KR100650453B1 - 골대체용 복합재료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유기재료와 무기재료를 혼합한 골대체용 복합재료에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 유기재료로서 시아노아크릴레이트(Cyanoacrylate)와 무기재료로서 골전도성 무기물질(osteoconductive inorganic materials)을 혼합한 골대체용 복합재료에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 유기재료와 무기재료의 장점을 극대화하고 단점을 최소화하는 복합재료를 합성할 수 있다. 즉, 유기 재료는 접착력과 더불어 형태 유지력이 있고, 무기재료는 신생골 전도 능력이 있으므로 이들 두 재료를 이용한 본 발명의 복합재료는 우수한 물성의 골 대체재료로 사용가능하다.

골대체, 복합재료

Description

골대체용 복합재료{Composite materials for Bone Defect Filling and Bone Replacement}

도 1은 BCA 및 β-TCP 복합재료의 제조공정을 나타낸 개략도이다.

도 2는 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 압축강도의 변화를 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 중합시 발열온도 변화를 나타낸 그래프이다.

도 4는 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 흡수도를 나타낸 그래프이다.

도 5는 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 용해도를 나타낸 그래프이다.

도 6의 SBF 침적전(a)과 침적 4주후(b)의 복합재료(5:1)의 표면 형상의 변화를 나타낸 사진이다.

도 7은 SBF에 12주간 침적후 복합재료의 X-선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 8은 본 발명의 실시예에서 쥐의 수술 사진이다.

도 9는 본 발명의 본 발명의 복합재료의 8주후 육안 관찰한 사진이다.

도 10은 본 발명의 본 발명의 복합재료의 16주후 육안 관찰한 사진이다.

도 11은 대조군의 조직검사 현미경 사진이다.

도 12는 본 발명의 복합재료의 직접 충전한 시험군의 조직검사 현미경 사진이다.

도 13은 본 발명의 복합재료의 원판형 매식물을 처치한 시험군의 조직검사 현미경 사진이다.

도 14는 본 발명의 복합재료의 augmentation의 조직검사 현미경사진이다.

본 발명은 유기재료와 무기재료를 혼합한 골대체용 복합재료에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 유기재료로서 시아노아크릴레이트(Cyanoacrylate)와 무기재료로서 골생성 전도 무기물질(Bioactive inorganic materilas)을 혼합한 골대체용 복합재료에 관한 것이다.

치과를 비롯한 정형외과 등 뼈를 다루는 모든 의학 분야에서 뼈에 대한 많은 연구가 진행되고 있다. 골 대체재는 조직과의 적합성이 우수하여야 하고, 사용양이 제한 받지 않아야하며, 형태의 부여가 용이해야 하고, 부여한 형태가 장기간 변화되지 않아야 한다. 마지막으로 생체 조직에 의해 대체되거나 조직이 자라 들어오는데 장애가 되지 말아야 한다. 그러나 이러한 요구 조건을 충분히 만족시킬 만한 재료는 현재 없는 실정이다.

골 대체 재료의 초기 연구는 부족한 부분에 자가골을 이식하여 사용하는 것이 전부라고 할 수 있었다. 자가골이 신생골 재생 능력은 우수하지만, 이것 또한 사용하는 부위나 기능에 따라 예후는 천차만별이다. 즉 donor site와 매식 부위의 기능이 다르다면 조직학적인 이유로 그 기능을 제대로 발휘하지 못한다. 더구나 그 양이 많을 경우는 사용 자체에 문제가 생기며, 또한 부가적인 수술이라는 것은 술자나 환자에게 부담을 주는 일이라 할 수 있다.

자가골과 같은 기능을 갖는 매식용 재료를 찾기 위해 동종골(allogenic bone), 이종골(xenogenic bone)을 사용하게 되었지만 그 양의 확보가 쉽지 않고, 면역 반응 등의 이유로 합성골의 연구로 변화하게 되었다. 합성골(alloplastics bone, synthetic bone)의 연구가 진행됨에 따라 금속, 유기물, 세라믹 등 모든 재료 분야를 총망라하며 연구가 진행되고 있으나 제대로 사용하기에는 아직까지도 한계가 있다.

금속의 경우, 순수 타이타늄 합금 등을 이용한 임플란트를 말하며, 이는 치근의 대체 재료로 사용하는 것이거나 골의 일부 기능을 하는 것으로 성공적이라 할 수 있으나, 이 또한 골의 밀도나 골의 범위가 적을 때는 사용에 제약을 받는다. 더불어 골을 직접 대신한다는 차원을 생각한다면 아직은 성공이라 할 수 없다. 즉 골의 원형을 제대로 부여하기엔 부족하다.

유기물의 경우, 대표적인 것으로 polymethyl methacrylate(PMMA)을 들 수 있다. 그러나, 상기 PMMA는 중합 과정 중 발생하는 열이나 단량체의 독성으로 인해 세포의 괴사 등이 초래되어 사용에 제약이 따른다. 또한 흡수와 골의 대체가 일어나지 않아 장시간 사용의 경우 이물 반응과 더불어 임프란트 금속의 분리를 초래할 수 있다. Vale, Vazquez, Vila 등은 PMMA를 고관절의 임프란트와 골 접착재 사용 시 이러한 유해성을 최소로 하기 위한 연구를 하였다. 또한, Kawanabe는 Bis-GMA(2,2-bis[4-(2-hydroxy-3-methacryloyloxypropoxy)phenyl] propane)를 뼈에 적용시키는 연구를 시행하였지만, 이 역시 정형외과 영역에서 사용하는 고관절 대체 금속과 뼈를 연결하는 재료인 PMMA 경우와 같은 골 접착재에 대한 연구였다.

다음으로는 골의 무기성분과 유사한 무기재료를 나열할 수 있다. Brown 등은 무기 재료중 흡수성인 다공성 hydroxy-apatite(HA)를 연구하였으며, Wolfe는 β-tricalcium phosphate(β-TCP)가 자연골의 무기성분과 구조가 유사하기 때문에 서서히 분해되어 신생골로 대체된다고 하였다. Chow 등은 β-TCP의 골전도성에 대해 보고한 바 있다. 그 외에도 Posset 등은 tetracalcium phosphate를, Frankenburg 등은 calcium phosphate cement 등에 대한 연구를 보고한 바 있다. 또한 무기재료의 단독이 아닌 여러 가지의 무기재료를 혼합한 bone cement의 형태로 만드는 연구도 있다. 이는 분말의 형태가 아닌 점도를 갖는 재료로 초기 유동성을 막고, 어느 정도의 형태를 유지한다는 면에서 좋은 생각이라 판단되지만 결과는 만족하기엔 부족함이 있다. 이들 재료 대부분이 분말로 공급되거나 분말이 아니더라도 형태 부여 시 강도가 미약하고 그 형태 유지가 어려워 사용할 수 있는 부위에 제약을 받는다. 블록 형태의 재료(scaffold)는 매식 시 손상 부위의 형태에 맞춰 조각하는 것 또한 쉽지 않다.

이들 골 재생용 생체 세라믹 재료는 골유도성이 아닌 골 전도성 재료이기 때문에 골 조직이 재료내로 성장되어 들어올 수 있는 적당한 크기의 연결된 기공을 갖는 다공체로 사용되는 것이 바람직하며, 신생골의 성장 속도와 유사한 생분해 속 도를 가져야 한다는 것이 요구되는 성질이다. β-TCP 또한 분말 형태나 강도가 작은 블록의 형태만으로 적용이 가능하다는 단점을 가지고 있다.

끝으로 무기재료와 유기재료를 이용한 복합 재료가 있다. Raveh 등은 Bioglass와 Bis-GMA(2,2-bis[4(2-hydroxy-3-methacryloxypropoxy)phenyl]propane) 를 이용한 복합 재료를 제조하였으나, 이들 물질이 모두 흡수되는 것이 아니라 사용 시간이 흐를수록 이물 반응이 나타나 사용엔 문제가 많았으며, 접착력이 부족한 것도 이물 반응에 그 원인을 제공하였다. 또 Wright 등은 reinforcing fiber와 PMMA를 혼합하여, PMMA의 중합열을 분산시키므로 중합 시 골 괴사를 줄일 수 있는 방법을 모색하였으나, 접착력이 떨어지는 접착제가 되어 그 사용이 활성화되지는 못했다. 이들 재료는 대부분 비흡수성 재료를 이용한 것으로 PMMA를 기질로 하고 그 열적 성질을 개선하기 위한 것이거나, 파절시 저항을 위해서 무기물을 첨가하나, 첨가양은 보통 중량비 10 ~ 20% 정도이다. 또한 Bank 등은 hyroxyapatite와 collagen을 이용한 복합재료를 합성한 이래로, fibrin과 HA를 이용한 복합재료에 대한 연구 등으로 진행되고 있다.

이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 무기재료와 유기재료의 장점을 극대화하고, 단점을 최소화하는 복합재료를 합성하는 경우, 유기재료는 접착력과 더불어 형태 유지력이 있고, bioactive한 무기재료는 신생골 전도 능력이 있으므로 우수한 물성의 골 대체재료의 합성이 가능하리라 보고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 주된 목적은 무기재료와 유기재료의 장점을 극대화하고 단점을 최소화한 우수한 물성의 골대체용 복합재료를 제공하는 데 있다.

본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기재료와 무기재료를 혼합한 골대체용 복합재료에 있어서, 상기 유기재료는 시아노아크릴레이트 (Cyanoacrylate)이고 상기 무기재료는 상기 유기재료의 중합저해물질로 표면 개질된 골전도성 무기물질(osteoconductive inorganic materials)인 것을 특징으로 하는 골대체용 복합재료를 제공한다.

본 발명의 복합재료에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트는 보통 순간접착제로 알려진 유기물질로서 공기중의 수분에 의해 순간적으로 이온중합(ionic polymerization)이 일어나며, 주변에 -OH기가 존재할 때 급속히 중합이 일어난다. 바람직하게는 독성이 적은 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (n-butyl-2-cyanoacrylate)(BCA) 또는 FDA 승인을 받은 옥틸시아노아크릴레이트 (octyl-cyanoacrylate)를 사용하는 것이 좋다.

본 발명의 복합재료에 있어서, 상기 골전도성 무기재료는 뼈의 무기성분과 같이 체내에서 흡수 또는 잔류하며 뼈의 생성을 전도(conduct)할 수 있는 무기재료들을 말한다. 예를 들어, 수산화 인회석(Hydroxyapatite, HA: Ca10(PO4)6(OH)2), calcium phosphate cements, calcium carbonate, calcium sulfate (calcium sulfate + TCP), tricalcium phosphate (TCP), Bioplast HTR, bioactive glass ceramic, silica 등을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 α,β- tricalcium phosphate, dicalcium phosphate dibasic, tetracalcium phosphate와 같은 칼슘포스페이트(calcium phosphate), 더욱 바람직하게는 상기 칼슘포스페이트는 β-트리칼슘포스페이트 (β-tricalcium phosphate)인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 복합재료에 있어서, 상기 중합저해물질에 의한 표면개질은 상기 시아노아크릴레이트 (Cyanoacrylate) 중합촉진제 역할을 하는 상기 무기물질 표면의 수산기(-OH)를 적당한 중합저해물질로 피복하는 것을 의미한다. 상기 중합저해물질은 무기물질의 표면의 산도조절 또는 블로킹(blocking) 또는 중합반응지연을 통해 중합을 천천히 하게 할 수 있다. 상기 중합저해 물질은 예컨대 Acidic inhibitor, Free radical inhibitor, 또는 시아노아크릴레이트와 반응하지 않는 고분자 등이 있다. 바람직하게는 인체에 무해한 Acid를 이용하여 무기물질 표면을 산처리(Acid treatment)하거나 무기물질 표면을 고분자로 피복하는 것을 특징으로 한다. 상기 Acid에는 모든 산이 가능하며, 가장 바람직하게는 citric acid가 사용된다. 또한 상기 고분자는 생분해성 고분자로써, Dextrin, Corn starch, Polycarprolactone, Polylactide, Polyglycolide, Poly(lactide-co-glycolide) 또는 이들의 공중합체 등이 바람직하며, 가장 바람직하게는 Dextrin이 사용된다.

본 발명의 복합재료에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트(Cyanoacrylate)와 상기 골전도성 무기물질는 양 재료의 장점을 모두 살릴 수 있는 어떤 비율로도 혼합될 수 있으나, 바람직하게는 상기 혼합비는 1:4 내지 1:7인 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.

본 발명에서는, 먼저 복합 재료에 사용할 각각의 재료는 흡수성 재료를 선택 하였다. 현재 무기재료중 흡수성 재료이며 그 연구가 가장 활발하다고 할 수 있는 β-TCP를 연구 대상으로 선정하였다. 또한 유기재료는 생체내에서 적절한 강도를 갖고 생분해되는 BCA(n-butyl-2-cyanoacrylate)를 선택하였다.

β-TCP는 자연골과 유사한 화학적 조성을 갖고 있고, 생체 조직과의 생체적합성이 우수해 합성골 이식재료로서 많은 관심과 연구가 진행되어 왔다. β-TCP를 매식하면 재료와 골조직 계면에서 bone-like apatite가 생성된다고 알려져 있어 직간접적으로 골조직과 결합이 이루어지게 된다. 많은 동물실험 결과, 고체상태의 HA의 생체적합성이 장기간에서도 우수하며 연조직과 골 조직과의 상호작용이 원활하다고 보고되고 있으며, 일반적으로 골전도성을 가지며, 면역 거부 반응을 발생시키지 않으면서 골조직과 결합한다. 이는 β-TCP의 용해성 높기 때문에 나타나는 결과이다. β-TCP의 용해속도는 물질의 화학적 구조와 결정성, 다공성 및 용액의 pH 등에 의하여 크게 영향을 받는다. β-TCP 또한 HA와 마찬가지로 골 전도성이 있고, 새로운 뼈의 침착을 위해 알맞은 물리적 기질을 제공하기 때문에 골 재생 재료로서 사용이 되고 있다.

이들 골 재생용 생체 세라믹 재료는 골유도성이 아닌 골 전도성 재료이기 때문에 골 조직이 재료내로 성장되어 들어올 수 있는 적당한 크기의 연결된 기공을 갖는 다공체로 사용되는 것이 바람직하며, 신생골의 성장 속도와 유사한 생분해 속도를 가져야 한다는 것이 요구되는 성질이다. 그러나 β-TCP는 자체의 강도가 작기 때문에 분말형태로만 적용이 가능하다는 단점을 가지고 있다. 이러한 문제로 생체내에서 β-TCP의 흩터짐을 막고 강도를 부여해 줄 수 있는 복합재료의 기질이 필요 하다.

Cyanoacrylate(CA)는 보통 순간접착제로 알려진 ethyl-cyanoacrylate인데, 경. 연조직 모두 신속한 접착 때문에 폭 넓게 사용되어지고 있다. 하지만 이는 발암성과 독성이 있다. 그러나 side chain이 C3-6 정도로 길게 될 경우 독성은 점차 감소하게 된다. 독성이 적은 n-butyl-2-cyanoacrylate(BCA)는 Histoacryl^(R) 등 상품으로 시판되며, 이는 연조직의 접착제로 봉합사의 대용으로 사용되고 있다. BCA는 약한 조직 독성을 보이긴 하나, 이런 약점에도 불구하고 정균작용 및 사용상 편이성과 조속한 혈액 응고작용으로 인해 연조직 접착제로 폭 넓게 사용되어지고 있다. 최근 들어 Amarante, Shermak 등에 의해 본격적으로 연구가 이루어져서 그 효용성의 가치가 점점 올라가고 있는 추세라 할 수 있다. 본 발명에서는 독성이 적은 n-butyl-2-cyano-acrylate(BCA)를 선택하여 실시예에 사용하였다.

골의 대체 재료로 BCA 단독 사용은 불가능하지만, HA나 TCP와 같은 무기물질을 첨가하면 BCA의 독성을 낮추고 생체친화성을 높일 수 있을 뿐만 아니라, 뼈와 무기재료사이에 기계적 결합을 이루고, 골 성장에 자극을 주도록 할 수 있다. β-TCP은 서서히 분해되며, 그 공간을 신생골로 대체된다고 보고되었다. 이것은 자연골의 무기성분과 구조가 유사하기 때문이다.

종래에는, 순수한 BCA와 β-tricalcium phosphate를 혼합한다는 것은 거의 불가능하였다. 이는 cyanoacrylate의 중합 기전을 알게 되면 그러한 원인을 쉽게 이해할 수 있는데, cyanoacrylate는 촉매의 첨가, 용매의 제거, 열, 압력이 없이 실온에서 중합이 일어난다. 즉 순간접착제로 주로 쓰이는 이 물질은 특히 공기중에 노출되면 수분으로 인해 순간적으로 이온중합(ionic polymerization)이 일어나게 되는데, 자세한 반응기전을 살펴보면 약한 염기가 CA에 첨가되면서 순간적으로 반응이 진행되어 고분자화가 된다. 그래서 약염기인 수분이 존재할 경우 그 반응은 급속하게 일어나는 것이다.

β-TCP은 산도 7.2 ~ 7.5로 약 염기성을 나타내며, 보통 분말의 경우 수분을 일정량 함유하고 있어 120℃에서 4시간 가열 건조 시킬 때 약 5%정도의 무게 감소가 나타날 정도이다. 이러한 이유로 인해 β-TCP와 CA의 단순한 혼합은 불가능하다.

이런 이유로 본 발명자들은 β-TCP의 화학적 변화없이 CA와 혼합이 용이할 수 있는 방법을 찾았다. 그 첫 번째 방법이 β-TCP를 다른 생분해성 고분자로 표면을 코팅(encapsulaion)하여 혼합은 용이하면서, 그 성질은 잃지 않도록 한 것이다. 또한, β-TCP의 표면이 약 염기성을 띠고 있으므로 이를 중화 내지 산성화하도록 산으로 표면을 처리하는 방법을 사용하였는데, 이는 제3의 성분의 포함없이 혼합을 가능하게 하였다.

본 발명의 복합재료에 있어서, 상기 중합저해물질에 의한 피복은 상기 시아노아크릴레이트 (Cyanoacrylate) 중합촉진제 역할을 하는 상기 무기물질 표면의 수산기(-OH)를 적당한 중합저해물질로 피복하는 것을 의미한다. 상기 중합저해물질은 무기물질의 표면의 산도조절 또는 blocking 또는 중합반응지연을 통해 중합을 천천히 되게 할 수 있다. 상기 중합저해 물질은 예컨대 Acidic inhibitor, Free radical inhibitor, 또는 시아노아크릴레이트와 반응하지 않는 고분자 등이 있다. 바람직하게는 인체에 무해한 Acid를 이용한 무기물질 표면의 산처리(Acid treatment) 또는 무기물질 표면을 고분자로 피복하는 것을 특징으로 한다. 상기 Acid에는 모든 산이 가능하며, 가장 바람직하게는 citric acid가 사용된다. 또한 상기 고분자는 생분해성 고분자로써, Dextrin, Corn starch, Polycaprolactone, Polylactide, Polyglycolide, Poly(lactide-co-glycolide) 또는 이들의 공중합체 등이 바람직하며, 가장 바람직하게는 Dextrin이 사용된다.

본 발명의 실시예에서는 BCA로 상품화되어 있는 Histoacryl 을 사용하였다. Histoacryl은 연조직의 접착제이며, monomeric n-butyl-2-cyanoacrylate 가 주성분이다. CA를 기질로 하는 연조직 접착제는 SYC, Dermabond, Traumaseal, GluStitch 등 그 종류도 다양한 편이다. 그러나 이들 다양한 재료에도 불구하고 골 접착재로써 거의 사용되고 있지 않다. 순수 BCA의 점도는 매우 낮기 때문에 뼈와 같이 치밀하지 않은 조직의 접착 시 생기는 문제를 해소하기 위하여 고분자를 첨가하지만 이는 접착력 등 물성을 감소시킨다. 또한 순수 BCA의 경우 높은 반응열로 인해 세포을 괴사시키는 경우도 발생할 수 있다.

골의 대체 재료로 BCA 단독 사용은 제한적이지만, HA나 β-TCP를 첨가하면 뼈와 무기재료에 기계적 결합을 이루고, 골 성장에 자극을 줄 수 있도록 할 수 있다. β-TCP의 첨가는 BCA의 독성을 낮추고, 생체친화성을 향상시킨다. β-TCP가 생체 내에서 흩어짐이 없고 강도를 갖게 된다면, 또한 BCA가 점도가 있고 적은 양이 혼합되어 접착만의 효과 후 모두 분해된다면 기대하는 성과를 얻을 수 있을 것이다. 복합재료가 만들어진 이상 작은 뼈의 접착의 경우에는 필러인 β-TCP을 소량(본 연구의 경우 80%w/w 이상 ) 함유시킨다면 사용 범위는 무한해 질 것으로 판단된다.

본 발명에서 혼합후의 압축 강도는 기질, 즉 Histoacryl가 많을수록 결합력이 우수하여 크게 나타났으며, 차이는 많지 않아 약 10 ㎫ 정도였다(도 2). 이는 보통의 무기재료 scaffold 중 강도가 우수한 것이 약 5 ㎫ 정도로 cancellous bone의 강도와 비슷한 데, 이보다도 월등이 높은 수준으로, 초기 경화 후라면 어느 정도의 압력 하에서도 그 형태가 유지될 것으로 판단되었다. 깊은 치주낭 환자의 치아 주변에 충전하였을 경우, 치아의 동요를 막고 치조골의 재생을 부여할 수 있는 가능성을 볼 수 있었다. 이의 결과로 수술 초기 어느 정도의 저작기능도 가능하리라 판단된다. 이는 현재까지 골의 대체 재료로 사용한 그 어떤 재료보다 우수한 결과이며, 예비 실험 시 살펴본 접착력 또한 초기의 저작력에도 어느 정도 저항이 가능할 것으로 보여 앞으로 연구 진행에 따라 임플란트 식립 후 초기 기능이 가능하리라 판단된다.

발열량은 연조직 봉합 시 Histoacryl 단독의 중합 온도가 4 ℃정도의 상승이 나타나는데, 본 재료의 중합 시는 혼합 비율에 따라 약간의 차이는 있으나, 3 ℃(0.7 ~ 3.5 ℃)정도로 발열량이 적어 조직 괴사의 위험성은 줄어든다 (도 3). 본 연구에서는 Histoacryl 자체는 약 15 ℃의 온도 상승이 발생하여 그 결과는 대단히 높게 나타났다. 이는 다량의 Histoacryl이 쉽게 중합되지 않아 산처리 하지 않은 β-TCP를 소량 첨가하여 얻은 결과라 중합열의 비교가 단순하지는 않아도, 무기질이 열 분산에 탁월하다는 것을 알 수 있었다. 이는 분산상인 β-TCP의 첨가로 인해 기질인 Histoacryl이 사용량이 상대적으로 적었기 때문이다. 중합열이 적고 접착력의 변화가 적다면 앞으로 PMMA bone cement을 대신할 접착재로의 활용도 가능할 것으로 생각된다.

세포독성은 Histoacryl이 중증도 정도의 독성을 나타내어 우려된 바가 있으나, 일반적으로 알려진 바에 따르면 n-butyl-cyanoacrylate의 경우 조직내에서 초기 몇 주간은 약한 염증반응을 보이나 곧 정상을 회복할 정도로 조직내 친화성이 있다. 하지만 아직은 FDA의 승인은 octyl-cyanoacrylate 만이 받은 상태이다. 이를 사용한 골 복합재료가 앞으로의 연구 방향이다. β-TCP의 경우 뼈의 조성 및 구조가 동일하여 생체친화성이 높은 편이며, 독성 또한 미약한 것으로 되어 있다.즉 시험 결과에서도 알 수 있듯이 β-TCP가 많이 첨가될수록 그 독성은 점차 감소하였다.

골의 대체 재료의 분해가 너무 잘된다면 신생골의 형성이 되기 전에 완전히 분말의 형태로 떨어져 초기에는 형태를 유지하더라도 시간의 지남에 따라 이물 반응이 나타날 수 있다. 또한 용해가 전혀 안되면 분해되지 않아 골 형성 능력이 탁월하다 하더라도 골이 증식될 공간이 확보되지 않기 때문에 문제가 발생할 것이다. 어느 정도의 흡수와 용해는 필수적인 요구사항이다. 즉, 흡수가 많다는 것은 체액이 들어갈 공간이 존재한다는 것이고, 체액이 들어가야만 골의 전도가 쉬워질 것이다. 더불어 용해되어야만 골로 치환된다. 시험 결과에 따르면, 복합재료에서 β- TCP가 많이 들어갈수록 흡수는 많아지며, 더불어 용해도 많이 되었다.

세포나 기타 어떤 물질을 표면에 잘 붙게 하는 방법은 표면에너지를 높이는 것이다. 표면 에너지를 높이는 방법은 동일 물질내에서는 표면을 거칠게 하면 자연히 그것은 증가한다. 즉 12주 동안 유사체액내에서의 변화는 표면에 그 어떤 성분이 용해되어 표면이 무척 거칠어진 것을 볼 수 있다. 더불어 5만배 확대 관찰시에는 골형성에 도움이 되는 HA의 형성도 볼 수가 있다. 이는 모든 조건이 신생골 형성에 아주 알맞은 조건을 제공한다고 판단할 수 있다.

매식시 이상적인 결과라면, 손상된 골 부위를 다른 물질로 채워 넣었을 경우, 넣은 물질이 서서히 분해되어 신생골로 대체되는 것이다. 또한 가능하다면 초기에 그 형태가 변하지 않아 일정 기간이 흐르더라도 초기의 형태를 유지하고 기능도 가능하다면 가장 좋을 것이다.

본 발명의 실험 결과를 살펴보면, 손상된 채로 방치한 동물에서는 골의 경계부의 골재생을 제외하고는 결체조직으로 채워져서 골막에 의한 골 재생은 거의 없었다는 것을 알 수 있었다. 자가골 충전 시는 아무런 독성 작용이나, 거부 반응, 염증 반응 없이 골 재생이 일어났으나, 분쇄된 골은 서로 결합력이 없어 그 사이로는 8주에서는 결체 조직이 존재하였다. 합성된 복합 재료의 직접 충전 시 신생골의 형성은 자가골에 비해 못하지만, BCA가 녹아 생긴 공간이나 TCP의 공간 부분을 제외하면 결체 조직이 들어갈 수 없고 형태 유지가 용이하므로 자가골에서 보여준 재생과 비교할 만하다고 할 수 있다. 자가골 이식의 경우 초기에 기계적 자극이 없어야 그 형태가 유지되는 반면, 합성된 골 복합재료는 우수한 초기 형태 유지를 보였 다. 이러한 이유로 인해 이물반응 없이 골 재생이 일어날 수 있었다고 생각된다.

원판 형태로 만들어 매식한 시험군에서는 재료와 뼈가 만나는 부분에서 신생골 형성이 왕성하며, augamentation 시험군에서도 재료와 뼈 사이 신생골의 형성을 보이는 것은 같은 이유일 것이다. 이는 골막에 의한 유도라기 보다는 유사체액 침적 시험과 XRD에서 알 수 있듯이 형성된 HA에 의한 골 전도에 의한 반응이다. 원판 매식재의 8주 조직학적 관찰에서는 분해되거나 골 대체가 거의 되지 않아 아쉬움이 있었으나, 16주는 외형이 불규칙한 형태로 바뀌고, 사이로 신생골과 결체 조직이 존재하는 것으로 보아 3개월 이상의 경과 시에는 치밀한 복합 재료 자체도 분해나 흡수가 일어나서 골로 대체 되는 것으로 판단된다. 이것은 골의 증식과 기질인 BCA의 분해, 분산상인 β-TCP의 흡수가 아주 적절한 조화를 이루었으며, BCA의 접착으로 인해 유동성이 없어 이물 반응이 없어 가능했던 것으로 판단된다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.

실시예 1: BCA와 β-TCP 복합체의 제조

BCA와 β-TCP 복합체를 제조하기 위하여 Table 1과 같은 재료를 사용하였다.

[표 1] 본 실험에 사용된 재료

가. 무기 재료의 산처리

복합 재료 형성시 반응의 지연을 위해 citric acid로 β-TCP 를 처리하였다. citric acid를 100㎖의 증류수에 1.0g 을 용해시킨 용액에 20g의 β-TCP를 침적시키고, 24시간 경과후 1500rpm의 속도로 원심분리와 50℃에서 12시간 건조하여 표면처리 하였다.

나. 생분해성 고분자를 이용한 무기재료의 코팅(encapsulation)

복합 재료 형성시 반응의 지연을 위해 Dextrin으로 β-TCP 를 코팅하였다. 물 30g에 Dextrin 5g을 80℃에서 1시간 교반하여 용해시킨후, β-TCP 15g을 첨가하여 Dextrin 수용액에 분산시켰다. 온도를 유지하면서 과량의 ethyl alcohol을 상기 제조한 분산액에 서서히 첨가하면 Dextrin이 침전되면서 β-TCP를 코팅하게된다. 온도를 상온으로 낮추고 교반을 중단하면 Dextrin으로 코팅된 β-TCP 입자가 가라앉으며, 위 상등액을 제거하고, 50℃ 오븐에서 12시간 건조하여 제조하였다.

다. 복합 재료의 제조

Histoacryl과 산처리한 β-TCP를 표와 같이 무게비 1:4(75%), 1:5(80%), 1:6(83.3%), 1:7(85.7%)로 각각 혼합하여 복합재료를 제조하였다. 복합재료는 시편 제작 시에 분말의 형태와 액상을 혼합지와 프라스틱의 혼합기구를 이용하여 균일한 점도를 갖도록 혼합하여 복합재료를 만들었다. 이때 환경은 수분에 민감하므로 습도가 낮은 상태를 유지하였다. 도 1은 BCA 및 β-TCP 복합재료의 제조공정을 나타낸 개략도이다.

[표 2] Histoacryl 과 산처리된 β-TCP의 서로다른 비율

또한 Histoacryl과 고분자로 코팅된 β-TCP를 1:4(75%), 1:5(80%), 1:6(83.3%), 1:7(85.7%)로 각각 혼합하여 복합재료를 제조하였다.

라. 유사체액(SBF)제조

2차 증류수 1000 ㎖에 NaCl, NaHCO3, KCl, K2HPO4·3H2O, MgCl2·6H2O, CaCl2 및 Na2SO4를 각각 하기 표 3의 순서로 정해진 용량을 첨가하고, 1M HCl 용액과 5㎜ tris(hydroxy methyl)-aminomethane 용액을 이용하여 최종 pH를 7.4로 조절하였다.

[표 3] 유사체액의 시약(Miyaji, Y etal., 1998, J Biomed Mater. Res., 42, 604-610)

실시예 2: 시험관내 시험(In Vitro Study)

복합재료를 각 성분 군에 맞도록 무게 측정하여 혼합지에서 혼합하여 각각 시편을 제작하여 압축강도, 경화시 발열반응에 따른 온도 상승량, 세포독성 검사, 시편의 세포 활성을 조사하기 위한 세포독성 검사 및 주사전자 현미경을 이용한 표면 조직 관찰, 체액내에서의 변화를 알아보기 위해 XRD( x-ray diffraction)을 각각 시행하여 가장 우수하다고 판단되는 성분비를 찾는다. 가장 우수한 결과를 얻은 성분비로 합성된 복합재료를 mouse에 매식하는 동물 시험을 시행하였다.

(1) 압축 강도

높이 5 ㎜, 직경 3 ㎜ 의 시편을 각 성분의 비율대로 혼합하여 제작하고, 100% 상대습도 37℃ 하에서 24시간 경과후 만능시험기를 이용 cross head speed 5㎜/min로 강도 측정하였다. 도 2는 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 압축강도의 변화를 나타낸 그래프이다. 각각의 혼합 비율에 따라 강도의 변화는 많지 않 았으며, 결합제인 cyanoacrylate가 많이 포함될수록 강도는 크게 나타났다.

(2) 중합시 발열 온도 측정

30초간 혼합하고 30초간 높이 5 ㎜, 직경 3 ㎜의 몰드에 주입하고, thermocouple 삽입하여 Thermocouple reader(Yocogawa, Japan)로 각 군당 3개씩 상승한 온도를 측정하였다.

도 3은 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 중합시 발열온도 변화를 나타낸 그래프이다. BCA 중합시 과도한 발열을 하였으며, 산처리한 β-TCP의 혼합시는 약간의 온도 상승만을 나타내었다.

(3) 세포독성검사

L929을 이용하여 agar overlay test를 시험하여 독성 여부를 평가하였다. 비교군으로 양성, 음성, β-TCP, acidic β-TCP, Histoacryl를 사용하였다.

㈎ 시편제작

시편은 agar와의 접촉면적이 25 ㎟ 가 되도록 가로 × 세로 ×두께( ㎜, 5 × 5 × 1 )로 제작하였다. 양성시료로는 치과용 가타퍄챠(response rate: 4/4)를 사용하였으며, 음성시료로는 동일한 크기의 유리판을 사용하였다. 시편은 4개씩 준비하고 모든 시료는 시험 전 E.O. 가스로 멸균, 소독하였다.

㈏ 실험방법

통법에 따라 L-929세포의 부유액(3 × 105/㎖)을 만든후 90㎜ 의 petri dish에 세포부유액 10㎖를 첨가한 후 24시간 배양하였다. 단층으로 배양되었는지를 확인후 petri-dish로 부터 배양액을 제거하고 45 ~ 50℃의 RPMI-Agar medium 10㎖를 각각의 petri dish에 첨가하였다. 실온에서 30분간 방치하여 고체화가 된 RPMI-agar medium의 중앙부위에 Neutral red vital stain용액 10㎖를 천천히 첨가하여 전면에 염색액이 퍼지도록 한 후 30분간 방치하였다. 그 후 염색액을 제거하고 가능한 한 빨리 시편을 한천에 밀착시키도록 얹은 후 37℃, 5% CO2 incubator안에서 24시간 배양하였다.

㈐ 평가방법

petri dish를 백지위에 놓고 탈색된 범위의 크기를 관찰하고 inverted phase contrast micro scope으로 탈색된 부위내에서 세포가 lysis된 비율을 구하였다. 이것을 각각 Zone index 및 Lysis index로 표시하며 4개 시편의 평균을 구하여 이로부터 Response index를 구하였다. (Res ponse index = Zone index / Lysis index)

[표 4] index values의 정의

하기 표 5는 agar diffusion test로 결정된 충전 재료들의 세포독성을 나타낸다. β-TCP의 양이 많아질수록, 즉 cyanoacrylate가 적게 포함될수록 세포독성은 적게 나타났다.

[표 5]

한편 Dextrin으로 코팅된 β-TCP와 Histoacryl을 혼합하여 제조한 복합재료의 경우는 같은비율의 β-TCP를 산처리해서 제조한 복합재료에 비해 세포독성이 높게 나타났다.

(4) 흡수도 및 용해도 검사

㈎ 침적 시험

각각의 무게비로 cynoacrylate(Histoacryl)와 β-TCP를 혼합하고, 즉시 가로 × 세로 × 두께 ( ㎜, 10 × 10 × 1 )의 테프론 몰드에 넣었다. 60초간 1㎏의 하중을 가한 후 제거하였다. 침적실험은 미리제작한 SBF용액 10 ㎖에 제조한 시료를 넣고 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 12주간 보관하였다. 이때 매 1주일 간격으로 SBF를 교환하였다.

㈏ 흡수도 및 용해도

① m1값 측정

시편을 테프론 주형으로부터 제거한 후 37±1℃로 유지된 건조기에 24시간 보관 후 23±1℃로 유지된 건조기에서 다시 1시간 동안 보관 한 뒤 ±0.2㎎이상의 무게 변화가 없을 때까지 측정하여 얻어진 값을 m1로 기록하였다.

② m2값 측정

A의 시편을 37±1℃의 SBF에 12주간 보관한 후 물을 씻어 습기가 육안으로 보이지 않도록 하고 공기중에 15초 방치후 물을 제거한지 1분이 지난 후 측정한 무게를 m2로 기록하였다.

③ m3값 측정

B의 시편을 가지고 다시 A의 실험방법으로 측정하여 얻어진 일정한 무게를 m3로 기록 하였다.

아래와 같은 공식을 이용하여 각각의 5개 시편에 대한 흡수도(WSP)와 용해도(WSL)를 ㎎/㎣로 계산하였다.

WSP = (m2 - m3) / v

WSL = (m1 - m3) / v

v : 시편의 체적

도 4는 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 흡수도를 나타낸 그래프이다. 도 5는 본 발명의 복합재료의 혼합비율에 따른 용해도를 나타낸 그래프이다. 복합 재료에 있어서 무기질인 β-TCP가 많을수록 흡수도와 용해도는 높아지는 결과를 나타내었다.

(5) 표면 관찰

시편을 제작하여 12주간 SBF에 침적 용해시키고 건조후 표면형상의 변화를 관찰하고자 Cynoacrylate-β-TCP 컴포짓 표면을 SEM(Scanning electron microscope, S2700, Hitachi, Japan)으로 관찰하였다. 12주간 SBF에 침적시킨 결과 용해되어 표면이 거칠어진 것으로 판단된다. 면이 거칠며 유동되지 않는다면 세포의 부착이 용이하여 세포의 증식과 골 형성이 잘 될 수 있을 것으로 판단되었다. 도 6의 SBF 침적전(a)과 침적 4주후(b)의 복합재료(5:1)의 표면 형상의 변화를 나타낸 사진이다.

(6) XRD 검사

시편 제작하여 시편을 SBF에 침적하여 12주간 보관하였다. 이때 대조군으로 유리판, Histoacryl로 표면처리한 유리판을 이용하였다. SBF 용액을 교체하지 않아 β-TCP가 어떠한 영향을 주는가를 확인하였다. 시편 표면에 형성된 생성물을 확인하기 위하여 XRD 분석을 시행하였다. Cynoacrylate-β-TCP의 12주 침적 후 Cynoacrylate-β-TCP 컴포짓 표면의 생성물을 확인하기 위하여 XRD 분석을 시행하였다. XRD(XRD, D-Max Rint240 Model, Rigaku, Japan)을 사용하였으며 세부조건은 다음과 같다: Target: CuKα, Scanning speed: 4。/min, Filter: Ni, Full scale : 400 cps, Powder: 30㎸/30㎃.

도 7은 SBF에 12주간 침적후 복합재료의 X-선 회절 패턴을 나타내는 도면이다. HA 및 β-TCP에 해당하는 회절선을 각각 ■ 및 ○로 표시하였다. SEM소견시 β-TCP의 표면에서 관찰되었던 반응 산물이 XRD 결과 HA 였음을 확인할 수 있었다.

실시예 3: 생체내 시험(In Vivo Study)

체중 200에서 300g 되는 13마리의 숫 Sprague-Dawley rat을 실험에 이용하여, 대조군 4마리, 재료 매식 시험군 6마리, augmentation 군 3마리로 나누어 시험하였다.(표 6)

[표 6] 실험 디자인의 요약

⑴ 동물 관리 및 수술

㈎ 동물의 선택과 사육

실험실의 적응을 위해 21℃에서 소독된 사료와 음용수를 6주간 제공하였다. 동물의 사육은 연세대학교 치과대학 동물실험실의 규정을 따랐다.

㈏ 동물의 마취

동물의 일반적인 마취방법을 사용하여 마취하였다. ketamine hydrochloride과 Rumphun을 각 5:1로 혼합한 후 근육내주사(5mg/kg)하여 전신마취하고, 수술부위는 국소마취(2% lidocaine, 1:100,000epi) 하였다.

㈐ 수술

Surgical site는 먼저 기계적인 절삭기를 이용하여 제모하고 iodine으로 소독하였다. 두개골의 시상면에 직각이 되도록 외과용 칼을 이용하여 약 3cm를 절개하였다. 골막이 나타날 때까지 표피를 뒤집어 calvarial bone을 노출시켰다. 도 8은 쥐의 수술 사진이다.

⑵ Implantation Study

Rat의 노출된 전두부에 라운드 바를 이용하여 임계크기이상인 직경 8㎜의 원형이 되도록 손상을 주었다. 이때 조직의 괴사를 막고자 생리식염수를 이용하여 냉각시켰다.

㈎ 대조군

먼저 형성된 손상 부위를 아무런 처치없이 생리식염수를 이용 세척하였다. 자가골 이식군은 제거된 자가골을 분쇄하여 손상 부위에 위치시키고, 3-0 black silk로 봉합하였다.

㈏ 시험군

시험군은 두가지로 나누어 첫 번째군 3마리에는 손상된 부위에 연구 재료(시아노아크릴레이트:β-TCP=1:5)를 혼합하여 바로 충전하였고, 다른 군 3마리에는 혼합된 재료를 직경 8mm teflon mold를 이용하여 disk을 제조하여 손상된 부위에 위치시켰다. 이들 시험 동물은 수술 다음날 소독하고, 1주일후 봉합사를 제거하여 주었다.

㈐ 관찰

이들 시험동물은 8주와 16주에 각각 희생하여 defect 된 부위를 다음과 같이 관찰하였다.

① 육안 관찰

bone composite 남아 skeletal contour를 회복시켰는가를 관찰하였다. 8주후 육안 관찰한 결과, 시험 군에서는 수술 시와 별 다른 것을 확인하기 어려울 정도로 위치나 형태가 변화 없이 유지되고 있었다 (도 9a, b). 도 9는 본 발명의 본 발명의 복합재료의 8주후 육안 관찰한 사진이다. (a) dense disk (b) direct filling (c) augmentation.

16주후 육안 관찰한 결과, 골에 손상 형성 후 아무런 처치도 하지 않은 대조군의 경우, 16주후 촉진 시 딱딱한 감촉은 전혀 없이 손상된 상태를 유지하였으며, 시험군의 경우, 수술 시나 8주후의 모습과 유사하나 골과 많이 동화한 듯 보였다. 위치나 형태는 변함이 거의 없었다 (도 10a, b). 도 10은 본 발명의 본 발명의 복합재료의 16주후 육안 관찰한 사진이다. (a) dense disk (b) direct filling (c)는 augmentation.

② 조직학적 관찰

손상된 부위에서 최소 10㎜ 이상되게 제거하였다. 그후 EDTA-HCl로 7일간 탈회하여 paraffin에 매식하여 3㎛두께로 coronal로 잘라 hematoxylineosin 염색( H-E stain)하여 실험 재료와 주위의 조직에 염증 세포의 증식 여부와 신생골 형성 여부를 관찰하였다.

조직 검사 결과 아무런 처치도 하지 않은 대조군은 16주후에도 결체 조직만 으로 손상 부위가 채워져 있는 것으로 관찰되었다(도 11 a). 자가골 이식의 경우, 8주후에는 자가골 주위로 결체조직과 신생골이 존재하는 상태이지만(도 11. b), 16주후의 관찰 시는 신생골이 거의 형성되었다(도 11. c, d ). 도 11은 대조군의 조직검사 현미경 사진이다. (a) control after 16 weeks later (b) autograft after 8 weeks later (c) autograft after 16 weeks later(×50) (d) autograft after 16 weeks later(×100).

복합재료를 손상부위에 직접 충전한 시험군의 경우 8주에도 재료주위로 신생골과 결체조직이 함께 존재하는 것으로 관찰되어 자가골 이식과 차이가 거의 없었다. BCA가 분해되어 없어졌거나 빈 상태였던 부위 사이로 결체 조직이 채워져 있었다(도 12a, b). 16주후의 조직은 거의 완전한 골 조직 재생을 관찰할 수 있었다(도 12c, d). 도 12는 본 발명의 복합재료의 직접 충전한 시험군의 조직검사 현미경 사진이다. (a) after 8 weeks later(×50) (b) after 8 weeks later(×100) (c) after 16 weeks later(×50) (d) after 16 weeks later(×100).

원판형 매식물을 처치한 시험군의 경우 8, 16주 모두에서 시험 재료는 아무런 변화 없이 존재하였으며, 매식물 아래, 위로 신생골의 형성을 관찰할 수 있었다(도 13a, b). 단 16주후의 원판형 매식물의 외형이 변화되어 시간이 흐를수록 복합 재료도 골로 대체 되는 것으로 보인다(도 13c, d). 도 13은 본 발명의 복합재료의 원판형 매식물을 처치한 시험군의 조직검사 현미경 사진이다. (a) after 8 weeks later(×50) (b) top portion after 8 weeks later(×400) (c) after 16 weeks later(×50) (d) after 16 weeks later(×100).

⑶ Augmentation Study

full thickness flap 하여 calvarial bone 을 노출시키고 시험 재료를 혼합하여 직경 8㎜, 높이 2㎜ 정도의 돌출된 융기를 형성하고, 3-0 black silk로 봉합하고 1주일후에 봉합사를 제거하였다. 이들 시험 동물은 8주, 16주후에 각각 희생하여 augmentation 부위의 재료의 변화를 다음과 같이 관찰하였다.

① 육안 관찰

augmentation한 재료의 외형이 유지되었는지, 촉진시 움직임이 없는지를 조사하였다. 8주후 육안 관찰한 결과, augmentation 군도 implantation과 마찬가지로 매식물이 움직이지 않고 잘 유지되었다 (도 9c). 16주후 육안 관찰한 결과, augmentation은 bone에 단단히 부착되어 촉진 시 움직임이 전혀 없었으며, 부착한 크기의 변화도 거의 없는 듯하였다 (도 10c)

② 조직학적 관찰

부착된 부위로 gap 형성은 없는지, 형성된 gap 사이로 신생골이나 연조직이 침투되는지를 bone defect 시험군과 같은 방법으로 조직 관찰하였다. bone에 단단히 부착되어 촉진시 움직이 전혀 없었으며, 부착한 크기의 변화도 거의 없는 듯하였다.

조직학적 소견으로는 8주후의 관찰에서는 부착부위의 얇은 곳에서 재료가 흡수되고 신생골이 형성되었으며(도 14a), 16주후에는 신생골이 재료 위를 뒤덮고, 일부분 재료가 꽉 채워지지 않았거나 용해된 부분에는 신생골의 침투도 관찰되었다(도 14b, c, d). 도 14는 본 발명의 복합재료의 augmentation의 조직검사 현미경 사진이다. (a) after 8 weeks later(×50) (b) after 16 weeks later(×50) (c) top portion after 16 weeks later(×50) (d) middle portion after 16 weeks later(×100).

결론적으로, 본 발명에서는 생분해성 유기물질인 n-butyl-2-cyanoacrylate(BCA)를 주성분으로 하는 Histoacryl과 생분해성 무기질인 β-TCP를 citric acid로 산처리 또는 Dextrin으로 코팅하여 사용한 골 대체용 복합재료를 제조하여 시험하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. BCA와 β-TCP 복합재료에서는 BCA의 양이 많을수록 압축 강도는 증가하였다.

2. 중합 과정중 발생하는 열은 순수 BCA에 비해 β-TCP 복합재료에서 감소하였다.

3. BCA가 적게 포함될수록, 즉 β-TCP의 양이 많아질수록 세포독성이 감소하였다.

4. 흡수도 및 용해도는 첨가제인 β-TCP의 증가에 따라 상승하였다.

5. 시험재료를 유사체액에 12주간 침적 후 SEM 관찰시 표면이 거칠어진 것을 관찰할 수 있었다.

6. 시험재료를 유사체액에 12주간 침적 시 표면의 석출물은 XRD 검사결과 hydroxyapatite이었음을 알 수 있었다.

7. 시험 동물의 임계 크기 이상의 두개골 결손부(직경 8㎜)에 시험재료를 매식하였을 때, 손상 부위와 매식 재료 사이에 신생골이 형성되었다.

이상의 결과로, 유기질을 기질로 하고 골대체용 무기질을 첨가제로 하는 골대체복합재료의 합성이 가능하리라 판단된다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 유기재료와 무기재료의 장점을 극대화하고 단점을 최소화하는 복합재료를 합성할 수 있다. 즉, 유기 재료는 접착력과 더불어 형태 유지력이 있고, 무기재료는 신생골 유도 능력이 있으므로 이들 두 재료를 이용한 본 발명의 복합재료는 우수한 물성의 골 대체재료로 사용가능하다.

Claims (7)

1. 유기재료와 무기재료를 혼합한 골대체용 복합재료에 있어서, 상기 유기재료는 시아노아크릴레이트 (Cyanoacrylate)이고 상기 무기재료는 상기 시아노아크릴레이트의 중합저해물질로 표면 개질된 칼슘포스페이트 (Calcium phosphate)인 것을 특징으로 하는 골대체용 복합재료.
2. 제 1항에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트는 n-부틸-2-시아노아크릴레이트 (n-butyl-2-cyanoacrylate)인 것을 특징으로 하는 골대체용 복합재료.
3. 삭제
4. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘포스페이트는 β-트리칼슘포스페이트 (β-tricalcium phosphate)인 것을 특징으로 하는 골대체용 복합재료.
5. 제 1항에 있어서, 상기 표면 개질은 산처리 코팅 또는 고분자 코팅인 것을 특징으로 하는 골대체용 복합재료.
6. 제 5항에 있어서, 상기 고분자는 생분해성 고분자인 것을 특징으로 하는 골 대체용 복합재료.
7. 제 1항에 있어서, 상기 시아노아크릴레이트 (Cyanoacrylate)와 상기 골생성 유도 무기입자의 혼합비는 1:4 내지 1:7인 것을 특징으로 하는 골대체용 복합재료.

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