CN115804861A - 一种骨粘合剂固相组合物及骨粘合剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种骨粘合剂固相组合物，包括：磷酸四钙、磷酸丝氨酸和稳定剂，所述稳定剂为海藻酸盐。其中，所述稳定剂占所述固相组合物质量的1‑20％；所述稳定剂还包括辅助剂，所述辅助剂选自羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蛋卵磷脂、脱氧胆酸钠、羧甲基淀粉钠、水解明胶、卡波姆或生物玻璃中的至少一种。本发明的骨粘合剂固相组合物，能够有效的控制降解时间和降解率，实现渐进式降解，避免了爆发式降解造成的高浓度降解副产物引起的毒性反应，具有优异的粘结强度和生物相容性，易于临床应用。
Description
技术领域
本发明属于骨折固定材料技术领域，具体涉及一种骨粘合剂固相组合物，特别地还涉 及一种骨粘合剂。
背景技术
粉碎性骨折目前的治疗方法主要是通过钢板、螺钉、钢针、钢丝等内固定物对骨碎块 固定，或者仅保持骨折力线稳定让其自行愈合。这常导致骨碎块固定不稳、畸形愈合、延迟愈合或不愈合、骨不连等问题，甚至遗留肢体功能障碍，且内固定物费用昂贵或者需要二次手术取出，因此，粉碎性骨折的固定是创伤骨科一个亟需解决的重点难题。如果使用医用粘合剂应用于粉碎性骨折的固定，在术中可有效复位骨碎块，大大减少手术操作的难度，也将有效减少骨缺损、骨不愈合和骨不连等并发症的发生，是一种有巨大潜在价值的治疗手段。
医用胶的种类繁多,按照用途,可分为软组织用粘合剂、牙科用粘合剂、骨水泥和皮肤 压敏胶等。随着对医用胶研究的深入及应用的推广,其应用已经超出了传统划分的类别。粘 合剂按材料性质分为化学粘合剂和生物粘合剂，化学粘合剂有氰基丙烯酸酯类粘合剂、聚 氨酯类粘合剂、有机硅系粘合剂等,其中以α-氰基丙烯酸酯胶粘剂发展最为迅速。生物粘 合剂包括纤维蛋白粘合剂、贻贝粘蛋白粘合剂等,其中纤维蛋白胶使用最早、最广泛。目前 在骨折固定领域中具有粘结性能的研究主要集中于α-氰基丙烯酸酯类 (α-cyanoacrylates,CAs)、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)、磷 酸钙(calcium phosphate,CP)及磷酸镁(magnesium phosphate,MP)等4种临床常用 的骨水泥作为医用骨粘合剂。正在国外进行临床的通过仿生原理研制的骨粘合剂 TetraniteTM是通过磷酸丝氨酸中的官能团来影响分子对基底表面的粘合强度，磷酸丝氨 酸或者结构类似于磷酸丝氨酸、含有反应性膦酸盐或磷酸盐和具有COOH官能团的化合物能 够与磷酸四钙内的Ca离子相互作用，这些官能团的组合(例如亚磷与COOH之间链长)是分 子影响对基底表面例如骨和金属的粘合强度水平的唯一方面。磷酸丝氨酸参与蛋白的具体 机理还不清楚，有文献报道了磷酸丝氨酸负责与骨中含钙的羟基磷灰石(HA)特异性相互作 用，而磷酸四钙是所有磷酸钙中Ca离子最丰富、碱性最强的，它容易与酸性化合物反应。
目前医用骨粘合剂在骨折固定上的应用其实并不广泛，其原因主要是因为医用骨粘合 剂的粘合力较低，生物相容性、机械性能较差、骨传导性能较差、促进骨愈合效果不理想 等而无法在临床广泛应用。为了能够使骨粘合剂在骨科领域的应用更为广泛，需继续改进 纳米骨胶的研究，或结合骨组织工程其他领域。重点研究方向一方面是提高纳米骨粘合剂 粘合力的同时对人体无毒、无致癌、致畸等副作用；另一方面是体内降解不影响甚至能促 进骨折断端的愈合，使其能结合传统内固定材料或单独用于临床骨折固定。
因此，需要开发一种性能优异、易于应用的骨粘合剂组合物。
发明内容
本发明是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识做出的：通常，骨愈合时间在8 至16周之间，需要控制骨胶黏剂的降解率，以使内聚力和粘接强度保持足够长的时间，以 确保能够实现足够的固定。由于骨重塑阶段仅在3-4周后开始，需要控制骨粘合剂应在这 段时间内保持稳定，然后再真正开始降解，并且胶粘剂应以可控的方式降解。相对于爆发 型降解剖面，渐进式降解率更加安全，能够避免由高浓度降解副产物引起的毒性和由于pH 变化引起的局部炎症反应。
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的实施 例提出一种骨粘合剂固相组合物，能够有效的控制降解时间和降解率，实现渐进式降解， 避免了爆发式降解造成的高浓度降解副产物引起的毒性反应，具有优异的粘结强度和生物 相容性，易于临床应用。
根据本发明实施例的骨粘合剂固相组合物，包括：磷酸四钙、磷酸丝氨酸和稳定剂， 所述稳定剂为海藻酸盐。
根据本发明实施例的骨粘合剂固相组合物的优点和技术效果，1、本发明实施例中，加 入稳定剂海藻酸盐，能够有效控制骨粘合剂的降解时间，在3-4周内，骨粘合剂的降解率 能够控制在较低水平，粘合剂在该阶段内能够保持稳定，保持足够长时间的内聚力和粘结 强度，实现充分有效的固定；2、本发明实施例中，加入的稳定剂能够使粘合剂以可控的方 式降解，实现渐进式降解，能够有效避免爆发式降解产生的高浓度降解副产物引起的毒性 作用以及pH变化所引起的局部炎症反应，更加安全有效；3、本发明实施例的固相组合物， 不仅能够使骨粘合剂获得可控的降解率，同时粘合剂在固化后表现出显著的粘合强度，并 且该粘合剂具有良好的生物相容性，对于粉碎性骨折等临床适应症具有良好的应用前景。
在一些实施例中，所述稳定剂占所述固相组合物质量的0.01-20％。
在一些实施例中，所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸锌、海藻酸铁、海藻酸铝、海藻酸铵中的至少一种。
在一些实施例中，所述稳定剂还包括辅助剂，所述辅助剂选自羧甲基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮、蛋卵磷脂、脱氧胆酸钠、羧甲基淀粉钠、水解明胶、卡波姆或生物玻璃中的至少一种。
在一些实施例中，所述固相组合物中，所述海藻酸盐质量含量为1-10％，所述辅助剂质 量含量为1-10％。
在一些实施例中，所述固相组合物中，所述海藻酸盐质量含量为2-5％，所述辅助剂质 量含量为2-5％，所述辅助剂为聚乙烯吡咯烷酮、脱氧胆酸钠或生物玻璃。
在一些实施例中，所述磷酸丝氨酸占所述固相组合物质量的10-70％，所述磷酸四钙占 所述固相组合物质量的10-70％。
本发明实施例还提供了一种骨粘合剂，包括本发明实施例的骨粘合剂固相组合物和液 相组分。
本发明实施例的骨粘合剂的优点和技术效果，本发明实施例的骨粘合剂中包括本发明 实施例的骨粘合剂固相组合物，具备本发明实施例的骨粘合剂固相组合物能够带来的所有 优点，在此不再赘述。
在一些实施例中，所述液相组分的含量为0.3-0.6ml/g固相组合物。
在一些实施例中，所述液相组分为水。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不 能理解为对本发明的限制。
根据本发明实施例的骨粘合剂固相组合物，包括：磷酸四钙、磷酸丝氨酸和稳定剂， 所述稳定剂为海藻酸盐。优选地，所述稳定剂占所述固相组合物质量的0.01-20％；所述海 藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸锌、海藻酸铁、海藻酸铝、 海藻酸铵中的至少一种，优选为海藻酸钠。
根据本发明实施例的骨粘合剂固相组合物，加入稳定剂海藻酸盐，能够有效控制骨粘 合剂的降解时间，在3-4周内，骨粘合剂的降解率能够控制在较低水平，粘合剂在该阶段 内能够保持稳定，保持足够长时间的内聚力和粘结强度，实现充分有效的固定；本发明实 施例中，加入的稳定剂能够使粘合剂以可控的方式降解，实现渐进式降解，能够有效避免 爆发式降解产生的高浓度降解副产物引起的毒性作用以及pH变化所引起的局部炎症反应， 更加安全有效；本发明实施例的固相组合物，不仅能够使骨粘合剂获得可控的降解率，同 时粘合剂在固化后表现出显著的粘合强度，并且该粘合剂具有良好的生物相容性，对于粉 碎性骨折等临床适应症具有良好的应用前景。
在一些实施例中，所述稳定剂还包括辅助剂，所述辅助剂选自羧甲基纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮、蛋卵磷脂、脱氧胆酸钠、羧甲基淀粉钠、水解明胶、卡波姆或生物玻璃中的至少一种。优选地，所述固相组合物中，所述海藻酸盐质量含量为1-10％，所述辅助剂质量 含量为1-10％。本发明实施例中，稳定剂中还可以加入辅助剂组分，同海藻酸盐协同作用， 能够进一步降低3-4周内骨粘合剂的降解率，使粘合剂在该阶段内具有较好的稳定性，实 现充分有效的固定。
在一些实施例中，所述固相组合物中，所述海藻酸盐质量含量为2-5％，所述辅助剂质 量含量为2-5％，所述辅助剂优选为聚乙烯吡咯烷酮、脱氧胆酸钠或生物玻璃。本发明实施 例中，优选了海藻酸盐和辅助剂的用量以及辅助剂的种类，使骨粘合剂在3-4周内的降解 率可以降至6％以下，4周之后能够以可控的渐进式降解方式进行降解，到12周时，粘合剂 的降解率可以达到50％以上，并且粘合剂在固化后表现出显著的粘合强度，拉伸粘接强度 可以达到2500KPa以上。
在一些实施例中，所述磷酸丝氨酸占所述固相组合物质量的10-70％，所述磷酸四钙占 所述固相组合物质量的20-60％，优选地，磷酸丝氨酸的粒径不大于60微米，磷酸四钙的 粒径不大于80微米，以进一步提升固相组合物的性能。
本发明实施例还提供了一种骨粘合剂，包括本发明实施例的骨粘合剂固相组合物和液 相组分。优选地，所述液相组分为水，所述液相组分的含量为0.3-0.6ml/g固相组合物。
本发明实施例的骨粘合剂的优点和技术效果，本发明实施例的骨粘合剂中包括本发明 实施例的骨粘合剂固相组合物，具备本发明实施例的骨粘合剂固相组合物能够带来的所有 优点，在此不再赘述。
下面结合实施例详细描述本发明。
实施例1
将290mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙和10mg海藻酸钠使用研钵混合至均匀不分层， 得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
将骨粘合剂糊状物均匀涂抹于被粘接的金属截面上，可借助模具完成截面对准粘合， 从粘接开始后对金属柱顶施加10N压力，不施加任何不良应力，固化后将被粘物移至37℃ 的磷酸盐缓冲溶液中，恒温放置24小时后，将被测物放置与夹具中，使用MTS Model E43万能实验机进行测试，对于拉伸测试，施加的力与被粘金属表面成90°角垂直，截面使用 46目白刚玉喷砂处理，试验机和被粘接金属之间使用万能关节或金属丝连接，十字头以0.75mm/min速度测试粘接金属拉伸粘接强度，上下粘接金属沿截面断开时，记录最大载荷P，并根据F＝4P/πd2计算拉伸粘接强度。
对本实施例制得的骨粘合剂进行体外降解质量变化测试，方法如下：样品加入50mL37℃、pH7.4的磷酸盐缓冲溶液中，并分别加入1g固化后的骨粘合剂样品，每七天更 换一次磷酸盐缓冲溶液，取6个同批次样品，使用滤纸除去表面水分，真空干燥3天后， 计算降解百分率＝[(初重-现重)/初重]×100％。
对本实施例制得的骨粘合剂进行细胞毒测试，方法如下：样品经辐照灭菌后加入浸提 液(MEM培养基)，比例为0.2g/ml，37℃浸提24小时后过滤澄清浸提液，进行细胞毒测试，细胞增值率达到70％以上为无细胞毒性
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2。
实施例2
将270mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙和30mg海藻酸钠使用研钵混合至均匀不分层， 得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例3
将220mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙和80mg海藻酸钠使用研钵混合至均匀不分层， 得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例4
将200mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙和100mg海藻酸钠使用研钵混合至均匀不分层， 得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例5
将200mg磷酸丝氨酸、600mg磷酸四钙和200mg海藻酸钠使用研钵混合至均匀不分层， 得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例6
将200mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、50mg海藻酸钠和50mg羧甲基纤维素使用研钵 混合至均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例7
将250mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、30mg海藻酸钠和20mg聚乙烯吡络烷酮使用研 钵混合至均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例8
将250mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、30mg海藻酸钠和20mg脱氧胆酸钠使用研钵混 合至均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例9
将200mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、50mg海藻酸钠和50mg水解明胶使用研钵混合 至均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例10
将200mg磷酸丝氨酸、600mg磷酸四钙、100mg海藻酸钠和100mg羧甲基淀粉钠使用研 钵混合至均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例11
将270mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、20mg海藻酸钠和和10mg蛋卵磷脂使用研钵混 合至均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例12
将270mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、20mg海藻酸钠和10mg卡波姆用研钵混合至均 匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
实施例13
将250mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙、20mg海藻酸钠和30mg生物玻璃用研钵混合至 均匀不分层，得到固相组合物。加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
本实施例的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
对比例1
将300mg磷酸丝氨酸、700mg磷酸四钙使用研钵混合至均匀不分层，得到固相组合物。 加入300μl液相三级纯化水,混合均匀，得到骨粘合剂。
对比例1的骨粘合剂的拉伸粘接强度和细胞增值率见表1，体外降解率见表2，测试方 法与实施例1相同。
表1
表2
实施例1-5中在骨粘合剂中加入单一稳定剂海藻酸钠，从表2可以看出，骨粘合剂的 降解率随着稳定剂加入量的增加而增加，但加入量超过10％时，拉伸粘接强度和细胞增值 率呈现下降。本发明实施例6-13中，在单一组分海藻酸钠的基础上，增加了辅助剂，辅助剂的增加进一步降低了骨粘合剂在四周内的降解率，特别是实施例7、8和13，在海藻酸 钠中加入聚乙烯吡咯烷酮、脱氧胆酸钠或生物玻璃后，在稳定剂加入量为5％的情况下，骨 粘合剂在四周内的降解率低于6％，同实施例2中加入3％的单一稳定剂的骨粘合剂4周内的降解率相当，甚至低于实施例2中4周内的降解率，之后降解率渐进式上升，12周时达到 了50％以上，高于实施例2中单一稳定剂的12周降解率，并且拉伸粘接强度可以达到2500 kPa以上。
在本发明中，术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些 示例”等意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的 至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同 的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施 例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将 本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的， 不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例 进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种骨粘合剂固相组合物，其特征在于，包括：磷酸四钙、磷酸丝氨酸和稳定剂，所述稳定剂为海藻酸盐。
2.根据权利要求1所述的骨粘合剂固相组合物，其特征在于，所述稳定剂占所述固相组合物质量的1-20％。
3.根据权利要求1所述的骨粘合剂固相组合物，其特征在于，所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、海藻酸镁、海藻酸锌、海藻酸铁、海藻酸铝、海藻酸铵中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的骨粘合剂固相组合物，其特征在于，所述稳定剂还包括辅助剂，所述辅助剂选自羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蛋卵磷脂、脱氧胆酸钠、羧甲基淀粉钠、水解明胶、卡波姆或生物玻璃中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的骨粘合剂固相组合物，其特征在于，所述固相组合物中，所述海藻酸盐质量含量为1-10％，所述辅助剂质量含量为1-10％。
6.根据权利要求4所述的骨粘合剂固相组合物，其特征在于，所述固相组合物中，所述海藻酸盐质量含量为2-5％，所述辅助剂质量含量为2-5％，所述辅助剂为聚乙烯吡咯烷酮、脱氧胆酸钠或生物玻璃。
7.根据权利要求1所述的骨粘合剂固相组合物，其特征在于，所述磷酸丝氨酸占所述固相组合物质量的10-70％，所述磷酸四钙占所述固相组合物质量的10-70％。
8.一种骨粘合剂，其特征在于，包括权利要求1-5中任一项所述的骨粘合剂固相组合物和液相组分。
9.根据权利要求8所述的骨粘合剂，其特征在于，所述液相组分的含量为0.3-0.6ml/g固相组合物。
10.根据权利要求8所述的骨粘合剂，其特征在于，所述液相组分为水。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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