CN113350573B - 一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，制作方法包括如下步骤：1.制备磷脂酰丝氨酸‑海藻酸钠‑生物活性玻璃多孔微球；2.制备含镁钙磷酸盐；3.将磷脂酰丝氨酸‑海藻酸钠‑生物活性玻璃多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂混合均匀，获得负载无机物的多孔微球，将所述负载无机物的多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的所述多孔微球粘接剂。本发明成多孔微球状态，多孔微球增大了磷脂酰丝氨酸和Mg2+、Ca2+的接触面积，提高了反应产物的均匀度，为在湿性环境下的断骨粘接强度提供帮助，海藻酸钠不参与反应，但其占位可在体内快速降解形成多孔结构，为成骨细胞爬行提供骨传导能力，生物活性玻璃为粘接面骨诱导提供了可靠的生物活性。
Description
技术领域
本发明属于生物材料制备和生物医学应用技术领域，尤其涉及一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂及制备方法。
背景技术
骨折目前最主要的固定治疗方法是通过钢板、螺钉、钢丝等刚性物质进行固定，或者保持骨折力线稳定让其自行愈合。使用刚性物质进行固定，就很难避免应力遮挡出现，需要在骨干上机械打孔固定，常常导致骨碎块固定不稳、骨错位、骨不连等情况出现，且现有固定物几乎都需要再次手术取出，可能会发生感染或者对愈合骨缝产生新的伤害。
多孔微球粘接剂是一种容易塑型、操作方便、生物相容性较好的骨修复材料，现有的粘接剂主要有α-氰基丙烯酸酯类粘合剂、聚甲基丙烯酸甲酯类粘合剂(PMMA)、磷酸钙系医用粘合剂(CPC)、磷酸镁医用粘合剂(MPC)等，粘接机理均为机械互锁机制。利用多孔微球粘接剂对骨碎块进行粘合固定也是目前治疗粉碎性骨折较有前景的方式，但医用多孔微球粘接剂粘合力及机械性能欠佳，很大程度限制了对骨折固定的应用。开发在湿性环境中具有更强粘接合力、刚度、韧性、生物相容性、降解性能、骨诱导能力的骨粘接材料，在临床骨折固定中具有广阔前景。
多孔微球，是指可以携载药物或其他需要靶向输送的高分子聚合物、天然蛋白等形成的微小球状实体，其表面存在较多的孔洞，其粒径一般在1-250μm之间。制备微球的常用方法主要有乳化分散法、凝聚法及聚合法三种。根据所需微球的粒度与释药性能及临床给药途径不同，可选用不同的制备方法，制作出的多孔微球均具有较大的比表面积，这就增大了药物的携载量，增加了药物的存储的同时，也增加了药物和微球孔壁的接触面积。
生物活性玻璃(bioactiveglass，BAG)是一类能对机体组织进行修复、替代与再生、具有能使组织和材料之间形成键合作用的材料。BAG在1969年由Hench发现，由SiO2、Na2O、CaO和P2O5等基本成分组成的硅酸盐玻璃。生物活性玻璃的降解产物能够促进生长因子的生成、促进细胞的繁衍、增强成骨细胞的基因表达和骨组织的生长。是迄今为止唯一既能够与骨组织成键结合，同时又能与软组织相连接的人工生物材料，对于骨折部位诱导骨组织生长，促进周围血管组织和肉芽快速生长。
海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，已被用作食品的增稠剂、稳定剂、乳化剂等。海藻酸钠含有大量的—COO－，在水溶液中可表现出聚阴离子行为，具有一定的黏附性，可用作治疗黏膜组织的药物载体。在酸性条件下，—COO－转变成—COOH，电离度降低，海藻酸钠的亲水性降低，分子链收缩，pH值增加时，—COOH基团不断地解离，海藻酸钠的亲水性增加，分子链伸展，当有Ca2+等阳离子存在时，其Na+与二价阳离子发生离子交换反应，形成交联网络结构。
发明内容
本发明提供了一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取海藻酸钠，加入去离子水充分溶解，获得溶液，向溶液中加入磷酸氢二铵，用NaOH溶液调节pH，制得水相溶液，水相溶液加热至45～55℃；
2.将司盘溶于45～55℃的甘油中，再加入磷脂酰丝氨酸，充分溶解，制得油相溶液；将所述水相溶液倒入所述油相溶液中，再加入生物活性玻璃，超声环境下快速搅拌，获得白色的乳液；将所述乳液滴入含CaCl2的盐酸溶液中，固化，获得复合水凝胶微球，过滤后用去离子水脱酸至中性，冷冻干燥，筛粉获得磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；
3.配置磷酸氢二铵缓冲溶液，向所述缓冲溶液中加入Mg(NO3)2和Ca(NO3)2，搅拌20h以上，然后滴加(NH4)2CO3溶液，滴加完后陈化，形成悬浮液，过滤，固相干燥，干燥后的粉末置于1000～1500℃条件下煅烧，煅烧完成后空冷至室温，获得含镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂混合均匀，获得负载无机物的多孔微球，将所述负载无机物的多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的所述多孔微球粘接剂。
进一步地，所述步骤1中，所述海藻酸钠为待制备磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球质量的0.2％～5％；所述去离子水的加入质量为待制备磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球质量的3～7倍；所述磷酸氢二铵的加入质量为待制备磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球质量的0.1％～0.5％，所述NaOH溶液为质量百分含量为10％的溶液，pH调节至9～11。
进一步地，所述步骤2中，所述油相溶液中，司盘、甘油和磷脂酰丝氨酸的质量配比为司盘0.1％～3％，甘油30％～65％，磷脂酰丝氨酸10％～40％，共计100％；所述水相溶液和所述油相溶液的混合体积比水相溶液：油相溶液＝(7～8):(2～3)；所述生物活性玻璃的加入质量为水相溶液和油相溶液总质量的10％～15％，超声环境下1000～2000r/min快速搅拌15～30min获得白色的乳液；所述含CaCl2的盐酸溶液中CaCl2的质量分数为3％～8％，HCl为6mol/L，其余为水；所述乳液滴入含CaCl2的盐酸溶液滴加量为3-20μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液；所述筛粉筛取粒径为0～50μm微球粉末。
进一步地，所述海藻酸钠用海藻酸钙、胶原蛋白、明胶、透明质酸钠、黄原胶、糊精、淀粉、卡拉胶、刺云实胶、瓜尔胶、塔拉胶、田菁胶、魔芋胶、刺槐豆胶、结冷胶、阿拉伯胶、果胶中的一种或几种的混合物代替；所述磷脂酰丝氨酸为二次重结晶磷脂酰丝氨酸。
进一步地，所述磷脂酰丝氨酸用磷酸化的苏氨酸或酪氨酸代替。
进一步地，所述步骤3中，所述磷酸氢二铵缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，其pH值为8.0～11.0；Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：(0.3～0.5)：(10～70)；(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％～50％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的3％～30％；所述陈化时间为3～8h；所述干燥后的粉末以0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1～2℃/min的速率升温至1000～1500℃，保温6h以上后，取出在空气中急冷，得到含镁钙磷酸盐。
进一步地，所述步骤4中，所述多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂的混合质量比多孔微球：含镁钙磷酸盐：添加剂＝1:(1～5):(0.3～0.5)；所述添加剂为植物蛋白、动物蛋白及衍生物、多巴胺、儿茶酚中的一种或任意几种的组合。
进一步地，所述含水液相为溶质质量百分含量为0～10％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.12～0.5。
进一步地，所述步骤4中，所述多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂混合物中还加入有功能添加物，所述功能添加物为磷镁钙类无机材料、增强纤维或功能粉末中的一种或几种；其中所述磷镁钙类无机材料为硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁中的至少一种；所述增强纤维包括碳纤维、玻璃纤维、石英纤维、硅脂纤维、陶瓷纤维和聚合物纤维中的一种或其任意组合；所述功能粉末包括庆大霉素抗生素、硫酸钡、氧化锆、显影剂、叶绿素铜染料中一种或其任意组合；所述显影剂为掺杂钡、锶的生物活性玻璃。
进一步地，所述功能添加物的添加质量为所述含镁钙磷酸盐质量的10％-20％。
因此，通过上述技术方案可知，本发明的有益效果在于：本发明成多孔微球状态，多孔状态的支架可以快速吸液，提高医务人员效率，多孔微球增大了磷脂酰丝氨酸和Mg2+、Ca2+的接触面积，增加了反应速度，提高了反应产物的均匀度，为整体粘接强度提供帮助，海藻酸钠在内部的占位可以更好的调整反应速度和占位，海藻酸钠不参与反应，但是所占位置在人体内可以快速降解，形成多孔结构为成骨细胞爬行提供骨传导能力，生物活性玻璃为粘接免骨诱导提供了可靠的生物活性。
说明书附图
图1为试验羊骨粘接前断面照片；
图2为试验羊骨采用实施例1制备的多孔微球粘接剂粘接后的照片；
图3为实施例1制备的多孔微球粘接剂固化后，在模拟体液中浸泡3天、7天、14天时的多孔微球粘接剂表面微观电镜照片；
图4为实施例1制备的多孔微球局部放大照片；
图5为使用金属圆柱测试粘接后的拉伸断裂面；
图6为实施例1制备的多孔微球粘接剂样品固化后在模拟体液中浸泡0天、1天后的红外图谱。
具体实施方式
下面结合实施例进行详细的说明：
实施例1
一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐和儿茶酚添加剂在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂＝1:2:0.3，经过3h均匀混合，能够让镁钙磷酸盐和添加剂充分进入多孔微球中，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
实施例2
一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取25g的海藻酸钠，加入3.5kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取2.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为3％，甘油65％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸32％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝8:3，加入水相溶液和油相溶液总质量15％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有8wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为20μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化20h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.5的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.5：70；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的30％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以2℃/min的速率升温至1400℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐和儿茶酚添加剂在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂＝1:5:0.5，经过3h均匀混合，能够让镁钙磷酸盐和添加剂充分进入多孔微球中，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
对比例1
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠多孔微球、镁钙磷酸盐和儿茶酚添加剂在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂＝1:2:0.3，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成本对比例的多孔微球粘接剂；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
对比例2
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Ca(NO3)2加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Ca(NO3)2：缓冲溶液＝0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到含钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、含钙磷酸盐和儿茶酚添加剂在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：含钙磷酸盐：添加剂＝1:2:0.3，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
对比例3
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取3kg去离子水，50±5℃范围内保温，称取1.5g的磷酸氢二铵加入去离子水中，磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐和儿茶酚添加剂在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂＝1:2:0.3，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
对比例4
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐、儿茶酚添加剂和玻璃纤维在三维总混机中机械混合，四种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂：玻璃纤维＝1:2:0.3:0.2，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1:0.2。
对比例5
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐、儿茶酚添加剂和氧化锆在三维总混机中机械混合，四种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂：氧化锆＝1:2:0.3:0.2，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1:0.2。
对比例6
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80、甘油和二次重结晶磷脂酰丝氨酸，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油60％，二次重结晶磷脂酰丝氨酸39％，共计100％；先将司盘80溶于50±5℃的甘油中，再加入所述二次重结晶磷脂酰丝氨酸磁力搅拌充分溶解，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐和大豆蛋白在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：大豆蛋白＝1:2:0.3，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
对比例7
本对比例制作了一种多孔微球粘接剂，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取10g的海藻酸钠，加入3kg去离子水，50±5℃范围内保温并磁力搅拌使得固相充分溶解，得到溶液；继续称取1.5g的磷酸氢二铵溶于溶液中，作为水相溶液；
2.称取司盘80和甘油，其中各组分质量占比为司盘80为1％，甘油99％；将司盘80溶于50±5℃的甘油中，作为油相溶液。将所述水相溶液倒入油相溶液，混合体积比水相溶液：油相溶液＝7:2，加入水相溶液和油相溶液总质量10％的生物活性玻璃，超声环境下1000r/min快速搅拌20min后，得到白色的乳液，其中超声频率为20kHz。通过注射器将所述乳液滴入含有5wt％CaCl2的盐酸溶液(溶液中HCl为6mol/L)中，滴加量为8μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液，固化14h后，获得复合水凝胶微球，过滤，固相浸入去离子水中脱酸至中性；随后-60℃冷冻干燥，得到海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；再经过筛分，选取粒径≤50微米的微球备用；
3.将Mg(NO3)2和Ca(NO3)2按质量比为Mg(NO3)2：Ca(NO3)2＝1:0.3的比例混合，混合后加入pH值为10的缓冲溶液中，所述缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：0.3：50；不断搅拌，搅拌状态下常温反应24h后，向溶液中滴加(NH4)2CO3溶液，(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的10％；滴加完后陈化6h，形成悬浮液，过滤，固相于120±10℃范围内干燥，将干燥后的粉末以速率为0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1℃/min的速率升温至1200℃，保温6h后，取出在空气中急冷，得到镁钙磷酸盐；
4.将所述海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、镁钙磷酸盐和儿茶酚添加剂在三维总混机中机械混合，三种物质质量比例多孔微球：镁钙磷酸盐：添加剂＝1:2:0.3，经过3h均匀混合，得到负载无机物的多孔微球，多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的粘接产品；其中所述含水液相为溶质质量百分含量为5％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.2。
实施例3
1、将实施例1和对比例2(两者的差别在于是否含有镁元素)制备的多孔微球粘接剂分别固化，固化后的样品按0.2g样品/1mL浸提介质的比例浸提，浸提介质为含清的MEM培养基，37±1℃，(24±2)h制备浸提液，取试验液按照GB/T16886.5-2017规定的浸提液法进行。细胞毒性见下表：
实验结果表面，几种组成均无潜在细胞毒性。
2、将各实施例和对比例所述方法制备的多孔微球粘接剂测试其粘结性能，分别采用羊骨和金属作为粘结对象。粘结前，待粘结断面在模拟体液中浸泡1h，保证粘结面湿性环境，再进行粘结。粘结后，将粘结处在模拟体液中浸泡24小时，再将铁丝穿过骨上的孔洞(用于装夹在试验机上)，使用万能力学试验机进行测试，结果如下表所示。
3、将实施例1制备的多孔微球粘接剂样品固化后在模拟体液中浸泡0天、1天后，分别测试其红外图谱，如图6所示。根据YY/T 0964-2014 C.7中规定，将样品浸泡在模拟体液中不超过28天，进行红外光谱(FTIR)测试，若样品出现碳酸·化羟基磷灰石(CHA)的特征官能团的吸收峰(特征吸收峰的双峰波数分别为602cm-1±20cm-1和564cm-1±20cm-1)，则表明材料具有生物活性。由图6可知，本发明制备的粘接剂具有生物活性。图4为实施例1制备的多孔微球粘接剂样品固化后(未浸泡模拟体液前)的局部放大照片。
4、将实施例1制备的多孔微球粘接剂固化后，根据YY/T0964中的方法进行生物活性验证，结果表明，样品可以在短时间内形成羟基磷灰石，保证了固化后样品的生物活性。如图3分别为固化后的样品在模拟体液中浸泡3天、7天、14天时的多孔微球粘接剂表面微观电镜照片。
以上对本发明所提供的技术方案进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，具体制作方法包括如下步骤：
1.称取海藻酸钠，加入去离子水充分溶解，获得溶液，向溶液中加入磷酸氢二铵，用NaOH溶液调节pH，制得水相溶液，水相溶液加热至45～55℃；
2.将司盘溶于45～55℃的甘油中，再加入磷脂酰丝氨酸，充分溶解，制得油相溶液；将所述水相溶液倒入所述油相溶液中，再加入生物活性玻璃，超声环境下快速搅拌，获得白色的乳液；将所述乳液滴入含CaCl2的盐酸溶液中，固化，获得复合水凝胶微球，过滤后用去离子水脱酸至中性，冷冻干燥，筛粉获得磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球；
3.配置磷酸氢二铵缓冲溶液，向所述缓冲溶液中加入Mg(NO3)2和Ca(NO3)2，搅拌20h以上，然后滴加(NH4)2CO3溶液，滴加完后陈化，形成悬浮液，过滤，固相干燥，干燥后的粉末置于1000～1500℃条件下煅烧，煅烧完成后空冷至室温，获得含镁钙磷酸盐；
4.将所述磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂混合均匀，获得负载无机物的多孔微球，将所述负载无机物的多孔微球与含水液相混合，即形成可注射的所述多孔微球粘接剂。
2.根据权利要求1所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述步骤1中，所述海藻酸钠为待制备磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球质量的0.2％～5％；所述去离子水的加入质量为待制备磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球质量的3～7倍；所述磷酸氢二铵的加入质量为待制备磷脂酰丝氨酸-海藻酸钠-生物活性玻璃多孔微球质量的0.1％～0.5％，所述NaOH溶液为质量百分含量为10％的溶液，pH调节至9～11。
3.根据权利要求1或2所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述步骤2中，所述油相溶液中，司盘、甘油和磷脂酰丝氨酸的质量配比为司盘0.1％～3％，甘油30％～65％，磷脂酰丝氨酸10％～40％，共计100％；所述水相溶液和所述油相溶液的混合体积比水相溶液：油相溶液＝(7～8):(2～3)；所述生物活性玻璃的加入质量为水相溶液和油相溶液总质量的10％～15％，超声环境下1000～2000r/min快速搅拌15～30min获得白色的乳液；所述含CaCl2的盐酸溶液中CaCl2的质量分数为3％～8％，HCl为6mol/L，其余为水；所述乳液滴入含CaCl2的盐酸溶液滴加量为3-20μg乳液/1ml含CaCl2的盐酸溶液；所述筛粉筛取粒径为0～50μm微球粉末。
4.根据权利要求1所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述海藻酸钠用海藻酸钙、胶原蛋白、明胶、透明质酸钠、黄原胶、糊精、淀粉、卡拉胶、刺云实胶、瓜尔胶、塔拉胶、田菁胶、魔芋胶、刺槐豆胶、结冷胶、阿拉伯胶、果胶中的一种或几种的混合物代替；所述磷脂酰丝氨酸为二次重结晶磷脂酰丝氨酸。
5.根据权利要求1所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述磷脂酰丝氨酸用磷酸化的苏氨酸或酪氨酸代替。
6.根据权利要求1所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述步骤3中，所述磷酸氢二铵缓冲溶液为磷酸氢二铵的水溶液，其pH值为8.0～11.0；Mg(NO3)2、Ca(NO3)2和缓冲溶液的质量比Mg(NO3)2：Ca(NO3)2：缓冲溶液＝1：(0.3～0.5)：(10～70)；(NH4)2CO3溶液中溶质的质量百分含量为10％～50％，其余为水，(NH4)2CO3溶液的加入质量为Mg(NO3)2、Ca(NO3)2总质量的3％～30％；所述陈化时间为3～8h；所述干燥后的粉末以0.5℃/min的速率升温至550℃，保温30min，再以1～2℃/min的速率升温至1000～1500℃，保温6h以上后，取出在空气中急冷，得到含镁钙磷酸盐。
7.根据权利要求1所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述步骤4中，所述多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂的混合质量比多孔微球：含镁钙磷酸盐：添加剂＝1:(1～5):(0.3～0.5)；所述添加剂为植物蛋白、动物蛋白及衍生物、多巴胺、儿茶酚中的一种或任意几种的组合。
8.根据权利要求1或7所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述含水液相为溶质质量百分含量为0～10％的磷酸氢钙水溶液，所述负载无机物的多孔微球与含水液相的混合质量比多孔微球：含水液相＝1：0.12～0.5。
9.根据权利要求1所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述步骤4中，所述多孔微球、含镁钙磷酸盐和添加剂混合物中还加入有功能添加物，所述功能添加物为磷镁钙类无机材料、增强纤维或功能粉末中的一种或几种；其中所述磷镁钙类无机材料为硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁中的至少一种；所述增强纤维包括碳纤维、玻璃纤维、石英纤维、硅脂纤维、陶瓷纤维和聚合物纤维中的一种或其任意组合；所述功能粉末包括庆大霉素抗生素、硫酸钡、显影剂、叶绿素铜染料中一种或其任意组合；所述显影剂为掺杂钡、锶的生物活性玻璃。
10.根据权利要求9所述的一种具有骨诱导能力的多孔微球粘接剂，其特征在于，所述功能添加物的添加质量为所述含镁钙磷酸盐质量的10％～20％。
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