JP2007533376A - 遅延凝固リン酸カルシウムペースト - Google Patents
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Abstract
Description
薬物送達の領域では、リン酸カルシウムセラミックスは、それらの生体適合性およびタンパク質試薬に対する親和性のため、潜在的な送達ビヒクルとしてかなりの注目を集めてきた(例えば、Ijntema et al., Int. J. Pharm. 112:215 (1994)(非特許文献1);Itokazu et al., J. Orth. Res.10:440 (1992)(非特許文献2);Shinto et al., J. Bone Joint Surg. 74-B:600 (1992)(非特許文献3);およびUchida et al., J. Orth. Res. 10:440 (1992)(非特許文献4)を参照されたい)。これらの材料のほとんどは、顆粒またはブロック形状の予め作られた、焼結されたハイドロキシアパタイトの形であった。これらの製品には、特にブロックについては、骨格の欠陥に適合するには限られた能力、(互いに結合しない)顆粒の不十分な構造的保全性、およびブロックおよび顆粒の両方について、欠けている骨格組織の形体にインプラントを成形する際の困難性を含む幾つかの欠点がある。ハイドロキシアパタイトのブロック形は、構造的支持体を提供するが、その他の問題と共に、機械的手段により固定される必要があるため、その使用および美容的な結果は大きく制限されている。さらに、ハイドロキシアパタイトのブロックを、患者個人の欠損に適合する形体に挽くのは非常に困難である。一般に、これらの製品は全て、高温焼結により製造されるセラミックスであって、各々が結晶体から成るのではなく、どちらかと言えば、それらの結晶結合が互いに融合されている。ほとんどのセラミック型材料は、一般に、機能的に生物学的非吸収性である(一般に、1年当り1%台を超えない吸収率を有する)。
本発明は、非水性液体を用いて遅延凝固リン酸カルシウムペーストを調製できるという発見に基づいている。遅延凝固ペーストは、生物活性薬剤の送達ビヒクルの調製、および整形外科症状の処置のためのインプラントとして有用である。
本発明者らは、生物活性薬剤の送達のためのビヒクルの調製、および整形外科症状の処置のために有用な遅延凝固リン酸カルシウムペーストを作成した。
本発明のリン酸カルシウム成分は、当技術分野において公知のいかなる生物適合性リン酸カルシウム材料であってもよい。リン酸カルシウム材料は、多様な方法のいずれか一つにより、いずれの好適な出発成分を用いて製造されてもよい。例えば、リン酸カルシウム材料は、非晶質リン灰石リン酸カルシウムを含んでもよい。リン酸カルシウム材料は、結晶性リン酸カルシウム反応物の固相酸-塩基反応により、結晶性ハイドロキシアパタイト固体を形成することにより製造してもよい。その他のリン酸カルシウム材料を作成する方法は当技術分野において公知であり、そのうちいくつかを以下に記載する。
リン酸カルシウム材料は、低結晶性リン灰石(PCA)リン酸カルシウムであり得る。PCA材料は、各々が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,650,176号、第6,214,368号、第6,287,341号、および第6,541,037号の出願に記載されている。
代わりに、リン酸カルシウム材料は結晶性ハイドロキシアパタイト(HA)であってもよい。結晶性HAは、例えば、米国特許第Re.33,221号および第Re.33,161号に記載されている。これらの特許はリン酸カルシウム再鉱化組成物の調製について、および同じリン酸カルシウム組成物に基づく高度に結晶性で非セラミックの逐次吸収性ハイドロキシアパタイト担体材料について教示している。リン酸テトラカルシウム(tetracalcium phosphate;TTCP)、およびリン酸モノカルシウム(monocalcium phosphate;MCP)またはその一水和物型(MCPM)からなる類似したリン酸カルシウム系が、米国特許第5,053,212号および第5,129,905号に記載されている。このリン酸カルシウム材料は、結晶性ハイドロキシアパタイト固体を形成する、結晶性リン酸カルシウム反応物の固相酸-塩基反応により製造される。
本発明のペーストを作るのに好適な非水性液体は、生物適合性であり、かつ、少なくとも水性媒体、体液、または水に混和できる。好ましくは、非水性液体は全ての濃度において水性媒体、体液もしくは水に、好ましくは少なくとも適度に可溶性であるか、または非常に可溶性ですらある。水性液体または体液に少なくとも適度に可溶性な液体は、数秒から数週間の範囲の期間にわたってペースト中へ水を浸透させ、例えばPCAへとペーストを硬化させる。わずかに可溶性の液体は、流動性のペーストからゆっくりと拡散し、典型的には、数日から数週間、例えば、約一日から数週間の期間にわたって転換を可能にする。高度に可溶性の液体は、硬化がほとんど直ちに開始するよう、流動性のペーストから数秒から数時間の期間にわたって拡散するであろう。非水性液体は好ましくは極性非プロトン性または極性プロトン性液体である。液体は、約30から約5,000の範囲内の分子量を有し得る。好ましくは、液体は約30から約1,000の範囲内の分子量を有する。
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH (I)
式中、「a」および「b」は、各々、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン単位の数を示す。これらの共重合体は、1000から15000ダルトンの範囲の分子量で、エチレンオキシド/プロピレンオキシド重量比が0.1と0.8の間のものが入手可能である。本発明に係るリファラジルの処方は、上記ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体の1つまたはそれ以上を含んでもよい。本発明の処方は、上記ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体の1つまたはそれ以上を含んでもよい。
混成遅延凝固ペーストは、リン酸カルシウム材料および非水性液体を選択された追加材料と組み合わせることにより調製してもよい。追加材料は、リン酸カルシウムおよびその他の成分との適合性、ならびに混成物に特定の治療目的または滅菌後の安定性に望ましい特性(生物学的、化学的、物理的、もしくは機械的)を授けるそれ自体の能力に基づいて選択される。例えば、追加材料は、引っ張り強度および硬度を改善し、破断強度を増加し、ならびに、移植、水和、および硬化後のペーストに形像能を付与するよう選択することができる。さらに、追加材料は、遅延凝固ペーストの凝固時間を改善するため、および/または流動特性を変えるために選択してもよい。追加材料は望ましくは生物適合性である。追加材料はまた結合剤として選択されてもよい。
本発明のペーストは、生物活性薬剤の送達ビヒクルを調製するのに有用である。一般に、唯一の必要条件は、物質がペースト中で製造される間活性を保つか、またはその後活性化もしくは再活性化され得るか、または遅延凝固ペーストを宿主に移植する際もしくはビヒクルを37℃において水性環境で硬化させた後に生物活性薬剤が添加されることである。
生物活性薬剤は、アクチビン類、インヒビン類、および骨形態形成タンパク質(BMP類)を含むタンパク質のトランスフォーミング成長因子β(TGF-β)スーパーファミリーとして知られるタンパク質ファミリーから望ましくは選択される。最も好ましくは、活性薬剤は、骨形成活性、ならびにその他の成長および分化型活性を有すると開示されてきたBMP類として一般的に知られるタンパク質サブクラスから選択される少なくとも1つのタンパク質を含む。これらのBMP類には、例えば米国特許第5,108,922号、第5,013,649号、第5,116,738号、第5,106,748号、第5,187,076号、および第5,141,905号に開示される、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、およびBMP-7;PCT公開公報WO91/18098号に開示されるBMP-8;ならびに、PCT公開公報WO93/00432号に開示されるBMP-9、PCT出願WO94/26893号に開示されるBMP-10、PCT出願WO94/26892号に開示されるBMP-11、またはPCT出願WO95/16035号に開示されるBMP-12もしくはBMP-13;BMP-14;米国特許第5,635,372号に開示されるBMP-15;または米国特許5,965,403号に開示されるBMP-16のBMPタンパク質を含む。本発明のペースト中の活性薬剤として有用であり得るその他のTGF-βタンパク質は、Vgr-2(Jones et al., Mol. Endocrinol. 6:1961(1992))、ならびにPCT出願WO94/15965号、WO94/15949号、WO95/01801号、WO95/01802号、WO94/21681号、WO94/15966号、WO95/10539号、WO96/01845号、WO96/02559号、およびその他に記載されるものを含む、いずれかの成長および分化因子(GDF類)を含む。WO94/01557号に開示されるBIP、JP公開公報番号7-250688に開示されるHP00269、およびPCT出願WO93/16099号に開示されるBMP-14(MP52、CDMP1、およびGDF5としても知られる)も本発明で有用であり得る。上記全ての出願における開示は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明の使用に現在好ましいBMP類のサブセットには、BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、およびBMP-18が含まれる。活性薬剤は、最も好ましくは、本明細書に参照により組み入れられる米国特許第5,013,649号にその配列が開示されるBMP-2である。その他の物に加えてテリパラチド(Forteo(登録商標))、クリサリン(Chrysalin(登録商標))、プロスタグランジンE2、またはLIMタンパク質等の当技術分野において知られる他の骨形成薬剤を用いてもよい。
本発明の送達ビヒクルの利点の一つは、遅延凝固前駆ペーストの成分を変えることにより、送達ビヒクルの吸収速度を調節できることである。濃密な、硬化した結晶性産物となるペーストは、一般に、インビボにおいて移植されたビヒクルのよりゆっくりとした吸収時間に結びつく。硬化した産物の密度または吸収動態を変えるため多様な方法が存在する。これらには、ペーストを形成するのに使用する非水性液体の量の調節、開始リン酸カルシウム材料類の粒の大きさの変更、硬化の際のペーストの圧縮を含む。
粒状化は、細胞外骨マトリックス分泌のための細胞移行および浸潤を容易にするため、ならびに脈管化への近接(access for vascularization)をもたらすため望ましい。顆粒はさらに、増大された細胞-基質相互反応と同様に、活性物質の増幅された吸収および放出をもたらす。
本発明のペーストは、好ましくは人体である、哺乳動物の身体の多様な部位のいずれかに生物活性薬剤を送達するためのビヒクルの調製に使用することができる。送達ビヒクルは、骨質部位および眼領域中へ皮下、筋内、腹膜内移植することができる。
送達ビヒクルは、骨内の部位への生物活性薬剤の送達に関して、特定の利点を有する。送達ビヒクルの骨質部位への移植は、骨、または、厳密には「内」ではないが骨に近接する部位のどちらかへつなぎ留める工程を含む。
骨化作用を最適化するため、遅延凝固ペーストまたは硬化したリン酸カルシウム組成物を、前駆体細胞、幹細胞、および/または骨芽細胞等の骨形成細胞と一緒に植えてもよい。これは、ペーストまたは硬化した組成物を、患者自身の骨形成細胞供給源と接触させて配置することにより最も簡単に達成される。このような細胞は、骨関連組織、血液、または骨もしくは骨材もしくは骨膜、海綿質、もしくは骨髄を含む領域と接触していた外因性液体を含む体液中に見い出し得る。骨への導入に骨膜の破断および/または出血を伴う、ネジおよび止め針等のデバイスを一緒に使用する場合、さらなる植え付けは必要とされない。皮質骨にのみ対峙するプレートについては、デバイスに接触する骨膜外傷の誘導が推奨される。さらに別の態様においては、移植部位における皮質骨の一部を取り除くことにより、骨内に外科的に台座を設けることが有効であろう。骨化作用を増大させるために、患者より採取された骨形成細胞を移植片に導入してもよい。骨化作用増大のため、患者から採取された骨形成細胞の移植片への導入、またはデバイス中もしくはデバイス上への栄養因子または骨成長タンパク質の組み入れを含む、その他の工程を採用してもよい。非自己骨細胞もまた、骨再生を促進するために使用することができる。全身投与によるか、またはデバイスに組み入れることにより、免疫抑制剤をデバイス受容者に投与してもよい。従って、一次供給源、セルライン、またはセルバンクより得られた細胞群または組織群を用いてもより。本明細書に参照として組み入れられるLeeらの米国特許第6,132,463号を参照されたい。
本発明のペーストは、多様な整形外科症状を修復するのに有用となり得る。本発明の遅延凝固ペーストは、脊椎骨折の処置のため脊椎本体中に注射しても、骨折の修復を増大もしくは骨折した断片を安定化するために長骨または扁平骨中に注射しても、または骨強度を改善するために無傷の骨粗鬆症骨中に注射してもよい。骨ネジまたは骨移植インターフェースの増強に有用であり得る。さらに、骨が欠損しているかもしれない骨格領域における骨充填剤として有用となり得る。このような欠損が存在し得る状況は、部分的骨損失を有する外傷後、骨が切り出された骨腫瘍手術後、および関節全置換術後を含む。ペーストは、関節置換術を受ける患者において人工的関節成分を保持および固定するために、摘出手術後の脊髄前柱を安定化させるための支柱として、分断された骨の構造的支持体として(例えば、骨切片を集合させ、ネジ、外部プレート、および関連する内部固定金属製品を支えるため)、ならびに脊椎固定術における骨移植片代用品として使用することができる。
送達ビヒクルは、そのデバイスが骨化することなく吸収される非骨質部位に移植することができる。送達ビヒクルの皮下配置は、生物活性化合物の全身投与のために特に有用である。出生調節に使用するためのエストロゲン類および/またはプロゲステロン類の投与は、皮下適用の一例である。さらに、抗原および/またはワクチンの投与は、皮下移植により達成され得る。
治療用物質の中枢神経系への送達は、本発明の送達ビヒクルにより達成され得る。有用な治療用物質は、癲癇病巣へのγ-アミノ酪酸の送達、パーキンソン病処置のための線条もしくは黒質へのL-ドーパもしくはドーパミンの送達、パーキンソン病処置において側脳室、線条、または黒質中のGDNF等の神経変性を予防するための成長因子の送達、アルツハイマー病処置のための皮質およびその他の領域へのNGFの投与、または、筋萎縮性側索硬化症(ALS)処置のための仙椎もしくは腰椎の脊髄へのCNTFの投与を含む。
非晶質リン酸カルシウム(ACP)およびリン酸二カルシウム二水和物(DCPD)粉末を、等量、セラミック製広口瓶中に流し入れた。粉末および5000gの粉砕用媒体(10-mm YTZ)を含むセラミック製広口瓶を、100rpmで3時間、ボールミルにかけた。得られた粉末を、120メッシュの篩にかけた。
1.0gのポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)、Resomer RG755を5mLの1-メチル-2-ピロリドン(メチルピロリドン(NMP)としても公知)溶媒に溶解した。2.0gのポリ(D,L-ラクチド)、Resomer R208を5mLのNMPに溶解した。
0.95gの実施例1のCPCを、0.05gのポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)、Resomer LR708とスパチュラを用いて混合した。
1.0gの実施例1のCPC粉末を、Resomer RG755を含む300μLのNMP溶液と混合した。混合物を1分間完全に練り、ペーストを形成した。ペーストを注射器の中へ移した。
1.0gの実施例1のCPC粉末を、Resomer R208を含む350μLのNMP溶液と混合した。混合物を1分間完全に練り、ペーストを形成した。ペーストを注射器の中へ移した。
実施例3の粉末混合物を、400μLのNMP溶液と混合した。混合物を1分間完全に練り、ペーストを形成した。ペーストを注射器の中へ移した。追加材料を加えることなく、実施例1の粉末も同様の方法で処理し、ペーストを製造した。
1.0gの実施例1のCPC粉末を、400μLの食塩水と混合した。混合物を1分間完全に練り、ペーストを形成した。ペーストを注射器の中へ移した。
種々のペーストの硬化を、ペーストをステンレス鋼の鋳型に入れ、37℃で24時間インキュベートすることにより特徴付けた。規定された時間インキュベートした後、硬化したペレットを鋳型より取り出し、加圧試験に付した。ペースト形成および加圧強度測定の結果を表2に示す。非水性液体および重合体を添加したCPCペーストと、CPCペーストを食塩水を用いて形成した場合とで、類似した硬化反応結果が示された。
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、具体的かつ個別に参照として組み入れられることが示されている場合と同様に、本明細書に参照として組み入れられる。
Claims (38)
- 湿環境に置かれた場合に、液体が5%(w/w)より少ない水を含み、かつペーストが硬化したリン酸カルシウム材料を形成する、リン酸カルシウム材料および液体を含むペースト。
- 少なくとも30%(w/w)のリン酸カルシウム材料、および少なくとも5%(w/w)の液体を含み、該液体は1%(w/w)より少ない水を含む、請求項1記載のペースト。
- 少なくとも50%(w/w)のリン酸カルシウム材料、および少なくとも10%(w/w)の液体を含む、請求項2記載のペースト。
- リン酸カルシウム材料がメタリン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸ヘプタカルシウム(heptacalcium phosphate)、リン酸三カルシウム二水和物、結晶性ハイドロキシアパタイト(HA)、低結晶性リン酸カルシウム(poorly crystalline calcium phosphate;PCA)、ピロリン酸カルシウム、モネタ石、リン酸オクタカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、またはそれらの混合物である、請求項1記載のペースト。
- リン酸カルシウム材料が低結晶性リン酸カルシウムを含む、請求項4記載のペースト。
- リン酸カルシウム材料が非晶質リン酸カルシウムを含む、請求項4記載のペースト。
- ペーストが少なくとも50%(w/w)のリン酸カルシウム材料、および少なくとも20%(w/w)の液体を含み、該液体が1%(w/w)より少ない水を含む、請求項6記載のペースト。
- 液体がジメチルスルホキシド、N-メチル2-ピロリドン、グリコフロール、乳酸エチル、エタノール、プロピレングリコール、1,2-ジメトキシエタン、ジグライム(diglyme)、ジメチルイソソルバイド(isosorbide)、Solketal(登録商標)、テトラヒドロフルルフリルアルコール、グリセロール、トリアセチン、炭酸プロピレン、ポリエチレングリコール、レシチン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1記載のペースト。
- 液体がN-メチル2-ピロリドンを含む、請求項8記載のペースト。
- 追加材料をさらに含む、請求項1記載のペースト。
- 追加材料が多糖類、核酸、炭水化物、タンパク質、ポリペプチド、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(無水物-コ-イミド(anhydride-co-imide))、ポリ(オルト炭酸塩)、ポリ(α-ヒドロキシアルカノエート(alkanoate))、ポリ(ジオキサノン)、およびポリ(リン酸エステル)、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される生体分解性(bioerodible)重合体を含む、請求項10記載のペースト。
- 追加材料がコラーゲン、グリコーゲン、キチン、デンプン、ケラチン類、絹、鉱質除去骨マトリックス、ヒアルロン酸、ポリ(L-ラクチド)(PLLA)、ポリ(D,L-ラクチド)(PDLLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(L-ラクチド-コ-D,L-ラクチド)、ポリ(D,L-ラクチド-コ-炭酸トリメチレン)、ポリヒドロキシ酪酸(PHB)、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(δ-バレロラクトン)、ポリ(γ-ブチロラクトン)、およびポリ(カプロラクトン)、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される生体分解性材料を含む、請求項10記載のペースト。
- 追加材料がデキストラン、セルロース、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、炭素繊維、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(エチレンオキシド)-コ-ポリ(プロピレンオキシド)ブロック共重合体、およびポリ(エチレンテレフタレート)ポリアミド、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される非侵食性(non-erodible)重合体を含む、請求項10記載のペースト。
- セルロースがメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースである、請求項13記載のペースト。
- 生物活性薬剤をさらに含む、請求項1記載のペースト。
- 生物活性薬剤が骨形成性タンパク質、抗生物質、ポリヌクレオチド、抗癌剤、成長因子、またはワクチンである、請求項15記載のペースト。
- 骨形成性タンパク質がBMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、またはBMP-18である、請求項16記載のペースト。
- 生物活性薬剤がアルキル化剤、プラチナ剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、細胞分裂阻止剤、アロマターゼ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、DNAアンタゴニスト、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ポンプ阻害剤、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、リボヌクレオシドレダクターゼ阻害剤、TNFαアゴニスト、TNFαアンタゴニスト、エンドセリンA受容体アンタゴニスト、レチノイン酸受容体アゴニスト、免疫モジュレーター、ホルモン剤、抗ホルモン剤、光力学剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項15記載のペースト。
- 発泡剤をさらに含む、請求項1記載のペースト。
- 発泡剤が重炭酸ナトリウムである、請求項18記載のペースト。
- ペーストが約1から約40パーセント(w/w)の重炭酸ナトリウムである、請求項20記載のペースト。
- 以下の工程を含む、生物活性薬剤の送達のためのビヒクルを調製する方法:
(i)リン酸カルシウム材料、生物活性薬剤、および液体を含むペーストであって、該液体が5%(w/w)より少ない水を含むペーストを調製する工程;ならびに
(ii)硬化したリン酸カルシウム材料が形成されるまで、該ペーストを湿環境に置く工程。 - ペーストが追加材料をさらに含む、請求項22記載の方法。
- 湿環境が哺乳動物の内部である、請求項22記載の方法。
- 以下の工程を含む、インプラントを調製する方法:
(i)リン酸カルシウム材料および液体を含むペーストであって、該液体が5%(w/w)よりも少ない水を含むペーストを調製する工程;ならびに
(ii)硬化したリン酸カルシウム材料が形成されるまで、該ペーストを湿環境に置く工程。 - ペーストが追加材料をさらに含む、請求項25記載の方法。
- 湿環境が哺乳動物の内部である、請求項24記載の方法。
- 必要とされる部位において骨成長を促進する方法であって、該部位に請求項1記載のペーストを塗布する工程を含む、方法。
- 部位が整形外科用インプラントの表面である、請求項28記載の方法。
- 部位が骨折である、請求項28記載の方法。
- ペーストが生物活性薬剤をさらに含む、請求項28記載の方法。
- 骨切片を請求項1記載のペーストと接触させる工程を含む、分裂した骨の構造的支持体を調製する方法。
- ペーストと固定用器材を接触させる工程をさらに含む、請求項32記載の方法。
- 固定用器材がネジ類およびプレート類から選択される、請求項33記載の方法。
- 以下を含むキット:
(i)請求項1記載のペースト;および
(ii)該ペーストを哺乳動物内に移植するための使用説明書。 - ペーストが生物活性薬剤をさらに含む、請求項35記載のキット。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載のペーストの主体、治療的使用、毒性、効果、または政府認可の計画日についての情報を広める工程を含む、該ペーストについてのインビボ研究を行うか、または計画している会社における投資を促進する方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載のペーストの主体または治療的使用についての情報を広める工程を含む、該ペーストの使用を促進する方法。
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