CN117919482A - 一种骨组织植入物粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种骨组织植入物粘合剂及其制备方法和应用，包括，采用无机矿物磷酸钙和有机物磷酸氨基酸及富含羧基聚合物为原料制备，经体外实验证明，该粘合剂可对Ti6Al4V合金实现大于3MPa的抗拉伸分离效果以及大于5MPa的抗压缩剪切性能，同时对新鲜湿润的猪骨组织实现大于1MPa的抗剪切效果，无明显的热量释放，且主要成分也是生物可降解的，性能显著优于临床使用的粘合剂材料，在临床上具有骨折的快速固定以及金属骨科植入物整合固定的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及到一种骨组织植入物粘合剂及其制备方法和应用。
背景技术
骨折已成为影响人们日常生活的主要健康问题之一，使用金属内固定(如钢板、髓内针和螺钉等)是治疗骨折最常用的方式。但金属材料刚性过大，易对周围骨组织产生应力遮挡效应，造成骨愈合不良。此外，不可降解的金属材料还需要进行二次手术取出，也可能造成再次损伤，加重患者痛苦。临床中使用骨水泥对金属植入物进行填充固定，但常用的骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的单体存在生物毒性，在固化过程中会放出大量热量，对周围组织造成损伤。另外，该聚合物在体内无法降解，将影响创伤组织的再生以及骨—金属植入物的整合过程，导致对骨折治疗的帮助有限。
为了解决金属内固定产生的不良影响以及现有骨水泥材料存在的问题，研究者们提出骨粘合剂的概念，使用其对骨折部位进行粘结固定，在体内潮湿环境下以及合理时间范围内形成牢固耐用的承重作用，从而提供骨-骨和/或骨-植入物之间的粘合。
目前市售的医用粘合剂，如纤维蛋白胶粘合力较弱，适合于软组织粘合，不足以支撑骨组织的强度；氰基丙烯酸酯基粘合剂具有较好的粘结强度，但其聚合过程会放热，单体有毒并且在体内湿性组织表面粘结效果较差；除此以外，基于水凝胶体系的粘合剂也存在制备过程复杂，粘结过程固化所需时间过长或粘结强度较低等问题。
因此，理想的用于骨组织/植入物粘合剂应具有强大的粘结性能、生物安全性和较短的粘结固化时间以及生物可降解性。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一种骨组织植入物粘合剂。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种骨组织植入物粘合剂，包括，磷酸钙化合物、磷酸化氨基酸和富含羧基聚合物；
其中，所述磷酸化氨基酸包括磷酸丝氨酸，所述磷酸钙化合物包括羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙其中至少一种；所述富含羧基聚合物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基丙烯酸中至少一种。
作为本发明所述粘合剂的一种优选方案，其中：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为30wt％～80wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为20wt％～50wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为1wt％～10wt％。
作为本发明所述粘合剂的一种优选方案，其中：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为40wt％～80wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为20wt％～40wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为5wt％～6wt％。
作为本发明所述粘合剂的一种优选方案，其中：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为50wt％～70wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为25wt％～40wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为5wt％～6wt％。
作为本发明所述粘合剂的一种优选方案，其中：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为50wt％～60wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为30wt％～35wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为5wt％～6wt％。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种粘合剂的制备方法，包括，
将磷酸钙化合物和磷酸化氨基酸粉末混合均匀，得到粉剂；
配制富含羧基聚合物的水溶液，得到液剂；
将所述粉剂和液剂在搅拌均匀，获得所述复合粘合剂。
作为本发明所述粘合剂制备方法的一种优选方案，其中：所述搅拌，包括通过搅拌棒将粉剂和液体快速混合，直至搅拌成流体状态；其中，搅拌转速为1～3rad/s，搅拌时间为5～30s。
本发明的另一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种粘合剂在骨折固定、骨科植入金属固定和牙科植入固定手术中的应用。
本发明的其他一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种粘合剂在骨折固定、骨科植入金属固定和牙科植入固定手术的药物或制剂中的应用。
本发明有益效果：
(1)本发明制备的骨粘合剂的使用方法简单，仅仅采用物理混合组分的方法就可获得，易于临床操作，能极大地方便医护人员对骨折或植入体的固定。
(2)本发明制备的骨粘合剂具有强大的粘结效果，展现出优异的黏附和抗压缩剪切性能，有望替代内固定金属固定骨折，减轻二次手术带来的痛苦。
(3)本发明制备的骨粘合剂选用生物温和的原料，具有良好的生物安全性，以及生物可降解性，可以减轻对周围组织的伤害并促进骨与植入体之间的整合。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明不同Mw的PAA粘合剂和对照组在水中浸泡前后的压缩剪切强度。
图2为本发明不同Mw的PAA粘合剂和对照组在水中浸泡前后的抗拉强度。
图3是本发明不同Mw的PAA粘合剂和对照组样品在PBS中的pH变化。
图4为本发明OTP粘合剂和对照组OTH粘合剂以及PMMA骨水泥固化过程中的放热情况。
图5是本发明OTP、OTH和PMMA骨水泥对骨的压缩剪切强度，以及在PBS中浸泡24h后的强度。
图6展示了OTP粘合剂固化15min后的压缩强度，以及在PBS中浸泡1天和2周后的强度变化。
图7是本发明OTP粘合剂在37℃模拟体液中7天后的扫描电镜图片。
图8为本发明OTP粘合剂在37℃模拟体液中0、1、7、14天后的XRD测试结果。
图9是本发明OTP和OTH的体外降解结果。
图10为本发明OTP和OTH浸提液培养小鼠胚胎成骨细胞前体细胞3天后的毒性测试结果。
图11为本发明不同PAA浓度溶液制备的OTP粘合剂的压缩剪切测试结果。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。本发明中的原料，均为普通商品化市售产品。
实施例1
粘合剂的制备：称取质量比(w/w)为0.6的磷酸丝氨酸(O-phospho-L-serine，OPLS)和磷酸四钙(Tetracalcium Phosphate，TTCP)混合均匀，然后将不同分子量(Mw)的聚丙烯酸(PAA)水溶液以0.4的液固比加入，其中，PAA水溶液的质量分数为25％(Mw＝1250,000的PAA因分子量过大难溶解，故按1％的质量分数配制)，均匀搅拌即可得到本发明的粘合剂。
以去离子水与TTCP和OPLS的混合粉末制备的粘合剂作为对照组，其中，固液比、TTCP和OPLS含量同上述实验组。
压缩剪切测试：用样品将两个直径为1cm，高度为3cm的圆柱形Ti6Al4V合金块粘合，固化15min后使用万能试验机以1mm/min的速度从连接处将两者压断、分离，得到应力-应变曲线，最大应力即为压缩剪切强度。
同时为了测试粘结稳定性，将固化15min后的测试样品浸泡在水中24h后进行压缩剪切测试，每组测试样品数为3。
实验结果如图1所示，虽然固化15min后各样品的压缩剪切强度没有体现出差别，但是在水中浸泡24h小时后Mw＝240,000的PAA混合得到的粘合剂体现出高达5.5MPa的强度，证明其相对于其他组粘合剂具有较好的粘结稳定性。
拉伸分离测试：用样品将两个直径为2cm的Ti6Al4V合金板粘合，粘结固化15min后，用万能试验机沿纵向拉伸将两者分离，拉伸速度为1mm/min，得到载荷-力曲线，按照以下公式计算抗拉强度：
P代表抗拉伸强度，D是钛板直径，N是拉伸力峰值。
为了测试粘结稳定性，将固化15min后的测试样品浸泡在水中24h后分别进行拉伸分离测试，每组测试样品数为3。
实验结果如图2所示，Mw＝240,000的PAA混合得到的粘合剂相对于其他组表现出短时间较高的抗拉强度以及浸泡后的粘结稳定性。
将粘合剂注入硅胶模具中，固化15min后取出，制成直径为6mm，高度为4mm的圆柱体样品，称重并加入PBS(pH＝7.3)，使固液比为1:10。将其放入37℃恒温摇床中，分别在15min以及1～7天测试pH值，测试样品数为3。
从图3可以看出Mw＝240,000的PAA粘合剂pH于1天～7天内在5.5左右变化，相对于对照组pH(5.8左右)没有很大程度的降低，证明PAA的羧基不会使得粘合剂pH过低而影响应用。
实施例2
通过对含不同Mw的PAA粘合剂和水混合粘合剂的粘结和pH测试，根据测试结果将Mw＝240,000的25wt％的PAA水溶液作为最优选择进行后续测试，并将其与TTCP和OPLS混合后的粘合剂命名为OTP，水混合的粘合剂命名为OTH，料液比同实施例1。
为了测试粘合剂在固化过程中的放热情况，分别称取200mg的TTCP与OPLS的混合粉末(质量比为5/3)以及市售聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(PMMA)粉末，置于玻璃板上后使用热成像仪分别记录粉末在加入液体组分后10min内的温度，并分别选择最高温度和所对应时间点绘制时间-温度曲线。
从图4时间-温度曲线可知，OTP粘合剂在固化过程中会放热，但是温度不超过37℃，并且温度很快下降，不会影响临床使用。
而市售PMMA骨水泥最高温度达48℃，在临床应用过程中可能会造成组织灼伤。
实施例3
将猪股骨松质切成1cm×1cm×2cm的长方体块，用OTP、OTH和PMMA将两个骨块粘结，固化15min后用万能试验机进行压缩剪切测试，并将固化15min后的骨块放在PBS中，在37℃恒温摇床中浸泡1天后进行测试，压缩速度为1mm/min。每项测试重复三次，以评估粘合剂短时间骨粘结强度和粘结稳定性。
图5实验结果表明OTP粘合剂具有较好的短时间粘结性能和长时间的粘结稳定性，而OTH粘合剂和市售PMMA骨水泥的粘结强度均低于本发明的OTP粘合剂。
实施例4
将OTP粘合剂用硅胶模具制成直径为6mm，高度为4mm的圆柱体样品，固化15min后用万能试验机以1mm/min的速度进行压缩测试，直至样品破碎，得到应力-应变曲线，最大应力值即为样品的压缩强度。并分别将样品浸泡在PBS中，置于37℃恒温摇床，在1天和2周后测试其压缩强度，每次测试样品数为三个。通过此测试来评估OTP粘合剂的压缩强度以及两周内的降解稳定性。
图6结果显示，OTP粘合剂在PBS中1天后依旧可以继续固化，并能在两周后保持力学稳定性。
实施例5
为了评估OTP粘合剂的矿化能力，将其用硅胶模具制成直径为6mm，高度为4mm的圆柱体样品，浸泡在SBF模拟体液中，置于37℃恒温摇床中，分别取0天、1天、7天、14天的样品冷冻干燥，进行测试。
扫描电子显微镜(SEM)表征形貌：将冻干后的样品切成细小的碎块，在碳导电胶上经120s喷金处理，采用10kV或15kV的电压对样品进行拍摄。
X射线衍射(XRD)：将冻干后的样品用研钵磨碎，取合适质量置于XRD粉末样品台上，在10°～80°范围内对其进行测试，设置电压为40Kv，电流40mA，步长0.1°，每步时间1s。
如图7所示在模拟体液中7天后OTP粘合剂便显示有羟基磷灰石的生成，结合图8XRD测试结果，证明OTP粘合剂有良好的矿化能力。
实施例6
将OTP和OTH粘合剂用硅胶模具制成直径为6mm，高度为4mm的圆柱体样品，使用烘箱烘干称重，分别浸泡在PBS中，置于37℃恒温摇床中，每周取出烘干称重来评估其体外降解能力。
实验结果如图9所示，OTP粘合剂显示出比OTH较快的降解能力，同时结合实施例6，其前两周又表现出良好的降解稳定性，证明OTP粘合剂在应用中既能在前期保持力学稳定性又能在后期降解，体现出较好的临床应用潜力。
实施例7
细胞毒性测试：使用α-MEM完全培养基对OTP和OTH浸提，于96孔板中种植约5,000个小鼠胚胎成骨细胞前体细胞，待细胞贴壁后分别加入α-MEM完全培养基、OTP浸提液、OTH浸提液和阳性对照(0.1g二乙基二硫代氨基甲酸锌+10ml水)培养72h。随后加入CCK-8试剂孵育4h，450nm波长检测吸光度以考察粘合剂的细胞毒性。
如图10结果所示，OTP和OTH粘合剂生物相容性良好，并具有一定的促进细胞增殖的效果。
对比例1
参考实施例1，分别配制2.5％，12.5％和25％的PAA(Mw＝240,000)溶液用以制备粘合剂，在对Ti6Al4V合金块粘合固化15min后进行压缩剪切测试。
实验结果如图11所示，2.5％和12.5％的PAA溶液制备的粘合剂压缩剪切强度明显低于25％组，说明高PAA比例的粘合剂具有更好的粘结性能。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的范围当中。
Claims (8)
1.一种骨组织植入物粘合剂，其特征在于：包括，磷酸钙化合物、磷酸化氨基酸和富含羧基聚合物；
其中，所述磷酸化氨基酸包括磷酸丝氨酸，所述磷酸钙化合物包括羟基磷灰石、磷酸三钙、磷酸四钙其中至少一种；所述富含羧基聚合物包括聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯基丙烯酸中至少一种。
2.如权利要求1所述的粘合剂，其特征在于：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为30wt％～80wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为20wt％～50wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为1wt％～10wt％。
3.如权利要求1或2所述的粘合剂，其特征在于：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为40wt％～80wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为20wt％～40wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为5wt％～6wt％。
4.如权利要求3所述的粘合剂，其特征在于：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为50wt％～70wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为25wt％～40wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为5wt％～6wt％。
5.如权利要求4所述的粘合剂，其特征在于：所述磷酸钙化合物在粘合剂中的质量含量为50wt％～60wt％，所述磷酸化氨基酸在复合粘合剂中的质量含量为30wt％～35wt％，所述富含羧基聚合物在粘合剂中的质量含量为5wt％～6wt％。
6.权利要求1～5中任一所述的粘合剂的制备方法，其特征在于：包括，
将磷酸钙化合物和磷酸化氨基酸粉末混合均匀，得到粉剂；
配制富含羧基聚合物的水溶液，得到液剂；
将所述粉剂和液剂在搅拌均匀，获得所述复合粘合剂。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌，包括通过搅拌棒将粉剂和液体快速混合，直至搅拌成流体状态；其中，搅拌转速为1～3rad/s，搅拌时间为5～30s。
8.权利要求1～5中任一所述的粘合剂在骨折固定、骨科植入金属固定和牙科植入固定手术中的应用。
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