CN108744055B - 一种丝素蛋白骨水泥生物粘合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物材料制备和生物医学应用领域,具体涉及合成一种具有优异湿态粘接和即刻高强度力学性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂及其制备方法。本发明将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙引入丝素蛋白溶液体系中,制备具有超强粘附性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂,该粘合剂具有优异的湿态粘接性,为创伤以及病理性疾病导致的骨、关节等硬组织损伤提供了新型可注射性骨水泥粘合剂,以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料。
Description
技术领域
本发明属于生物材料制备和生物医学应用领域,具体涉及合成一种具有优异湿态粘接和即刻高强度力学性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂及其制备方法。
背景技术
创伤以及病理性疾病导致的骨、关节等硬组织损伤以及软组织损伤已成为世界范围的公共卫生难题。对骨损伤部位填充骨修复材料,重建骨结构的完整稳定性是治愈骨损伤疾病的理想手段。自体骨移植和异体骨移植被认为是骨缺损损伤修复的“金标准”治疗方案,但存在供体不足、免疫排斥、不能提供即时的稳定性等缺点。目前,临床上骨缺损损伤治疗方法主要是局部固定及植入骨移植替代物。切开复位内固定手术治疗存在创伤较大、需二次手术取出固定器械、易发生内固定物松动和骨折端的移位、不能积极主动与植入物周边组织发生整合等,对骨缺损损伤的临床治疗有其局限性。可注射骨水泥类粘合剂因其微创性、高度契合骨缺损损伤形态、即刻固化填充缺损部位,能够保持骨折端的连续性等原因而受到临床患者的广泛应用。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥是临床使用最广泛的,但缺点比较突出:生物相容性差、无生物活性、不能生物降解、表面骨长入困难无法形成稳定的骨水泥-骨界面等。近年来,磷酸钙类骨水泥因其良好的生物相容性、可降解性、骨传导性等特点,受到临床骨缺损损伤修复的关注。但大量的临床和科学研究发现磷酸钙类骨水泥存在明显的不足:1.在湿环境下易溃散,在凝固过程中容易受到血浆等体液的侵蚀导致粘结性变差和渗漏,引发严重并发症,如器官栓塞、邻近骨组织的退变等;2.力学强度较低、无自我愈合能力,缺乏稳定的力学支撑;3.无骨诱导活性,不能加速骨折骨缺损的愈合。因此,寻找具有优异的湿态粘结性、即时稳定的力学支撑性能,兼具良好的生物相容性的骨水泥类粘合剂替代材料成为骨、关节等硬组织损伤治疗亟待解决的难题。
丝素蛋白是天然高分子,具有制备工艺温和、力学性能优异、炎症反应低等优点。多种细胞的体内外实验均表明丝素蛋白材料能够显著增强细胞的粘附、迁移和生长,具有良好的生物相容性。在此基础上,丝素蛋白已经用于骨组织修复的研究,在动物实验以及部分临床实验中获得良好的效果。综上所述,本发明将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙引入丝素蛋白溶液体系,制备的骨水泥粘合剂具有优异的湿态粘接性,并为创伤导致的骨缺损以及病理性疾病导致的骨缺损治疗提供即刻高强度力学支撑性能和成骨诱导修复能力。本专利聚焦于组织粘合材料的关键问题,为骨组织损伤修复提供新型骨水泥粘合剂,以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料。可以实现生理环境下的骨缺损部位快速粘合修复,具有粘合骨组织、填充骨缺损和空隙、促进骨修复、抑菌等作用。目前,在国内外有关的专利中,仅有专利CN 104208761 B一种具有诱导催化内源性NO 释放功能的抗凝血材料制备方法中涉及丝素蛋白与部分具有邻酚结构的化合物的内容,但是上述专利仅为心血管植入器械类抗凝血材料的制备方法。CN 104208761 B专利中是通过具有邻酚结构的化合物和具有二硫键或二硒键的两端含胺基或巯基的化合物之间发生化学交联反应,从而在心血管植入器械(包括丝素蛋白)表面修饰化学改性涂层,赋予植入器械抗凝血性能。本专利为新型骨水泥生物粘合剂的制备方法,产品为胶体类,可以通过涂抹或注射方式注射入人体组织需要部位。并且该产品制备方法为将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙与丝素蛋白相混合,借助多酚类化合物与丝素蛋白间的自组装制备粘合剂,该制备方法不涉及化学交联,组分均为自然界中存在的物质,因此,该产品具有良好的生物相容性、制备方法简单。本专利产品具有优异的湿态粘接性和高强度的力学支撑性,为骨等硬组织缺损损伤修复提供新型骨水泥粘合剂,以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料,产品应用范围广泛,可用于人体绝大部分组织的创伤后封闭止血粘合。并且该产品可以实现生理环境下的快速粘合修复,具有粘合组织、填充组织缺损和空隙、促进组织修复、抑菌、止血等作用。目前,还未有相关的研究报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥生物相容性差、无生物降解性以及磷酸钙骨水泥抗水溶性差、早期粘接强度不足等问题,提供一种在湿态生理环境下能够在损伤部位产生即刻有效粘接且稳定力学支撑性能的骨水泥生物粘合剂及其制备方法。该粘合剂将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙引入丝素蛋白溶液体系中,制备具有超强粘附性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂,为创伤以及病理性疾病导致的骨、关节等硬组织损伤提供了新型可注射性骨水泥粘合剂。该粘合剂具有良好的生物相容性,优异的湿态粘接性和高强度的力学支撑性,为骨等硬组织组织缺损修复提供新型骨水泥粘合剂,以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料,可以实现生理环境下的快速粘合修复,具有粘合组织、填充组织缺损和空隙、促进组织修复、抑菌、止血等作用。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种丝素蛋白骨水泥生物粘合剂的制备方法的具体步骤为:
(1)制备丝素蛋白溶液:将去离子水加热至沸腾后,加入Na2CO3对蚕丝进行脱胶处理;烘干后,用溴化锂溶液或氯化钙/无水乙醇/水三元溶液溶解,然后用去离子水透析;透析后的溶液经离心过滤处理得到质量分数在0.1%-50%或浓度为0.01mg/ml-500mg/ml丝素蛋白溶液。
(2)制备多酚类化合物的预聚合:将多酚类化合物溶解于Tris-HCl缓冲液或水中,室温环境下直接搅拌或搅拌0.01- 72 h,使多酚类化合物在空气环境下实现预聚合,得到质量分数为质量分数为0.1%-500%或浓度为0.01mg/ml-5000mg/ml的预聚多酚类溶液。
(3)制备羟基磷灰石或磷酸钙类纳米颗粒分散体系:将羟基磷灰石或磷酸钙纳米颗粒加入预聚多酚类溶液中,加入的羟基磷灰石或磷酸钙与预多酚类溶液的质量比为1000:1 -1:1000,直接搅拌或搅拌0.01- 72 h,使聚多酚类化合物吸附在纳米颗粒表面,得到聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙复合体系。
(4)制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂:将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙加入丝素蛋白溶液中混匀,直接搅拌或搅拌0.010- 72 h,制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂,加入的聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙与丝素蛋白的质量比为1000:1 -1:1000。。
所述的多酚类化合物包括但不限于:儿茶酚、没食子酸、单宁酸、鞣酸、表儿茶素。
所述的羟基磷灰石或磷酸钙纳米颗粒包括但不限于:羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙。
利用上述制备方法制得的骨水泥生物粘合剂可作为骨、关节等硬组织的粘合材料,以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料。可以实现湿态生理环境下(包括水、PBS缓冲液、血液环境)的快速粘合,粘合时间为60s以内,具有良好的生物相容性和强粘合力,具有粘合组织、填充组织缺损和空隙、促进组织修复、抑菌、止血等作用。
本发明的显著优点在于:
本发明针对目前临床上所使用的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥、磷酸钙类骨水泥等产品存在的问题而进行设计,将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙引入丝素蛋白溶液体系,借助多酚类化合物与丝素蛋白间的自组装,制备丝素蛋白骨水泥粘合剂,具有优异的湿态粘接性,为创伤以及病理性疾病导致的骨、关节等硬组织损伤提供即刻高强度力学支撑性能和成骨诱导修复能力,以此粘合剂也可作为皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织的止血粘合材料。与现有骨水泥相比,本发明产品可以实现湿态生理环境(包括水、PBS缓冲液、血液环境)下的快速粘合修复,具有粘合组织、填充组织缺损和空隙、促进组织修复、抑菌、止血等作用。骨水泥类粘合剂因其作为胶体类产品,能够高度契合创伤组织,可以应用于任何创伤形态的伤口封闭止血粘合,与其他抗凝血基底材料相比,具有更加广阔的应用范围。并且该成分制备方法简单,安全无毒,生物相容性好,价格低廉等特点。
附图说明
图1是丝素蛋白骨水泥生物粘合剂的宏观效果图。
具体实施方式
为了验证设计的可行性,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明应用不仅限于此。
实施例1
将2L去离子水加热至沸腾后,加入6 g碳酸钠,待其充分溶解。将5 g家蚕生丝放入其中,100 ℃脱胶处理。去离子水充分洗涤,于60℃烘箱中烘干。将烘干的脱胶丝素蛋白纤维放入LiBr溶液中60 ℃溶解6 h。将溶解后的溶液装入透析袋中,去离子水透析72 h。透析后的溶液经过滤离心,重复两次后得到质量分数为20 %的丝素蛋白溶液。将10 g儿茶酚溶解于Tris-HCl缓冲液中,室温环境下搅拌1 h,使儿茶酚在空气环境下实现预聚合,得到质量分数为10%的儿茶酚溶液。将10g羟基磷灰石纳米颗粒加入质量分数为10%的儿茶酚溶液中按照质量比600:1均匀混匀,搅拌3 h,使儿茶酚吸附在纳米颗粒表面,得到聚儿茶酚/羟基磷灰石复合体系。将质量分数为10%的聚儿茶酚/羟基磷灰石复合体系加入质量分数为20%的丝素蛋白溶液中按照质量比800:1均匀混合0.01 h,制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂。该粘合剂可在10s内实现湿态环境(包括水、PBS缓冲液、血液环境)下对骨关节创伤的有效粘合。而聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥、磷酸钙类骨水泥不能在湿态环境下60s内实现有效地粘合。图1是丝素蛋白骨水泥生物粘合剂的宏观效果图。
实施例2
将10L去离子水加热至沸腾后,加入50g碳酸钠,待其充分溶解。将25 g家蚕生丝放入其中,90 ℃脱胶处理。去离子水充分洗涤,于50 ℃烘箱中烘干。将烘干的脱胶丝素蛋白纤维放入LiBr溶液中80℃溶解3 h。将溶解后的溶液装入透析袋中,去离子水透析60 h。透析后的溶液经过滤离心,重复两次后得到质量分数为40 %的丝素蛋白溶液。将500 g单宁酸溶解于水中,室温环境下搅拌50 h,使单宁酸在空气环境下实现预聚合,得到质量分数为500%的单宁酸溶液。将800g磷酸钙纳米颗粒加入质量分数为500%的单宁酸溶液中按照质量比1:1均匀混匀,搅拌60 h,使单宁酸吸附在纳米颗粒表面,得到聚单宁酸/磷酸钙复合体系。将质量分数为500%的聚单宁酸/磷酸钙复合体系加入质量分数为40 %的丝素蛋白溶液中按照质量比1:1均匀混合20 h,制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂。该粘合剂可在50s内实现湿态环境(包括水、PBS缓冲液、血液环境)下对骨关节创伤的有效粘合。而聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥、磷酸钙类骨水泥不能在湿态环境下60s内实现有效地粘合。
实施例3
将15L去离子水加热至沸腾后,加入100 g碳酸钠,待其充分溶解。将15 g家蚕生丝放入其中,80 ℃脱胶处理。去离子水充分洗涤,于70℃烘箱中烘干。将烘干的脱胶丝素蛋白纤维放入氯化钙/无水乙醇/水三元溶液溶解中60 ℃溶解6 h。将溶解后的溶液装入透析袋中,去离子水透析40 h。透析后的溶液经过滤离心,重复两次后得到质量分数为5 %的丝素蛋白溶液。将1 g表儿茶素溶解于Tris-HCl缓冲液中,室温环境下搅拌10 h,使表儿茶素在空气环境下实现预聚合,得到质量分数为1%的表儿茶素溶液。将200g磷酸三钙纳米颗粒加入质量分数为1%的表儿茶素溶液中按照质量比1:700均匀混匀,搅拌50 h,使表儿茶素吸附在纳米颗粒表面,得到聚表儿茶素/磷酸三钙复合体系。将质量分数为1%的聚表儿茶素/磷酸三钙复合体系加入质量分数为5 %的丝素蛋白溶液中按照质量比1:600均匀混合50 h,制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂。该粘合剂可在30s内实现湿态环境(包括水、PBS缓冲液、血液环境)下对皮肤、脏器、血管、神经、肌肉、粘膜等组织创伤的有效粘合。而聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥、磷酸钙类骨水泥不能在湿态环境下60s内实现有效地粘合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种丝素蛋白骨水泥生物粘合剂的制备方法,其特征在于:以丝素蛋白为材料,通过多酚类化合物的预聚合实现羟基磷灰石或磷酸钙类纳米颗粒在生理环境下的分散性,并将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙引入丝素蛋白溶液体系中,制备具有超强粘附性能的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂;所述的多酚类化合物为:没食子酸、单宁酸或鞣酸;
所述制备方法具体步骤为:
(1)制备丝素蛋白溶液:将去离子水加热至沸腾后,加入Na2CO3对蚕丝进行脱胶处理;烘干后,用溴化锂溶液或氯化钙/无水乙醇/水三元溶液溶解,然后用去离子水透析;透析后的溶液经离心过滤处理得到丝素蛋白溶液;
(2)制备多酚类化合物的预聚合:将多酚类化合物溶解于Tris-HCl缓冲液或水中,室温环境下搅拌,使多酚类化合物在空气环境下实现预聚合,得到预聚多酚类溶液;
(3)制备羟基磷灰石或磷酸钙类纳米颗粒分散体系:将羟基磷灰石或磷酸钙纳米颗粒加入预聚多酚类溶液中,直接搅拌或搅拌0.01 - 72 h,使聚多酚类化合物吸附在纳米颗粒表面,得到聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙复合体系;(4)制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂:将聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙加入丝素蛋白溶液中混匀, 直接搅拌或搅拌0.01 - 72 h,制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂;
步骤(1)所述的丝素蛋白溶液的质量分数在0.1%-50%或浓度为0.01mg/ml-500mg/ml之间;步骤(2)所述制备多酚类化合物的预聚合,室温空气环境下直接搅拌或搅拌0.01 - 72h,所述的预聚多酚类溶液的质量分数为0.1%-500%或浓度为0.01mg/ml-5000mg/ml;步骤(3)所述制备羟基磷灰石或磷酸钙类纳米颗粒分散体系,加入的羟基磷灰石或磷酸钙与预多酚类溶液的质量比为1000:1 -1:1000;步骤(4)所述制备丝素蛋白骨水泥生物粘合剂,加入的聚多酚类/羟基磷灰石或聚多酚类/磷酸钙与丝素蛋白的质量比为1000:1 -1:1000。
2.根据权利要求1所述的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂的制备方法,其特征在于:所述的羟基磷灰石或磷酸钙纳米颗粒为:羟基磷灰石、磷酸钙、磷酸三钙、磷酸四钙。
3.一种如权利要求1~2任一项所述方法制备的丝素蛋白骨水泥生物粘合剂。
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