CN107899087A - 基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突 - Google Patents

基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述的生物髁突包括依次相互贴合的上层软骨层，中间层细胞水凝胶层及下层骨相复合物层；所述上层软骨层包括与上方关节盘接触的组织面，与所述的中间层细胞水凝胶层接触的连接面以及位于所述组织面及所述连接面中间的致密组织层。本发明能保证三维形态结构精确控制的基础上，同时实现颞下颌关节功能性的重建。除此之外还具备减小手术创伤，方便术中使用、减少截骨量及骨磨改，避免颅底损伤和大出血的风险等优势以克服目前人工关节置换及肋软骨移植存在缺点。实现从关节重建置换到关节重建再生的转变。

Description

基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突
技术领域
本发明涉及组织工程再生，颞下颌关节重建外科和相关医疗技术领域，具体涉及一种基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突。
背景技术
颞下颌关节重建是治疗晚期骨关节病、关节强直、关节肿瘤、特发性吸收等疾病造成的髁突骨-软骨复合缺陷的有效手段。目前临床上运用最多的重建技术为人工关节置换和肋软骨移植术。二者均存在共同的缺陷即无法实现颞下颌关节功能的重建，并且于术后出现人工假体松动、排斥反应，肋软骨吸收等术后并发症。所以在关节结构重建的同时，如何实现运动功能重建一直以来都是颞下颌关节重建领域中的瓶颈问题。而颞下颌关节功能的重建有赖于组织血管化的再生，周围肌肉组织的重新附着以及关节微环境的调控。随着组织工程技术的不断发展，材料科学的不断进步以及微环境调控的相关研究，符合以上条件的颞下颌关节髁突生物重建正在研究进行中。但现国内外尚未有颞下颌关节生物髁突的发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突，能够在保证三维形态结构精确控制的基础上，同时实现颞下颌关节功能性的重建。除此之外还具备减小手术创伤，方便术中使用、减少截骨量及骨磨改，避免颅底损伤和大出血的风险等优势以克服目前人工关节置换及肋软骨移植存在缺点。实现从关节重建置换到关节重建再生的转变。
本发明的基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,所述的生物髁突包括依次相互贴合的上层软骨层，中间层细胞水凝胶层及下层骨相复合物层；
所述上层软骨层包括与上方关节盘接触的组织面，与所述的中间层细胞水凝胶层接触的连接面以及位于所述组织面及所述连接面中间的致密组织层。
所述下层骨相复合物层包括髁突头与连接于所述髁突头下方的下颌支连接柄。
较佳地，所述上层软骨层由软骨细胞混合骨髓干细胞结合细胞膜片技术在体外成软骨诱导微环境下共培养制成，所述下层骨相复合物层由骨髓间充质干细胞复合多孔成骨支架于体外成骨诱导微环境下培养制成，所述的中间层细胞水凝胶层由骨髓干细胞混悬于光敏水凝胶通过紫外光交联构成。
较佳地，所述的下颌支连接柄与所述的髁突头通过3D打印一体化连接。
较佳地，所述的多孔成骨支架包括核心聚己内酯-羟基磷灰石结构及喷涂于其外部的外钛涂层，所述的聚己内酯-羟基磷灰石结构与所述的外钛涂层之间的孔隙间为多孔胶原结构。
较佳地，所述的上层软骨层由耳软骨细胞与骨髓间充质干细胞按照最佳比例7:3高密度接种于6孔板中，经体外成软骨诱导培养后形成均质透明具有弹性的上层软骨层。其中骨髓间充质干细胞能够受到上下层不同微环境的影响能够往双相(骨和软骨)诱导分化。三层结构最后通过可吸收缝线于边缘缝合加固使其稳定。
较佳地，所述的多孔成骨支架的制备方法如下：采用转矩流变仪将医用级别聚己内酯及纳米级羟基磷灰石按照质量比6:4进行混合，混合后采用3D打印技术结合颞下颌关节髁突CT数据以丝径200nm,孔径600nm打印出具备髁突形态的核心聚己内酯-羟基磷灰石结构，下颌支连接柄与髁突头一并连接打印，将所述的核心聚己内酯-羟基磷灰石结构浸没于的胶原溶液中冻干后化学交联，再冻干得到具有多孔胶原网络结构的初级复合支架，再于所述的初级复合支架外圈近髁突颈部肌肉附着处等离子喷涂钛层，得到所述的多孔成骨支架。
最后上中下三部分以可吸收缝线于前后内外四侧缝合增加固定，最终形成完整稳定的具有生物活性的生物髁突。整个生物髁突通过下颌支连接柄与下颌支截骨处通过物理机械连接和骨水泥化学连接形成稳定的生物关节。
本发明为一种颞下颌关节生物髁突利用组织工程构建技术，结合材料3D打印精确控制形态结构以及微环境调控组织诱导分化，可以解决目前颞下颌关节重建技术无法实现关节功能重建的最大瓶颈，使重建的生物髁突血管化，肌肉再附着，真正实现颞下颌关节结构与功能双方面的重建。有效降低术后的并发症，改善患者的关节症状，提高患者生活质量。
附图说明
图1显示了颞下颌关节生物髁突及其周围组织的总体结构示意图；
图2显示了生物髁突软骨部分结构示意图；
图3显示了生物髁突骨相复合物部分结构示意图；
图4显示了生物髁突细胞水凝胶中间层结构示意图；
图5显示了生物髁突三层结构连接结合示意图；
图6显示了生物髁突与下颌支、周围肌肉固位的示意图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式并参照附图，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
本发明主要应用于颞下颌关节强直、髁突骨关节炎晚期及各种髁突退行性变晚期病例的颞下颌关节髁突重建治疗中。术前基于患者全景片、头颅正位片进行测量，根据患者的CT数据进行髁突三维模型重建，以便于3D打印适合的个性化骨相支架结构。
如图1至图6所示，本发明实施例的颞下颌关节生物髁突包括相互连接的上层软骨部分1、下层骨相复合物2和细胞水凝胶中间层3。
具体而言，上层软骨部分1由软骨细胞混合骨髓间充质干细胞(BMSC)结合细胞膜片技术在体外成软骨诱导微环境下共培养制成，其包括与上方关节盘接触的组织面4，与水凝胶层接触的连接面5以及中间致密组织层6。
在本实施例中，具体地，上层软骨部分1，厚度为1mm，组织面4与位于关节下腔可与关节盘接触，连接面与髁突表面软骨层面积大致相等，和中间水凝胶层连接。光滑的组织面4及中间致密组织层6起到关节软骨缓冲减震，降低关节运动摩擦及隔离关节腔内炎症因子的作用。
下层骨相复合物2由骨髓间充质干细胞(BMSC)复合多孔成骨支架(Ti-PCL-nHA-COL新型复合多孔支架)于体外成骨诱导微环境下培养制成，包括髁突头7与下颌支连接柄8：其中下颌支连接柄与髁突头通过3D打印一体化连接。支架核心结构为PCL-nHA结构9，孔隙间为多孔胶原结构10,外圈为钛涂层11。
在本实施例中，具体地，髁突头7高度10mm，髁突内外径为16mm,前后径为9mm。髁突头7与下颌支连接柄8通过3D打印一体化连接。连接柄为5x5x5mm3的立方体，与下颌支截骨处通过物理机械连接和骨水泥化学连接形成稳定的生物关节。其中骨相核心结构9具备与骨匹配的力学强度、骨诱导及促进组织血管化的作用。核心支架形成孔隙中胶原多孔网络10具备促进细胞增殖粘附，细胞外基质形成作用。外圈钛层喷涂结构11具备引导周围肌肉组织再附着的作用。
中间层3由骨髓干细胞混悬于光敏水凝胶通过紫外光交联构成，起到连接骨-软骨部分的作用。其中骨髓间充质干细胞能够受到上下层不同微环境的影响能够往双相(骨和软骨)诱导分化。以期形成从软骨到骨的梯度过渡组织结构。
本实施例中的上中下三部分以可吸收缝线于前后内外四侧缝合增加固定，最终形成完整稳定的具有生物活性的生物髁突。
手术前，基于患者全景片、头颅正位片进行测量，根据患者的CT数据进行髁突三维模型重建，3D打印结合材料加工技术制作出适合的个性化多级结构骨相支架。同时获取耳廓软骨组织约1-2mm3，髂骨骨髓血10ml以体外培养扩增以获取足够的种子细胞。依据发明内容中方法体外不同环境诱导分化培养出上层混合软骨膜片及下层骨相复合物。将生物髁突三个组成部分根据上述方法(中间层水凝胶连接+可吸收缝线缝合固定)在体外组装形成具有活性的生物髁突。术中采用改良耳前切口并做相应延长充分暴露颧弓、髁突及下颌骨髁突颈部，从关节下腔进入松解颈部附着肌肉韧带组织，在下颌支髁突颈部稍上方水平截断病变髁突10mm并取出，保留上方关节盘结构。根据支架下颌支连接柄大小，用牙科手机于横截面中心磨去相应骨组织，涂布骨水泥将连接柄与断端相连接以利于固位。稳定生物髁突与下颌支断端的连接后，将之前切断的翼外肌缝合与内侧喷钛涂层的表面。检查关节盘位置和生物髁突的位置关系，如有移位可作缝线固位。氯霉素冲洗伤口，透明质酸关节腔冲洗防止组织黏连于耳前放置负压引流管1根，逐层缝合切口。术后短期(1-2周)功能制动，待生物关节稳定，周围血管逐渐长入，肌肉组织再附着形成，逐渐进行关节功能恢复训练。通过关节腔内部微环境调控生物髁突各部分结构的活性及稳定性，促进其功能整合最终形成具有长期稳定能形式相应功能的生物髁突。同时进行长期随访追踪，通过主客观评价指标评估各时期生物髁突稳定性及关节结构及功能恢复情况。
如上所述，本发明为一种颞下颌关节生物髁突利用组织工程构建技术，结合材料3D打印精确控制形态结构以及微环境调控组织诱导分化，解决了目前颞下颌关节重建技术无法实现关节功能重建的最大瓶颈，使重建的生物髁突血管化，肌肉再附着，真正实现颞下颌关节结构与功能双方面的重建。有效降低术后的并发症，改善患者的关节症状，提高患者生活质量。本发明将具有里程碑式的意义将颞下颌关节重建从人工关节置换推向生物关节再生这个新的高度。
应当理解的是，本发明的上述具体实施方式仅仅用于示例性说明或解释本发明的原理，而不构成对本发明的限制。因此，在不偏离本发明的精神和范围的情况下所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。此外，本发明所附权利要求旨在涵盖落入所附权利要求范围和边界、或者这种范围和边界的等同形式内的全部变化和修改例。

Claims (6)

1.一种基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述的生物髁突包括依次相互贴合的上层软骨层，中间层细胞水凝胶层及下层骨相复合物层；
所述上层软骨层包括与上方关节盘接触的组织面，与所述的中间层细胞水凝胶层接触的连接面以及位于所述组织面及所述连接面中间的致密组织层。
所述下层骨相复合物层包括髁突头与连接于所述髁突头下方的下颌支连接柄。
2.根据权利要求1所述的基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述上层软骨层由软骨细胞混合骨髓干细胞结合细胞膜片技术在体外成软骨诱导微环境下共培养制成，所述下层骨相复合物层由骨髓间充质干细胞复合多孔成骨支架于体外成骨诱导微环境下培养制成，所述的中间层细胞水凝胶层由骨髓干细胞混悬于光敏水凝胶通过紫外光交联构成。
3.根据权利要求1所述的基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述的下颌支连接柄与所述的髁突头通过3D打印一体化连接。
4.根据权利要求2所述的基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述的多孔成骨支架包括核心聚己内酯-羟基磷灰石结构及喷涂于其外部的外钛涂层，所述的聚己内酯-羟基磷灰石结构与所述的外钛涂层之间的孔隙间为多孔胶原结构。
5.根据权利要求2所述的基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述的上层软骨层由耳软骨细胞与骨髓间充质干细胞按照最佳比例7:3高密度接种于6孔板中，经体外成软骨诱导培养后形成均质透明具有弹性的上层软骨层。
6.根据权利要求4所述的基于组织工程相关技术构建的颞下颌关节生物髁突,其特征在于，所述的多孔成骨支架的制备方法如下：采用转矩流变仪将医用级别聚己内酯及纳米级羟基磷灰石按照质量比6:4进行混合，混合后采用3D打印技术结合颞下颌关节髁突CT数据以丝径200nm,孔径600nm打印出具备髁突形态的核心聚己内酯-羟基磷灰石结构，下颌支连接柄与髁突头一并连接打印，将所述的核心聚己内酯-羟基磷灰石结构浸没于的胶原溶液中冻干后化学交联，再冻干得到具有多孔胶原网络结构的初级复合支架，再于所述的初级复合支架外圈近髁突颈部肌肉附着处等离子喷涂钛层，得到所述的多孔成骨支架。
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