JP3773254B2 - 貯蔵安定性の部分中和化酸組成物及び利用 - Google Patents
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Description
序 論
技術分野
本発明は部分中和化酸組成物の調製及びリン酸カルシウムミネラルの調製におけるその利用に関連する。
背 景
数多くのリン酸カルシウムミネラル、例えばヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸オクタカルシウム（OCaP）、ホワイトロッカイト（whitlockite）（ベーターTCP）、ブラッシュ石及びモネタイトが、生体適合性ミネラルとしての用途を有する又は有しうる。この様々な結晶体は様々な特性を有し、特定の用途においてそれは多かれ少なかれ所望されないことがある。例えばOCP（ksp＝10-27）、TCP（リン酸三カルシウム、アルファー又はベーター形態）又はCa3-x Mgx(PO4)2(ksp＝10-27）は吸収性であり、一方ブラッシュ石（CaHPO4・2H2O)(ksp＝10-7）及びモネタイト（CaHPO4）（ksp＝10-7は非常に吸収性である。様々な結晶構造、組成並びに化学的及び物理学的性質を有する様々なミネラルを形成することにより、ミネラル生成物は特定の用途のための種々の特性を伴って獲得できうる。アパタイトは一般式M2+ 10(ZO4 3-)6Y- 2により表わせる広範囲にわたる化合物についての一般用語である。ここでＭは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子、そしてZO4は酸性基であり、ここでＺは燐、砒素、バナジウム、硫黄もしくは珪素であるか、又は全体的にもしくは部分的に炭酸(CO3 2-）で置換されていてよい。Ｙはアニオン、通常はハライド、ヒドロキシもしくは炭酸である。
ヒドロキシアパタイト及びその改変形態は、骨、歯及び一定の脊椎骨格中の主要天然構成単位である事実により、かなり関心がもたれ、且つ重要視されている。骨が折れる、破壊される、分解される、もろくなる、又はその他の有害な作用にかけられる数多くの状況がある。このような状況において、骨構造体を交換する又は骨構造体を強化できることが所望されるであろう。天然骨を代替する材料の提供において、材料の性質及び組成において数多くの制約がある。
この材料は凝塊の開始、炎症反応等を避けるため、生理学的に許容されるものであるべきである。2通りの製品形態が所望される：一方はインビボで非吸収性であるヒドロキシ−又はフルオロアパタイトである；他方には、かなりの量の炭酸化アパタイト、カルシウム欠乏アパタイト、OCP、TCP、ブラッシュ石及びモネタイトが含まれ、これらはインビボで吸収性である。更に、この材料は強く、且つ脆くないものでなければならない。更に、材料と残り全ての骨との間に強力な接着力があるべきである。また、所望するには、この材料は骨の天然的な機能、例えば幹細胞に適合すること、骨再折による改作、それに続く新骨内成長を可能にすること、及び天然骨の正常な代謝カルシウム交換を担うことができるべきである。
生物学的及び生理学的所見の他に、この材料をどのようにして作ること、及びそれの所望の形態への成形のし易さの更なる所見がある。詳しくは、間隙を充填する液体として注入でき、そして硬骨を欠く領域の中に完全充填されうる材料が非常に所望される。材料をin situで装着する場合、様々な所見が浮び上がる。例えば、ヒドロキシアパタイトの形成のために生ずる反応速度、並びに反応のエタルピー変化が重要である。反応が非常に発熱性であるとき、これは患者により寛容されないことがある。それを導入する形態はそれを導入する際の環境において安定でなくてはならず、最終製品が安定であるのみならず、中間製品も反応が生ずる際に安定でなければならない。
更に、歯科医師が直ちに使用するための在庫品として一層容易に入手可能なアパタイトセメントの供給が保たれるように、アパタイトの製造のための貯蔵安定性包装済キットが所望されうる。かかるキットは一般に所定量のアパタイト形成用成分を含み、そしてそれは濃リン酸の取扱い、包装及び輸送を必要とする。理想的なキットは貯蔵安定性と共に、濃酸の包装及び取扱いに係る問題に伴う大きな犠牲を供するであろう。
従って、ヒドロキシアパタイト及び／又はその他のリン酸カルシウムミネラルの生理学的に有用な形態を提供することは困難であることがわかっている。ほとんどの場合、ヒドロキシアパタイト及びその他の入手可能なリン酸カルシウム骨グラフト用粒子は有効な移植にとって必須である−又は複数の特性を欠いており、それ故一般的な認可を受けていない。
関連文献
対象の特許には米国特許第3,787,900；3,913,229；3,679,360；4,097,935；4,481,175；4,503,157；4,612,053；4,659,617；4,693,986；5,149,368；及び4,917,702号が含まれる。対象のその他の特許にはヨーロッパ特許出願第92305693.0号；英国特許出願第2,248,232号；日本国特許出願第4,012,044及び4-29907号が含まれる。
FulmerらJ. Mat. Sci.（1992）3：299-305；BrownらJ. Am. Ceram. Soc.（1991）74：1855；及びFulmerらJ. Am. Ceram. Soc.（1991）74：934-940は様々なヒドロキシアパタイト形成の観点を述べている。
ShindらArch. Orontaryngol. Head Neck Surg.（1993）119：185は顔面移植におけるヒドロキシアパタイトセメントの利用を述べている。YuらJ. Pharm. Sci.（1992）81：529は骨格組織への薬剤搬送剤としてのヒドロキシアパタイトセメントの利用を示している。ConstantinoらArch. Orontaryngol. Head Neck Surg.（1991）117：379はヒドロキシアパタイトの移植に対する組織学的反応を述べている。
また、Arends and Jongebloed, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas（1981）100：3-9も参照のこと。シーラー・充填材料としてのリン酸カルシウムの利用がChohayebらJ. Endodontics（1987）13：384-387に記載されている。Ohwakiら，13th Ann. Mtg. of the Soc. for Biomaterials, June 2-6, 1987, New York, NY, p209も参照のこと。
発明の概要
部分中和化酸組成物は、実質的に無水な条件下で、結合水を実質的に含まない高濃度リン酸源と中和源とを、リン酸カルシウムミネラルの事後形成用の貯蔵安定性組成物を形成するのにほぼ化学理論的な量で混合することにより、調製される。この部分中和化酸組成物は実質的に無水な条件下での長期貯蔵を経て安定であり続けていることができうる。この貯蔵安定性部分中和化酸はその後更なる中和カルシウム源、生体適合性潤滑剤及び任意的なヒドロキシアパタイト結晶、タンパク質又は薬理活性剤と混合できる。これらの成分を実質的に均質な成分の分散及び反応が得られるように混合して所望のミネラルを形成し、その際、この混合を成形し、そして静置して結晶形成させ、そして最終の安定形態を形成するように硬化させる。
特定の態様の説明
貯蔵安定性部分中和化酸組成物は実質的に無水な条件下で：結合水を実質的に含まないオルトリン酸と、その酸を部分中和するに足りる量の、通常はオルトリン酸の約20％以上、好都合には約20％〜約90％、そして好ましくは約25％〜約75％の量の中和源と組合せることにより製造されうる。（本発明の目的にとって、「中和」とは所望の生成物のCa：Ｐの比を供するのに足りる、利用する塩基性カルシウムの量を意味する。）これらの成分を混合して成分の均質な混合／分散を得、そして直ちに使用してよいが、通常は事後利用のために貯蔵されるであろう。
この組合せ、混合及び貯蔵の前及び最中、これらの成分は実質的に無水な条件下に保っておく。実質的に無水な条件とは、約25％以下の相対湿度、そして好ましくは約20％以下の相対湿度を有する低湿条件でありうる。実質的に無水な条件は当業者に公知の多数の技術、例えば限定することなく、これらの成分又は最終混合物を加熱して水を蒸発及び除去すること；これらの成分又は最終混合物をドライボックスの如くの低湿環境の中で組合せ、混合及び貯蔵すること；ドライ窒素ガスパージ；デシケーターもしくは真空デシケーター；又は外水分から製品を遮断するために最終混合物を密閉包装の中に封入することにより低湿のもとで保つこと；により保たれうる。上記のようにして貯蔵した部分中和化酸は約24時間以上、好都合には10日以上、一般には16日以上、そして好ましくは10日〜数ヶ月間にわたって貯蔵安定性であり続ける。
オルトリン酸源は一般に結合水を実質的に含まない結晶状オルトリン酸より成るであろう。この酸源は好都合にはドライ部分中和化製品の約50〜90モル％、そして好ましくは約60〜80モル％を占めるであろう。
この中和源は炭酸カルシウム、水酸化カルシウム又はその他のリン酸カルシウムのうちの少なくとも一種、特に部分中和化リン酸カルシウムを含んで成るであろう。部分中和化リン酸カルシウムにはリン酸四カルシウム（Ca4P）、リン酸三カルシウム（Ca3P）、リン酸一カルシウム（CaP）又はその準安定形態が含まれる。水酸化カルシウムを中和源の成分として使用する場合、それは一般に混合物の成分の約0.1〜20重量％で存在しているであろう。炭酸カルシウムを中和源の成分として使用する場合、それは中和源の成分の約1〜100重量％で存在しているであろう。部分中和化リン酸カルシウムは約1〜100モル％の中和源を含んで成りうる。好ましくは、リン酸カルシウムと炭酸カルシウムとの組合せを利用し、この場合炭酸塩は約80重量％以下とする。
一般に、中和源は0.2〜0.7、そして好ましくは約0.5のCa：Ｐの比を有する部分中和化酸が供されるに足りる量で加えられるであろう。
この部分中和反応は広域にわたる温度で行ってよい。好都合には、反応温度は約−80℃より高くし、又は−80℃〜65℃、より一般的には約4℃〜42℃の範囲、そして好ましくはほぼ室温であろう。
組合せたオルトリン酸と中和源との混合は成分の均質な混合又は分散及び酸源の部分中和を供するであろう任意の方法であってよい。この目的のために様々なタイプの装置を使用してよく、それには限定することなく、ボールミル、ブラベンダーミキサー、乳鉢、遊星形ミル、バイブレーターミル等が含まれる。特に関心がもたれるのは酸源と中和源とを均質にするミルによる混合である。均質な混合物を供する混合／ミルは一般に約15秒〜約30分行われるであろう。
上記のようにして製造した部分中和化酸製品はリン酸カルシウムアパタイト製品、炭酸アパタイト又はその他の置換化アパタイト形態の製造に有用であろう。一般に、貯蔵安定性部分中和化酸を中和カルシウム源及び生体適合性潤滑剤と混合し、そして静置状態に保ち、部分中和化酸源と中和カルシウム源との実質的に完全な反応によりアパタイト構造へと硬化させる。任意的に、薬理活性剤、構造タンパク質、又は結晶核、特にヒドロキシアパタイトを実質的に完全な反応の前に加えてよい。
部分中和化酸源は一般にドライ成分の約25〜80重量％を占めるであろう。
中和カルシウム源は上記の中和源において利用する任意の成分を含んで成ってよく、そしてそうでなければ、それは中和源と同一であってよい。ダーライト製品を所望するとき、この中和カルシウム源はCaCO3を約2モル％〜約8モル％の炭酸塩を含んで成る最終アパタイト製品を供するに足りる量で含むであろう。この中和カルシウム源は部分中和化酸源を実質的に完全に中和する、且つ約1.0〜2.0の範囲、好ましくは約1.67の最終カルシウム、対、リン酸の比を供するに足りる量で加えるべきであろう。好都合には、この中和カルシウム源はこの混合物の乾燥重量の約20〜75％を占めるであろう。
生体適合性潤滑剤には、限定することなく、生理学的に適合性な溶媒の群由来のいづれか、例えば、水又はその純粋形態、水性アルカノール、例えばグリセロール（ここでアルカノールは微量、好ましくは約20％以下で存在させる）、pH緩衝又は非緩衝溶液等が含まれうる。
最終混合物に加える潤滑剤の量を変えることにより、流動性及び粘性に関するこの組成物の流動度を変えることができうる。即ち、移植はシリンジ又はカテーテル注入により行われうる。注射可能な組成物が所望されるとき、この組成物は約10〜18ゲージ、又は好ましくは約14〜16ゲージの針を通過できうるものとする。他方、潤滑剤は混練性又は成形性の製品を供するに足りる量で加えてよい。
部分中和化酸源、中和カルシウム源及び潤滑剤の混合は様々な上記の機械的又は手動的手段のいずれかによって行ってよく、そして成分の実質的に均質な分散を供するように行われるであろう。好都合には、混合は約15秒から数分間行われるであろう。混合後、部分中和化酸源とカルシウム源との実質的に完全な反応により固形アパタイトの形成が可能な製品が作られる。この混合物を成形するもしくは硬化させてよく、又はin situで直接注入して硬化させてよい。硬化中、酸と中和源との実質的に完全な反応が起き、結晶成長が起こり、そしてこの混合物はモノリス製品となる。実質的な硬化には少なくとも約10分かかり、そして好ましくは約2時間以上はかからない。
実質的に完全な反応は少なくとも約75％、一般には少なくとも約90％、そして好ましくは少なくとも約95％の有用な酸性基が中和されたときと定義できうる。
様々な更なる成分を最終アパタイト製品の形成中に含ませてよい。特に関心のもたれるのは薬理活性剤、タンパク質等である。薬理活性剤には骨成長を促進する、様々な細胞成長因子として働く、又は抗炎症剤もしくは抗微生物剤として作用する薬剤が含まれうる。特に関心のもたれるのは骨格構造に関与しているタンパク質、例えば種々の形態のコラーゲン、特にＩ型、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチン等である。その他の有用なタンパク質には骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来成長因子及び骨格成長因子が含まれうる。
薬理活性剤は水性分散体又は溶液として、100重量部当り約0.2〜約2重量部で加えてよい。通常タンパク質は水性分散体の約1〜約10重量％で存在していてよい。水性分散体中のタンパク質も加える組成物に加えるべき水の量は適宜調節されるであろう。
反応体の比率を変えることにより、様々な、且つ所定のインビボ吸収率を有する組成物を作ることができる。即ち、課題の組成物は薬剤、ミネラル補助剤等のための移植可能又は注入可能な徐放性搬送プラットホームを担いうる。上記の態様を所望する場合、課題の組成物は混合前又は混合中に、そして一般には部分中和化酸源及び中和カルシウム源の完全な反応より前に薬理活性剤及び／又は無機成分と組合せてよい。添加剤の量は一般に約0.1〜約25重量％の無機材料の範囲で変えてよい。好ましくは添加剤を、混合前に無機材料と組合せてよい。
本発明のその他の態様は、所定量の成分、即ち、部分中和化酸源、中和カルシウム源、生体適合性潤滑剤、及び任意的に薬理活性剤又はタンパク質添加物を含んで成る貯蔵安定性キットからのアパタイト製品の製造であり、ここで各成分は密封容器の中に個別に貯蔵する。使用前にそれぞれの容器の上のシールを破壊し、そしてそれらの成分を組合せて混合する。アパタイト製品の形成のための従来のキットと異なり、この課題のキットは所定量のオルトリン酸の包装及び輸送に係る問題及び有害性が避けられている。更に、部分中和化酸源は実質的に無水な条件下で作られており、そして密封ケースの中で包装されているため、従来開示された部分中和化酸組成物に比べて水の相対的な欠如は、実質的に延長された貯蔵寿命を有する部分中和化酸組成物をもたらす。
以下の実施例は例示のために提供し、何ら制限を意味するものではない。
実 験
実施例1
部分中和化オルトリン酸（oPA）組成物は以下にまとめている通りに製造した：
酸源及び中和源を組合せて0.5: 1のCa／Ｐ比とした。組合せた粉末それぞれを乳鉢を用いて30秒間、実質的に無水な雰囲気（20±5％の相対湿度）の中で混合し、部分反応させた。この工程中室温は20〜22℃に保った。上記のプロトコールにより作った部分中和化酸の一部をフーリエ変換赤外線スペクトル（FTIR）又はＸ線回析（XRD）分析にかけ、有効な中和の75〜100％の部分中和が起きたことを示した。
部分中和後、中和カルシウム源(10.41ｇのC4P及び1.3315ｇのCaCO3)を加え、そしてこれらの成分を15秒間軽く混合して成分の実質的に均質な分散を得た。生体適合性潤滑剤(0.075ＭのNa2HPO4)をそのドライ成分に、0.56の液体、対、固体重量比で加え、そして3分間撹拌して成分の実質的に均質な分散体を得た。この混合物を次に静置して硬化を促進させた。
24時間の硬化後、最終製品のFTIR及びXRD分析は部分中和化酸の全てがアパタイト形成反応に関与できることを示した。混合物＃3は、オルトリン酸源及びカルシウム源の慣用の混合により作ったアパタイトよりも有意に強い圧縮強度を有するアパタイト製品を製造した。炭酸カルシウム中和化酸はコントロールサンプルよりもゆっくりと硬化する製品をもたらした。
混合物＃1はコントロール製品と類似の結合的な機械的性質を有する製品を作り出した。更に、混合物＃1中の部分中和化酸のFTIR及びXRD分析はリン酸一カルシウム一塩基（MCPM）とリン酸一カルシウム無水物（MCPA）との組合せであることを特定した。この組合せ物をMCPXと表示し、貯蔵し、そして最終的に中和源と混合してリン酸カルシウムミネラルを得た。
実施例2
部分中和化酸の貯蔵安定性を試験するため、炭酸カルシウム中和化酸及びMCPXのサンプルを混合物＃1及び＃3に記載の通りに調製し、そしてドライ窒素ガス雰囲気下でホイルの中に封入した。10日間の貯蔵後、サンプルをそれぞれ中和カルシウム源及び潤滑剤と組合せ、そしてアパタイト形成について試験した。この実験のためのコントロールは実施例１記載の混合物＃5とした。得られる製品を混合して17分後に押込荷重について、及び混合して24時間後に圧縮強度について試験した。その結果を以下の表1に概略する。
表１のデーターは、MCPX（混合物＃1）で作られたセメントがポジティブコントロール（混合物＃5）セメントと同等又はそれより強い強度を示す点で、MCPXが10日間の貯蔵期間の間安定であり続けることを示した。CaCO3部分中和化酸（混合物＃3）及びCa(OH)2部分中和化酸（混合物＃2）はMCPMコントロールと似たように反応したが、有意に弱い押込強度を示した。
10日間の貯蔵後、MCPX（混合物＃1）は調製したばかりのMCPXの成分の混合物と同等に機能し続け、この点において両者はコントロール調製品と類似にアパタイト成長を支持可能である。
実施例3
部分中和化酸MCPX（混合物＃1）の長期貯蔵能力を試験するため、MCPXを実施例１の通りに調製し、そしてホイルパウチの中に封入した。様々な時期において種々のパウチを開き、MCPXをカルシウム中和源で完全に中和し、そして強度のデーターを獲得した。得られた結果を以下の表2に供する。
表2に示している通り、部分中和化酸源は90日以上の期間にわたり有効に貯蔵された。この貯蔵能力は中和カルシウム源と潤滑剤との混合の20分後での製品の強度により決定した。セメントにより達せられる強度は、様々な期間、即ち、0,30及び90日にわたって貯蔵した3種の部分中和化酸源間で同等であった。即ち、貯蔵は最終セメント製品の達成可能な強度に対して負の作用を有さなかった。
データーの相違、即ち、貯蔵36日後に得られるデーターの相違は貯蔵前に混合物に導入されてしまった不純物に原因する。これらの不純物は、各混合物を組合せるのに新しい乳鉢を使用しなかったために存在したものと信じられている。新しい乳鉢を使用すると（35日目のデーター参照のこと）、このような相違は認められなかった。
実施例4
実施例1で作られたMCPX組成物と、市販のMCPMとMCPAとの組合せにより形成したMCPX混合物との品質を比べるため、以下の混合物を作り、そして結果を得た。
部分中和化MCPX製品のFTIR及びXRD分析はMCPM及びMCPAのアモルファス混合物を示したが、MCPM（混合物＃2）もMCPA（混合物＃3）も、又は一緒に利用した両者も（混合物＃4）、実施例1で形成したMCPX部分中和化酸源と同等のセメントを作り上げなかった。これらの結果は、前駆体MCPXを形成するのに部分中和が重要であり、そして市販のMCPM及びMCPAを購入することによって、並びにその2つを適当な比で混合することによっては再現できないことを示唆する。
実施例5
完全中和化酸が有効に貯蔵されない事実を以下に説明する。酸源をカルシウム中和源で完全に中和し、そしてその混合物を貯蔵のために封入した。以上の結果が得られた。
この貯蔵混合物は、部分中和化酸混合物により達せられるのと同等の押込強度値に達しなかった。即ち、完全中和化酸は、部分中和化酸に比べ、長期貯蔵期間にわたって安定でないことがわかるであろう。更に、30日間貯蔵した混合物中のモネタイトの外観は、酸源及び中和源の一緒での長期貯蔵は不可能であることを示唆した。
本発明の組成物はバイオセラミックセメントを形成するアパタイトの調製のための簡単な方法を提供する。従来の調製方法と異なり、本発明はオルトリン酸を独立に添加しないアパタイト形成反応において機能しうる貯蔵安定性部分中和化酸組成物を提供する。即ち、所定量の貯蔵安定性中和化酸、及びアパタイト形成のために必要とされるその他の製品を含むキットは、独立に計量する及び封入するオルトリン酸部を必要としない。
本明細書に記載の文献及び特許出願は全て本発明の属する技術分野の技術水準の指標である。これらの文献及び特許出願は全て引用することで本明細書に組入れる。
本発明を多少詳しく説明してきたが、本発明は本発明の範囲を逸脱することなく様々な改良を施されることができうる。
技術分野
本発明は部分中和化酸組成物の調製及びリン酸カルシウムミネラルの調製におけるその利用に関連する。
背 景
数多くのリン酸カルシウムミネラル、例えばヒドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸オクタカルシウム（OCaP）、ホワイトロッカイト（whitlockite）（ベーターTCP）、ブラッシュ石及びモネタイトが、生体適合性ミネラルとしての用途を有する又は有しうる。この様々な結晶体は様々な特性を有し、特定の用途においてそれは多かれ少なかれ所望されないことがある。例えばOCP（ksp＝10-27）、TCP（リン酸三カルシウム、アルファー又はベーター形態）又はCa3-x Mgx(PO4)2(ksp＝10-27）は吸収性であり、一方ブラッシュ石（CaHPO4・2H2O)(ksp＝10-7）及びモネタイト（CaHPO4）（ksp＝10-7は非常に吸収性である。様々な結晶構造、組成並びに化学的及び物理学的性質を有する様々なミネラルを形成することにより、ミネラル生成物は特定の用途のための種々の特性を伴って獲得できうる。アパタイトは一般式M2+ 10(ZO4 3-)6Y- 2により表わせる広範囲にわたる化合物についての一般用語である。ここでＭは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子、そしてZO4は酸性基であり、ここでＺは燐、砒素、バナジウム、硫黄もしくは珪素であるか、又は全体的にもしくは部分的に炭酸(CO3 2-）で置換されていてよい。Ｙはアニオン、通常はハライド、ヒドロキシもしくは炭酸である。
ヒドロキシアパタイト及びその改変形態は、骨、歯及び一定の脊椎骨格中の主要天然構成単位である事実により、かなり関心がもたれ、且つ重要視されている。骨が折れる、破壊される、分解される、もろくなる、又はその他の有害な作用にかけられる数多くの状況がある。このような状況において、骨構造体を交換する又は骨構造体を強化できることが所望されるであろう。天然骨を代替する材料の提供において、材料の性質及び組成において数多くの制約がある。
この材料は凝塊の開始、炎症反応等を避けるため、生理学的に許容されるものであるべきである。2通りの製品形態が所望される：一方はインビボで非吸収性であるヒドロキシ−又はフルオロアパタイトである；他方には、かなりの量の炭酸化アパタイト、カルシウム欠乏アパタイト、OCP、TCP、ブラッシュ石及びモネタイトが含まれ、これらはインビボで吸収性である。更に、この材料は強く、且つ脆くないものでなければならない。更に、材料と残り全ての骨との間に強力な接着力があるべきである。また、所望するには、この材料は骨の天然的な機能、例えば幹細胞に適合すること、骨再折による改作、それに続く新骨内成長を可能にすること、及び天然骨の正常な代謝カルシウム交換を担うことができるべきである。
生物学的及び生理学的所見の他に、この材料をどのようにして作ること、及びそれの所望の形態への成形のし易さの更なる所見がある。詳しくは、間隙を充填する液体として注入でき、そして硬骨を欠く領域の中に完全充填されうる材料が非常に所望される。材料をin situで装着する場合、様々な所見が浮び上がる。例えば、ヒドロキシアパタイトの形成のために生ずる反応速度、並びに反応のエタルピー変化が重要である。反応が非常に発熱性であるとき、これは患者により寛容されないことがある。それを導入する形態はそれを導入する際の環境において安定でなくてはならず、最終製品が安定であるのみならず、中間製品も反応が生ずる際に安定でなければならない。
更に、歯科医師が直ちに使用するための在庫品として一層容易に入手可能なアパタイトセメントの供給が保たれるように、アパタイトの製造のための貯蔵安定性包装済キットが所望されうる。かかるキットは一般に所定量のアパタイト形成用成分を含み、そしてそれは濃リン酸の取扱い、包装及び輸送を必要とする。理想的なキットは貯蔵安定性と共に、濃酸の包装及び取扱いに係る問題に伴う大きな犠牲を供するであろう。
従って、ヒドロキシアパタイト及び／又はその他のリン酸カルシウムミネラルの生理学的に有用な形態を提供することは困難であることがわかっている。ほとんどの場合、ヒドロキシアパタイト及びその他の入手可能なリン酸カルシウム骨グラフト用粒子は有効な移植にとって必須である−又は複数の特性を欠いており、それ故一般的な認可を受けていない。
関連文献
対象の特許には米国特許第3,787,900；3,913,229；3,679,360；4,097,935；4,481,175；4,503,157；4,612,053；4,659,617；4,693,986；5,149,368；及び4,917,702号が含まれる。対象のその他の特許にはヨーロッパ特許出願第92305693.0号；英国特許出願第2,248,232号；日本国特許出願第4,012,044及び4-29907号が含まれる。
FulmerらJ. Mat. Sci.（1992）3：299-305；BrownらJ. Am. Ceram. Soc.（1991）74：1855；及びFulmerらJ. Am. Ceram. Soc.（1991）74：934-940は様々なヒドロキシアパタイト形成の観点を述べている。
ShindらArch. Orontaryngol. Head Neck Surg.（1993）119：185は顔面移植におけるヒドロキシアパタイトセメントの利用を述べている。YuらJ. Pharm. Sci.（1992）81：529は骨格組織への薬剤搬送剤としてのヒドロキシアパタイトセメントの利用を示している。ConstantinoらArch. Orontaryngol. Head Neck Surg.（1991）117：379はヒドロキシアパタイトの移植に対する組織学的反応を述べている。
また、Arends and Jongebloed, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas（1981）100：3-9も参照のこと。シーラー・充填材料としてのリン酸カルシウムの利用がChohayebらJ. Endodontics（1987）13：384-387に記載されている。Ohwakiら，13th Ann. Mtg. of the Soc. for Biomaterials, June 2-6, 1987, New York, NY, p209も参照のこと。
発明の概要
部分中和化酸組成物は、実質的に無水な条件下で、結合水を実質的に含まない高濃度リン酸源と中和源とを、リン酸カルシウムミネラルの事後形成用の貯蔵安定性組成物を形成するのにほぼ化学理論的な量で混合することにより、調製される。この部分中和化酸組成物は実質的に無水な条件下での長期貯蔵を経て安定であり続けていることができうる。この貯蔵安定性部分中和化酸はその後更なる中和カルシウム源、生体適合性潤滑剤及び任意的なヒドロキシアパタイト結晶、タンパク質又は薬理活性剤と混合できる。これらの成分を実質的に均質な成分の分散及び反応が得られるように混合して所望のミネラルを形成し、その際、この混合を成形し、そして静置して結晶形成させ、そして最終の安定形態を形成するように硬化させる。
特定の態様の説明
貯蔵安定性部分中和化酸組成物は実質的に無水な条件下で：結合水を実質的に含まないオルトリン酸と、その酸を部分中和するに足りる量の、通常はオルトリン酸の約20％以上、好都合には約20％〜約90％、そして好ましくは約25％〜約75％の量の中和源と組合せることにより製造されうる。（本発明の目的にとって、「中和」とは所望の生成物のCa：Ｐの比を供するのに足りる、利用する塩基性カルシウムの量を意味する。）これらの成分を混合して成分の均質な混合／分散を得、そして直ちに使用してよいが、通常は事後利用のために貯蔵されるであろう。
この組合せ、混合及び貯蔵の前及び最中、これらの成分は実質的に無水な条件下に保っておく。実質的に無水な条件とは、約25％以下の相対湿度、そして好ましくは約20％以下の相対湿度を有する低湿条件でありうる。実質的に無水な条件は当業者に公知の多数の技術、例えば限定することなく、これらの成分又は最終混合物を加熱して水を蒸発及び除去すること；これらの成分又は最終混合物をドライボックスの如くの低湿環境の中で組合せ、混合及び貯蔵すること；ドライ窒素ガスパージ；デシケーターもしくは真空デシケーター；又は外水分から製品を遮断するために最終混合物を密閉包装の中に封入することにより低湿のもとで保つこと；により保たれうる。上記のようにして貯蔵した部分中和化酸は約24時間以上、好都合には10日以上、一般には16日以上、そして好ましくは10日〜数ヶ月間にわたって貯蔵安定性であり続ける。
オルトリン酸源は一般に結合水を実質的に含まない結晶状オルトリン酸より成るであろう。この酸源は好都合にはドライ部分中和化製品の約50〜90モル％、そして好ましくは約60〜80モル％を占めるであろう。
この中和源は炭酸カルシウム、水酸化カルシウム又はその他のリン酸カルシウムのうちの少なくとも一種、特に部分中和化リン酸カルシウムを含んで成るであろう。部分中和化リン酸カルシウムにはリン酸四カルシウム（Ca4P）、リン酸三カルシウム（Ca3P）、リン酸一カルシウム（CaP）又はその準安定形態が含まれる。水酸化カルシウムを中和源の成分として使用する場合、それは一般に混合物の成分の約0.1〜20重量％で存在しているであろう。炭酸カルシウムを中和源の成分として使用する場合、それは中和源の成分の約1〜100重量％で存在しているであろう。部分中和化リン酸カルシウムは約1〜100モル％の中和源を含んで成りうる。好ましくは、リン酸カルシウムと炭酸カルシウムとの組合せを利用し、この場合炭酸塩は約80重量％以下とする。
一般に、中和源は0.2〜0.7、そして好ましくは約0.5のCa：Ｐの比を有する部分中和化酸が供されるに足りる量で加えられるであろう。
この部分中和反応は広域にわたる温度で行ってよい。好都合には、反応温度は約−80℃より高くし、又は−80℃〜65℃、より一般的には約4℃〜42℃の範囲、そして好ましくはほぼ室温であろう。
組合せたオルトリン酸と中和源との混合は成分の均質な混合又は分散及び酸源の部分中和を供するであろう任意の方法であってよい。この目的のために様々なタイプの装置を使用してよく、それには限定することなく、ボールミル、ブラベンダーミキサー、乳鉢、遊星形ミル、バイブレーターミル等が含まれる。特に関心がもたれるのは酸源と中和源とを均質にするミルによる混合である。均質な混合物を供する混合／ミルは一般に約15秒〜約30分行われるであろう。
上記のようにして製造した部分中和化酸製品はリン酸カルシウムアパタイト製品、炭酸アパタイト又はその他の置換化アパタイト形態の製造に有用であろう。一般に、貯蔵安定性部分中和化酸を中和カルシウム源及び生体適合性潤滑剤と混合し、そして静置状態に保ち、部分中和化酸源と中和カルシウム源との実質的に完全な反応によりアパタイト構造へと硬化させる。任意的に、薬理活性剤、構造タンパク質、又は結晶核、特にヒドロキシアパタイトを実質的に完全な反応の前に加えてよい。
部分中和化酸源は一般にドライ成分の約25〜80重量％を占めるであろう。
中和カルシウム源は上記の中和源において利用する任意の成分を含んで成ってよく、そしてそうでなければ、それは中和源と同一であってよい。ダーライト製品を所望するとき、この中和カルシウム源はCaCO3を約2モル％〜約8モル％の炭酸塩を含んで成る最終アパタイト製品を供するに足りる量で含むであろう。この中和カルシウム源は部分中和化酸源を実質的に完全に中和する、且つ約1.0〜2.0の範囲、好ましくは約1.67の最終カルシウム、対、リン酸の比を供するに足りる量で加えるべきであろう。好都合には、この中和カルシウム源はこの混合物の乾燥重量の約20〜75％を占めるであろう。
生体適合性潤滑剤には、限定することなく、生理学的に適合性な溶媒の群由来のいづれか、例えば、水又はその純粋形態、水性アルカノール、例えばグリセロール（ここでアルカノールは微量、好ましくは約20％以下で存在させる）、pH緩衝又は非緩衝溶液等が含まれうる。
最終混合物に加える潤滑剤の量を変えることにより、流動性及び粘性に関するこの組成物の流動度を変えることができうる。即ち、移植はシリンジ又はカテーテル注入により行われうる。注射可能な組成物が所望されるとき、この組成物は約10〜18ゲージ、又は好ましくは約14〜16ゲージの針を通過できうるものとする。他方、潤滑剤は混練性又は成形性の製品を供するに足りる量で加えてよい。
部分中和化酸源、中和カルシウム源及び潤滑剤の混合は様々な上記の機械的又は手動的手段のいずれかによって行ってよく、そして成分の実質的に均質な分散を供するように行われるであろう。好都合には、混合は約15秒から数分間行われるであろう。混合後、部分中和化酸源とカルシウム源との実質的に完全な反応により固形アパタイトの形成が可能な製品が作られる。この混合物を成形するもしくは硬化させてよく、又はin situで直接注入して硬化させてよい。硬化中、酸と中和源との実質的に完全な反応が起き、結晶成長が起こり、そしてこの混合物はモノリス製品となる。実質的な硬化には少なくとも約10分かかり、そして好ましくは約2時間以上はかからない。
実質的に完全な反応は少なくとも約75％、一般には少なくとも約90％、そして好ましくは少なくとも約95％の有用な酸性基が中和されたときと定義できうる。
様々な更なる成分を最終アパタイト製品の形成中に含ませてよい。特に関心のもたれるのは薬理活性剤、タンパク質等である。薬理活性剤には骨成長を促進する、様々な細胞成長因子として働く、又は抗炎症剤もしくは抗微生物剤として作用する薬剤が含まれうる。特に関心のもたれるのは骨格構造に関与しているタンパク質、例えば種々の形態のコラーゲン、特にＩ型、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチン、チューブリン、エラスチン等である。その他の有用なタンパク質には骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来成長因子及び骨格成長因子が含まれうる。
薬理活性剤は水性分散体又は溶液として、100重量部当り約0.2〜約2重量部で加えてよい。通常タンパク質は水性分散体の約1〜約10重量％で存在していてよい。水性分散体中のタンパク質も加える組成物に加えるべき水の量は適宜調節されるであろう。
反応体の比率を変えることにより、様々な、且つ所定のインビボ吸収率を有する組成物を作ることができる。即ち、課題の組成物は薬剤、ミネラル補助剤等のための移植可能又は注入可能な徐放性搬送プラットホームを担いうる。上記の態様を所望する場合、課題の組成物は混合前又は混合中に、そして一般には部分中和化酸源及び中和カルシウム源の完全な反応より前に薬理活性剤及び／又は無機成分と組合せてよい。添加剤の量は一般に約0.1〜約25重量％の無機材料の範囲で変えてよい。好ましくは添加剤を、混合前に無機材料と組合せてよい。
本発明のその他の態様は、所定量の成分、即ち、部分中和化酸源、中和カルシウム源、生体適合性潤滑剤、及び任意的に薬理活性剤又はタンパク質添加物を含んで成る貯蔵安定性キットからのアパタイト製品の製造であり、ここで各成分は密封容器の中に個別に貯蔵する。使用前にそれぞれの容器の上のシールを破壊し、そしてそれらの成分を組合せて混合する。アパタイト製品の形成のための従来のキットと異なり、この課題のキットは所定量のオルトリン酸の包装及び輸送に係る問題及び有害性が避けられている。更に、部分中和化酸源は実質的に無水な条件下で作られており、そして密封ケースの中で包装されているため、従来開示された部分中和化酸組成物に比べて水の相対的な欠如は、実質的に延長された貯蔵寿命を有する部分中和化酸組成物をもたらす。
以下の実施例は例示のために提供し、何ら制限を意味するものではない。
実 験
実施例1
部分中和化オルトリン酸（oPA）組成物は以下にまとめている通りに製造した：
部分中和後、中和カルシウム源(10.41ｇのC4P及び1.3315ｇのCaCO3)を加え、そしてこれらの成分を15秒間軽く混合して成分の実質的に均質な分散を得た。生体適合性潤滑剤(0.075ＭのNa2HPO4)をそのドライ成分に、0.56の液体、対、固体重量比で加え、そして3分間撹拌して成分の実質的に均質な分散体を得た。この混合物を次に静置して硬化を促進させた。
24時間の硬化後、最終製品のFTIR及びXRD分析は部分中和化酸の全てがアパタイト形成反応に関与できることを示した。混合物＃3は、オルトリン酸源及びカルシウム源の慣用の混合により作ったアパタイトよりも有意に強い圧縮強度を有するアパタイト製品を製造した。炭酸カルシウム中和化酸はコントロールサンプルよりもゆっくりと硬化する製品をもたらした。
混合物＃1はコントロール製品と類似の結合的な機械的性質を有する製品を作り出した。更に、混合物＃1中の部分中和化酸のFTIR及びXRD分析はリン酸一カルシウム一塩基（MCPM）とリン酸一カルシウム無水物（MCPA）との組合せであることを特定した。この組合せ物をMCPXと表示し、貯蔵し、そして最終的に中和源と混合してリン酸カルシウムミネラルを得た。
実施例2
部分中和化酸の貯蔵安定性を試験するため、炭酸カルシウム中和化酸及びMCPXのサンプルを混合物＃1及び＃3に記載の通りに調製し、そしてドライ窒素ガス雰囲気下でホイルの中に封入した。10日間の貯蔵後、サンプルをそれぞれ中和カルシウム源及び潤滑剤と組合せ、そしてアパタイト形成について試験した。この実験のためのコントロールは実施例１記載の混合物＃5とした。得られる製品を混合して17分後に押込荷重について、及び混合して24時間後に圧縮強度について試験した。その結果を以下の表1に概略する。
10日間の貯蔵後、MCPX（混合物＃1）は調製したばかりのMCPXの成分の混合物と同等に機能し続け、この点において両者はコントロール調製品と類似にアパタイト成長を支持可能である。
実施例3
部分中和化酸MCPX（混合物＃1）の長期貯蔵能力を試験するため、MCPXを実施例１の通りに調製し、そしてホイルパウチの中に封入した。様々な時期において種々のパウチを開き、MCPXをカルシウム中和源で完全に中和し、そして強度のデーターを獲得した。得られた結果を以下の表2に供する。
データーの相違、即ち、貯蔵36日後に得られるデーターの相違は貯蔵前に混合物に導入されてしまった不純物に原因する。これらの不純物は、各混合物を組合せるのに新しい乳鉢を使用しなかったために存在したものと信じられている。新しい乳鉢を使用すると（35日目のデーター参照のこと）、このような相違は認められなかった。
実施例4
実施例1で作られたMCPX組成物と、市販のMCPMとMCPAとの組合せにより形成したMCPX混合物との品質を比べるため、以下の混合物を作り、そして結果を得た。
実施例5
完全中和化酸が有効に貯蔵されない事実を以下に説明する。酸源をカルシウム中和源で完全に中和し、そしてその混合物を貯蔵のために封入した。以上の結果が得られた。
本発明の組成物はバイオセラミックセメントを形成するアパタイトの調製のための簡単な方法を提供する。従来の調製方法と異なり、本発明はオルトリン酸を独立に添加しないアパタイト形成反応において機能しうる貯蔵安定性部分中和化酸組成物を提供する。即ち、所定量の貯蔵安定性中和化酸、及びアパタイト形成のために必要とされるその他の製品を含むキットは、独立に計量する及び封入するオルトリン酸部を必要としない。
本明細書に記載の文献及び特許出願は全て本発明の属する技術分野の技術水準の指標である。これらの文献及び特許出願は全て引用することで本明細書に組入れる。
本発明を多少詳しく説明してきたが、本発明は本発明の範囲を逸脱することなく様々な改良を施されることができうる。
Claims (10)
- 貯蔵安定性部分中和化酸組成物であって：
（ａ）実質的に無水な条件下で、結合水を実質的に含まないオルトリン酸と；
（ｂ）前記オルトリン酸の20％〜90％を中和するに足りる量の、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム又はリン酸カルシウムのうちの少なくとも一種を含んで成る中和源；
とを混合して実質的に均質な混合物を獲得し；
これにより前記中和源の実質的に全てを反応させて貯蔵安定性部分中和化組成物を生成することを含んで成る方法により製造した組成物であって；ここで、前記貯蔵安定性部分中和化組成物が０．２と０．７との間のＣａ：Ｐ比を有する、組成物。 - 前記混合をミルに行う、請求項１記載の組成物。
- 前記中和源の量前記オルトリン酸源を25〜75％を中和するのに足りる量とする、請求項１記載の組成物。
- 貯蔵安定性部分中和化酸組成物を製造する方法であって：
（１）実質的に無水な条件下で、結合水を実質的に含まないオルトリン酸と；および（２）前記オルトリン酸の20％〜90％を中和するに足りる量の、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム又はリン酸カルシウムのうちの少なくとも一種を含んで成る中和源；とを混合して実質的に均質な混合物を獲得し；
これにより前記中和源の実質的に全てを反応させて貯蔵安定性部分中和化組成物を形成する；
段階を含んで成る方法であって、ここで、前記貯蔵安定性部分中和化組成物が０．２と０．７との間のＣａ：Ｐ比を有する、方法。 - 前記実質的に無水な条件が低湿度条件である、請求項４記載の方法。
- 前記混合をミルに行う、請求項４記載の方法。
- 前記中和源の量前記オルトリン酸源を25〜75％を中和するのに足りる量とする、請求項４記載の方法。
- アパタイト製品の製造方法であって：
（１）請求項１に記載の貯蔵安定性部分中和化酸源；
（２）炭酸カルシウム、水酸化カルシウム又はリン酸カルシウムのうちの少なくとも一種を含んで成る中和カルシウム源；及び
（３）流動性又は混練性混合物を供する量の生体適合性潤滑剤；を実質的に均質な分散体を供するように混合し；
前記混合物を放置し、
これにより硬化アパタイトミネラルを形成することを含んで成る方法。 - ダーライトの製造方法であって、
（１）請求項１に記載の貯蔵安定性部分中和化酸源；
（２）３〜８重量％の炭酸を含んで成るダーライトを供する量の炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含んで成る酸中和源；ならびに
（３）流動性又は混練性混合物を供する量の生体適合性潤滑剤；を混合し；
前記混合物を放置し、これにより硬化ダーライトミネラルを形成することを含んで成る方法。 - アパタイト製品の製造用貯蔵安定性キットであって、所定量の請求項４の方法に従って調製した部分中和化酸源、中和カルシウム源、及び生体適合性潤滑剤を含んで成り；
ここで前記部分中和化酸源は独立に密封容器の中に収容されている、キット。
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