CN109876184A - 一种弹性可形变颅底骨缺损修复支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种弹性可形变颅底骨缺损修复支架。所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架包括支架主体，所述支架主体包括功能层和基体层，所述功能层包括顶层和底层，顶层和底层通过基体层连接，其中，所述功能层具有第一多孔结构，主要由第一高分子材料制备，且第一高分子材料占功能层质量的85％～100％；所述基体层具有第二多孔结构，所述基体层由磷酸钙类生物材料与第二高分子材料混合制备，且磷酸钙类生物材料在基体层中质量占比为60wt％～80wt％。本发明的支架既具有一定的弹性和膨胀功能，能够被压缩弯曲折叠，方便植入到受损区域，操作简便，能够减小术中手术切口，降低对患者的损伤程度。本发明的支架在颅底骨的缺损修复方面具有很好的效果和临床应用价值。

Description

一种弹性可形变颅底骨缺损修复支架及其制备方法

技术领域

本申请属于医疗器械领域，具体涉及一种弹性可形变颅底骨缺损修复支架及其制备方法。

背景技术

颅腔底部称为颅底，由于人脑与外界的大部分联系都是通过颅底部进行，因此颅底有大量开口，颅底的结构异常复杂，且骨质厚薄不均，手术入路通道的建立通常需要磨除大量骨质，而这些不规则骨质的磨除，若修补不完全，会造成颅底的结构缺失，增加术后脑脊液漏、颅内外感染及脑组织膨出的发生风险。因此，颅底重建是颅底肿瘤外科中的重要组成部分。

颅底骨缺损的修复应当选择合适的修补材料，主要包括自体材料以及生物材料的替代缺损修复。自体材料如脂肪、骨膜、肋骨等作为填充材料植入缺损部位，组织相容性好，不存在排异反应，一直被认为是首选材料，但是自体取材易造成供区的严重畸形以及二次手术伤害及遗留供区并发症，且组织来源有限。临床上现有的生物材料修补颅底骨主要以钛金属为主，但由于颅底结构复杂且不规则，难以与缺损部位精准匹配。并且对于颅底位置的缺损，因解剖位置深且结构复杂，手术过程中也应当充分考虑术中切口大小，尽量避免扩大对患者的手术损伤，现有的支架通常可变形程度有限，因此开发一种新的弹性可形变颅底骨缺损修复支架很有意义。

CN105324336A虽然公开了一种颅底骨修复材料，其由两层生物膜包裹着形状记忆合金支架、高分子材料支架或陶瓷材料支架，但该材料中的记忆合金支架涉及金属类材料的植入，在医学影像扫描采集中可能存在磁场与金属植入物之间的相互作用对患者造成损害的问题；单纯的高分子材料支架缺乏骨诱导修复性能不佳而单纯的陶瓷材料支架的弹性不佳。再者，动物源性的生物膜来源有限，制备过程中脱抗原步骤工艺复杂，需使用较多有毒害性的有机试剂，并且效率低下，仅生物膜处理中的交联固定过程就要消耗2～8天。最后，该颅底修复材料的生物膜和和中间支架之间的结合不牢固，容易出现分层或移位。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的弹性可形变颅底骨缺损修复支架，该支架的结构可以使其既具有一定的弹性和膨胀功能，能够被压缩弯曲折叠，方便植入到受损区域，操作简便，能够减小术中手术切口，降低对患者的损伤程度，又能够与缺损周边紧密接触，保证支架的位置不偏移。同时，该支架还具有良好的骨诱导性和理想的力学强度。进一步地，还可以实现植入后与缺损处精准匹配。

本发明的另一目的在于提供所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架的制备方法。

本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：

一种弹性可形变颅底骨缺损修复支架，包括支架主体，所述支架主体包括功能层和基体层，所述功能层包括顶层和底层，顶层和底层通过基体层连接；其中，所述功能层具有第一多孔结构，主要由第一高分子材料制备，且第一高分子材料占功能层质量的85％～100％；所述第一高分子材料为合成高分子材料，所述基体层具有第二多孔结构，所述基体层由磷酸钙类生物材料与第二高分子材料混合制备，且磷酸钙类生物材料在基体层中质量占比为60wt％～80wt％。

本发明通过修复支架的功能层和基体层的结构以及各层的特定材料组成，使得修复支架具有良好的生物活性和修复效果的基础上，具有很好的弹性形变功能，能够被压缩弯曲折叠，可以方便地对颅底骨缺损部位进行修复。中间基体层由磷酸钙类生物材料与第二高分子材料组成，磷酸钙类材料是重要的硬组织修复材料，含有与骨组织的无机物组成相类似的成分，具有优异的生物活性、骨结合性以及合适的力学强度，但其缺乏韧性；将磷酸钙类生物材料与第二高分子材料依照特定比例混合，可以增加基体层的韧性，达到形变的目的。进一步地，这种混合材料可以通过优选，使其能基体层以特殊的加工方式，例如是打印，进行加工。

为了更好地实现本发明的效果，优选地，所述支架主体为一体成型，挤出式连续打印可以使整个支架一体成型，层与层之间不易脱离，具有很好的整体性即顶层(功能层)、基体层、底层(功能层)在制备过程中一体成型。

优选地，所述第一高分子材料的重均分子量为30000～100000Da。第一高分子材料的分子量过小，所制备的支架拉伸强度下降，无法满足缺损部位的力学支撑性能，同时分子量过小，支架植入后降解速度过快，难以维持形状，容易塌陷；分子量过大，熔融状态高分子溶液的粘度大，打印成型性差。

优选地，所述第一高分子材料通常选择韧性较好的高分子材料，可以是可降解或者不可降解材料；更常使用的是可降解材料。更优选地，所述第一高分子材料为聚己内酯、聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或两种以上的组合。

为了增加顶层或底层的功能层的亲水性和细胞粘附，优选地，所述顶层或底层中，还含有活性物质。所述活性物质可以选自明胶、胶原、纤维蛋白、多肽中的一种或两种以上的组合。

优选地，所述第二高分子材料优选为明胶、胶原、聚已内酯、聚氨酯、聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、海藻酸钠或透明质酸中的一种或两种以上组合。

所述基体层的磷酸钙类生物材料可以选择已知的磷酸钙类生物材料，例如是羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃、骨水泥中的一种或两种以上的组合。

磷酸钙类生物材料通常以颗粒或粉体的形式存在，优选地，所述磷酸钙类生物材料为磷酸钙类粉体，粒径为10μm～20μm。

优选地，所述顶层或底层的厚度为0.1cm～0.4cm；所述基体层的厚度为0.3cm～0.6cm。在此范围内的支架主体与颅底骨缺损部位的厚度相当，并且具有良好的整体弹性和合适的力学强度。

优选地，所述第一多孔结构的平均孔径为50μm～200μm，孔隙率为60％～90％。控制这种程度的多孔结构，使得支架主体受压易于变形收缩，其变形程度大大高于无孔的密实结构，并且外力撤去后能较易发生回弹。

优选地，所述基体层的平均孔径为50μm～300μm，孔隙率为60％～80％。微米级以上的孔径有利于骨组织细胞的长入，促进新骨形成；较高的孔隙率有利于形变的发生，使支架主体具有高弹性。

本发明所述孔径是指多孔结构中孔的尺寸。由于孔其实是极不规则的，通常把它视作圆形而以其直径来表示孔的尺寸。

优选地，所述第一多孔结构中，依据功能层横截面形成的孔形状为菱形和/或三角形。具有这两种设计的网孔的网状结构，更容易发生形变，即相同外力作用下，形变幅度更大。

优选地，所述第二多孔结构中，依据基体层横截面形成的孔形状为规则或不规则的圆形、椭圆形和/或方形。

本发明所述结构的弹性可形变颅底骨缺损修复支架的弹性模量可达8GPa～12GPa；压缩强度为40MPa～90MPa。

优选地，弹性可形变颅底骨缺损修复支架的弹性模量可达9GPa～11GPa；压缩强度为60MPa～80MPa。

进一步地，支架主体上具有纵向贯通支架主体的通道。

通道的设计，可以使植入后防止脑积液的产生；另外通过通道的尺寸调整，还可以实现辅助脑膜的悬吊，避免脑膜与植入后的支架之间产生空孔隙。

所述通道的数量可以是一个或者多个。

优选地，所述通道的宽度为500μm～800μm。

进一步地，支架的主体的侧面具有柔性吸水膨胀层。

柔性吸水膨胀层可以部分或完全包覆支架主体的四周。

柔性吸水膨胀层的设计，使得支架在吸收水或血液、或体液、或生理盐水后，支架的体积有所膨胀，膨胀后的支架紧密的嵌合在缺损处，防止支架滑落。

优选地，所述柔性吸水膨胀层为明胶、淀粉、果胶、黄原胶或壳聚糖中一种或几种组合而成。

优选地，所述柔性吸水膨胀层吸湿后，吸水厚度膨胀率为5％～10％。所述吸湿是指液体完全浸润材料时的状态。具体判断可以是采用将柔性吸水膨胀层/支架浸泡在红墨水中，观察红墨水由柔性吸水膨胀层/支架外层逐渐浸润到内层的支架颜色变化，当内外层颜色不再发生变化时判断液体完全浸润材料。

优选地，所述柔性吸水膨胀层的横向截面厚度优选为100μm～500μm；

所述横向截面厚度是指包围支架主体侧面的海绵层的外径与内径之间的距离。

由于本发明所述颅底骨缺损修复支架的应用环境比较复杂，为了提高匹配的精准度，优选采用3D打印的方法进行制备。3D打印的方法已经是本领域成熟的一种打印方法，其基本原理是基于缺损处的影像扫描数据，设计好特定形状的颅底骨缺损修复支架，使得支架在植入后实现与缺损处精准匹配。本发明所述的精准匹配是指，打印支架植入后，能够与原先缺损部位匹配，不产生明显孔隙或者凹凸不平，皮瓣缝合后，外观平整。

因此，优选地，所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架的制备方法，包括如下步骤：

S1.模型设计：获取缺损部位的CT数据，扫描层厚不大于2mm；经过Mimics软件三维重建以后，设计出与缺损部位匹配的修复支架模型；在修复支架模型上分别设计功能层和基体层的多孔结构、各层的打印厚度和/或贯穿支架的通道；

S2.浆料配制：分别配制功能层和基体层的打印材料，配制柔性吸水膨胀层的原料溶液；

S3.打印支架：依据预设的模型，依次将底层、基体层、顶层采用3D打印一体制备，获得支架主体；

S4.后处理：将用柔性吸水膨胀层的原料溶液对S3.制备的支架主体侧面进行涂层处理，干燥，得到所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架。

优选地，S2.中，功能层的打印材料，可以通过将所述材料溶剂溶解或者高温熔融，或者保证活性物质不失活的前提下，将材料与和活性物质采用溶剂溶解或者高温熔融等方式进行混合。

优选地，S2.中，基体层的打印材料，可以通过先将可降解高分子材料采用溶剂进行溶解或熔融，然后加入磷酸钙类生物材料搅拌均匀获得。

磷酸钙类生物材料与可降解高分子材料溶液或熔融态的固液比优选为1.5g/mL～3.0g/mL。

其中，可降解高分子材料为溶液时，其质量浓度优选为80wt％～90wt％。

优选地，S2.中，所述柔性吸水膨胀层的原料溶液，可以通过对柔性吸水膨胀层的原料采用水溶液加热溶解，质量浓度优选为10wt％～30wt％。

优选地，S3.中，优选打印速度为5mm/s～20mm/s、打印头的喷嘴直径为100μm～500μm。

优选地，S4.中，涂层厚度优选为100μm～500μm。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明的支架通过对支架的材料选择及结构的优化设计，使其既具有一定的弹性和膨胀功能，能够被压缩弯曲折叠，方便植入到受损区域，操作简便，能够减小术中手术切口，对患者的损伤程度，又能够与缺损周边紧密接触，保证支架的位置不偏移。同时，该支架还具有良好的骨诱导性和理想的力学强度。柔性吸水膨胀层的设计，使支架吸湿后具有一定的膨胀功能，能够与宿主组织之间紧密嵌合，防止支架材料滑落以及减少术中其他辅助固定器械，减轻患者经济负担。优选地，该结构结合3D打印技术，能使界面之间紧密结合，可以实现植入后与缺损处精准匹配。因此本发明的支架在颅底骨的缺损修复方面具有很好的效果和临床应用价值。

附图说明

图1为实施例1制备的弹性可形变颅底骨缺损修复支架结构示意图；

图2为实施例2制备的弹性可形变颅底骨缺损修复支架结构示意图；

图3为实施例2制备的弹性可形变颅底骨缺损修复支架结构俯视示意图。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。其中，附图仅用于示例性说明，表示的仅是示意图，而非实物图，不能理解为对本专利的限制；为了更好地说明本发明的实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。实施例中，所用的材料均是市售材料。

实施例中，预设的模型，通过如下方法获得：

S11.获取缺损部位的CT数据，扫描层厚为1.5mm；

S12.将S21.的CT数据经过Mimics软件三维重建以后，设计出与缺损部位匹配的修复体；

S13.分别涉及顶层、底层、基体层的多孔结构及多孔孔结构、打印厚度和/或贯穿支架主体的通道。

性能测试标准/方法如下：

柔性吸水膨胀层的横向截面厚度测量及吸水厚度膨胀率的测量参照GB/T17657-2013；

弹性模量的测量参照精细陶瓷弹性模量试验方法弯曲法GB/T 10700-2006。

压缩强度的测量参照塑料的压缩性能测定GB/T1041-2008。

实施例1

本实施例所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架结构如图1所示，1为顶层，2为基体层，3为底层。顶层1，基体层2，底层3构成支架主体。

顶层及底层具有第一多孔结构使其受压可收缩，所述第一多孔结构依据顶层及底层横截面形成的孔的形状为菱形，平均孔径为80μm；所述功能层的孔隙率为90％；

所述基体层具有第二多孔结构，依据基体层横截面形成的孔的形状为圆形孔，平均孔径为90μm，所述基体层的孔隙率为80％。

顶层及底层厚度均为0.3cm，基体层厚度为0.35cm。

顶层及底层由85质量％的聚己内酯与15质量％的明胶混合材料组成。顶层及底层所述聚己内酯的重均分子量为30000～40000Da。

基体层由65质量％的羟基磷灰石与35质量％的聚己内酯混合材料组成。所述聚己内酯的重均分子量为30000～40000Da。

依据前述方式获得预设模型，并分别制备用于打印的顶层溶液、底层溶液、基体层溶液。

即：

顶层溶液、底层溶液：将聚己内酯材料与和明胶采用溶剂在常温下分别溶解后进行混合。

基体层溶液：聚己内酯采用溶剂进行溶解，然后加入羟基磷灰石搅拌均匀获得。

设置打印参数如下：打印速度为10mm/s、打印头的喷嘴直径为300μm，顶层及底层的打印厚度均为0.3cm，基体层的打印厚度为0.35cm。

在3D打印获得支架主体即得到所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为9.3GPa，压缩强度为53MPa。

实施例2

本实施例所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架结构如图2、图3所示，1为顶层，2为基体层，3为底层，4为通道，5为柔性吸水膨胀层。顶层1，基体层2，底层3构成支架主体，通道4纵向贯通支架主体，柔性吸水膨胀层5环绕支架主体侧面。

顶层及底层具有第一多孔结构使其受压可收缩，所述第一多孔结构依据顶层及底层横截面形成的孔的形状设为等边三角形，平均孔径为75μm；所述功能层的孔隙率为90％；依据基体层横截面形成的孔的形状为圆形，平均孔径为85μm；所述基体层的孔隙率为80％。

顶层及底层厚度均为0.25cm，基体层厚度为0.6cm。

顶层及底层由90质量％的聚己内酯与10质量％的海藻酸钠混合材料组成。顶层及底层所述聚己内酯的重均分子量为70000～80000Da。

基体层由60质量％的羟基磷灰石与40质量％的聚己内酯混合材料组成。所述聚己内酯的重均分子量为70000～80000Da。

柔性吸水膨胀层的材料为果胶。

通道的数量为2个，通道的宽度为600μm。

依据前述方式获得预设模型，并分别制备用于各层打印浆料，以及涂覆用的柔性吸水膨胀层溶液。

即：

顶层及底层打印浆料：将聚己内酯材料与和海藻酸钠高温熔融后混匀获得。

基体层打印浆料：聚己内酯材料高温熔融，然后加入羟基磷灰石粉体搅拌均匀获得。

柔性吸水膨胀层溶液：将果胶用水60℃加热溶解，得到质量浓度为2.5％的果胶溶液。

设置打印参数如下：打印速度为15mm/s、打印头的喷嘴直径为300μm，顶层及底层的打印厚度均为0.25cm，基体层的打印厚度为0.6cm；

在3D打印获得支架主体后，采用柔性吸水膨胀层溶液对支架主体侧面进行涂层处理，涂层厚度为200μm，然后进行自然晾干或者真空干燥，得到所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

柔性吸水膨胀层的吸水厚度膨胀率为7.5％，支架的弹性模量为9.5GPa，压缩强度为65MPa。

实施例3

整体结构与实施例2类似，区别在于，顶层及底层由90质量％的聚己内酯与10质量％的海藻酸钠混合材料组成。顶层及底层所述聚己内酯的重均分子量为10000～20000Da。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为8.4GPa，压缩强度为45MPa。

实施例4

整体结构与实施例1类似，区别在于，顶层及底层由90质量％的聚己内酯与10质量％的海藻酸钠混合材料组成。顶层及底层所述聚己内酯的重均分子量为100000～120000Da。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为11.3GPa，压缩强度为50MPa。

实施例5

整体结构与实施例2类似，区别在于，顶层及底层由90质量％的聚乙醇酸与10质量％的海藻酸钠混合材料组成。顶层及底层所述聚乙醇酸的重均分子量为30000～100000Da。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为11.5GPa，压缩强度为67MPa。

实施例6

整体结构与实施例2类似，区别在于，顶层及底层具有第一多孔结构，所述第一多孔结构依据顶层及底层横截面形成的孔的形状设为圆形。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为10.5GPa，压缩强度为64MPa。

实施例7

整体结构与实施例2类似，区别在于，顶层及底层的功能层的孔隙率为50％。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为10.8GPa，压缩强度为65MPa。

实施例9

整体结构与实施例2类似，区别在于，基体层的孔隙率为50％。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为11.3GPa，力学性能为72MPa。

对比例1

整体结构与实施例1类似，区别在于，顶层及底层设为不开孔的密实结构。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为12.8GPa，力学性能为80MPa。

可知，具有多孔结构顶层及底层的颅底骨缺损修复支架的弹性(弹性模量越小，弹性越好)优于顶层及底层不设开孔的密实结构。

对比例2

整体结构设计与实施例2类似，区别在于，基体层由90质量％的羟基磷灰石与10质量％的聚己内酯混合材料组成。

本实施例中，打印浆料中粉体质量占比过高，造成打印喷头堵塞严重，难以挤出，无法制备所述支架。

对比例3

整体结构与实施例2类似，区别在于，基体层由50质量％的羟基磷灰石与50质量％的聚己内酯混合材料组成。

本实施例中，所得弹性可形变颅底骨缺损修复支架的性能为：

支架的弹性模量为9.8GPa，力学性能为35MPa。

可知，磷酸钙类生物材料的用量过少，所得到的支架力学性能过低，不利于颅底骨缺损处的修复。

Claims (10)

1.一种弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，包括支架主体，所述支架主体包括功能层和基体层，所述功能层包括顶层和底层，顶层和底层通过基体层连接；其中，所述功能层具有第一多孔结构，主要由第一高分子材料制备，且第一高分子材料占功能层质量的85％～100％，所述第一高分子材料为合成高分子材料；所述基体层具有第二多孔结构，所述基体层由磷酸钙类生物材料与第二高分子材料混合制备，且磷酸钙类生物材料在基体层中质量占比为60wt％～80wt％。

2.根据权利要求1所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述第一高分子材料的重均分子量为30000～100000Da。

3.根据权利要求1所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述功能层中，还含有活性物质；优选地，活性物质可以选自明胶、胶原、纤维蛋白、多肽中的一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述第二高分子材料为明胶、胶原、聚已内酯、聚氨酯、聚乳酸、乳酸-羟基乙酸共聚物、海藻酸钠或透明质酸中的一种或两种以上的组合。

5.根据权利要求1所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述顶层和底层的厚度为0.1cm～0.4cm；所述基体层的厚度为0.3cm～0.6cm。

6.根据权利要求1所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述第一多孔结构中，平均孔径为50μm～200μm，孔隙率为60％～90％；所述第二多孔结构中，平均孔径为50μm～300μm，孔隙率为60％～80％。

7.根据权利要求1所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述第一多孔结构中，依据功能层横截面形成的孔形状为菱形和/或三角形；所述第二多孔结构中，依据基体层横截面形成的孔形状为规则或不规则的圆形、椭圆形和/或方形。

8.根据权利要求1～7任一所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述支架主体上具有一个或多个纵向贯通支架主体的通道，优选地，所述通道的宽度为500～800μm。

9.根据权利要求8所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架，其特征在于，所述支架主体的侧面具有柔性吸水膨胀层，优选地，所述柔性吸水膨胀层为明胶、淀粉、果胶、黄原胶或壳聚糖中一种或两种以上的组合。

10.权利要求1～9任一所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.模型设计：获取缺损部位的CT数据，扫描层厚不大于2mm；经过Mimics软件三维重建以后，设计出与缺损部位匹配的修复支架模型；在所述修复支架模型中分别设计功能层和基体层的多孔结构、各层厚度和/或贯通支架主体的通道；

S2.浆料配制：分别配制功能层和基体层的打印材料，配制柔性吸水膨胀层的原料溶液；

S3.打印支架：依据预设的模型，依次将底层、基体层、顶层采用3D打印一体制备，获得支架主体；

S4.后处理：将用柔性吸水膨胀层的原料溶液对S3.制备的支架主体侧面进行涂层处理，干燥，得到所述弹性可形变颅底骨缺损修复支架。