CN114401698A - 包含大颗粒的可水合组合物及其制作方法 - Google Patents
包含大颗粒的可水合组合物及其制作方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114401698A CN114401698A CN202080063628.XA CN202080063628A CN114401698A CN 114401698 A CN114401698 A CN 114401698A CN 202080063628 A CN202080063628 A CN 202080063628A CN 114401698 A CN114401698 A CN 114401698A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- porous
- lyophilized
- macroparticles
- fluid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
- A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
- A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/10—Ceramics or glasses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/3608—Bone, e.g. demineralised bone matrix [DBM], bone powder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
- A61L27/362—Skin, e.g. dermal papillae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3641—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the site of application in the body
- A61L27/3645—Connective tissue
- A61L27/365—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
提供了一种均匀水合的组合物和制作均匀水合的组合物的方法。该方法包括在室中提供多个冻干多孔大颗粒,这些多个冻干多孔大颗粒各自的平均直径为约0.1mm至约10mm并且包含陶瓷材料和聚合物;将多个冻干多孔大颗粒中的每一个与室中的流体混合以均匀地水合多个冻干多孔大颗粒中的每一个,从而形成均匀水合的组合物。还提供了可水合组合物。
Description
背景技术
多种骨修复材料和骨空隙材料用于医疗领域。在已知的骨修复材料和骨空隙填充剂中使用的是自体松质骨。这种类型的骨具有骨诱导性和非免疫原性的优点。不幸的是,在所有情况下都不能使用这种类型的骨骼。此外,供体部位的发病率和创伤增加了自体松质骨的局限性。
同种异体骨是自体骨的合理骨移植替代物。它很容易从尸体中获得,避免了与采集自体骨相关联的手术并发症和患者发病率。同种异体骨本质上是一种承重基质,包含交联的胶原蛋白、羟基磷灰石和骨诱导骨形态发生蛋白(BMP)。人类同种异体骨广泛用于骨科手术。然而,同种异体骨并不总是具有相同的强度特性或可以影响新骨生长的细胞和蛋白质,如自体移植骨所提供的。此外,当使用同种异体骨时,由于在清洁和消毒过程中会去除骨生长细胞和蛋白质,因此疾病传播的可能性很小并且效果会降低。
自体骨和同种异体骨的替代物是合成骨材料,例如基于陶瓷的骨材料。合成骨材料可以在注射器中给药,以便可以将骨材料注射到手术部位。然而,通常,当合成骨材料与流体水合用于施用时,它会成团和/或结块,使得使用者难以均匀地水合合成骨材料。材料的结块可导致注射器堵塞,使更加难以施用合成骨材料。此外,如果流体与合成骨材料混合不均匀,则注射器中可能会留下过多的液体,这种流体可能会被错误地注入手术部位。
因此,需要一种在与流体混合时能够均匀水合并且减少流体与组合物的不希望的分离的组合物。还需要提供一种可流动且稳定施用的组合物。
发明内容
提供了方法和组合物,其包括在与流体混合时均匀水合并且减少流体与组合物的不希望的分离的组合物。该组合物包含具有增强水合的表面积的大颗粒,使得该组合物均匀水合并且在水合过程中不成团。在一些实施方案中,提供了一种制作均匀水合的组合物的方法。该方法包括在室中提供多个冻干多孔大颗粒,这些多个冻干多孔大颗粒各自的平均直径为约0.1mm至约10mm并且包含陶瓷材料和聚合物;将多个冻干多孔大颗粒中的每一个与室中的流体混合以均匀地水合多个冻干多孔大颗粒中的每一个,从而形成均匀水合的组合物。
在一些实施方案中,提供了一种可水合组合物。该组合物包含多个冻干多孔大颗粒,基于每个冻干多孔大颗粒的总重量,其包括量为约50重量%至约98重量%的陶瓷材料和量为约2重量%至约50重量%的聚合物。每个冻干多孔大颗粒的平均直径为约0.1mm至约10mm。多个冻干多孔大颗粒被配置为与流体水合以形成均匀水合的组合物。
在一些实施方案中,提供了一种可水合组合物。该组合物包括多个冻干多孔大颗粒,基于每个冻干多孔大颗粒的总重量,该大颗粒包含平均直径为约50μm至800μm且量为约50重量%至约98重量%的多孔陶瓷颗粒和量为约2重量%至约50重量%的胶原蛋白。每个冻干多孔大颗粒的平均直径为约0.1mm至约10mm。多个冻干多孔大颗粒被配置为与流体水合以形成均匀水合的组合物。
虽然公开了多个实施方案,但是本申请的其他实施方案对于本领域技术人员而言从以下结合附图阅读的具体实施方式中将变得显而易见。将要显而易见的是,本公开能够在各个明显的方面作出修改,所有修改均不脱离本公开的精神和范围。因此,具体实施方式将被视为在实质上是例示性的而不是限制性的。
附图说明
根据以下描述、所附权利要求书和附图,实施方案的其它方面、特征、益处和优点将部分地显而易见。
图1是成形为圆柱体的多个冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图2是成形为立方体的多个冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图3是成形为棒或管的多个冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图4是成形为单个空心管的冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图5是成形为单个空心管的一半或半球的冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图6是成形为单个矩形的冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图7是成形为单个圆盘的冻干多孔大颗粒的一个实施方案的透视图。
图8是成形为装入注射器的室中的圆柱体的多个冻干多孔大颗粒的透视图。将流体添加到注射器中并且流体在多个冻干多孔大颗粒周围均匀地移动。
图9是成形为装入注射器的室中的单个空心管的冻干多孔大颗粒的透视图。流体被添加到注射器中,流体移动通过空心管并且流体向内渗透。
图10是成形为装入注射器的室中的单个空心管的一半或半球的冻干多孔大颗粒的透视图。流体被添加到注射器中并且流体向内渗透。
图11是成形为装入注射器的室中的空心管的两个半部或两个半球的多个冻干多孔大颗粒的透视图。流体被添加到注射器中并且流体从内侧和外侧同心地流动。
图12是将成形为圆柱体的多个冻干多孔大颗粒装载到注射器的室中的水合方法的侧视图。然后将注射器连接到第二注射器,第二注射器装有流体,例如患者自己的血液、骨髓抽吸物(BMA)或水,并且将流体插入装有大颗粒的注射器中。可以将流体泵入装有大颗粒的室中,或者可以在不需要泵送的情况下注入流体。如果在没有泵送的情况下注入流体,则大颗粒与流体一起浸泡一段时间。
图13是类似于图12所示方法的水合方法的侧视图。在图13中,注射器的针头另选地有孔以增加大颗粒水合的速度。
图14是成形为装载到注射器的室中的电纺纤维的多个冻干多孔大颗粒的透视图。将流体添加到注射器中并且流体分散在整个电纺纤维中。
图15是图14的电纺纤维的设想SEM效果图。电纺纤维由嵌入了陶瓷材料的聚合物制成,该陶瓷材料包括多孔陶瓷颗粒。
图15A是图15的电纺纤维的放大透视图。
图15B是图15的被配置为球的电纺纤维的透视图。
图16是将多个成形为圆柱体的冻干多孔大颗粒装入注射器的室中的实验的步骤的透视图。大颗粒与血液水合,得到均匀水合的移植物组合物。
图17是装入注射器的室中的多个冻干多孔大颗粒的透视图。
图18是装入注射器的室中的多个冻干多孔大颗粒的透视图。将流体添加到注射器中并且流体在多个冻干多孔大颗粒周围均匀地移动。
图19说明了与水水合并以带状形式从注射器分配的冻干多孔大颗粒。
图20说明了与水水合并以带状形式从注射器分配的冻干多孔大颗粒。
图21说明了与水水合并以带状形式从注射器分配的冻干多孔大颗粒。
图22说明了与血液或骨髓抽吸物(BMA)水合并以带状形式从注射器分配的冻干多孔大颗粒。
图23说明了成形为为立方体的冻干多孔大颗粒。
图24说明了成形为包含血液或BMA的立方体的冻干多孔大颗粒。
图25说明了成形为包含血液或BMA的立方体的冻干多孔大颗粒。
图26说明了与水水合并用手模制成管状的冻干多孔大颗粒。
应理解,附图不是按比例绘制的。进一步地,图中对象之间的关系可以不按比例,并且实际上关于尺寸可以具有相反关系。这些图旨在帮助理解和明晰每个所示对象的结构,并因此,为了说明一种结构的具体特征,可能放大一些特征。
具体实施方式
定义
出于本说明书和所附权利要求书的目的,除非另外指明,否则表示成分的量、材料的百分比或比例、反应条件的所有数字以及用于本说明书和权利要求书中的其它数值应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。类似地,在值被表示为近似值时,通过使用先行词“约”,应当理解,特定值形成作为所列举值的+/-10%的另一个实施方案。因此,除非作相反指示,否则在以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是可以取决于试图通过本公开获得的所需特性而变化的近似值。最低限度地,并且不试图限制等效物原则应用于权利要求书的范围,至少应根据所报告的有效数字的数目并且通过应用一般四舍五入技术来解释每个数值参数。此外,如说明书所使用以及包含所附权利要求书,单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包含复数形式,并且所提及的特定数值至少包含所述特定值,除非上下文另外明确规定。范围在本文中可表示为从“约”或“大约”一个特定值和/或到“约”或“大约”另一特定值。当表达这样的范围时,另一个实施例包含从一个特定值和/或到另一个特定值。
尽管阐述本申请的广泛范围的数值范围和参数是近似值,但具体实例中所阐述的数值尽可能精确地报告。但是,任何数值固有地含有某些必然由其对应测试测量中所发现的标准差造成的误差。此外,本文公开的所有范围都应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。举例来说,范围“1到10”包含在最小值1与最大值10之间(并且包含其)的任何和所有子范围,即,具有等于或大于1的最小值与等于或小于10的最大值的任何和所有子范围,例如5.5到10。
如本文所用,生物相容性旨在描述材料在体内给予时不诱导非所要长期效应。
本文所用的骨是指自体、同种异体、异种异体或转基因来源的皮质、松质或皮质-松质骨。
术语“自体移植物”是指从同样是移植物接受者的同一个体患者身上采集的移植物材料,通过手术从患者的非必要捐赠部位获得。
如本文所用,骨移植物是指根据本文所述实施方案制备的任何植入物,并且因此可包括诸如骨空隙填充剂的表达。
如本文所用,术语“骨诱导性”是指能够从宿主募集具有刺激新骨形成潜力的细胞的性质。任何可以诱导动物的软组织中的异位骨形成的材料都被认为是骨诱导性的。
术语“骨诱导”是指刺激多能间充质干细胞(MSC)增殖和分化的能力。在软骨内骨形成中,干细胞分化为软骨母细胞和软骨细胞,形成软骨ECM,随后其钙化并重塑为片状骨。在膜内骨形成中,干细胞直接分化为成骨细胞,成骨细胞通过直接机制形成骨。成骨生长因子可以刺激骨诱导,尽管一些ECM蛋白也可以驱动祖细胞向成骨表型发展。
术语“成骨性”是指移植材料独立地产生骨骼的能力。为了具有直接的成骨活性,移植物必须包含直接诱导骨形成的细胞成分。例如,用活化的MSC接种的同种异体移植物可具有直接诱导骨形成的潜力,而不会招募和激活宿主MSC群体。由于许多骨传导同种异体移植物也具有结合和传递生物活性分子的能力,因此它们的骨诱导潜能将大大提高。
术语“患者”是指可以向其施用治疗的生物系统。生物系统可以包含例如个体细胞、一组细胞(例如,细胞培养物)、器官或组织。另外,术语“患者”可以指动物,包含但不限于人。
如本文所使用,术语“可植入”是指保留成功安置于哺乳动物内的潜力的生物相容性装置(例如组合物)。如本文所用,表述“可植入组合物”和类似意义的表述是指可通过手术、注射或其它合适手段植入的物体,所述物体通过其物理存在或机械特性实现主要功能。可植入装置的一个例子是组合物。
术语“可模制的”包括组合物可以通过手工或机器成形或者在靶组织部位(例如,骨缺损、骨折或空隙)中注射成各种各样的构型以在骨缺损内配合。
如本文所用,术语“内粘性”是指组合物在添加流体、自体移植骨时或在操作期间趋于保持单一的连接质量,包括表现出在操作或分解或变得不稳定时模制或成形而不断裂的能力。
术语“大颗粒”或“宏观体”包括肉眼可见的骨材料。骨材料可以是天然骨、合成骨材料(例如,脱矿质骨、陶瓷等)或其在水合前为固体或半固体的组合。通常,大颗粒的长度可以为0.01mm至约50mm。应当理解,术语大颗粒和宏观体可以互换使用。
术语“可流动的”包括可以通过注射器和/或套管以可注射状态施用组合物。组合物在其稠度为流体状时是可流动的,并且其粘度低于呈油灰或糊剂形式时的组合物的粘度。可流动的组合物包括液体或流体(例如,溶液、悬浮液等)或半固体组合物(例如,凝胶、水泥),它们易于操作并且可以在目标组织部位或附近进行刷涂、喷涂、滴入、注射、成形和/或成型。“可流动的”包括具有低粘度或水样稠度的组合物至具有高粘度的组合物,例如糊状材料。在各种实施方案中,组合物的流动性允许其符合骨缺损部位(例如骨空隙)中的不规则、裂隙、裂缝和/或空隙。例如,在各种实施方案中,该组合物可用于填充溶骨性病变中的一个或多个空隙。
术语“可注射的”是指施用组合物的模式。组合物可以多种方式施用,例如注射器和/或套管。例如,组合物可以胃肠外施用,例如,用于融合的前腰椎间体施用、或用于融合的后腰椎间体施用或用于融合的经椎间孔腰椎椎体内施用、其他脊柱内注射或其他局部施用。
术语“水合物”、“水合(hydration)”、“可水合的”、“水合(hydrating)”或“水合的”是指将一定量的流体添加到组合物中以增加组合物中水分含量的量,从而形成可流动的油灰或糊剂。
术语“脱水的”或“脱水”是指含有少量残留水分或不含水分的组合物并且可以呈干燥组合物形式。基于组合物的总重量,脱水组合物可具有约0至约10%的水分含量。在一些实施方案中,当组合物脱水时,可向组合物中添加流体以使组合物水合。脱水组合物包括冻干或冷冻干燥的组合物。
术语“骨髓吸出物”或“BMA”是指通过注射器和针头抽取骨髓液以从患者采集骨髓液。骨髓吸出物包含含有干细胞和祖细胞、血小板和白细胞的异质混合物的流体。骨髓吸出物可以从体内的各种来源采集,包括但不限于髂嵴。
术语“可溶性胶原”是指单个原胶原蛋白分子在酸性水性环境中的溶解度。原胶原蛋白可被认为是胶原纤维的单体单元,并且其三螺旋结构是公认的。
如本文所用,“不溶性胶原蛋白”是指未经化学修饰而不能溶于碱性水溶液或任何无机盐溶液中的胶原蛋白,并且包括例如兽皮、裂片和其他哺乳动物或爬行动物覆盖物。例如,“天然不溶性胶原蛋白”可来源于真皮,真皮是位于筋络和皮里之间的动物皮(例如牛、猪、鱼等)的中间层。
如本文所用,术语“电纺”(electrospun或electrospinning)是指一种纤维生产方法,该方法使用电力将聚合物溶液或聚合物熔体的带电线拉伸至纤维直径达到微米到几百纳米的数量级。
组合物
如图1-16所示,提供了可水合组合物10。该组合物可以是骨移植物材料并且被配置为当与流体12混合时均匀水合。组合物被配置为减少流体与组合物的不期望的分离,并且在水合时不会成团或结块。该组合物的最终形式可以是可流动的油灰、水泥或凝胶。
可水合组合物包括多个冻干多孔大颗粒14,它们被配置为与流体水合以形成均匀水合的组合物。基于冻干多孔大颗粒中每一者的总重量,多个冻干多孔大颗粒包括量为约50重量%至约98重量%的陶瓷材料和量为约2重量%至约50重量%的聚合物。基于每个冻干多孔大颗粒的总重量,多个冻干多孔大颗粒可以各自包括从约50重量%、51重量%、52重量%、53重量%、54重量%、55重量%、56重量%、57重量%、58重量%、59重量%、60重量%、61重量%、62重量%、63重量%、64重量%、65重量%、66重量%、67重量%、68重量%、69重量%、70重量%、71重量%、72重量%、73重量%、74重量%、75重量%、76重量%、77重量%、78重量%、79重量%、80重量%、81重量%、82重量%、83重量%、84重量%、85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%至约98重量%的陶瓷材料以及从约2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、30重量%、31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%、36重量%、37重量%、38重量%、39重量%、40重量%、41重量%、42重量%、43重量%、44重量%、45重量%、46重量%、47重量%、48重量%、49重量%至约50重量%的聚合物。
多个冻干多孔大颗粒中的每一个的聚合物组分可以是猪或牛胶原蛋白、牛I型胶原蛋白、肌腱或真皮衍生的胶原蛋白或其组合。
陶瓷材料可以包含钙与磷酸盐的比率在1.0至约2.0之间的羟基磷灰石和β-磷酸三钙。在一些实施方案中,钙与磷酸盐的比率在1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至约2.0之间。
基于陶瓷材料的总重量,羟基磷灰石的量为约8重量%至约22重量%。羟基磷灰石可以在从约8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%至约22重量%的范围内。在一些实施方案中,羟基磷灰石可以在约1重量%至约99重量%,诸如1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、30重量%、31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%、36重量%、37重量%、38重量%、39重量%、40重量%、41重量%、42重量%、43重量%、44重量%、45重量%、46重量%、47重量%、48重量%、49重量%、50重量%、51重量%、52重量%、53重量%、54重量%、55重量%、56重量%、57重量%、58重量%、59重量%、60重量%、61重量%、62重量%、63重量%、64重量%、65重量%、66重量%、67重量%、68重量%、69重量%、70重量%、71重量%、72重量%、73重量%、74重量%、75重量%、76重量%、77重量%、78重量%、79重量%、80重量%、81重量%、82重量%、83重量%、84重量%、85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%至约99重量%的范围内。
基于陶瓷材料的总重量,β-磷酸三钙的量为约78重量%至约92重量%。β-磷酸三钙的量可为约78重量%、79重量%、80重量%、81重量%、82重量%、83重量%、84重量%、85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%至约92重量%。在一些实施方案中,β-磷酸三钙可以在约1重量%至约99重量%的范围内,例如从约1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%、21重量%、22重量%、23重量%、24重量%、25重量%、26重量%、27重量%、28重量%、29重量%、30重量%、31重量%、32重量%、33重量%、34重量%、35重量%、36重量%、37重量%、38重量%、39重量%、40重量%、41重量%、42重量%、43重量%、44重量%、45重量%、46重量%、47重量%、48重量%、49重量%、50重量%、51重量%、52重量%、53重量%、54重量%、55重量%、56重量%、57重量%、58重量%、59重量%、60重量%、61重量%、62重量%、63重量%、64重量%、65重量%、66重量%、67重量%、68重量%、69重量%、70重量%、71重量%、72重量%、73重量%、74重量%、75重量%、76重量%、77重量%、78重量%、79重量%、80重量%、81重量%、82重量%、83重量%、84重量%、85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%至约99重量%。
每个冻干多孔大颗粒的平均直径为约0.1mm至约10mm。例如,每个冻干多孔大颗粒的平均直径可为约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9至约10mm。
每个冻干多孔大颗粒的平均高度和/或长度可为约0.01mm至约10mm或约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9至约10mm。
在每个冻干多孔大颗粒中提供的陶瓷材料可以是多孔陶瓷颗粒16的形式,如图15A所示。多孔陶瓷颗粒类似于在2019年7月26日提交的美国申请序列号16/523,259中发现和描述的颗粒,该美国申请转让给华沙整形外科股份有限公司,其通过引用并入本文。多孔陶瓷颗粒的平均直径为约50μm至800μm。在一些实施方案中,颗粒的平均直径可以从约50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795至约800μm。应当理解,陶瓷材料的尺寸小于大颗粒。
当在组合物中使用多孔陶瓷颗粒时,基于每个冻干多孔大颗粒的总重量,颗粒的量为约50重量%至约98重量%,并且胶原蛋白的量为约2重量%至约50重量%。每个多孔陶瓷颗粒包含钙与磷酸盐的比率在1.0至约2.0之间的羟基磷灰石和β-磷酸三钙,如上文关于陶瓷材料所述。
每个多孔陶瓷颗粒均包括外表面,该外表面包括多个凹形形状18,如图15A所示。凹形形状在外观上可以是圆盘状并且可以是特定尺寸。凹形形状可各自具有约400至约600微米的直径。在一些实施方案中,每个直径可从约400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595至约600微米。
每个颗粒外表面上的凹形形状可以促进新骨附着的增加,因为表面使新骨附着(例如,相关细胞的血管化和渗透)比在标准陶瓷颗粒上的附着更容易。在一些实施方案中,多孔陶瓷颗粒促进快速且均匀的骨整合,其通过充当骨可在其上生长的支架来支持骨愈合。
每个多孔陶瓷颗粒具有约0.2至约10m2/g的Brunauer–Emmett–Teller(BET)表面积。BET表面积可为约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9至约10m2/g。表面积的增加通过使颗粒比常规颗粒更快地溶解和释放钙而进一步促进了新骨的生长。
每个多孔陶瓷颗粒具有微孔,每个微孔的直径为约0.01至约10微米。在一些实施方案中,每个微孔的直径可为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9至约10微米。
多个冻干多孔大颗粒可以在冻干后或通过使用冷冻凝胶应用制成各种形状。这些形状可以从包含陶瓷材料和聚合物的有纹理的或扁平形状的骨材料片材上切割下来,或者可以制备为在模具中产生的单独大颗粒。大颗粒是多孔的,但在一些实施方案中,大颗粒是高孔隙度的。例如,多孔大颗粒可以包括大颗粒的孔隙度为约10至约80%或从约10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79至约80%。高孔隙度的大颗粒可以包括大颗粒的孔隙度为约81至约99%或约81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98至约99%。
大颗粒的形状和尺寸产生高水平的表面积,当流体被施用于大颗粒时,这增加了均匀的水合。例如,由于高水平的表面积,流体将通过芯吸迅速移动到大颗粒中。大颗粒形状可以包括圆柱体20,如图1所示;立方体22,如图2图23-25所示;棒或管24,如图3和图26所示;一个或多个空心管26,如图4所示;一半或多个半球形空心管或管28,如图5所示;一个或多个矩形30,如图6所示;一个或多个圆盘32,如图7所示;电纺纤维34,如图15所示,或其组合。
可以将多个冻干多孔大颗粒装入注射器36的筒或室38中。室中的多个冻干多孔大颗粒可具有在将流体引入室内时使多个冻干多孔大颗粒的水合最大化的填充密度。在一些实施方案中,填充密度可以是高的。填充密度可以为约1至约5g/cm3、约1至约4g/cm3、约1至约3g/cm3或约1至约2g/cm3。填充密度可以为约1、2、3、4至约5g/cm3。在一些实施方案中,大颗粒的填充密度与大颗粒的高表面积相结合,产生了不成团且可流动的均匀水合组合物。
图8-11说明了组合物的大颗粒如何促进均匀水合。图8显示了图1的装入注射器的室中的圆柱形大颗粒。将流体添加到注射器中,流体将在产生均匀水合的每个大颗粒周围移动。流体可以填充包围装入室中的每个大颗粒的空间或空隙,并且还可以芯吸到每个大颗粒中。
图9显示了图4的装入注射器的室中的单个空心管形状的大颗粒。将流体添加到注射器中,流体将移动通过单个空心管形状,并且流体也将向内渗透到管的内部通道中。
图10显示了图5的装入注射器的室中的单个空心管的一半或半球。流体被添加到注射器中,并且流体将向内渗透到管中。
图11显示了图5的装入注射器的室中的空心管的两个半部或半球。流体被添加到注射器中并且流体从内侧和外侧同心地流动。可以将空心管的两个半部装入室中以增加用于水合的表面积。
如图14-15B所述和上文所述,大颗粒可以成形为电纺纤维。纤维可以由聚合物例如胶原蛋白制成,并且镶嵌有多孔陶瓷颗粒形式的陶瓷材料,如图15A所示。电纺纤维形状可以提供最大的表面积以实现最大程度的水合、易于水合和最短的水合时间。
电纺聚合物纤维的平均长度可为约1mm至约50mm或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49至约50mm。电纺聚物合纤维的平均直径可为约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9至约10mm。
在一些实施方案中,包含电纺纤维的组合物的最终形式的外观可以是“棉球”形状,如图15B所示。棉球形状还可包括电纺棒和/或成形为棒24的陶瓷材料。
图14显示了装入到注射器的室中的电纺纤维。将流体添加到注射器中并且流体分散在整个电纺纤维中。电纺纤维均匀地水合,形成可流动组合物。
用于使大颗粒水合的流体可包括骨髓吸出物、盐水、无菌水、注射用血液、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、林格氏乳酸盐溶液或它们的组合。流体与多个冻干多孔大颗粒的比率可以为约0.5:1至约3:1。在一些实施方案中,流体与多个冻干多孔大颗粒的比率可以为约0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1至约3:1。
在一些实施方案中,如图12和13所示以及如上所述,组合物可以在注射器中水合。在图12中,将多个成形为圆柱体的冻干多孔大颗粒装入注射器的室中。然后将注射器连接到第二注射器40,第二注射器装有流体并且包括从第二注射器分配流体的柱塞42。流体可以是患者自己的血液、骨髓抽吸物(BMA)或水。将流体插入装有大颗粒的第一注射器中。在一些实施方案中,流体可以通过柱塞泵送到第一注射器的室中,或者可以在不需要泵送的情况下注射流体。如果在没有泵送的情况下注入流体,则大颗粒与流体一起浸泡一段时间。在图13中,注射器包括有孔的针头44以增加大颗粒的水合速度。有孔的针头还可以最大限度地减少干燥/未水合的大颗粒,以提高可注射性。
可在水合之前或之后将自体移植骨添加到可水合组合物中。自体移植骨可以切割成各种形状,包括纤维、碎片、颗粒、粉末、碎片、刨花或它们的组合。自体移植骨可以切割成特定的尺寸。例如,自体移植骨可以为约1至约10mm。在一些实施方案中,添加到组合物中的自体移植骨的尺寸可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9至约10mm。在一些实施方案中,将自体移植骨切成大小为约1至约4mm的骨碎片,并在水合后添加到可水合组合物中。
可以加入一定量的自体移植骨至可水合组合物中,例如基于可水合组合物的总重量,从约0至约50体积%,或者从约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49至约50体积%。在一些实施方案中,组合物可含有大于50体积%的自体移植骨,而该组合物不会失去其粘合特性。
在一些实施方案中,可水合组合物具有从约50帕斯卡-秒(Pa-s)、100Pa-s、150Pa-s、200Pa-s、250Pa-s至约300Pa-s的可流动粘度并达到从约500Pa-s、750Pa-s、1000Pa-s、1500、2000Pa-s、2500Pa-s至约3000Pa-s的更高粘度。在一些实施方案中,可水合组合物具有从约50Pa-s至约3000Pa-s开始的可流动粘度并且达到约3000Pa-s至约300,000Pa-s的较高粘度。
可水合组合物在水合时可以具有一定的密度。例如,当组合物水合时,密度可为约1.2至约2.0g/cc或约1.4至约1.6g/cc。在一些实施方案中,水合组合物可具有约1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9至约2.0g/cc的密度。
可水合组合物可具有约2MPa至约12MPa,例如约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11至约12MPa的弹性模量。
在一些实施方案中,如果在水合后将自体移植骨添加到组合物中,则弹性模量可以随着自体移植骨的添加而增加。
在一些实施方案中,用于水合组合物的流体可包括无菌水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、透明质酸、纤维素醚(例如羧甲基纤维素)、水、胶原蛋白、明胶、高压灭菌的骨粉、骨传导性载体、全血、血液级分、浓缩骨髓抽吸物及其混合物。血液成分的非限制性实例包括血清、血浆、富含血小板的血浆、浓缩的富含血小板的血浆、贫血小板血浆和浓缩的贫血小板血浆。
粘度增强剂可以加入到组合物中,包括不限于甘露醇、海藻糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、Carbopol、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG4500、PEG 8000或其组合。
在一些实施方案中,另外的材料可以加入组合物中,例如以下的一种或多种:聚(α-羟基酸),聚乙交酯(PG),聚(α-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)缀合物,聚原酸酯(POE),聚阿司匹林(polyaspirins),聚磷酸肌酸(polyphosphagenes),明胶,水解明胶,水解明胶的部分,弹性蛋白,淀粉,预糊化淀粉,透明质酸,壳聚糖,藻酸盐,白蛋白,纤维蛋白,维生素E类似物,如α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯,D,L-丙交酯或L-丙交酯,己内酯,葡聚糖,乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯醇(PVA),PVA-g-PLGA,PEGT-PBT共聚物(聚活性物),甲基丙烯酸酯,PEO-PPO-PAA共聚物,PLGA-PEO-PLGA,PEG-PLG,PLA-PLGA,泊洛沙姆407,PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物,POE,SAIB(蔗糖乙酸异丁酸酯),聚二噁烷酮,甲基丙烯酸甲酯(MMA),MMA和N-乙烯基吡咯烷酮,聚酰胺,氧化纤维素,乙醇酸和三亚甲基碳酸酯的共聚物,聚酯酰胺,聚醚醚酮,聚甲基丙烯酸酯甲酯,聚硅氧烷,透明质酸或其组合。
在一些实施方案中,大颗粒可以可选地或另外包含至少一种可生物降解的聚合物,其包含以下的一种或多种:聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA),聚丙交酯(PLA),聚乙交酯(PGA),D-丙交酯,D,L-丙交酯,L-丙交酯,D,L-丙交酯-共-ε-己内酯,L-丙交酯-共-ε-己内酯,D,L-丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯,聚(D,L-丙交酯-共-己内酯),聚(L-丙交酯-共-己内酯),聚(D-丙交酯-共-己内酯),聚(D,L-丙交酯),聚(D-丙交酯),聚(L-丙交酯),聚(酯酰胺),羧甲基纤维素(CMC),烯化氧共聚物(AOC),或其组合。
在一些实施方案中,大颗粒可选地或另外地包含至少一种陶瓷材料,包括但不限于选自一种或多种材料的合成陶瓷,一种或多种材料包含磷酸钙陶瓷或硅陶瓷。可以使用生物玻璃(例如基于硅酸钙的生物玻璃)、磷酸硅钙、磷酸三钙(TCP)、双相磷酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石、碳化硅、氮化硅(Si3N4)和生物相容性陶瓷。在一些实施方案中,陶瓷材料是磷酸三钙或双相磷酸钙和硅陶瓷。在一些实施方案中,陶瓷材料是磷酸三钙。
在一些实施方案中,陶瓷材料是磷酸钙陶瓷和硅陶瓷的组合。在一些实施方案中,磷酸钙陶瓷是可吸收的双相磷酸钙(BCP)或可吸收的磷酸三钙(TCP)。
本公开的陶瓷材料也可以是例如氧化铝(Al2O3)或氧化锆(ZrO2)的氧化物陶瓷,或氧化物与例如氮化硅的非氧化物的复合物组合。
冻干
如本文所述,组合物及其组分,例如大颗粒可以被冻干。冻干过程通常包括在受控条件下从冷冻制剂中升华水。冻干可以使用用于冻干或真空干燥的标准设备进行。循环可以根据用于填充和完成的设备和设施而变化。
最初,在一些实施方案中,产生大颗粒的组合材料(例如,与聚合物组合的陶瓷材料)在一定温度范围内放置在冻干室中,然后经受远低于材料冰点的温度,通常持续数小时。冷冻完成后,通过真空泵抽空冷冻干燥室和冷凝器,冷凝器表面先前已通过循环制冷剂冷却。冷凝器将在材料的冰点以下冷却。另外,室的抽空应该继续,直到获得约50毫托至约600毫托,优选约50至约150毫托的压力。
然后将冻干材料在室和冷凝器中在真空下加温。这通常通过加温在约50毫托至约600毫托的压力下在冻干过程中冻干组合物所在的冷冻干燥器内的架子来进行。在数小时的过程中,加温过程将非常缓慢地进行。通过稳定真空、冷凝器温度和冻干组合物架子温度可以完成完全干燥。在初始干燥后,可以增加冻干材料的温度并保持数小时。一旦干燥循环完成,可以用无菌的干燥氮气(或等效气体)将室中的压力缓慢释放到大气压(或略低于大气压)。
在一些实施方案中,在冻干后,形成大颗粒的材料为约95%至约99.5%不含水分。材料可以为从约95%、95.5%、96%、96.5%、97%、97.5%、98%、98.5%、99%至约99.5%不含水分。在一些实施方案中,材料在冻干后具有约0.5%至约5%的水分含量。在各种实施方案中,材料在冻干后具有约0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%至约5%的水分含量。冻干材料是稳定的,可以在很宽的温度范围内储存。
制作方法
提供了一种制作均匀水合的组合物的方法。该方法包括在室中提供多个冻干多孔大颗粒,这些多个冻干多孔大颗粒各自的平均直径为约0.1mm至约10mm并且包含陶瓷材料和聚合物;将多个冻干多孔大颗粒中的每一个与室中的流体混合以均匀地水合多个冻干多孔大颗粒中的每一个,从而形成均匀水合的组合物。应当理解,所述组合物是上述的可水合组合物10。
流体与多个冻干多孔大颗粒的比率可以为约1:1至约3:1。在一些实施方案中,基于每个冻干多孔大颗粒的总重量,陶瓷的量为约50重量%至约98重量%,并且聚合物的量为约2重量%至约50重量%。室中的多个冻干多孔大颗粒可以具有使多个冻干多孔大颗粒的水合最大化的填充密度。在一些实施方案中,多个冻干多孔大颗粒的形状包含圆柱体、立方体、棒、管、空心管、矩形、圆盘、半球形空心管、电纺纤维或它们的组合。
在各种实施方案中,γ辐射用于对组合物灭菌,其涉及利用来自γ射线的电离能量,所述γ射线深入地渗透到组合物中。γ射线高效地杀灭微生物,无残留,而且不会有足够能量使组合物具有放射性。当包装组合物时,可以采用γ射线,并且γ灭菌不需要高压或真空条件,因此包装密封件和其它组件不会经受应力。另外,γ辐射消除了对渗透性包装材料的需求。
在各种实施方案中,可以使用电子束(e束)辐射对组合物灭菌。E束辐射包括以低渗透和高剂量率表征的电离能的形式。E束照射与γ处理类似,因为它改变了接触时各种化学和分子键,包含微生物的生殖细胞。所产生的用于e束灭菌的射束是由电加速和转换所产生的集中的、大量带电的电子流。
其它方法也可以用于对组合物进行灭菌,包含但不限于例如用环氧乙烷或蒸汽灭菌进行的气体灭菌。
在一些实施方案中,该组合物可以在任何合适的应用中用作骨移植物。例如,组合物可以在骨移植物中施用,移植物可用于各种整形外科、牙周、神经外科、口腔和颌面外科手术,例如修复简单和/或复合骨折和/或非结合;外部和/或内部固定;关节重构,如关节融合;一般关节成形术;臀部杯形关节成形术;股骨和肱骨头置换术;股骨头表面置换和/或全关节置换;脊柱修复,包括脊柱融合和内固定;肿瘤手术,例如,缺乏充盈;椎间盘切除术;椎板切除术;切除脊髓肿瘤;前颈椎和胸椎手术;脊柱损伤的修复;脊柱侧凸、脊柱前凸和脊柱后凸治疗;骨折颌间固定;颏成形术;颞下颌关节置换术;牙槽嵴增强和重建;镶嵌植入基质;植入物的放置和修正;窦底提升;整容手术;等等。本文中可以修复的具体骨骼包括筛骨、额叶、鼻、枕骨、顶骨、颞、下颌骨、上颌骨、颧骨、颈椎、胸椎、腰椎、骶骨、肋骨、胸骨、锁骨、肩胛骨、肱骨、桡骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨、髂骨、坐骨、耻骨、股骨、胫骨、腓骨、髌骨、跟骨、跗骨和/或跖骨。
在一些实施方案中,提供了一种制作电纺纤维形状的大颗粒的方法。该方法包括将聚合物载体添加到诸如挥发性溶剂的溶液中,然后溶解或加热聚合物。然后将颗粒形式的陶瓷材料添加到溶液中。然后将溶液放入电纺机中。最终结果产生嵌有陶瓷颗粒的电纺聚合物纤维。应当理解,电纺纤维可以通过单次注射或多次注射系统制造。在一些实施方案中,该方法采用同轴电纺、乳液电纺或熔融电纺技术。
在一些实施方案中,电纺参数包括但不限于参数的分子量、聚合物的分子量分布和结构(例如支链或直链)、溶液性质(例如粘度、电导率和表面张力)、电势、流速和浓度、毛细管和收集屏之间的距离、环境参数(例如,室内温度、湿度和空气流速)、目标屏(收集器)的运动和尺寸以及针头规格。
在一些实施方案中,术语“溶液”用于描述电纺方法的容器中的液体。该术语被广泛定义为包括含有要电纺的材料的任何液体。应当理解,能够在电纺期间形成材料的任何溶液都包括在本申请的范围内。在本申请中,术语“溶液”还指含有要电沉积的材料或任何物质的悬浮液或乳液。“溶液”可以是有机或生物相容的形式。鉴于可用于电纺的多种变化的大量溶剂或其他液体和载体分子(例如聚环氧乙烷(PEO)),这一宽泛的定义是合适的。在本申请中,术语“溶液”还指包含要电沉积的材料、物质或任何东西的熔体、水合凝胶和悬浮液。
在一些实施方案中,溶液可以是水、2,2,2-三氟乙醇、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(也称为六氟异丙醇或HFIP)、尿素、一氯乙酸、HFIP、异丙醇、HFIP、低级醇如卤代醇、乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸、三氟乙酸、乙酸乙酯、乙腈、三氟乙酸酐、1,1,1-三氟丙酮、马来酸和/或六氟丙酮。
一种或多种电加工技术可用作电纺的替代方案,例如电喷雾、电气溶胶、电溅射或它们的任何组合。
试剂盒
在各种实施方案中,提供了一种试剂盒,其包含可水合组合物和/或可水合组合物的组分,例如大颗粒和与组合物分离的流体。该试剂盒可以包括附加部件以及结合在一起的组合物以用于施用组合物(例如擦拭物、针、注射器、混合注射器或其他混合装置等)。该试剂盒可以包括大颗粒或已经添加到第一隔室中的组合物中的大颗粒。第二隔室可包括递送所需的任何其他器械。第三隔室可包括用于使组合物水合的流体。第四隔室可以包括手套、帷帘、伤口敷料和其他用于保持植入过程无菌的手术供应品,以及说明书,其可以包括显示如何施用组合物的图表。第五隔室可以包含另外的针和/或缝合线。每个工具可以分别包装于经灭菌的塑料小袋中。第六隔室可以包含用于放射照相成像的药剂。试剂盒的盖可以包含植入程序的说明,透明塑料盖可以被放置于隔室上放以保持无菌。
在一些实施方案中,单独的或在试剂盒中的组合物可具有3年至约5年的保质期。
在考虑以下实施例后,将进一步理解本申请的这些和其他方面,所述实施例旨在说明本申请的某些特定实施方案,但不打算限制由权利要求书所界定的本申请的范围。
实施例
实施例1
多孔陶瓷颗粒
考虑使用于2019年7月26日提交的美国申请序列号16/523,259中发现和描述的方法制成的多孔陶瓷颗粒,该美国申请转让给华沙整形外科股份有限公司,其通过引用并入本文。多孔陶瓷颗粒具有约50μm至约800μm的平均直径,包含含有量为约8至约22重量%羟基磷灰石和量为约78至约92重量%β-磷酸三钙的双相磷酸钙,具有微孔率且每个微孔的直径为约0.1至约10微米,包括包含多个凹形形状的外表面,每个凹形形状的直径为约400至约600微米,并且每个多孔陶瓷颗粒具有约0.2至约10m2/g的BET表面积。
实施例2
可植入组合物
考虑可植入组合物,其可以是可成型的腻子或不可固化的可流动粘性水泥或凝胶的形式。可植入组合物可以脱水,然后水合成可成型的腻子。然后可成型的腻子可以进一步水合成不可固化的可流动粘性水泥或凝胶。
考虑可植入组合物包含多孔陶瓷颗粒,基于陶瓷颗粒的总重量,多孔陶瓷颗粒包含量为约8至约22重量%的羟基磷灰石和量为约78至约92重量%的β-磷酸三钙;和胶原蛋白载体。多孔陶瓷颗粒的平均直径为约50μm至800μm。基于组合物总重量,组合物包含约50至约98重量%的多孔陶瓷颗粒和约2至约50重量%的胶原蛋白载体。胶原蛋白载体是猪或牛胶原蛋白并且可植入组合物具有约2MPa至约12MPa的弹性模量。可植入组合物可以与骨髓抽吸物水合。
实施例3
可植入组合物
考虑可植入组合物,其可以是可成型的腻子或不可固化的可流动粘性水泥或凝胶的形式。可植入组合物可以脱水,然后水合成可成型的腻子和/或不可固化的可流动的粘性水泥或凝胶。
可植入组合物包含多孔陶瓷颗粒,基于陶瓷颗粒的总重量,多孔陶瓷颗粒包含量为约15重量%的羟基磷灰石和量为约85重量%的β-磷酸三钙,和胶原蛋白载体。钙与磷酸盐的比例为1.525。多孔陶瓷颗粒的平均直径为约200μm至500μm。基于组合物总重量,组合物包含约77至约93重量%的多孔陶瓷颗粒和约7至约23重量%的胶原蛋白载体。胶原蛋白载体为牛I型胶原蛋白,颗粒外表面上的多个凹形形状各具有约400至约600微米的直径。多孔陶瓷颗粒含有微孔且微孔的体积为约0.01至约10微米。每个多孔陶瓷颗粒具有约0.2至约0.6m2/g的BET表面积。可植入组合物可以与骨髓抽吸物水合。
实施例4
可流动且可模制的组合物
背景:组合物的处理特性(例如纹理、耐压性、弹性模量和流动性)对于植入和使用是重要的。对组合物进行定性处理评估,以确认对油灰成型性、模块性、与自体移植物的组合以及已知使用条件下的通用性至关重要的内粘性和粘合特性。还进行了表征处理特性的定量测试,该测试的结果简要总结如下。
纹理值:
任意单位的纹理值是在压缩下无约束载荷对位移曲线的曲线下的正面积。对与水以各种水合比率(0.5-1.5体积/体积)水合并形成高度为18mm的10.25mm直径圆柱体的1.5cc的材料进行测试。用5mm直径活塞以1.0mm/s的十字头速度将测试制品压缩12s。
对于在上述条件下测量的测试制品,测量的纹理值≥200。结果表明,纹理值随着水合水平的降低而增加。纹理值随着陶瓷含量和陶瓷颗粒尺寸的增加而增加。可模制的油灰形式(以1:1体积/体积水合)的组合物的最佳纹理值被确定为≥1000。确定较低的纹理值(例如,200-1000)对于可流动/可注射形式(以>1:1体积/体积水合)是最佳的。在25-40kGy的γ辐射后,确定组合物具有这些纹理值。
杨氏弹性模量:
当组合物与水以各种水合比(0.5-1.5体积/体积)水合,形成高度为18mm的10.25mm直径圆柱体,并以1.0mm/s的十字头速度压缩12s时,由无约束应力曲线与应变曲线计算组合物的弹性模量。
对于在上述条件下测量的测试制品,弹性模量计算为≥2MPa。弹性模量随着水合水平的降低而增加。弹性模量随着陶瓷含量和陶瓷颗粒尺寸的增加而增加。组合物的可模制油灰和可流动水泥形式的最佳弹性模量在25-40kGy的γ辐射后确定为:≥2MPa、≥6MPa和≥10MPa。
耐压性-峰值载荷:
当组合物与水以各种水合比(0.5–1.5体积/体积)水合,形成高度为18mm的10.25mm直径圆柱体,并以1.0mm/s的十字头速度压缩12s时,由无约束载荷与位移曲线测量组合物的峰值载荷。
对于在上述条件下测量的测试制品,峰值载荷测量为30≥gf≥500。峰值载荷随着水合水平的降低而增加。峰值载荷随着陶瓷含量和陶瓷颗粒尺寸的增加而增加。组合物的可模制油灰和可流动水泥形式的最佳峰值载荷在25-40kGy的γ辐射后确定为:30≥gf≥500、50≥gf≥400和100≥gf≥400。
实施例5
均匀的可水合组合物
如图16所示,公开了包含大颗粒的组合物的均匀水合,所述大颗粒包含设置在封闭容器例如注射器的室中的陶瓷材料和聚合物。在将大颗粒成形之前,将与聚合物结合的陶瓷材料片材冻干,然后用活检穿孔器切成多个多孔大颗粒。大颗粒成形为平均直径为约8mm的圆柱体并且装入注射器的室中。使用的注射器包含有孔的针头。大颗粒与注射器内的血液水合,从而产生均匀水合的移植物组合物。随后将所得组合物与模拟自体移植骨组合。自体移植骨为1至4mm骨碎片的形式。
在图23-25中,显示大颗粒成形为立方体22,其可以与流体(例如,水、血液、BMA等)水合。可以通过以下方式获得所需的大颗粒形状:将大颗粒填充到模具中,然后将它们冻干并以所需形状(例如,丸粒、圆柱体、立方体等)将它们从模具中取出。大颗粒可以通过将它们放入如图17和18所示的混合装置中与流体均匀地水合。大颗粒装在图17的室38中,并与被显示为图18的注射器36中的水的流体12水合,直到达到所需的稠度并且组合物被均匀地水合。水合的大颗粒可以在它们与水水合(如图19、20和21所示)或它们与血液或BMA水合(如图22所示)之后以带状形式分配。如图26所示,可以用手将分配的带状大颗粒模制成管状。如图18所示的注射器没有有孔的针头。可以理解,当将大颗粒(例如,丸粒)与流体水合时,可以使用带有孔针头的接液管,也可以使用不带针头的标准接液管。
实施例6
具有不同宏观体参数的组合物的水合
目的:
该实验的目的是进一步评估组合物在诺信注射器筒内的水合,其中预装注射器产品的宏观体形状、尺寸、密度、填充和水合参数变化。
方法:
在宏观体成形之前,将与聚合物结合的陶瓷材料片材用25-40kGy的伽马辐射灭菌并冻干。然后用4mm和6mm活检穿孔器将片材切成圆柱体宏观体。宏观体与加热的(37℃)牛血进行水合。具体而言,将4mm宏观体和6mm宏观体分别装入诺信注射器筒中。然后压缩注射器柱塞以确定宏观体的填充密度。随后,通过有孔针头附件将血液添加到注射器中。注射器在工作台上静止10分钟,以留出充足的浸泡时间。然后将油灰形式的组合物沿套管向下注射并注入称重舟中。注入的油灰以1:1v/v的水合比率组合,以模拟与自体移植物(1-4mm牛骨碎片)的组合。
结果:
与聚合物结合的冻干陶瓷材料片材易于制备成宏观体(macroform),并且观察到最小的压缩或油灰厚度损失。正如预期的那样,与之前评估的8mm宏观体相比,较小的4mm和6mm宏观体表现出更顺畅的水合,并且在注射器内占用更少的空间。10分钟的台式浸泡时间对于在尝试体积下进行水合是充足的时间。
使用注射器和套管轻松执行油灰注射,没有堵塞。如表1所示,确定/计算了每种宏观尺寸的宏观体圆柱尺寸、密度、表面积(SA)、体积、表面积与体积比(SAVR)和填充密度。
如下表1所示,可以使用以下宏观体参数。4至6毫米的宏观体直径范围获得了平滑且内聚的注射,但也可使用约0.2至约10毫米的范围。0.1至0.6g/cc的宏观体密度获得了平滑和内聚的注射,但也可以使用约0.1至约0.75g/cc的范围。宏观体的SAVR为10至30。注射器内的填充密度应允许等体积的宏观体和开放空间,以便流体可以填充开放空间体积(1:1比率)。注射器内的填充密度可以在0.2至1.0g/cc压缩的范围内。当水合流体以1:1g/g和2:1g/g的比率添加时,所有最终水合的移植物体积相似(1.75至2cc),无论宏观体尺寸如何。
表1.宏观体参数
尽管已经参考优选实施方案描述了本发明,但是本领域技术人员将认识到,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,可以在形式和细节上作出改变。
Claims (20)
1.一种制作均匀水合的组合物的方法,所述方法包括在室中提供多个冻干多孔大颗粒,所述多个冻干多孔大颗粒各自具有约0.1mm至约10mm的平均直径并且包含陶瓷材料和聚合物;将所述多个冻干多孔大颗粒中的每一个与所述室中的流体混合以均匀地水合所述多个冻干多孔大颗粒中的每一个,从而形成均匀水合的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其中(i)流体与所述多个冻干多孔大颗粒的比率为约1:1至约3:1;或(ii)基于每个所述冻干多孔大颗粒的总重量,所述陶瓷的量为约50重量%至约98重量%并且聚合物的量为约2重量%至约50重量%。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述室中的所述多个冻干多孔大颗粒具有使所述多个冻干多孔大颗粒的水合最大化的填充密度。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述多个冻干多孔大颗粒的形状包含圆柱体、立方体、棒、管、空心管、矩形、圆盘、半球形空心管、电纺纤维或它们的组合。
5.一种可水合组合物,所述可水合组合物包含多个冻干多孔大颗粒,基于每个所述冻干多孔大颗粒的总重量,所述大颗粒包含量为约50重量%至约98重量%的陶瓷材料和量为约2重量%至约50重量%的聚合物,每个所述冻干多孔大颗粒中的平均直径为约0.1mm至约10mm,所述多个冻干多孔大颗粒被配置为与流体水合以形成均匀水合的组合物。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中,所述聚合物是(i)猪或牛胶原蛋白;(ii)牛I型胶原蛋白;或(iii)肌腱或真皮衍生的胶原蛋白。
7.根据权利要求5所述的组合物,其中所述陶瓷材料包含钙与磷酸盐的比率在1.0至约2.0之间的羟基磷灰石和β-磷酸三钙。
8.根据权利要求5所述的组合物,其中所述多个冻干多孔大颗粒的形状包含圆柱体、立方体、棒、管、空心管、矩形、圆盘、半球形空心管、电纺纤维或它们的组合。
9.根据权利要求5所述的组合物,其中所述多个冻干多孔大颗粒包含电纺丝,所述电纺丝嵌有包含多孔陶瓷颗粒的所述陶瓷材料。
10.根据权利要求9所述的组合物,其中所述电纺聚合物纤维的平均长度为约1mm至约50mm。
11.根据权利要求9所述的组合物,其中所述多孔陶瓷颗粒具有约50μm至800μm的平均直径并且包含羟基磷灰石和β-磷酸三钙。
12.根据权利要求5所述的组合物,其中所述流体包含骨髓吸出物、盐水、无菌水、注射用血液、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、林格氏乳酸盐溶液或它们的组合。
13.根据权利要求5所述的组合物,其中流体与所述多个冻干多孔大颗粒的比率为约0.5:1至约3:1。
14.一种可水合组合物,所述可水合组合物包含多个冻干多孔大颗粒,基于每个所述冻干多孔大颗粒中的总重量,所述大颗粒包含平均直径为约50μm至800μm且量为约50重量%至约98重量%的多孔陶瓷颗粒和量为约2重量%至约50重量%的胶原蛋白,每个所述冻干多孔大颗粒的平均直径为约0.1mm至约10mm,所述多个冻干多孔大颗粒被配置为与流体水合以形成均匀水合的组合物。
15.根据权利要求14所述的组合物,其中所述多孔陶瓷颗粒中的每一个包含钙与磷酸盐的比率在1.0至约2.0之间的羟基磷灰石和β-磷酸三钙。
16.根据权利要求14所述的组合物,其中所述多孔陶瓷颗粒中的每一个包含外表面,所述外表面包含直径各自为约400微米至约600微米的多个凹形形状。
17.根据权利要求14所述的组合物,其中,所述多孔陶瓷颗粒中的每一个具有微孔,并且所述微孔中的每一个的直径为约0.01至约10微米。
18.根据权利要求14所述的组合物,其中所述多孔陶瓷颗粒中的每一个的Brunauer–Emmett–Teller(BET)表面积为约0.2至约10m2/g。
19.根据权利要求14所述的组合物,其中所述胶原蛋白是(i)猪或牛胶原蛋白;(ii)牛I型胶原蛋白;或(iii)肌腱或真皮衍生的胶原蛋白。
20.根据权利要求14所述的组合物,其中所述多个冻干多孔大颗粒的形状包含圆柱体、立方体、棒、管、空心管、矩形、圆盘、半球形空心管、电纺纤维或它们的组合。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962898924P | 2019-09-11 | 2019-09-11 | |
US62/898,924 | 2019-09-11 | ||
PCT/US2020/050482 WO2021050933A1 (en) | 2019-09-11 | 2020-09-11 | Hydratable compositions comprising macroparticles and methods of making them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114401698A true CN114401698A (zh) | 2022-04-26 |
Family
ID=74849378
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080063628.XA Pending CN114401698A (zh) | 2019-09-11 | 2020-09-11 | 包含大颗粒的可水合组合物及其制作方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210069382A1 (zh) |
EP (1) | EP4027949A4 (zh) |
CN (1) | CN114401698A (zh) |
WO (1) | WO2021050933A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230390070A1 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods and apparatus for coating bone particles using a mesh |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0760687B1 (en) * | 1994-05-24 | 2002-08-28 | Implico B.V. | A biomaterial and bone implant for bone repair and replacement |
US20100155282A1 (en) * | 2007-05-30 | 2010-06-24 | Alphatech Spine, Inc. | Methods and systems for storing medical implants under sustained vacuum |
US20120116515A1 (en) * | 2010-10-25 | 2012-05-10 | Semler Eric J | Demineralized cortical bone implants |
EP2529764A1 (de) * | 2011-05-31 | 2012-12-05 | Curasan AG | Biologisch degradierbares kompositmaterial |
US20140088618A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Jie Song | Elastomeric and degradable high-mineral content polymer composites |
EP3185905B1 (en) * | 2014-08-05 | 2019-09-25 | The University of Memphis | Compositions and methods for enhancing healing and regeneration of bone and soft tissue |
US10660685B2 (en) * | 2014-11-14 | 2020-05-26 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Bone graft materials, devices and methods of use |
EP3445411A4 (en) * | 2016-04-19 | 2019-12-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | IMPLANTABLE COMPOSITE CONTAINING CARBONACEOUS HYDROXYAPATITE |
-
2020
- 2020-09-11 US US17/018,708 patent/US20210069382A1/en active Pending
- 2020-09-11 EP EP20862701.8A patent/EP4027949A4/en active Pending
- 2020-09-11 CN CN202080063628.XA patent/CN114401698A/zh active Pending
- 2020-09-11 WO PCT/US2020/050482 patent/WO2021050933A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4027949A4 (en) | 2023-06-14 |
US20210069382A1 (en) | 2021-03-11 |
WO2021050933A1 (en) | 2021-03-18 |
EP4027949A1 (en) | 2022-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102396301B1 (ko) | 이식형 메쉬 | |
JP4635276B2 (ja) | 生体組織における欠損を治療するための装置および方法 | |
EP2109444B1 (en) | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof | |
US8633299B2 (en) | High density fibrous polymers suitable for implant | |
US11786634B2 (en) | Demineralized bone matrix having improved handling characteristics | |
US20090317447A1 (en) | Biodegradable bone graft for orthopedic use | |
JP5406915B2 (ja) | 生体適合性インプラント | |
JP2007503292A (ja) | 骨インプラント及びその製造方法 | |
JP2016195758A (ja) | 生体活性を有する流動性でウォッシュアウト耐性の骨グラフト材料およびその製造方法 | |
US11433159B2 (en) | Hydratable and flowable implantable compositions and methods of making and using them | |
AU2017254618A1 (en) | An implantable composite containing carbonated hydroxyapatite | |
CN114080243A (zh) | 可植入的磷酸钙组合物和方法 | |
JP2019515758A (ja) | 骨誘導性繊維性骨チップ | |
US20210069382A1 (en) | Hydratable compositions comprising macroparticles and methods of making them | |
CN111526828B (zh) | 骨材料递送系统 | |
Zhu et al. | Nano-hydroxyapatite/fibrin glue/recombinant human osteogenic protein-1 artificial bone for repair of bone defect in an animal model | |
CN114364418A (zh) | 可水合骨材料和使用方法 | |
US20220387663A1 (en) | Hydratable and flowable implantable compositions and methods of making and using them | |
US20220257832A1 (en) | Compositions comprising coated ceramic particles and methods of making them | |
CN115989006A (zh) | 用于包封骨材料的可调节骨植入物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |