合物的组分保持、捕获或粘附到三维纤维网材料或粘附到网状部件中或其表面上。

在一些实施方案中，在沉积之后稳定或保留粘合组合物的组分在三维纤维网或网状部件中的方法可以通过包含小的、明确限定量的稳定组分来实现。稳定组分可以是可电离的。稳定组分可以与粘合组合物的组分相互作用。稳定组分可以是聚合物的。示例性稳定组分是材料。

在一些实施方案中，制造装置的方法包括制造三维纤维网材料或网状部件的表面的方法。在一些实施方案中，三维纤维网材料包括可电离表面。该可电离表面可以通过引入前体单体作为共聚物元件来制备，所述共聚物元件可以包含反应性化学基团，例如羧基、腈、胺、卤化物、酰基卤、有机金属、芳基、磺酰基或可为可电离或能够转化为带正电或带负电的物质的另一种化学基团。

在一些实施方案中，前体单体通过加成反应与基础单体共聚合。前体单体可以通过另一种反应性化合物(例如包含丁二烯、丙烯腈、苯乙烯、丙烯酸、氯乙烯或其衍生物的化合物)(例如，丙烯酸酯，例如，甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯等)的反应与基础单体共聚合，其可以适当的量加入以获得所需的性能。前体单体可以通过酯键(例如己内酯)或通过酰胺键(例如己内酰胺)共聚合。

在一些实施方案中，通过将活性化学基团加入到基础聚合物中形成化学键来制备可电离表面元件。化学键可以包括形成酯、酰胺、醚、二硫键或其他键类型。化学键本质上可以是共价的或非共价的，或离子键(例如离子交联聚合物)。

可电离表面元件可包括各种不同化学官能团中的任何一种。在一些实施方案中，可电离表面元件由基础聚合物基团与试剂的反应产生，例如，其中苯乙烯聚合物和共聚物的芳族侧基的取代反应在硫酸存在下进行以产生具有负电荷的磺酰基基团(例如，与所述芳族侧基的对位结合)。在一些实施方案中，可电离表面元件由基础聚合物基团与试剂的反应产生，例如，其中丙烯腈聚合物和共聚物内的腈基团的还原产生带有正净电荷的胺。在一些实施方案中，可电离表面元件由基础聚合物基团与试剂的反应产生，例如，其中丙烯腈聚合物和共聚物中的腈基团用氢化铝锂还原导致形成具有正净电荷的伯胺。在一些实施方案中，可电离表面元件由基础聚合物基团与试剂的反应产生，例如，其中丙烯腈聚合物和共聚物中的腈基团与Grignard试剂的反应产生羰基基团，这允许进一步安装其他接枝和连接辅基的机会。

确定结构元件的最终表面特性的过程可以在元件制造的任何点发生。例如，这些过程可以在装置的三维纤维网络形成期间，在粘合组合物的组分沉积或加载之前，在粘合组合物沉积之后，在活化粘合组合物时装置激活期间，通过引入含水介质进行，或在任何其他时间。

在其他实施方案中，制造装置的方法还包括将网状部件粘附到互连的纤维网的方法。在一些实施方案中，通过喷射或倾倒前体聚合物组分将网状部件施加到三维纤维网上，导致截留纤维网络并且两个层通过聚合互锁。在其他实施方案中，通过喷射或浇注熔融的热塑性聚合物组分将网状组分施加到三维纤维网材料上，导致在冷却阶段期间截留纤维网和两个层的互锁。

在一些实施方案中，网状部件是金属的。金属网状部件可以通过涉及金属网状部件的相变(例如烧结、点焊或超声波焊接)的机理施加到三维纤维网，导致截留纤维网并且两个层通过聚合互锁。金属部件可包括固体金属元件，例如板、箔或鳞状体。

在另一个方面，涉及制造粘性装置的方法，所述装置为贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状，其中所述装置包含粘合组合物的固化形式(例如，在水性介质中预反应)，且所述制造方法包括以下步骤：(1)制备粉末混合物(例如，粘合组合物粉末)且任选添加添加剂；(2)将水性介质添加至步骤(1)的粉末混合物以形成粘合组合物；(3)将步骤(3)的粘合组合物完全或部分填充或浇铸至限定装置的外部形状的模具或容器中或限定装置的外部形状的外表面上；(4)将粘合组合物固化；(5)将该装置重新成形(例如，选择性重新成形)以将几何特征(例如孔、线或通道)结合到所述装置之中或之上，和/或将该装置研磨至所需的粉末或粒度；和(6)任选用粘合组合物浸渍或涂覆该装置。

在一些实施方案中，所述装置通过3D打印方法(例如，粘合剂喷射)制备。

在一些实施方案中，该装置在制造过程的任何时刻进行灭菌，例如在包装之前，在中间包装阶段期间，或在最终包装之前或之后。灭菌方法可包括过滤；暴露于环氧乙烷，γ辐射或e-电子束辐射；通过使用湿法或干法技术进行蒸汽灭菌；或它们的组合。

实施例

通过参考以下实例进一步详细描述本文中呈现的一些实施例。除非另外说明，否则提供这些实例仅出于说明的目的，并且并不打算进行限制。本公开应解释为涵盖因为本文提供的教导而变得明显的任何或所有变化。

无需进一步描述，相信所属领域的一般技术人员可使用前述描述和以下说明性实施例制造和利用所述化合物并实践所请求保护的方法。以下实施例具体指出本公开的各种方面，且不应被理解为以任何方式限制本公开的其余部分。

实施例1：粘合组合物

示例性粘合组合物在表1中列出。表中列出的固体组分可以以颗粒、粒子或纤维形式提供，并且表1中列出的每种组分的尺寸可以如发明详述中所述。在一些实施方案中，所得性质诸如工作和固化时间受这些改变的影响。选择每种固体组分的特定平均粒度、粒径或纤维尺寸以满足每个实施方案中所述的使用要求。

列出的每种组分的量可以相对于组合物中的其他组分进行改变或调整。混合后，将所述组合物施加到所需位置并检查粘合性能，例如拉伸强度和持久性。每种组合物可进一步包含表中未指出的相和成分。

表1：示例性粘合组合物的组分

实施例2：脊柱固定和融合-横突间，兔

示例性装置A是梁形式的粘合组合物的固化形式，并且通过将实施例1中描述的粘合组合物G的固体组分与325μl水在25ml聚硅氧烷混合容器中使用刮刀混合20至30秒以形成均匀的粘合剂浆料而制备。将粘合剂浆料回填到3ml注射器中并插入柱塞以将粘合剂浆料聚集并注入由模腔的三个正交壁(即，基部和两侧)限定的PTFE模具通道中。通道的尺寸为6mm宽(即，侧壁表面之间的距离)×4mm高(即，从开放腔的顶表面到底壁的表面的距离)×25mm长(从开口腔的一端到另一端的距离)。限定尺寸以产生与腔尺寸匹配的矩形梁。在用仍然在工作期间的粘合剂浆料填充模具之后，使用刮刀使粘合剂浆料平滑并成水平以与模腔的轮廓匹配，从而除去多余的材料。使粘合剂浆料在室温条件下固化10分钟，形成固化的梁，然后从模腔中取出固化的梁。将梁放置成端对端以接触L5和L6横突二者的去皮质表面并沿着脊椎峡部区域接触。此后，如前所述，用325μl水制备实施例1中描述的第二粘合组合物层G，并注射以涂覆梁的与L5和L6横突二者的去皮质表面接触并沿着脊椎峡部区域接触的区域，以使其包括第二层。固化3分钟后，使第二粘合组合物层G固化，在梁与横突和脊椎峡部区域之间形成粘合剂粘合。装置A用作L5/L6横突之间的实体桥构造，从而提供固定以基本上固定L5和L6椎骨(即脊柱融合)。在对侧重复该过程，如本文所述第二次施加装置A，形成L5/L6横突的双侧固定。

对几只兔子重复上述步骤，以评估愈合和固定的长期维持。在术后干预0、6、16、31或39周后，通过锥形束计算机断层扫描(CBCT)对兔进行放射线照相(如图17A-17E所示)并实施安乐死。在紧接术后干预和术后干预39周的CBCT数据的三维重建的背外侧视图(图17F-17G)。从脊柱收获L4/L5/L6椎体间节段。L4/L5椎体之间和L5/L6椎体之间的椎间盘用于分离在这些椎体间段之间形成连接的任何连接和韧带。注意不要破坏在L5/L6椎骨节段之间装置A形成的双侧固定。使用穿过每个椎体插入的大头针和与Instron形成连接的线将L5/L6椎体安装在轴向力测试机(即Instron 5969)上，如图18所示。在安装步骤之后，施加拉伸载荷直至失效。同样地，将作为未处理对照部位的相邻L4/L5椎体安装在轴力测试机上，施加拉伸载荷直至失效。在图19中示出了来自该测试的在术后干预0、6、10和20周之后的拉伸强度。在该图中，至失效的拉伸载荷表明，分别在3、6、10和20周，与未处理的L4/L5椎体对照部位相比，用装置A处理的L5/L6椎体之间的相对强度平均增加1.4倍、2.8倍、4.0倍和9.1倍。

实施例3：用粘合组合物浸渍的三维纤维网材料

示例性装置C包括用粘合剂粘合组合物浸渍的贴片形式的三维纤维网材料，其通过以下步骤制备：(1)1g聚(丙交酯-共聚-乙交酯)在3.5ml氯仿中溶解或悬浮，从而形成溶液；(2)将实施例1中所述的粘合组合物A的组分悬浮在步骤(1)中制备的溶液中；混合步骤(2)得到的悬浮液；(3)将悬浮液完全填充到模具中，该模具限定矩形贴片的外形(34mm长×8mm宽×2mm厚)；(4)通过在设定为40℃的烘箱中蒸发除去氯仿，以重构固体形式的装置C，该装置C包含浸渍在聚(丙交酯-共聚-乙交酯)的三维纤维网中的粘合组合物A。

测试装置C的骨-骨粘合拉伸强度。用于粘合测试的骨块由牛股骨皮质源制备。用于测试的每个方体是矩形的，尺寸为8.5mm×8.5mm×20mm。在每个骨块的一端有一个2mm的通孔，用于安装块以进行粘合测试。在测试之前将骨块储存在-20℃以保持其结构。在测试之前，将骨块从冰箱中取出并通过将它们浸没在37℃的磷酸盐缓冲盐水(PBS)浴中至少1小时进行预处理。在测试马上开始之前，从浴中取出骨块，不从表面除去过量的水溶液(即，表面是湿的)，并且它们首尾相连，使得与安装孔相对的8.5mm×8.5mm面接触。将装置C浸没在装有25ml水的容器中10秒钟，并作为贴片施加，该贴片包裹两个块的末端，形成将两个骨块粘附在一起的接头。此后，将粘附的块浸没在37℃的PBS浴中，使装置C从贴剂施用时起固化t＝10分钟。在指示固化时间后，从PBS浴中取出粘附的块用于粘合测试。通过将粘附的块固定在5969轴向负载框架上来测试粘附的骨块，其使用穿过每立方体的安装孔插入的1.8mm安装大头针，以安装固定装置，使其既位于Instron的固定表面也位于十字头上。以2mm/分钟的十字头速度进行测试。失效时的拉伸载荷为105N。

实施例4：多孔颗粒形式的粘合组合物的固化形式

示例性装置D是粘合组合物的多孔颗粒形式的固化形式，其通过在25ml聚硅氧烷混合容器中使用刮刀将5倍于实施例1中描述的粘合组合物E的固体组分与3ml水混合20至30秒以形成均匀的粘合剂浆料来制备。轻轻敲打容纳粘合剂浆料的混合容器，使材料沉降并在其内形成水平表面。使粘合剂浆料在室温下固化10分钟，然后转移到设定在50-65℃的湿度室中保持另外15-60分钟。将固化的粘合装置作为多孔块从混合碗中取出，并使用Arbor压力机破碎成几个楔形物。通过颚式破碎机(即，Reutsch Model#BB50)首先以5mm缺口设置来处理楔形物材料。收集材料并通过颚式破碎机再次重新处理，但缺口设置为2mm。接下来通过选择的共研磨机(Quattro Model#193)处理收集的材料，以将多孔颗粒尺寸减小到所需的尺寸范围。在该实施例中，将材料以750rpm共研磨通过筛孔尺寸为4,750μm的不锈钢筛网和0.3”的垫片。再次收集多孔颗粒并通过类似的方式通过共研磨机重新加工，但是使用一系列减小网眼尺寸的不锈钢筛网，从较大筛目(2,388μm)以750rpm运行至较小筛目(610μm)以2,000rpm运行。收集颗粒并在105μm至250μm的不锈筛之间筛分。将颗粒包装以便储存以保护材料免受湿气污染。这些颗粒可用作所公开的粘合组合物中的添加剂或作为其它装置的独立组分或成分。在该实施例中制备的装置D用作添加剂，其包括在实施例1中描述的粘合组合物F和粘合组合物G中描述的羟基磷灰石。

实施例5：脊柱固定-横突间和关节突间，绵羊尸体

示例性装置E是粘合组合物的梁形式的固化形式，其包含工作(即，当柔韧且发粘时)状态的额外粘合组合物层，该额外层作为在梁表面上的涂层，具有将所述梁粘附到骨头的功能。梁部件通过在25ml聚硅氧烷混合容器中使用刮刀将12倍剂量的实施例1中描述的粘合组合物G与1650μl水混合20至30秒以形成均匀的粘合剂浆料来制备。粘合剂浆料被转移进入由具有不粘膜的下基板、PTFE模具定义的PTFE模具通道，PTFE模具形成腔体壁，然后是上部PTFE压缩嵌件和上部压力板，用于压缩材料，将其设置成所设计的形状和大小。通道的尺寸为13.2mm宽(即侧壁表面之间的距离)×6.3mm高(即，从开放腔的顶表面到底壁表面的距离)x60mm长(从开口腔的一端到另一端的距离)。限定尺寸以产生与腔尺寸匹配的平行六面体梁。将PTFE模具放置在铝基板上，其中不粘膜夹在模具和基板之间。当两个部件(模具和底板)使用一系列缺口和螺纹孔连接时，现捕获的膜被锁定到位，这些孔被拧紧以形成封闭的腔。使用刮刀，在粘合剂仍然处于工作状态的同时用粘合剂浆料填充模具。将PTFE压缩插入物放入模腔中并压缩以开始将材料成型为设计形状。然后将上压板安装并固定到填充的模具组件/压缩插入件上，直到上板与PTFE模具平面接触。拧紧硬件，然后将模具组件放入水浴中并使其固化30分钟。固化后，取下上板和下板。使用压缩插入件，使用稳固的压力从模具中释放固化的材料。压缩插入件和新形成的梁作为一体从模腔中取出。使用剃刀刀片从压缩插入件释放模制梁和修整毛边(flashing)。细节打磨机用于去除任何锋利的边缘。

横突的制备包括剥离骨膜、背面剥皮和脉冲灌洗处理。将梁施加到L5和L6横突的背侧去皮质表面并且沿着脊椎峡部区域施加。通过使用研磨细节打磨机或dremel工具来修改梁形状以适应连接部位的几何形状(图20C)。此后，如前所述用825μl水制备6倍剂量的实施例1中所述的粘合组合物G，并装入3ml注射器中。然后使用注射器将混合材料注射到梁上，在这里它将接触L5和L6横突的去皮质表面以形成第二粘合剂层以固定梁，然后将其放置在剥离的附着部位上并轻轻地压入位置。在规定的工作时间内除去过量的粘合剂材料。固化3分钟后，如前所述用825μl水制备额外的6倍剂量的实施例1中所述的粘合组合物G，并装入3ml注射器中。注射该材料以形成一个或多个额外层，使得在梁和脊椎峡部之间形成接触，并封装该去皮质和脉冲灌洗的关节突。在固化3分钟后，将粘合剂固化，在装置E和横突、峡部区域和关节突之间形成结合(图21A)。使现在固定的脊部在37°水浴中完成固化三十分钟。

在对侧重复该过程，第二次施加如本文所述装置E，以在L5/L6横突、峡部区和关节突处形成双侧固定。完成后，使组件在37℃的水浴中完全固化30分钟。装置E用作L5和L6横突之间的实体桥构造，其中封装了去皮和脉冲灌洗的关节突，从而提供了L5/L6椎体的固定。这相当于导致体内脊柱融合的手术程序。

将L5/L6椎体移出、清创并安装到轴向力测试机(即Instron 5969)上，其使用插入穿过每个椎体的销和形成与测试机连接的线(图21B)。在该安装程序之后，施加拉伸载荷直至失效。该测试的结果显示>248N的结果。

实施例6：脊柱固定-关节突间，人尸体

示例性装置F是粘合组合物的盘形式的固化形式，其包含额外的工作(即，当柔韧且发粘时)状态的粘合组合物层，所述额外层作为在盘表面上的涂层，具有将所述盘粘附到骨头的功能(图24A)。盘通过在25ml聚硅氧烷混合容器中使用刮刀将5倍量的实施例1中描述的粘合组合物G的固体组分与1625μl水混合20至30秒以形成均匀的粘合剂浆料来制备。将粘合浆料从后膛装入5ml注射器中，插入柱塞以将粘合浆料聚集并注入由圆柱形空腔限定的PTFE模具中。腔的尺寸为直径25mm×深度6mm(即，从开口腔的顶表面到基底表面的距离)。限定尺寸以产生与腔尺寸匹配的圆柱形盘。在粘合剂浆料还处柔韧状态时用粘合剂浆料填充模具，之后，使用刮刀使粘合剂浆料平滑和平整以匹配空腔的轮廓并除去多余的材料。使粘合浆料在室温条件下固化10分钟，形成固化的盘，然后从模腔中取出固化的盘。去除L5和L6的关节突的背侧范围(dorsal extent)，以显示每个关节突上的一对扁平短截面。将每个新暴露的表面被剥皮，并使用脉冲灌洗技术清洁。放置装置F盘，以覆盖L5和L6椎体的去皮质表面。如前所述，用325μl水制备实施例1中描述的第二层粘合组合物G，并注射以涂覆盘表面，在这里与L5和L6关节突的去皮质表面接触。然后将盘置于新制备的附着部位上，并施加轻微的压力以将盘锁定在骨表面上。在工作时间内除去多余的材料。在固化3分钟后，第二层粘合组合物G固化，在盘和关节突之间形成结合。装置F用作L5/L6关节表面之间的实体桥构造，从而提供固定以相对固定L5和L6椎骨(图23)。

实施例7：骨折固定，骨外内夹板-跖骨骨干，斜的，绵羊尸体

示例性装置G包括被粘合组合物涂覆或浸渍的三维纤维网材料，其形式为胶带(或贴片)，通过在25ml聚硅氧烷混合容器中使用刮刀将实施例1中描述的粘合组合物F的固体组分与325μl水混合20至30秒以形成均匀的粘合剂浆料来制备。将粘合剂浆料涂覆或浸渍在尺寸为20mm宽、80mm长和3mm厚的互连纤维基质上。然后将带缠绕在绵羊跖骨的骨干中实验性地产生的斜裂缝(图4B)，以在固化后用作内部夹板。包裹后，通过将其保持轻微压缩4分钟使粘合剂固化，然后将其置于37℃的PBS浴中以使装置G固化至30分钟。此后，通过将近端跖骨固定在定制灌封固定装置中并将远端段抵着压板放置，使蹄与压板完全接触，将粘附的跖骨置于轴向负荷试验机(即5969)内。然后以相对于骨的长轴20°向近端跖骨段施加压力，十字头速度为5mm/分钟。至失效的压缩/剪切载荷为125磅。

引用内容

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Claims (73)

1.用于阻断水性介质流的装置(例如，粘合装置)，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉或浸渍的三维纤维网材料，所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物，其中所述酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵、或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

2.用于增强受损结构的强度的装置(例如，粘合装置)，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉或浸渍的三维纤维网材料，所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物，其中所述酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

3.用于接合分开的物体的装置(例如，粘合装置)，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉或浸渍的三维纤维网材料，所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物，其中所述酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

4.用于阻断水性介质流的装置，其中所述装置包含固化形式的粘合组合物且任选包含额外的粘合组合物层(例如，处于工作状态)，其作为在装置表面上的涂层，或浸渍在装置表面内或表面上，其中所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物且该酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

5.用于增强结构的装置，其中所述装置包含固化形式的粘合组合物且任选包含额外的粘合组合物层(例如，处于工作状态)，其作为在装置表面上的涂层，或浸渍在装置表面内或表面上，其中所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物且该酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

6.用于接合分开的物体的装置，其中所述装置包含固化形式的粘合组合物且任选包含额外的粘合组合物层(例如，处于工作状态)，其作为在装置表面上的涂层，或浸渍在装置表面内或表面上，其中所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物且该酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

7.用于填充空间以连接和固化结构的装置，其中所述装置包含固化形式的粘合组合物且任选包含额外的粘合组合物层(例如，处于工作状态)，其作为在装置表面上的涂层或浸渍在装置表面内或表面上，其中所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物且该酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

8.权利要求1-7任一项的装置，其中所述装置的形式为贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状。

9.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网材料的形式为二维或三维网格、格子、网、垫、织物、编织物、布、织品、毡、网状物、开孔泡沫、海绵、片、膜、笼或凝胶。

10.权利要求1-7任一项的装置，其中三维纤维网材料的平均直径为约25纳米至约500纳米。

11.权利要求1-7任一项的装置，其中三维纤维网材料的平均直径为约100微米至约500微米。

12.权利要求1-7任一项的装置，其中三维纤维网材料的平均直径为约1毫米至约5毫米。

13.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网包含基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分。

14.权利要求13的装置，其中所述生物相容的或生物可再吸收的成分包括聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(乙烯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-L-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶，或它们的共聚物、衍生物或混合物。

15.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网包含基本上不可再吸收的成分。

16.权利要求15的装置，其中所述基本上不可再吸收的成分包括丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、碳、芳族基团(例如，聚亚苯基亚乙烯基)和/或缀合的(例如，聚乙炔)聚合物、本质上导电的聚合物(例如，聚苯胺，聚吡咯，聚噻吩)、金属(例如，钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如，青铜、黄铜、钢(例如，不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)或它们的共聚物、衍生物或混合物。

17.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网包含影响其物理或机械特性的元件。

18.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网是基本上交联的。

19.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网是基本上非交联的。

20.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网能够经受或抵抗至少约20psi的压力(例如，流体静压)。

21.权利要求1-7任一项的装置，其中所述三维纤维网进一步包含网状部件(例如，膜、片、涂层、纤维、杆、板或支柱)。

22.权利要求21的装置，其中所述网状部件是可渗透的且允许颗粒或其它物质的运动。

23.权利要求21的装置，其中所述网状部件基本上是不可渗透的且不允许颗粒或其它物质的运动。

24.权利要求21的装置，其中所述网状部件基本上是顺应性的或可变形的，例如，弹性的、塑性的，或能够顺应其所应用的物体的形状和尺寸。

25.权利要求21的装置，其中所述网状部件包含基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分。

26.权利要求25的装置，其中所述基本上生物相容的或基本上生物可再吸收的成分包括聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(乙烯)、聚(四甲基乙醇酸)、聚(二噁烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(L-丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯)、聚(乙交酯-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(四甲基乙醇酸-共聚-二噁烷酮-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(乙交酯-共聚-己内酯-共聚-L-丙交酯-共聚-三亚甲基-碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共聚-羟基戊酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚胺、聚咪唑、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、壳多糖、透明质酸、胶原、明胶，或它们的共聚物、衍生物或混合物。

27.权利要求21的装置，其中所述网状部件包含基本上不可再吸收的成分。

28.权利要求27的装置，其中所述基本上不可再吸收的成分包括丝、尼龙、聚酰胺、玻璃、碳、芳族基团(例如，聚亚苯基亚乙烯基)和/或缀合的(例如，聚乙炔)聚合物、本质上导电的聚合物(例如，聚苯胺，聚吡咯，聚噻吩)、金属(例如，钙、硅、铜、银、金、锌、铁、钛、铝、钴、铬、钽、钼)、金属合金(例如，青铜、黄铜、钢(例如，不锈钢)、钴-铬)、聚(醚酮)、聚(氨酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)或它们的共聚物、衍生物或混合物。

29.权利要求21的装置，其中所述网状部件能够经受或抵抗至少约20psi的压力(例如，流体静压)。

30.权利要求1-7任一项的装置，其中所述酸性化合物为式(I)的化合物。

31.权利要求30的装置，其中对于式(I)，L为O或S。

32.权利要求30的装置，其中对于式(I)，L为O。

33.权利要求30的装置，其中对于式(I)，R^1a和R^1b各自独立地为H。

34.权利要求30的装置，其中对于式(I)，L为O，且R^1a和R^1b各自为H。

35.权利要求30的装置，其中对于式(I)，R²为H、NR^4aR^4b，或C(O)R⁵。

36.权利要求30的装置，其中对于式(I)，R²为NR^4aR^4b。

37.权利要求30的装置，其中对于式(I)，R²为NR^4aR^4b且R^4a和R^4b各自独立地为H。

38.权利要求30的装置，其中对于式(I)，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，且R^4a和R^4b各自独立地为H。

39.权利要求30的装置，其中对于式(I)，R³为H。

40.权利要求30的装置，其中对于式(I)，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，R^4a和R^4b各自独立地为H，且R³为H。

41.权利要求30的装置，其中对于式(I)，x和y各自独立地为0或1。

42.权利要求30的装置，其中对于式(I)，x和y各自独立地为1。

43.权利要求30的装置，其中对于式(I)，L为O，R^1a和R^1b各自独立地为H，R²为NR^4aR^4b，R^4a和R^4b各自独立地为H，R³为H，且x和y各自为1。

44.权利要求30的装置，其中对于式(I)，式(I)的酸性化合物为磷酸丝氨酸。

45.权利要求1-7任一项的装置，其中所述酸性化合物为式(II)的化合物。

46.权利要求45的装置，其中对于式(II)，A¹、A²和A³各自独立地为羧基或膦酰基。

47.权利要求45的装置，其中对于式(II)，A¹为羧基，且A²和A³独立地为膦酰基。

48.权利要求45的装置，其中对于式(II)，A¹、A²和A³各自独立地为膦酰基。

49.权利要求45的装置，其中对于式(II)，L¹、L²和L³各自独立地为C₁-C₃亚烷基。

50.权利要求45的装置，其中对于式(II)，L¹、L²和L³各自独立地为C₁亚烷基。

51.权利要求1-7任一项的装置，其中所述酸性化合物为式(III)的化合物。

52.权利要求51的装置，其中对于式(III)，A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为羧基。

53.权利要求51的装置，其中L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为C₁-C₃亚烷基。

54.权利要求51的装置，其中M为C₁-C₄亚烷基或C₂-C₆杂亚烷基。

55.权利要求1-7任一项的装置，其中所述多价金属盐包含钙和磷酸根。

56.权利要求1-7任一项的装置，其中所述多价金属盐包括磷酸四钙。

57.权利要求1-7任一项的装置，其中所述多价金属盐包括磷酸三钙。

58.权利要求57的装置，其中所述磷酸三钙包括α磷酸三钙或β磷酸三钙。

59.权利要求57的装置，其中所述磷酸三钙存在的量为约15％至约85％重量/重量(w/w)。

60.权利要求1-7任一项的装置，其中所述多价金属盐包括氧化物。

61.权利要求1-7任一项的装置，其中所述多价金属盐包括氧化钙。

62.权利要求1-7任一项的装置，其中所述组合物包含磷酸三钙和氧化钙。

63.权利要求1-7任一项的装置，其中所述组合物不包含磷酸四钙。

64.权利要求1-7任一项的装置，其中所述粘合组合物进一步包含水性介质。

65.权利要求64的装置，其中所述水性介质包括水(例如，无菌水)、口腔液(例如，唾液、龈沟液、黏液、血液或血液混合物)、缓冲液(例如磷酸钠、磷酸钾或盐水)、血液、基于血液的溶液(例如，血浆、血清、骨髓)、脊髓液、牙髓、基于细胞的溶液(例如，包含成纤维细胞、血小板、成牙质细胞、红细胞、白细胞、干细胞(例如，间充质干细胞)、组织细胞、巨噬细胞、肥大细胞或浆细胞的溶液)、环境水(例如，海洋、河流或湖泊(即，来自海洋或淡水来源，例如海湾、湖、溪流、河流、沼泽或池塘))、工业过程流体、废水(例如，灰水或黑水)或它们的组合。

66.权利要求65的装置，其中所述水性介质包括唾液、血清或血液。

67.权利要求1-7任一项的装置，其中所述粘合组合物不包含水性介质(例如，水)。

68.权利要求1-7任一项的装置，其中所述多价金属盐初始作为颗粒或粉末提供。

69.权利要求1-7任一项的装置，其中所述粘合组合物进一步包含添加剂。

70.使用装置治疗或治愈患有疾病或病症的受试者的方法，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉或浸渍的三维纤维网材料，所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物，其中所述酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。

71.制造粘合装置的方法，其中所述装置包含用粘合组合物混合、撒粉或浸渍的三维纤维网材料，且所述制造方法包括以下步骤：

(1)将三维纤维网材料溶解或悬浮于溶剂中，从而形成溶液；

(2)将粘合组合物的组分悬浮于步骤(1)制备的溶液或悬浮液中；

(3)将其它固体颗粒悬浮于步骤(2)中形成的悬浮液中；

(4)将步骤(3)中形成的悬浮液混合；

(5)将步骤(4)中形成的悬浮液完全或部分地填充或浇铸于限定装置的外部形状的模具或容器中；

(6)通过蒸发去除(例如，选择性去除)步骤(5)的悬浮液的溶剂，其可通过部分真空或施加热得以增强，从而恢复或重构固体装置，该固体装置包含散布在三维纤维网材料的基质中的步骤(2)的粘合组合物的组分和步骤(3)的其它固体颗粒；和/或

(7)去除(例如，选择性去除)步骤(3)的其它固体颗粒以制备多孔粘合装置。

72.制造贴片、塞子、梁、板、螺丝、杆、颗粒、垫片、笼、盘、带状装置、或由应用部位的几何形状或解剖学确定的其他形状的装置的方法，其中所述装置包含固化形式的粘合组合物，且所述制造方法包括以下步骤：

(1)制备粉末(例如，粘合组合物粉末)的混合物且任选添加添加剂；

(2)将水性介质添加至步骤(1)的粉末混合物中以形成粘合组合物；

(3)将步骤(3)的粘合组合物完全或部分地填充或浇铸至限定装置的外部形状的模具或容器中或限定装置的外部形状的外表面上；

(4)将粘合组合物固化；

(5)将该装置重新成形(例如，选择性重新成形)以将几何特征(例如孔、线或通道)结合到装置之中或之上，和/或将该装置研磨至所需的粉末或粒度；和

(6)任选用粘合组合物浸渍或涂覆该装置。

73.权利要求71-72任一项所述的方法，其中所述粘合组合物包含多价金属盐和酸性化合物，所述酸性化合物包括:

式(I)的化合物或其盐:

其中

L为O、S、NH或CH₂；

R^1a和R^1b各自独立地为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R²为H、NR^4aR^4b、C(O)R⁵或C(O)OR⁵；

R³为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R^4a和R^4b各自独立地为H、C(O)R⁶、或任选取代的烷基；

R⁵为H、任选取代的烷基、或任选取代的芳基；

R⁶为任选取代的烷基或任选取代的芳基；且

x和y各自独立地为0、1、2或3；

或式(II)的化合物或其盐:

其中：

A¹、A²和A³各自独立地选自酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；且

且L¹、L²和L³各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；

或式(III)的化合物或其盐:

其中：

A⁴、A⁵、A⁶和A⁷各自独立地为酸性基团(例如，羧基或膦酰基)；

L⁴、L⁵、L⁶和L⁷各自独立地为键、亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)、或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)；且

M为亚烷基(例如，C₁-C₆亚烷基)或杂亚烷基(例如，C₁-C₆杂亚烷基)。