KR102410954B1 - 골 이식용 생체재료 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소결된 인산칼슘염을 구연산 처리한 분말과, 시아노아크릴레이트 용액으로 구성된 골 이식용 생체재료에 관한 것이다.
경화촉진제로서, 소결된 TCP칼슘인산염이 구연산 처리된 소결 인산칼슘염 분말에 추가로 포함될 수 있다.

Description

골 이식용 생체재료{A biomaterail for bone graft}
본 발명은 골 이식용 생체재료에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는, 소결된 인산칼슘염을 구연산 처리한 분말과 시아노아크릴레이트 용액으로 구성된 골 이식용 생체재료에 관한 것이다.
골 이식은 뼈가 외상(外傷)이나 질병에 의하여 손상된 경우의 보전이나, 뼈의 이단부가 약하여 근력에 견디지 못할 때 그 부분을 이어서 보강하거나, 골질이 나빠 골유합이 곤란한 경우, 뼈의 증생(增生)을 재촉하여 골유합을 촉진하려 할 때 등에 행한다. 이식하는 골편은 본인의 것을 사용하는, 즉 자가 골 이식이 있고, 이 경우 골반의 장골 ·늑골 ·경골 등에서 채취한다. 남의 뼈[동종 골]도 쓰이며, 때로는 여러 가지 처리를 한 동물의 뼈[이종 골]도 사용된다.
자가골이 신생골 재생 능력은 우수하지만, 이것 또한 사용하는 부위나 기능에 따라 예후는 천차만별이다. 즉 공여 부위와 매식 부위의 기능이 다르다면 조직학적인 이유로 그 기능을 제대로 발휘하지 못한다. 더구나 그 양이 많을 경우는 사용 자체에 문제가 생기며, 또한 부가적인 수술이라는 것은 시술자나 환자에게 부담을 주는 일이라 할 수 있다. 동종 골이나, 이종 골은 그 양의 확보가 쉽지 않고, 면역 반응 등의 문제가 있다.
자가 골 이식, 동종 골 이식 및 이종 골 이식이 갖는 단점을 보완하기 위해 합성골 이식재가 연구·개발되었다. 합성 골 이식재를 사용한 경우에도 기본적으로 자가 골 및 동종 골을 사용한 경우와 유사한 골 이식 결과가 나타나는 것으로 알려져 있다.
합성골 금속, 유기물, 세라믹 등 모든 재료 분야를 총망라하며 연구가 진행되고 있으나 대표적인 것으로는 다음의 네 가지가 있다.
① 베타-인산삼칼슘(β-tricalcium phosphate) : 생체 내에서 분해되고 흡수가 일어나면서 골조직으로 대체된다. 주변 조직은 비교적 양호하게 반응하며, 독성반응을 나타내지 않는다.
② 수산화인회석(hydroxyapatite) : 비흡수성과 흡수성으로 나뉘어진다. 칼슘 대 인의 비율이 1.67로 골조직과 유사하다.
③ 생활성 유리(bioactive glasses) : 산화칼슘, 산화나트륨, 산화규소, 산화인 등의 성분으로 구성되어 있으며, 탄산 수산화인회석의 표면층을 통하여 골조직과 결합하게 된다.
④ 산호 제재 : 탄산칼슘으로 구성된 자연산호를 이용하거나, 산호에서 추출한 다공성의 수산화인회석을 이용할 수 있다. 조직유도재생술의 차폐막(차단막)과 함께 사용 시 우수한 결과를 보이지만, 재료가 갖는 낮은 흡수율이 임상적 성공의 저해 요인으로 작용한다.
최근에는 유기재료와 무기재료의 복합재료를 골 이식재가 연구 개발되고 있다. 한국 특허등록 10-0650453 호 등에서 유기재료와 무기재료의 복합재료를 골 이식재로 게시하고 있다. 이 특허에서는 시아노아크릴레이트와 인산 칼슘으로 구성된 골 이식재를 게시하고 있으며, 시아노아크릴레이트의 경화를 방지하기 위해 인산 칼숨의 표면을 산성 중합지연제로 처리하는 방법을 제안하고 있으나 여전히 시아노아크릴레이트가 조기 경화되는 문제점이 있었다.
한국 특허등록 10-0650453 한국특허공개 10-2010-0030007
본 발명자들은 다양한 재료를 대상으로 시험 연구한 결과 이는 소결된 인산칼슘염을 사용하는 경우 전하성(또는 pH)이 높아서 반응성이 과도할 것으로 일반적으로 예측되는 것과는 달리, 조기 경화를 방지할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 소결된 인산칼슘염을 사용하여 시아노아크릴레이트의 조기 경화를 방지하여 페이스트 형태로 사용할 수 있는 골 이식용 생체재료를 제공하는 데 있다.
상기 본 발명의 목적은 소결된 인산칼슘염을 구연산 처리한 분말과, 시아노아크릴레이트 용액으로 구성된 골 이식용 생체재료에 의해 달성된다.
혼합비는 소결된 인산칼슘염의 중량이 75%~90%가 되도록 혼합된다.
경화촉진제로서, 소결된 TCP칼슘인산염이 구연산 처리된 소결 인산칼슘염 분말에 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 구연산 처리된 소결 인산칼슘염 분말과 시아노아크릴레이트 용액은 혼합 페이스트상으로 주사기에 주입하여 사용할 수 있다.
본 발명의 주사기에 주입된 페이스트상은 경화촉진제로서 수산화칼슘이나 중탄산나트륨과 같은 알칼리성용액이 담긴 용기 내부에서 3D 프린트용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 생체 재료는 미세기공과 거대기공을 형성하기 위한 PCL(폴리카프로락톤), PLA(폴리락트산), PLGA(polylactic-co-glycolic acid), PGA(폴리글리콜산)의 생분해성 고분자물질; 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산, 콘드로이틴, 글루코사민, 및 합성골, 동종골, 이종골, 탈회골로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 생체 재료는 분말이나 페이스트상을 이용하여 경화된 형상이 입자상, 망상체상, 3D 프린터상, 또는 몰드로 제작되는 다양한 형상을 가진다.
본 발명의 생체 재료에는 성장인자가 BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, MP-12 및 BMP-13에서 선택된 BMP류, 이들을 구성하는 아미노산의 공이중결합체(B2의 아미노산과 B4의 아미노산을 꼬아서 만든 결합체), 섬유아세포성장인자 또는 GDF와 같은 단백질인 TGF-β수퍼군, 혈소판유래성장인자, 인슐린유사성장인자, 상피성장인자 및 변환성성장인자, 케라티노사이트성장인자 2(KGF2) 및 MP52 단백질과 상기 성장인자들의 유전자재조합단백질로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 생체 재료는 성장인자 이외에 리보플라빈(riboflavin), 피록시캄, 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)을 포함하는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류; 디클로페낙(diclofenac); 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 소염진통제, 아목시실린, 에리스로마이신, 메트로니다졸, 아목시실린-클라불라네이트, 암피실린-설박탐, 암피실린, 피페라실린, 벤자틴 페니실린, 세팔로스포린, 세파졸린, 기타 세팔로스포린, 린코사미드(클린다마이신), 마크롤라이드(에리트로마이신), 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드에서 선택된 항균제, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 아세테이트에서 선택된 부신피질호르몬제 약물을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명의 생체 재료는 조기 경화가 방지되고 페이스트 형태로 3D프린터재료로 사용 가능하다.
도 1은 소결되지 않은 인산칼슘염(TCP)을 사용했을 때 경화된 샘플 사진
도 2는 소결된 인산칼슘염(TCP)을 사용했을 때 경화된 샘플 사진
도 3은 본 발명의 생체 재료의 젤라틴을 부가하여 성형한 제품의 사진
도 4은 본 발명의 생체 재료의 젤라틴을 부가한 경우 거대 기공과 미세기공의 현미경 사진
도 5는 리보플라빈을 부가한 생체 재료의 사진
도 6는 다양한 성형 시료의 사진
도 7은 본 발명의 생체 재료를 이용한 3D 프린팅 과정을 나타낸 도면
시아노아크릴레이트는 보통 순간접착제로 알려진 액상의 유기물질로서 공기 중의 수분에 의해 순간적으로 이온중합(ionic polymerization)이 일어나며, 주변에 -OH기가 존재할 때 급속히 중합이 일어나 경화가 일어난다.
따라서, 급속한 경화가 일어나지 않도록 하면서 적절하게 경화시간을 조절하는 것이 중요하다.
소결한 TCP(tricalcium phosphate), TCP(tricalcium phosphate), BCP(bicalcium phosphate), DCP(dicalcium phosphate), 젤라틴, 수산화칼슘 각 시료의 전하량 평가를 위한 수용액에서의 pH 측정에서 강알칼리성에서 강산성으로 분포되어 있다.
시료목록 pH
TCP소결(850도) 11.53
TCP 7.71
BCP 5.63
DCP 5.52
젤라틴 2.46
수산화칼슘 12.04
실시 예 1 각 원료의 경화온도 측정
이 각각의 시료를 시아노아크릴레이트 용액과 혼합하는 경우 경화 온도는 다음 표 2와 같이 나타났다. 각 시료는 85중량%, 시아노아크릴레이트의 함량은 15%의 비율로 혼합하였다.
시료목록 경화온도
소결TCP(850도) 93
TCP 120
BCP 110
DCP 100
젤라틴 82
수산화칼슘 120
칼슘인산염과 젤라틴은 시아노아크릴레이트와 고온 발열 경화를 나타낸다. 저온 경화를 위한 시료의 전하를 중성으로 전환하는 과정이 필요하다. 소결 TCP가 경화반응이 가장 낮다. 이는 pH가 소결시료(11.53)가 미소결시료(7.71)보다 전하성이 높아서 반응성이 과도할 것으로 예측된 것과는 상이하다. 소결에 따른 반응 표면이 낮아진 것으로 추정된다.
실시 예 2 구연산 처리 소결/미소결 칼슘인산염 시료의 경화반응
0.5M 구연산 용액에 미소결 TCP와 1250℃에서 12시간 소결한 TCP를 각각 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료를 사용하여 BCP와의 혼합비를 1:0.1~0.5로 조절하면서 시아노아크릴레이트 용액과 혼합하여 경화시켰다.
또, 경화시간을 미세하게 조절하기 위해 수산화칼슘을 부가하여 동일하게 시험하였다.
미소결 TCP를 사용한 경우의 결과를 도 1에, 소결 TCP를 사용한 경우를 도 2에 게시하였다.
소결 TCP를 사용한 경우 조기 경화가 방지되고 경화온도가 높지 않아 안전하다는 것을 알 수 있었다.
실시예 3 구연산 처리 TCP와 시아노아크릴레이트 반응
0.5M 구연산 용액에 소결 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료를 사용하여 시아노아크릴레이트 용액과 혼합하여 경화시켰다. 구연산 처리 전과 시료와의 비교 결과를 표 3에 게시하였다.
시료목록 경화온도
소결 TCP(850도) 93
구연산 처리 소결 TCP(850도) 무반응
0.5M 구연산 용액에 소결 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료에서 시아노아크릴레이트가 경화반응하지 않는다는 것을 알 수 있다. 소량의 소결TCP를 경화촉진제로 사용하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있다.
실시 예 4 구연산 처리 소결 칼슘인산염 시료의 경화반응
0.5M 구연산 용액에 850℃에서 12시간 소결한 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료를 사용하여, 경화촉진제로서 소결 TCP를 사용한 경우, 미소결 TCP를 사용한 경우 각각에 혼합비를 1:0.01~1로 조절하면서 시아노아크릴레이트 용액과 혼합하여 경화시켰다.
반응온도 및 경화시간을 측정한 결과는 하기 표 4에 게시하였다.
Figure 112020021024959-pat00001
삭제
0.5M 구연산 용액에 850℃에서 12시간 소결한 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료에 소결TCP(1:0.1~0.5)를 경화촉진제로 조성한 시료에서 과열을 방지한다는 것을 알 수 있었다.
미소결 TCP를 경화촉진제로 사용하는 경우에는 1:0.01 비율에서는 과열을 방지할 수 있으나 반응성이 높아 위험하다는 것을 알 수 있었다.
실시 예 5 구연산 처리 미소결 칼슘인산염 시료의 경화반응
0.5M 구연산 용액에 미소결 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료를 사용하여, 경화촉진제로서 소결 TCP를 사용한 경우, 미소결 TCP를 사용한 경우 각각에 혼합비를 1:0.01~1로 조절하면서 시아노아크릴레이트 용액과 혼합하여 경화시켰다.
반응온도 및 경화시간을 측정한 결과는 하기 표 6 및 표 7에 게시하였다.
Figure 112020021024959-pat00003
Figure 112020021024959-pat00004
미소결 TCP를 0.5M 구연산 용액에 침전한 경우에는 미량의 경화촉진제를 사용하더라도 고열 경화가 나타난다는 것을 알 수 있었다.
실시 예 6 미세기공과 거대기공 형성을 위한 젤라틴 입자 추가시 시료의 반응평가
0.5M 구연산 용액에 850℃에서 12시간 소결한 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료에 소결TCP(1:0.25)를 경화촉진제로 사용하고 분쇄 젤라틴을 추가한 다음 시아노아크릴레이트 용액과 혼합하여 경화시켰다.
성형된 재료의 사진은 도 3에 게시하였고 도 3a는 TCP와 젤라틴의 부피비가 1:1 , 도 3b는 1: 2인 경우이다.
거대 기공(도 4a)과 미세기공(도 4b)의 사진을 도 4에 게시하였다.
0.5M 구연산 용액에 소결 TCP를 1시간 침전하여 전하량을 소거한 시료에 소결TCP(몰비 1:0.25)를 경화촉진제로 조성한 시료에서 젤라틴이 첨가되면서 45도 이상 발열 경화되므로 소결 TCP비율을 1:0.25보다 낮추어야 과열을 방지한다는 것을 알 수 있었다. 젤라틴 입자의 크기에 따라 10마이크론에서 0.5밀리미터 크기의 기공이 형성된다는 것을 알 수 있었다.
실시 예 7 기타약물을 첨가한 재료의 제조
0.5M 구연산 용액에 850℃에서 12시간 소결한 TCP에 리보플라빈을 몰비 1: 0.25로 혼합하였다.
리보 플라빈첨가 전후의 사진과 경화과정의 사진을 도 5에 게시하였다.
소결된 TCP는 리보플라빈과 같은 약물의 전달체로 사용이 가능하다는 것을 알 수 있었다.
본 발명의 생체 재료는 도 6에 나타낸 바와 같이 다양한 형태로 성형이 가능다. 주사기를 이용하여 성형하는 시린지 타입, 플러그 타입, 블럭 타입, 스크류 타입 등 다양한 방법으로 성형이 가능하며, 조기경화를 방지할 수 있으므로 도 7에 나타낸 바와 같이 시린지 펌프가 장치된 3D 프린트에 주사기에 담긴 페이스트형 재료를 경화제인 수산화 칼슘 용액 내에서 축적함으로써, 설계된 디자인 형상으로 출력이 가능하다.

Claims (11)

  1. 소결된 인산칼슘염을 구연산 처리한 분말과, 시아노아크릴레이트 용액으로 구성되고, 경화 촉진제로 소결된 TCP(tricalcium phosphate)를 더 포함하며,
    상기 소결된 인산칼슘염을 구연산 처리한 분말과 소결된 TCP는 1: 0.01~0.1 중량비로 혼합되고,
    페이스트 형태로 주사기에 주입되되, 주사기에 주입된 페이스트 상이 알칼리성 용액이 담긴 용기 내부에서 3D 프린트되고, 상기 알칼리성 용액은 수산화칼슘 또는 중탄산나트륨 용액인 골 이식용 생체재료.
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  7. 제1항에 있어서, 생체 재료의 경화된 형상이 입자상, 망상체상, 3D 프린터상, 또는 몰드로 제작되는 형상을 갖는 것을 특징으로 하는 골 이식용 생체재료.
  8. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자물질, 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산, 콘드로이틴, 글루코사민, 및 합성골, 동종골, 이종골, 탈회골로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식용 생체재료.
  9. 제8항에 있어서, 생분해성 고분자물질은 PCL(폴리카프로락톤), PLA(폴리락트산), PLGA(polylactic-co-glycolic acid), 및 PGA(폴리글리콜산)로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골 이식용 생체재료.
  10. 제1항에 있어서, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, MP-12 및 BMP-13에서 선택된 BMP류 성장인자, 이들을 구성하는 아미노산의 공이중결합체(B2의 아미노산과 B4의 아미노산을 꼬아서 만든 결합체), 섬유아세포성장인자 또는 GDF 단백질인 TGF-β수퍼군, 혈소판유래성장인자, 인슐린유사성장인자, 상피성장인자 및 변환성성장인자, 케라티노사이트성장인자 2(KGF2) 및 MP52 단백질과 상기 성장인자들의 유전자재조합단백질로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식용 생체재료.
  11. 제1항에 있어서, 리보플라빈(riboflavin), 피록시캄, 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)으로부터 선택된 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)으로부터 선택되는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류; 디클로페낙(diclofenac) 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 소염진통제; 아목시실린, 에리스로마이신, 메트로니다졸, 아목시실린-클라불라네이트, 암피실린-설박탐, 암피실린, 피페라실린, 벤 자틴 페니실린, 세팔로스포린, 세파졸린, 기타 세팔로스포린, 린코사미드(클린다마이신), 마크롤라이드(에리트로마이신), 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드에서 선택된 항균제, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 아세테이트에서 선택된 부신피질호르몬제 약물을 1종 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식용 생체재료.


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