JP2016514716A - 組織の再生および創傷の治療のための植え込み型製剤、それらの製剤化方法、および該植え込み型製剤を用いる患者の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
組織充填または増強物質、例えばコラーゲン、ゼラチン、架橋ヒアルロン酸、合成充填ポリマー、セラミック粒子、ヒドロキシアパタイト、骨粒子、かかる物質が存在する場合、その割合はグロビンの割合よりも低いことが好ましい;
例えば酸化セルロースなどの治癒ポリマー剤を含む創傷剤;
合成または天然接着ポリマー剤の中から選択される接着剤;
ヘモグロビン、好ましくは自家ヘモグロビン;
他の細胞成長因子;および/または、
幹細胞、芽球、例えば、線維芽細胞、骨芽細胞、もしくは軟骨芽細胞、または分化した細胞、例えば、線維細胞、骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞などを含む細胞;
含む他の成分を含む。
いかなる抗凝固剤も用いずに全血を取得する工程;
前記全血試料を凝固させる工程;
前記凝固物(clot)から得た血清を分離する工程;
場合により、前記血清の一定量に感染症マーカーの検査を施す工程;および、
生理的pHで不溶性であるグロビン含有する製剤に前記血清を添加する工程。
まず、抗凝固剤を用いずに、滅菌全血を凝固させる工程;
血清を取り出す工程;
場合により、生理食塩水で前記凝固物を洗浄する工程;
滅菌水を添加し、攪拌またはホモジナイズして該凝固物を分離し、ヘモグロビンを放出させる工程;
ヘモグロビンを、例えば遠心分離工程により、清澄化する工程;
好ましくは亜硝酸ナトリウムを添加することにより、好ましくはヘモグロビンをメトヘモグロビンへ酸化させる工程;
好ましくは酸性pHで、アセトンを含有する薬剤により、ヘモグロビンからヘム部分を抽出する工程;
好ましくは濾過工程により、液体から沈殿したグロビンを分離する工程;
滅菌水中において酸性pH下で、沈殿したグロビンを溶解する工程;
pHを、グロビンが沈殿する中性に調整する工程;
場合により、沈殿物を洗浄する工程;
ペースト状のグロビンを回収する工程;並びに、
場合により、グロビンを乾燥させる工程。
20mLのヒト血液を患者から静脈穿刺により採取し、いかなる抗凝固剤も含まない5本の乾燥Vacutainer(登録商標)チューブに回収する。これらのチューブは、血液が凝固するまで室温で30分間保存した後、4℃で保存する。1日以上経過した後、全ての血液チューブの内容物を100mLの容器に注ぐ。25mLの滅菌ピペットで血清を回収し、20mLのルアーシリンジに導入する。この20mLシリンジを、0.2μm膜を備える滅菌シリンジフィルターに連結する。血清溶液をろ過し、約11mLの滅菌血清を別の20mLの滅菌シリンジに回収する。血清シリンジをシリンジのキャップで閉鎖し、その後すぐ4℃で使用するまで保存する。
20mLのヒト血液を患者から静脈穿刺により採取し、EDTAまたはクエン酸塩を含む5本の乾燥Vacutainer(登録商標)チューブに回収する。その後これらのチューブは4℃で保存し、2週間保存できる。血液は、2つの50mLの遠心バケット内に入れ、生理食塩水で希釈する。3分間2000rpmで遠心分離した後、上澄み血漿を除き、新しい生理食塩水に置換する。2回洗浄した後、赤血球ペレットを回収し30mlの水を用いて溶血を誘導する。5分かけて溶血を完了する。1つの遠心バケットにヘモグロビン懸濁液を移す。20℃、3000rpmで10分間の遠心分離工程を1回行うことによってヘモグロビン溶液を清澄化する。清澄化ヘモグロビン溶液に、0.9mLの1Mグリシン、次いで0.45mLの1M亜硝酸ナトリウムを添加する。ヘモグロビンがメトヘモグロビンへと酸化されると赤色から黒色になる。次いで、12N濃塩酸5mlを含む500mlのアセトンを激しく撹拌しながら、上記酸化血液溶液を滴下により添加する。ヘムの黒色色素をアセトンで抽出しつつ、白っぽいグロビンを直ちに全ての残留血液タンパク質と共に沈殿させる。懸濁液を、その後、約1ミクロンの空隙率を有する長方形の繊維ろ過膜を用いてろ過する。このろ過膜は、チューブを形成するように長さ方向に沿って巻かれており、膜の両側は互いに結合されている(例えば:SEFAR NITEX 03-1/1 fabric社の超音波結合による20mmの内径を有するチューブ)。チューブの一端は、懸濁液をろ過するための漏斗に連結されており、他端はクリップで閉じられている。グロビン沈殿物をチューブ内に蓄積しつつ、着色アセトン溶液をすみやかに濾過する。アセトンを再利用するために、アセトン溶液は、排出する前に保持容器へ移してもよい。ろ過の終わりに、酸沈殿物を200mlのアセトンに再懸濁し、次いで、同一のチューブを使用して再びろ過し残留している微量の色素を除去した。酸グロビン沈殿物を100 mLの滅菌蒸留水に溶解し、溶液を滅菌0.45μmまたは/および0.2μm多孔性膜を用いてろ過する。酸性のpH(=2.5)を、1N NaOHの添加により中性値に調整する(pH7.0±0.2)。グロビンは重いので下方に沈殿する一方、他の残留タンパク質は可溶状態のまま上清内に残留する。精製グロビンの中性沈殿物を、先に使用した同じろ過メッシュ上で洗浄する。最後に、不溶性グロビンペーストをアセトンにより洗浄して水分を除去し、次いで空気流または真空下で乾燥し、中性の不溶性グロビン粉末を調製する。グロビン粉末は、2.05gの重量があり、5mLのルアーシリンジに分注する(シリンジあたり500mg)。残った量の粉末は、培養培地に接種して無菌性を検査するために使用する。層流下で調製する場合、この粉末を直接滅菌してもよい。必要であれば、不溶性グロビン粉末を、5〜30kGrayの線量でベータ又はガンマ線照射によって滅菌してもよい。
実施例1に続き以下の操作を行った。つまり、実施例2とは逆に、別の血液試料を必要としないという意味である。血清除去後に残った血液凝固物を、滅菌生理食塩水(9g/LのNaCl溶液)で洗浄した。穏やかに攪拌しながら2分間インキュベートし、ピペットを用いて洗浄用の生理食塩水を除去する。生理食塩水で再び容器を満たし、同し操作を3回繰り返す。1本の30mLシリンジに血液凝固物を導入する。約20mLの滅菌水でシリンジを充填する。血液凝固物を分離させ、カプラを用いてシリンジの内容物を別の30mLシリンジに移すことによりホモジナイズする。溶血を5分間で完了し、正確に実施例2と同様に進める。
液体と粉末を混合する際、粉末に含まれる空気を排出することが好ましい。ペースト内に加圧空気がある場合、シリンジを開口し、針による滅菌注入をできなくするかまたは少なくとも注入しにくくすると、ペーストから自然に排出させることができる。滅菌三方ルアー栓(Cole Parmer参照番号#S-31200-80)を、粉末から空気を排出させるために使用できる。また、標準栓も、同じ操作手順で使用できる。三方栓により、2つの方向を手動で連結し3つ目を閉鎖することが3種類の組み合わせで可能になる。500mgのグロビン粉末を含む、実施例2または3のいずれかの5mLシリンジは、滅菌層流下で、栓の一方向のルアーアダプタに連結されている。血清を含むシリンジは、反対側のチャンネルに連結され、栓内の気泡は、垂直チャネルを介して血清滴を排出することによって除去される。1つの30mLの空の滅菌シリンジは垂直チャンネルに連結されている。粉末シリンジ内に含まれる空気の排出は、30mLシリンジのピストンを引いて、粉末粒子の周囲を十分に真空にすることによって可能となる。粉末と血清とが直ちに接触するようになる。血清は、粉末内に吸引され、ピストン内に目に見える全ての空間を充填する。加圧空気は、シリンジ内に導入されない。シリンジを開口すると、全グロビンペーストがシリンジ内に残る。ルアーの連結により、シリンジから材料が出ず清潔なまま残る。残りの血清を含むシリンジと粉末を含むシリンジを直接連結した後に、ペーストを再構成およびホモジナイズしてもよい。得られたペーストのホモジナイズは、一方のシリンジの内容物を他方のシリンジに移しかえることを10回繰り返すことによって行われる。その後、小口径(0.2mm)のコネクタにより、最終ペーストが非常に細い30gの皮下注射針を用いて容易に注入可能であることを確認できる。
患者は、特定の診断実験室で20mLの自家血液を採血するよう医師により勧められる。
2gの自家グロビン粉末を10mLの自家血清と混合した。これらは、両方とも、実施例4に従って20mLの凝固血液から調製した。自家セログロビンペーストの最終体積は14mLであった。試料は、滅菌性および注入可能性について品質管理するために使用した。14個の残りのBD Luer Lok 1mLシリンジは、シリンジあたりそれぞれ0.8mLのペーストを含有しており、2013年3月26日に-20℃で凍結保存した。ペーストのグロビン濃度は16.6%(w/w)であった。このロットの1つのシリンジは30分間室温で放置した。このシリンジを用いて、各回0.2mLずつ、30gの針により対象の左上腕の皮内に3回注入した。1、2、3、7、16、23、30、40、51および58日後に写真を連続的に撮影した。第一の生検は、30日後に、外科医によって採取した。第二の生検は、58日後に採取した。2つの生検は、委託専門会社に受注し、サンプリング後24時間、10%(w/v)中性緩衝ホルマリン溶液内に投入した。製剤化する前にマクロの写真を撮影した。固定後、それぞれ個々の生検を、長手方向に等分して切断した。2つの部分の生検は、アルコール溶液に浸潤しその濃度を増加させながら脱水し、キシレンで透徹し、パラフィンブロックに包埋した。1つのブロックは、さらなる分析のために保存し、もう1つは、ミクロトームで切片化した(切片厚:5μm±0.5μm)。4つの連続切片をミクロトーム(MICROM(登録商標)、フランス)を用いて調製した。
この新規製剤は、しわまたは他の皮膚欠陥を充填するため;ならびに/あるいは、単独または他の増強材料と組み合わせもしくは混合させて、欠損括約筋、声帯、歯周組織を含む組織を増強するため、または、唇、頬、もしくは他の身体部分を増強する整形または美容整形のため;を含む、組織を再生する治療方法において、好ましくは注入により使用するための製剤である。また、この新規製剤は、糖尿病患者または手足の血管新生が局所的に貧弱な動脈もしくは静脈の疾患に罹患した患者、または創傷を有する患者における内部の外科創傷、器官の一部分、もしくは皮膚組織の慢性創傷を治癒するため;ならびに/あるいは、壊死組織の切除後の深い熱傷創傷における肉芽組織の再生を促進するために使用できる。創傷の治療用に、セログロビンは、粉末またはペーストとして直接使用、または多孔性または非多孔性のシートや繊維と共に使用できる。また、多孔性メッシュと共に使用してもよい。部分的または完全に治癒した後で、傷口からはがれるのを避けるために、関連するすべての材料は、好ましくは、必要に応じ生体吸収性であるべきである。
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Claims (15)
- 患者に投与可能な、組織の再生または創傷の治癒のための新規製剤であって、
血清および生理学的pHで不溶性であるグロビンを含み、生理学的pHで不溶性である前記グロビンに前記血清を添加することにより得られる前記製剤。 - 前記血清は自家血清である、請求項1に記載の製剤。
- 前記グロビンは自家グロビンである、請求項1または2に記載の製剤。
- 前記血清および前記グロビンは、前記患者の同じ血液試料から得られる、請求項1に記載の製剤。
- ペーストまたはゲルの形態、あるいは粉末、顆粒、包帯、フィルム、または成形したインプラント等の固体材料である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- ペーストの重量当たりのグロビンの重量は、少なくとも12%、より好ましくは少なくとも15%、さらにより好ましくは少なくとも18%やさらには20%である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の製剤。
- 場合により、
組織充填または増強物質、例えばコラーゲン、ゼラチン、架橋ヒアルロン酸、合成充填ポリマー、セラミック粒子、ヒドロキシアパタイト、骨粒子;
例えば酸化セルロースなどの治癒ポリマー剤を含む創傷剤;
合成または天然接着ポリマー剤の中から選択される接着剤;
ヘモグロビン、好ましくは自家ヘモグロビン;
他の細胞成長因子;および/または、
幹細胞、芽球、例えば、線維芽細胞、骨芽細胞、もしくは軟骨芽細胞など、または細胞、例えば、線維細胞、骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞などを含む細胞;
を含む他の成分を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の製剤。 - しわまたは他の皮膚欠陥を充填するため;ならびに/あるいは、単独または他の増強材料と組み合わせもしくは混合させて、欠損括約筋、声帯、歯周組織を含む組織を増強するため、または、唇、頬、または他の身体部分を増強する整形または美容整形するため;ならびに/あるいは、糖尿病患者または手足の血管新生が局所的に貧弱な動脈もしくは静脈の疾患に罹患した患者、または創傷を有する患者における場合を含む内部の外科創傷、器官の一部分、もしくは皮膚組織の慢性創傷を治癒するため;ならびに/あるいは、壊死組織の切除後の深い熱傷創傷における肉芽組織の再生を促進するためを含む、組織を再生する治療方法において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤の調製方法であって、以下の工程を含む方法:
いかなる抗凝固剤も用いずに全血を取得する工程;
前記全血試料を凝固させる工程;
前記凝固物から得た血清を分離する工程;および、
前記血清と生理的pHで不溶性であるグロビン含有する製剤を添加する工程。 - 以下の工程を含む、請求項9に記載の方法:
まず、抗凝固剤を用いずに、滅菌全血を凝固させる工程;
血清を取り出す工程;
場合により、生理食塩水で前記凝固物を洗浄する工程;
滅菌水を添加し、攪拌またはホモジナイズして該凝固物を分離し、ヘモグロビンを放出させる工程;
ヘモグロビンを、例えば遠心分離工程により、清澄化する工程;
好ましくは亜硝酸ナトリウムを添加することにより、好ましくはヘモグロビンをメトヘモグロビンへ酸化させる工程;
好ましくは酸性pHで、アセトンを含有する薬剤により、ヘモグロビンからヘム部分を抽出する工程;
好ましくは濾過工程により、液体から沈殿したグロビンを分離する工程;
滅菌水中において酸性pH下で、沈殿したグロビンを溶解する工程;並びに、
pHを、グロビンが沈殿する中性に調整する工程。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤の有効量を、それを必要とする患者の再生すべき組織内または表面、あるいは治癒すべき創傷内または表面に投与する工程を含む、組織を再生するまたは創傷を治癒する方法。
- しわまたは他の皮膚欠陥を充填するため、あるいは創傷を治癒するための、請求項11に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤の有効量を、単独または他の増強材料と組み合わせもしくは混合させて、それを必要とする患者の増強すべき組織内または表面に投与する工程を含む、欠損括約筋、声帯、歯周組織を含む組織を増強するため、または、唇、頬、もしくは他の身体部分を増強する整形または美容整形するための方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、内部の外科創傷、器官の一部分、もしくは皮膚組織の慢性創傷を治癒するための方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の製剤の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、壊死組織の切除後の深い熱傷創傷における肉芽組織の再生を促進するための方法。
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