KR20120046597A - 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 이용하여 제조한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법 - Google Patents

폴리옥틸시아노아크릴레이트를 이용하여 제조한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 이용하여 제조한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 옥틸시아노아크릴레이트 제조 시 부산물로 생성되는 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질(osteoconductive inorganic materials)을 혼합하여 제조함으로써 골 전도성 및 골 유도성이 우수한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 용매 존재 하에 시아노아세트산(cyannoacetic acid)과 옥탄 알콜을 1:1 당량비로 반응시켜 옥틸시아노아세테이트를 제조하는 단계, 용매 존재 하에 상기 옥틸시아노아세테이트와 파라포름알데히드를 1:1 당량비로 반응시키는 단계, 반응이 완료되면 용매를 제거한 후 옥틸시아노아크릴레이트를 분리,정제하는 단계, 옥틸시아노아크릴레이트를 정제하고 남은 부산물에서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 수득하는 단계, 및 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하는 단계를 포함하는 생체 인공 구조물의 제조방법 및 그 제조 방법으로 제조된 생체 인공 구조물을 제공한다.

Description

폴리옥틸시아노아크릴레이트를 이용하여 제조한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법{Bio-artificial constructs produced by using polyoctylcyanoacrylate and the method for preparing thereof}
본 발명은 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 이용하여 제조한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 옥틸시아노아크릴레이트 제조 시 부산물로 생성되는 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질(osteoconductive inorganic materials)을 혼합하여 제조함으로써 골 전도성 및 골 유도성이 우수한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
뼈는 인체를 지탱하며 동작을 수행하는 기계적 기능 이외에도 체내의 칼슘 이 농도를 조절하는데 칼슘의 저장고 역할을 하며 골수에서 인체에 필요한 적혈구 및 백혈구를 생산하는 중요한 생리적 기능도 보유하고 있다. 뼈의 두 가지 중요한 형태는 피질골(cortical bone) 및 지주골(trabecular bone)이다. 피질골은 높은 기계적 강도를 가진 조밀한 구조이고 치밀골로 알려져 있다. 지주골은 대퇴골 같은 기다란 뼈끝에 붙어 있는 내부 다공성 지지구조이거나, 또는 짧은 뼈에서 피질골의 범위내의 구조이다. 지주골은 큰 기공(macropore)으로 둘러싼 지주(支柱)의 망상(網狀)구조이다.
뼈는 노화 및 다른 생리적인 이유로 손상되거나 여러 가지 사고로 손상될 수 있다. 생리적 손상의 대표적인 예로는 골다공증(osteoporosis) 및 관절염으로 인한 손상(osteoarthritis, osteoarthrosis) 등이 있으며, 뼈에 혈액공급이 중단되어 발생하는 무혈성 괴사증도 있다. 현재 뼈의 손상은 주로 기계적, 물리적인 방법으로 치료한다. 골 수정(intramedulary nail), 체외고정기기(external fixators), 척추고정기, 스크루, 고정판, 핀 등을 이용한 골절의 고정 등의 치료가 있으나, 회복이 불가능할 정도로 손상이 심하면 인공뼈 이식이 필요하다. 뼈의 이식은 타인이나 동물의 뼈를 이식하는 방법, 환자 자신의 조직을 이식하는 방법 등이 있으나, 타인의 조직을 이식함으로써 면역학적 거부반응이 발생되거나 손상부위가 커서 환자 몸에서 사용할 수 있는 재료가 충분하지 않은 경우 인공뼈를 이식한다.
생체재료가 가장 먼저 사용된 제품이 인공뼈이다. 금속으로 만든 고정재료는 지금까지 각종 골격계 손상 수복을 위한 재료선택에 있어 최우선적으로 고려되고 있다. 이후 생체 내에 이식하면 골조직과 직접 결합하는 수산화아파타이트(hydroxyapatite)와 같은 생체 내 비이물형 세라믹이 개발되었다. 또한 고분자재료로서 상온경화형 뼈 시멘트와 이식후 생체 내에서 가수분해되어 재생골 조직으로 치환되는 생체 내 흡수형 고분자로 제작한 뼈 고정판과 나사도 이미 사용되고 있다. 최근에는 양적으로 한계가 없고 면역학적 문제나 인공의 물질을 사용함으로써 야기되는 제반 문제점을 해결하기 위하여 세포 및 지지체(scaffold) 그리고 성장인자(growth factor)를 이용한 조직공학 치료법으로부터 자연뼈와 유사한 인공뼈를 재생하는 연구가 중점적으로 진행되고 있다.
현재 골이식술은 다양한 골격 환경, 예를 들어 선천적으로 다소 큰 규모의 골결함을 갖고 있는 경우 이 부분을 정상적인 형태로 복원시켜 주거나, 심각한 외상에 따른 골손실분을 메우기 위해 자가 혹은 동종 이식을 하거나, 선천적 혹은 후천적으로 비정상적인 골격을 갖고 있는 경우에 있어서 이 부분을 교정시켜주는 분야에서 시행되고 있다. 이러한 골 이식은 현재 일반 대중의 생활수준 향상으로 야외활동 및 여가 선용이 늘어나면서 사고의 발생 빈도가 증가하고 의학의 발달로 인하여 노령인구가 급격히 증가함으로써 이들에 대한 골 이식을 필요로 하는 경우가 점차 늘어나면서 이에 대한 보다 간편하고 효율적인 치료용 골 이식물에 대한 연구가 활발하게 일어나고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 골 전도성 및 골 유도성이 우수한 물질을 찾고자 노력한 결과, 옥틸 시아노아크릴레이트 제조 시 결과물인 옥틸 시아노아크릴레이트지를 분리, 정제하고 남은 부산물인 폴리옥틸시아노아크릴레이트가 골 전도성 및 골 유도성이 우수하여 생체 인공 구조물 제조에 적절한 물질임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 이용하여 제조한 생체 인공 구조물 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하여 제조한 생체 인공 구조물을 제공한다.
본 발명에 따른 생체 인공 구조물에 있어서, 상기 골전도성 무기물질은 수산화 인회석(HA: Hydroxyapatite), 인산칼슘 시멘트(calcium phosphate cements), 탄산칼슘(calcium carbonate), 황산칼슘(calcium sulfate), 트리칼슘포스페이트(TCP: tricalcium phosphate), Bioplast HTR, 생체활성 유리세라믹(bioactive glass ceramic) 및 실리카(silica)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 생체 인공 구조물에 있어서, 상기 골전도성 무기물질은 산처리 또는 고분자로 코팅된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생체 인공 구조물에 있어서, 상기 산은 시트르산일 수 있다.
본 발명에 따른 생체 인공 구조물에 있어서, 상기 고분자는 덱스트린, 옥수수전분, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 및 이들이 공중합체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한, 용매 존재 하에 시아노아세트산(cyannoacetic acid)과 옥탄 알콜을 1:1 당량비로 반응시켜 옥틸시아노아세테이트를 제조하는 단계, 용매 존재 하에 상기 옥틸시아노아세테이트와 파라포름알데히드를 1:1 당량비로 반응시키는 단계, 반응이 완료되면 용매를 제거한 후 옥틸시아노아크릴레이트를 분리,정제하는 단계, 옥틸시아노아크릴레이트를 정제하고 남은 부산물에서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 수득하는 단계, 및 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하는 단계를 거치는 생체 인공 구조물의 제조방법을 제공한다.
그리고 본 발명에 따른 생체 인공 구조물의 제조방법에 있어서, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 의한 생체 인공 구조물은 옥틸 시아노아크릴레이트를 분리, 정제하고 남은 부산물인 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 사용하여 제조함으로써 인체에 안전하고 골 전도성 및 골 유도성이 우수할 뿐만 아니라 종래의 제품들보다 경제적이고 효율적이었다.
도 1은 본 발명에서 사용한 폴리옥틸시아노아크릴레이트의 제조과정을 보여주는 모식도이다.
도 2는 본 발명에서 의한 생체 인공 구조물의 제조과정을 보여주는 모식도이다.
하기의 설명에서는 본 발명의 실시예를 이해하는데 필요한 부분만이 설명되며, 그 이외 부분의 설명은 본 발명의 요지를 흩트리지 않도록 생략될 것이라는 것을 유의하여야 한다.
이하에서 설명되는 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념으로 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 바람직한 실시예에 불과할 뿐이고, 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하여 제조한 생체 인공 구조물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하는 폴리옥틸시아노아크릴레이트는 옥틸시아노아크릴레이트를 제조하는 과정에서 생산되는 부산물로서, 지금까지는 모두 폐기되어 왔다.
본 발명에서 사용하는 폴리옥틸시아노아크릴레이트의 제조공정을 도 1에 나타내었다. 이를 보다 상세히 살펴보면, 용매 존재 하에 시아노아세트산(cyannoacetic acid)과 옥탄 알콜을 1:1 당량비로 반응시켜 옥틸시아노아세테이트를 제조하는 단계; 용매 존재 하에 상기 옥틸시아노아세테이트와 파라포름알데히드를 1:1 당량비로 반응시키는 단계; 반응이 완료되면 용매를 제거한 후 옥틸시아노아크릴레이트를 분리,정제하는 단계; 및 옥틸시아노아크릴레이트를 정제하고 남은 부산물에서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 수득하는 단계를 포함한다. 이때, 상기 각 반응과정에서 사용하는 용매는 당업계에서 통상적으로 사용하는 유기용매를 들 수 있으며, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등을 사용할 수 있으나, 이에만 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 폴리옥틸시아노아크릴레이트는 부산물을 실리카겔로 정제하여 수득할 수 있으며, 반응수득율은 80%이다.
또한 도 2에 도시된 바와 같이, 상기 과정에서 제조한 폴리옥틸시아노아크릴레이트와 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하는 단계를 거쳐 생체 인공 구조물을 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 골전도성 무기물질은 뼈의 무기성분과 같이 체내에서 흡수 또는 잔류하며 뼈의 생성을 전도(conduct)할 수 있는 무기물질들이며, 예를 들어, 수산화 인회석(HA: Hydroxyapatite), 인산칼슘 시멘트(calcium phosphate cements), 탄산칼슘(calcium carbonate), 황산칼슘(calcium sulfate, 황산칼슘+ TCP), 트리칼슘포스페이트(TCP: tricalcium phosphate), Bioplast HTR, 생체활성 유리세라믹(bioactive glass ceramic), 실리카(silica) 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 α,β-트리칼슘포스페이트, DCPD(dicalcium phosphate dibasic), 테트라칼슘포스페이트와 같은 인산칼슘(calcium phosphate), 더욱 바람직하게는 상기 칼슘포스페이트는 β-트리칼슘포스페이트(β-tricalcium phosphate)을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 골전도성 무기물질은 산처리 또는 고분자로 코팅된 형태로 사용될 수 있다. 상기 산으로는 모든 산이 사용가능하나, 시트르산을 사용하는 것이 바람직하며, 상기 고분자는 생분해성 고분자로서 덱스트린, 옥수수전분, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 또는 이들이 공중합체 등을 사용할 수 있다.
또한 본 발명에서 사용하는 폴리옥틸시아노아크릴레이트는 생체적합성이 좋고, 혈전형성을 최소화할 수 있는 혈전적합성 및 주변 조직과 친화성을 가지며 거부 반응이 적어 다양한 영역의 신체 조직에도 활용할 수 있다. 예를 들면, 심장, 보조심장, 심장판막, 혈관, 신장 또는 심폐기 등의 인공장기; 뼈, 치아, 관절, 피부, 관, 유방 또는 수정체 등의 인공조직; 또는 약물전달체 등의 치료용 담체 등을 제조하는데 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 실시예 및 시험예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 이들 실시예 및 시험예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예 및 시험예로 한정되는 것은 아니고, 당업계에서 통상적으로 주지된 변형, 치환 및 삽입 등을 수행할 수 있으며, 이에 대한 것도 본 발명의 범위에 포함된다.
[실시예 1]
시아노아세트산과 옥탄 알콜을 1:1 당량비로 혼합한 원재료 3.5 L를 유리 플라스크에 넣고 여기에 용매로서 톨루엔 3.5 L를 투입하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 톨루엔을 제거한 후 옥틸시아노아세테이트를 분리,정제하였다. 이때, 반응수율은 80% 이상이었다.
상기 옥틸시아노아세테이트와 파라포름알데하이드를 1:1 당량비로 혼합한 원재료 3.5 L를 유리플라스크에 넣고 여기에 톨루엔 3.5 L와 염기촉매를 투입하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 톨루엔을 제거한 후 옥틸시아노아크릴레이트를 분리,정제하였다. 상기 옥틸시아노아크릴레이트를 정제하고 남은 부산물에서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 실리카겔 컬럼으로 정제하여 수득하였으며, 이때 폴리옥틸시아노아크릴레이트의 수율은 80%이었다.
100 ㎖의 증류수에 시트르산 1.0 g 을 용해한 용액에 20 g의 β-TCP를 침적시키고, 24시간 경과한 후 1,500 rpm의 속도로 원심분리와 50℃에서 12시간 건조하여 표면처리하였다.
폴리옥틸시아노아크릴레이트와 시트르산으로 표면처리한 β-TCP를 1:5의 중량비로 혼합하여 골대체용 인공 구조물을 제조하였다.
[실시예 2]
시아노아세트산과 옥탄 알콜을 1:1 당량비로 혼합한 원재료 3.5 L를 유리 플라스크에 넣고 여기에 용매로서 톨루엔 3.5 L를 투입하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 톨루엔을 제거한 후 옥틸시아노아세테이트를 분리,정제하였다. 이때, 반응수율은 80% 이상이었다.
상기 옥틸시아노아세테이트와 파라포름알데하이드를 1:1 당량비로 혼합한 원재료 3.5 L를 유리플라스크에 넣고 여기에 톨루엔 3.5 L와 염기촉매를 투입하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 톨루엔을 제거한 후 옥틸시아노아크릴레이트를 분리,정제하였다. 상기 옥틸시아노아크릴레이트를 정제하고 남은 부산물에서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 실리카겔 컬럼으로 정제하여 수득하였으며, 이때 폴리옥틸시아노아크릴레이트의 수율은 80%이었다.
물 30 g에 덱스트린 5 g을 넣고 80℃에서 1시간 교반하여 용해시킨 후, β-TCP 15 g을 첨가하여 덱스트린 수용액에 분산시켰다. 온도를 유지하면서 과량의 에틸알콜을 상기 분산액에 서서히 첨가하면 덱스트린이 침전되면서 β-TCP를 코팅하였다. 온도를 상온으로 낮추고 교반을 중단하면 덱스트린으로 코팅된 β-TCP 입자가 가라앉으며, 위 상등액을 제거하고, 50℃ 오븐에서 12시간 건조하여 덱스트린 코팅 β-TCP를 준비하였다.
폴리옥틸시아노아크릴레이트와 덱스트린 코팅 β-TCP를 1:5의 중량비로 혼합하여 골대체용 인공 구조물을 제조하였다.
[시험예 1]
상기 실시예 1,2에서 제조한 인공구조물의 경화 시간, 압축강도 및 세포독성 검사를 하기와 같이 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
< 경화 시간 >
경화 시간(setting time)은 시멘트를 혼합하고 37℃ 온도 및 90% 이상 상대습도로 유지할 수 있는 수욕조(water bath)에 놓은 직후부터 30초 간격으로 기록하였다.
< 압축 강도 >
높이 5 ㎜, 직경 3 ㎜ 의 시편을 100% 상대습도 37℃ 하에서 24시간 경과 후 만능시험기(Instron 3366, U.S.A.)를 이용하여 5 mm/분의 크로스-헤드 스피드 조건하에 강도를 측정하였다.
< 세포독성검사 >
세포독성은 L929을 이용하여 아가 확산 시험(agar diffusion test)으로 평가하였다. 물질과 아가배지 사이의 접촉면적을 25 ㎟로 만들기 위해, 표본을 5 mm ㅧ 5 mm ㅧ 1 mm의 크기로 제조하였다. 양성 대조군으로 페놀(phenol)을 양성 대조군으로 글라스(glass)을 사용하였다. 모든 시료들은 시험전에 E.O. 가스로 멸균시켰다. 전통적인 방법으로, L929 세포를 배양하였다. 45~50℃의 10 ml RPMI-아가 배지를 90 mm 직경 페트리접시에 첨가하였다. 다음 10 ㎖ 의 뉴크랄레드(Neutral red) 용액을 고형화된 RPMI-아가 배지에 부드럽게 첨가하고 30분간 기다렸다. 염색 용액을 제거하고 세포를 37℃, 5% CO2의 조건에서 인큐베이터에 의해 24시간 배양하였다. 페트리 접시를 백지 위에 놓고 탈색된 영역의 크기를 관찰하고, 도립위상차 현미경(inverted phase contrast microscope)으로 탈색된 부위 내에서 세포가 용해(lysis)된 비율을 구하였다. 이것을 각각 Zone index 및 Lysis index로 표시하며 4개 시편의 평균을 구하여 이로부터 Response index를 구하였다(Res ponse index = Zone index / Lysis index).
시험물질 경화시간(min) 압축강도(MPa) 세포독성
실시예 1 9.7(ㅁ 1.34) 5.48(ㅁ 0.19) -
실시예 2 10.1(ㅁ 1.25) 5.52(ㅁ 0.17) -
상기 표 1의 결과에서, 본 발명에 의한 실시예 1,2에서 제조한 인공구조물의 물성이 우수하였고, 세포독성이 없는 것을 확인할 수 있었다.
한편, 본 명세서와 도면에 개시된 본 발명의 실시예들은 이해를 돕기 위해 특정 예를 제시한 것에 지나지 않으며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시예들 이외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형예들이 실시 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.

Claims (7)

  1. 폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하여 제조한 생체 인공 구조물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 골전도성 무기물질은 수산화 인회석(HA: Hydroxyapatite), 인산칼슘 시멘트(calcium phosphate cements), 탄산칼슘(calcium carbonate), 황산칼슘(calcium sulfate), 트리칼슘포스페이트(TCP: tricalcium phosphate), Bioplast HTR, 생체활성 유리세라믹(bioactive glass ceramic) 및 실리카(silica)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 생체 인공 구조물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 골전도성 무기물질은 산처리 또는 고분자로 코팅된 형태로 사용되는 것임을 특징으로 하는 생체 인공 구조물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 산은 시트르산인 것을 특징으로 하는 생체 인공 구조물.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 고분자는 덱스트린, 옥수수전분, 폴리카프로락톤, 폴리락타이드(polylactide), 폴리글리콜라이드(polyglycolide), 폴리(락타이드-co-글리콜라이드) 및 이들이 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생체 인공 구조물.
  6. 용매 존재 하에 시아노아세트산(cyannoacetic acid)과 옥탄 알콜을 1:1 당량비로 반응시켜 옥틸시아노아세테이트를 제조하는 단계;
    용매 존재 하에 상기 옥틸시아노아세테이트와 파라포름알데히드를 1:1 당량비로 반응시키는 단계;
    반응이 완료되면 용매를 제거한 후 옥틸시아노아크릴레이트를 분리,정제하는 단계;
    옥틸시아노아크릴레이트를 정제하고 남은 부산물에서 폴리옥틸시아노아크릴레이트를 수득하는 단계; 및
    폴리옥틸시아노아크릴레이트 및 골전도성 무기물질을 1:4 내지 1:7로 혼합하는 단계;
    를 거치는 생체 인공 구조물의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 용매는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 생체 인공 구조물의 제조방법.
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