JP2773752B2 - 現場調製されたリン酸カルシウム鉱物のための貯蔵安定配合物 - Google Patents

現場調製されたリン酸カルシウム鉱物のための貯蔵安定配合物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リン酸カルシウム鉱物の調製法及びそれら
の用途に関する。
〔背 景〕
多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシア
パタイト、フッ素リン灰石、オクタカルシウムホスフェ
ート（OCP）、ホワイトロック石（β−TCP）、ブラッシ
ュ石及びモネタイトは、生物適合性鉱物として適用され
得る。種々の結晶形は、特定の用途において多かれ少な
かれ所望されるかも知れない異なった性質を有する。た
とえばOCP（Ksp10-27）、TCP（α又はβ形）又はCa
3-XMgX（PO4）２（Ksp10-27）は適切であり、そして
ブラッシュ石（CaHPO4・2H2O）（Ksp10-7）及びモネ
タイト（CaHPO4）（Ksp10-7）は特に適切である〔Bro
wn及びChow,Ann.Rev.of Moterials Science（1976）６:
213〜236〕。それらの結晶構造、組成及び化学及び物理
的性質を変えることにより種々の鉱物を形成することに
よって、特定の適用のために種々の性質を有する鉱物生
成物が得られる。
リン灰石は一般式M2+ 10（ZO4 3-）6Y- 2により示される
広範囲の化合物であり、ここで前記式においてＭは金属
原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子であり、
そしてZO4は酸基であり、ここでＺはリン、ヒ素、バナ
ジウム、硫黄又は珪素であることができ、又はカーボネ
ート（CO3 2-）により完全に又は一部置換され得る。Ｙ
はアニオン、通常ハリド、ヒドロキシ又はカーボネート
である。
ヒドロキシアパタイト及びその変性された形は、それ
が骨、歯及びいくつかの無脊椎動物の骨格において主な
天然に存在する構造ブロックである事実により実質的に
興味ある重要なものとして推定される。骨が砕け、破壊
され、劣化し、もろくなり、又は他の劣化効果を受ける
多くの状況が存在する。これらの多くの情況において
は、骨構造物を置換し又は骨構造物を強化することが所
望される。天然の骨を置換する材料を供給することにお
いては、その材料の性質及び組成に対する多くの制限が
存在する。
その材料は、凝集、炎症性応答及び同様の反応の開始
を回避するために生理学的に許容されるべきである。２
種の異なった生成物形が所望される:1つは、イン ビボ
で非吸収性であるフッ素リン灰石又はフルオロアパタイ
トであり；他はイン ビボで吸収性である炭酸塩化され
たリン灰石、カルシウム欠乏リン灰石、OCP,TCP、ブラ
ッシュ石及びモネタイトの実質的な量を含む。さらに、
その材料は強くあるべきであり、そして砕けにくくある
べきである。さらに、その材料と残存する骨との間に強
い付着性が存在すべきである。また、所望には、その材
料は、骨の天然の役割のいくつかを引き受けるべきであ
り、たとえば幹細胞を適応させ、破骨細胞、続く新しい
骨の増殖による改造を可能にし、そして天然の骨の正常
な代謝性カルシウム変換を可能にすべきである。
生物学的及び生理学的考慮の他に、どのようにしてそ
の材料が製造されるか、及びいかに容易にそれが所望す
る型に形成されるかの追加の考慮が存在する。特に、空
隙を満たし、そして硬質の骨を欠く部分を完全に満たす
液体として注入され得る材料が、ひじょうに所望され
る。その材料がその場に置かれる場合、種々の考慮が表
面化する。たとえば、ヒドロキシアパタイトの形成のた
めの反応が生じる速度及びその反応のエンタルピーの変
化が重要である。それが導入される形は、それが導入さ
れる環境下で安定すべきであり、その結果、最終生成物
が安定するだけでなく、またその反応の中間生成物も安
定するに違いない。
従って、ヒドロキシアパタイト及び／又は他のリン酸
カルシウム鉱物の生理学的に有用な形を提供することは
困難であることが見出された。大部分、入手できるヒド
ロキシアパタイト及び他のリン酸カルシウム骨グラフト
粒状物は、有用な移植のために必要な１又は複数の性質
を欠いており、そして従って一般的な許容性を欠いてい
る。
〔関連文献〕
興味ある特許は、アメリカ特許第3,787,900号；第3,9
13,299号；第3,679,360号；第4,097,935号；第4,481,17
5号；第4,503,157号；第4,612,053号；第4,659,617号；
及び第4,693,986号である。また、Arends及びJongebloe
d,Rec.Trav.Chim.Pays−Bas（1981）100:3〜９も参照の
こと。シーラー−フィラー材料としてのリン酸カルシウ
ムの使用は、Chohayedなど.,J.Endodontics（1987）13:
384〜387に記載される。また、Ohwakiなど.,13th Ann.M
tg,of the Soc.for Biomaterials,6月２〜6,1987,ニュ
ーヨーク,NY,20ページも参照のこと。
〔発明の要約〕
リン酸カルシウム鉱物は、未結合水を実質的に有さ
ず、そして場合によっては、一部中和されている、液体
又は固体としての高濃度のリン酸源、アルカリ土類金
属、特にカルシウム、通常少なくとも一部塩基性のカル
シウム源、場合によっては塩基性カルシウム源以外の塩
基源、滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキシ
アパタイト結晶を用いて調製される。それらの成分は十
分に混合され、実質的に均等な混合物が付与され、この
時点で生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成す
るために放置され、そして最終安定形に硬化される。セ
ラミック繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、
混合の間にこの生成物に添加され、最終生成物が特定の
材料特性に付与される。
〔特定の態様の記載〕
天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸塩化
されたフルオロ−及びヒドロキシアパタイトに類似する
構造物を含んで成る骨様材料を製造するための方法及び
組成物が提供される。その生成物は、反応体を組合し、
実質的に均等な混合物を供給し、その混合物を適当に形
状化し、そして固体塊状物の形成及び硬化を可能にする
ことによって容易に形成される。その反応体は、大部
分、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ土
類金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性核、
特にリン酸カルシウム結晶、より特定にはヒドロキシア
パタイト結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合
物、たとえばリン酸カルシウム以外の塩基源、特に水酸
化カルシウム、酸化カルシウム及び／又は炭酸カルシウ
ム及び滑剤、たとえば水である。乾燥成分は、実質的に
均等な混合が生じる条件下で、混合物として予備調製さ
れ、そして液体成分と共に組合され得る。ガスが発生す
る場合、大きなガスポケットの開放を提供するために、
その混合物は攪拌される。短い混合時間の後、その混合
物は、静置したまま、アニールされ、続いて硬化され
る。
本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に
使用するための広範囲の種類の所望する性質を有する組
成物が得られる。本発明の組成物は、約５〜８、通常約
６〜7.5の範囲のpHを有する生物適合性組成物である。
それらは、約０〜45℃、通常20〜40℃、及び最適にはほ
ぼ正常な生理学的温度、すなわち37℃の温度で投与され
得るように調製される。その組成物は、本発明に従って
調製される場合、低い毒性を有し又は完全に毒性を有さ
ず、実質的に不活性であり、イン ビボで種々の宿主成
分と有害な相互は反応をせず、そして容易に移植でき
る。移植は、注射器又はカテーテル注入の結果として存
在し、特に本発明の組成物は、10〜18ゲージ、好ましく
は約14〜16ゲージの範囲の針を通るペーストとして使用
され得る。他方、本発明の組成物は成形可能であり、硬
化する前、成形され得るクレー様パテを形成することが
できる。
本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用
される場合、他のリン酸カルシウム、たとえば主にヒド
ロキシアパタイト及びコラーゲンである骨及び歯にも結
合する。組成物は、血液で湿潤しているか又は血液で被
覆されている表面に結合することができ、空隙を満たす
ことができ、異形表面、たとえば凹形及び凸形を適合せ
しめるであろう。組成物は、フラグメント又は有意な程
度への荒い粒子の形成を伴わないで連続した塊状物とし
て適用され得る。さらに、本発明の組成物は、交換され
た結合組織の構造的機能を提供する事において構造的に
適合することが見出された。
本発明の組成物はまた、イン ビボでの吸収速度が結
晶化されたリン酸カルシウム鉱物の鉱物学を変えること
によって変えられ得るので、運搬システムとしても使用
され得る。この場合、本発明の組成物は、生理学的性質
を有する化合物の広範囲の開放速度を提供することがで
きる。興味ある化合物は、種々の要因、たとえば骨の天
然の異種移植片又は自己移植片に移植片類似誘導能力を
付与することができる。骨の形態学的タンパク質を包含
することができる。他方、感染を防ぎ、血液細胞を誘引
し、細胞を活性化し、そして同様のことに作用すること
ができる種々の薬物がその組成物に使用され得る。組成
物は、種々の天然又は合成タンパク質、特にポリペプチ
ド、たとえばコラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリ
ン、等を用いて変性され得る。他方、Ｘ−線不透明を提
供することができる種々の材料も包含され得る。たとえ
ば10〜30重量％の酸化ビスマス、硫酸バリウム、炭酸バ
リウム又は酸化ジルコニウムが組成物に導入され得る。
磁気共鳴像に関しては、種々の元素の同位体、たとえば
19F,31P,17O及び43Caが、組成物のために使用され得
る。
使用される材料及びそれらの割合により、形成、取扱
の間、組成物は、それらの物性に関して広く異なること
ができる。組成物は、使用される滑剤、特に水又は他の
ヒドロキシ化合物、たとえばエチレン又はポリエチレン
グリコールの量を変えることによって、流動性又は粘性
の種々の程度で調製され得る。ほとんど液体を使用しな
いで又は他の材料の選択により、組成物は、より低い流
動性及びより高い形成可能性にされ、造形クレーのコン
システンシーを付与され、その結果、その組成物は所望
する形に形成され得る。
最終組成物の機械的及び物理的性質は広く異なること
ができる。たとえば、塊状多孔性は、生成物の形成に使
用される特定のイオンに依存して異なることができる。
また、微小構造は、結晶の形状及び大きさが生成物の機
械的性質における変動に伴って変えられ得るので、変化
され得る。興味ある他のパラメーターは、塊状透過性で
ある。なぜならば、透過性は、透過性又は不透過性生成
物が所望される特定の用途に関係して変えられ得るから
である。また、タンパク質結合、特に荷電されたタンパ
ク質結合を高めるために、たとえば10m2/g以上の表面積
が所望される場合、その表面積は変えられ得る。
本発明の組成物を調製する反応における個々の成分
が、この後、考慮されるであろう。
リン酸源は多種多様である。リン酸源に依存して、反
応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の実質
的な変化をもたらさない反応であり得る。リン酸源は、
第一陽子の一部又は第一陽子のすべてが酸性塩を形成す
るために反応するように、一部、中和され得る。約85％
以上のリン酸を含むリン酸源は、液体又は固体、非晶質
又は結晶質であり、未結合水を実質的に有さず、そして
ポリリン酸（116％のリン酸当量）、100％液体リン酸
（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって調製さ
れた）又は100％オルトリン酸結晶、無水物又は半水和
物であり、これらは添加された水と共に反応混合物に溶
解され得る。結晶に関しては、結晶は、本発明の生成物
を調製する場合、水性基材と共に使用するために他の乾
燥成分と共に予備混合され得る。一部中和された酸源に
関しては、第一リン酸カルシウム〔Ca（H2PO4）２〕が
一水和物として便利に使用され得、ここでその酸性塩は
また、カルシウム又は他のカチオン源としても作用する
ことができる。
カルシウム源はアニオンに依存して変化し、そして完
全に又は一部炭酸塩を含むことができる。通常、炭酸塩
は、少なくとも約30式量％、より普通には少なくとも約
60式量％、及び一般的に少なくとも約90式量％で存在す
るであろう。アニオンの選択に依存して、異なった効果
が生成物の性質に従って観察されるであろう。使用され
得るアニオンは、炭酸塩、酸化物、水酸化物、塩化物、
弗化物、リン酸塩、たとえばリン酸四カルシウム（アニ
オンは最終生成物中に組込まれ得る）、等を包含する。
弗化カルシウムは比較的不溶性であり、その結果、それ
は通常、弗化物源として使用されないであろう。酸化物
及び水酸化物は、リン酸塩源に依存して発熱性をもたら
すことができ、そしてこれらの場合、控えめに使用され
るであろう。水酸化物は水を生成し、そして硬化を遅く
し、並びに発熱性を付与する。ハロゲン化物は一般的
に、カルシウム１モル当たりハロゲン化物0.2モルを越
えない量で存在するであろう。
リン酸源のように一水和物としての第一リン酸カルシ
ウムの使用が特定の興味の対象である。第一リン酸カル
シウムは、リン酸源と中和カルシウム源、たとえばオル
トリン酸及び炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムの混
合物とを組合すことによってその場で製造され得、又は
直接購入され、そして使用され得る。次に酸性塩は、滑
性及びリン酸カルシウム鉱物生成物の製造のためのいづ
れか他の成分を組合すためにカルシウム中和源と共にプ
レパックされ得る。
リン酸源は、一部中和されたリン酸であり、特に、第
一リン酸カルシウムにおけるように第一陽子の完全な中
和を包含する。通常、反対イオンはカルシウムであろ
う。一部中和されたリン酸源は、特に中和の水を除去す
るために予備調製され得る。
カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカ
ルシウムの源として作用するだけでなく、またその中和
能力においても作用する場合、それはまた、リン酸塩源
としても作用することができる。従って、種々の組合せ
を付与する場合、どのリン酸カルシウム生成物が所望さ
れるかを考慮すべきであり、大部分、その得られる生成
物は混合物中のカルシウム及びリン酸塩の比に依存する
であろう。ブラッシュ石及びモネタイトに関しては、1:
1の比が所望される。リン酸八カルシウムに関しては、
1.33:1の比が所望される。リン酸三カルシウムに関して
は、1.5:1の比が所望される。ヒドロキシアパタイトに
関しては、1.67:1の比が所望される。特定の鉱物また
は、pHにより影響されるが、しかし混合物のpHが一般的
に約５〜８の範囲で存在する場合、カルシウム／リン酸
塩の比は無視されることが見出された。
所望により、ヒドロキシアパタイトの形成を阻止し、
そしてホワイトロック石と呼ばれるリン酸三カルシウム
のマグネシウム担持形の形成を助ける少量のマグネシウ
ムを添加しても良い。所望により、約10モル％以下のカ
ルシウムが、マグネシウムにより置換されるであろう。
ホワイトロック石は、ヒドロキシアパタイトに比べて実
質的に高い吸収速度を有し、通常、数か月〜１年の期間
にわたって吸収される。
それぞれ弗素リン灰石又は塩素リン灰石を形成するた
めにハロゲン化物、弗化物及び塩化物の添加のために
は、弗化物及び塩化物の種々の源が使用され得る。通
常、それらの源は、可溶性塩、たとえば塩化カルシウ
ム、ナトリウム又はカルシウムヘキサフルオロシリケー
ト（Na2又はCaSiF6）又は弗化ナトリウムのいづれかで
あり、又は希釈酸として約1M以下で水性滑剤に添加され
得る。通常、少なくとも約５、より普通には少なくとも
約10％〜100％までのヒドロキシル基が置換されるであ
ろう。
アニオンとしての炭酸塩に関しては、反応は、少々と
熱上昇をもたらす傾向があるが、しかしガスの実質的な
発生が存在し、このガスは混合の間、放されるべきであ
る。弗化物及び塩化物は、低い吸収性生成物及び硬質の
最終生成物を付与するように作用し、弗素リン灰石又は
塩素リン灰石として最終結晶構造物に含まれる。塩基性
アニオン、たとえば炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩が使
用される場合、これらのアニオンは、リン酸を少なくと
も一部中和するように作用するであろう。
必要な場合、追加の塩基がリン酸を中和するために添
加されるであろう。通常、少なくとも約90理論量％の塩
基が、酸の中和のために供給されるであろう。所望によ
り、中和における生成物のpHは、約５〜９の範囲で存在
するであろう。利用できる塩素は理論的であって、そし
て当量ではない。すなわち、すべての炭酸塩が中和のた
めに利用されるのではなく、そしてある場合、リン酸塩
としてよりもむしろ炭酸塩として大部分の生成物を保持
することが所望されるであろう。従って、追加の中和能
力の量を決定する場合、使用される水酸化物、酸化物又
はCa4（PO4）2Oの量は、いかに多くの炭酸塩が生成物に
保持されるかに基づいて計算されるであろう。その中和
能力は所望には、塩基性リン酸塩であろう。但し、アル
カリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナト
リウム又はカリウム又はそれらの組合せが使用され得
る。種々のカチオン及びアニオンを選択する場合、特定
のイオンが生成物に保持されるかどうかについて及び生
理学的許容性及び生成物の性質に対するその効果につい
て、常に考慮すべきである。大部分、アルカリ金属の合
計濃度は最少に維持されるべきである。
次の成分は任意であり、そしてカルシウム鉱物核、特
にヒドロキシアパタイトである。その核の源は、生理学
的に許容される源、たとえば粉砕された骨であり、ここ
でその骨は免疫又は炎症反応を引き起こす所望としない
有機物質を有さないであろう。その核は、一般的に、約
1mm〜10Å、より普通には１μｍ〜0.1μｍの範囲の大き
さのものであろう。本発明のために有用なヒドロキシア
パタイト核は、市販のBioGel HTP,DNA Grade（Bio−Rad
からの）である。
生理学的に許容できる滑剤、便利には水性滑剤、たと
えば水が使用される。使用される水は実質的に純粋であ
り、たとえば二重蒸留水、脱イオン水又は同等の水であ
ろう。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリン酸カ
ルシウム形成を妨害しない他のヒドロキシル物質もまた
使用され得る。
多くの情況において、組成物の物性を変性し、吸収、
脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨の形成、破骨
細胞及び／又は骨芽細胞又は同様のものを高める種々の
骨関連タンパク質を含むことが所望される。特に興味あ
るタンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイ
プＩのコラーゲンである。他のタンパク質は、オステオ
ネクチン、シアロタンパク質（BSP）、α−2HS−糖タン
パク質、骨−Gla−タンパク質（BGP）、マトリックス−
Gla−タンパク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパ
ク質、骨プロテオグリカン、プロテオ脂質、骨形態形成
タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来の増殖因子及び
骨格増殖因子である。ヒト又は他の哺乳類解剖の他の部
分に関連する他のタンパク質は、軟骨関連タンパク質、
たとえばぞうげ質に関連する軟骨石灰化タンパク質、た
とえばホスホフォリン、糖タンパク質Glaタンパク質；
エナメル質関連タンパク質、たとえばアメロゲニン及び
エナメリンを包含する。
興味ある他のタンパク質は、フィブリン、フィブリノ
ーゲン、ケラチンチューブリン、エラスチン及び同様の
ものを包含する。血液タンパク質は、単独で又は血漿又
は血清中に一緒に使用され得る。
成分は個々に添加され得るが、所望には、乾燥成分
は、湿潤成分との続く組合せのために組合され得る。従
って、オルトリン酸結晶が使用される場合、これらはカ
ルシウム源と組合され、そして適切な割合で組合され、
そして十分に混合され、均質の乾燥粉末を付与される。
次に、乾燥混合物が反応のための水性基材に添加され得
る。
リン酸源の量は一般的に約６〜15重量部、より普通に
は約８〜12重量部であろう。カルシウム源は一般的に約
６〜15重量部、より普通には約８〜12重量部であり、一
般的にリン酸源１重量部当たり約0.8〜1.2重量部以上異
ならない。特に、炭酸カルシウム及び水酸化カルシウム
が使用される場合、一般的に炭酸カルシウム：水酸化カ
ルシウムの重量比は、約４〜10:1、より普通には５〜8:
1であろう。リン酸源がカルシウム及びリン酸塩の両者
を供給する場合、それは、カルシウム及び中和源に依存
して、低い重量部、一般的に２〜12重量部で存在するこ
とができる。
存在する場合、カルシウム鉱物結晶核は、一般的に約
0.2〜10重量部、より普通には約0.5〜６重量部であろ
う。
使用される塩基の中和能力の量は、カルシウム源とし
て供給される中和の量に依存するであろう。一般的に、
使用される量は、約0.1〜７重量部、より普通には約１
〜６重量部であろう。
中和剤のための溶媒として便利に使用される水の量は
一般的に、全組成物の約15〜50重量％、より普通には約
20〜35重量％であろう。使用される水の量は、使用され
る水酸化カルシウムの点から考慮され、ここでこの水酸
化カルシウムはリン酸の中和において水を生成する。
種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の
間に含まれ得る。骨格構造に関与するタンパク質が特に
興味の対象である。そのタンパク質は、約0.2〜２重量
部のタンパク質の水性分散液又は水溶液として添加され
得る。通常、タンパク質は、水性分散液中に約１〜10重
量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添加
される水の量は、水性基材の水に添加され、ここで水の
合計量は上記限界内で存在するであろう。
種々の添加物が、物理的構造を変性するために含まれ
得る。種々の生理学的に許容できる水溶性材料が少量含
まれ得る。糖、たとえばスクロース、グルコース又はフ
ルクトースは、多孔性を高めるために含まれ得る。糖の
重量は、普通、合計固体の５重量％を越えないであろ
う。
生成物は、別々に又は予備混合されたリン酸源を含む
乾燥成分並びに水性媒体、中和剤、タンパク質及び他の
添加剤を適切に組合すことによって形成される。その混
合物は、反応体のすべてを十分に分配するために、比較
的短い時間にわたって十分に混合される。混合物が均等
に分散された後すぐに、その混合物は混練され、その反
応工程が続けられ、形成されたガスが開放され、そして
適切な形でその生成物が形状化される。混練は、比較的
短時間、通常約0.5分〜約５分、特に約２分以下にわた
る。生成物がその場で導入される場合、それは注射器又
はカテーテルを用いて適切な部位に注入され、又は適当
に他の手段によりパックされる。
生成物は、硬化され、その間、結晶が成長し、そして
生成物は一体塊状物になる。生成物はほとんどすぐに硬
化することができるが、通常、成熟工程は少なくとも約
10分〜約30分、特に少なくとも約15分〜約25分かかるに
違いない。他方、材料が保持されるべき部位で導入され
る場合、その材料は自然に硬化するであろう。
本発明は生成物は、種々の目的、たとえば骨セメント
を含む結合組織置換のいづれかの形、注入される補てつ
移植物、歯根管充填物としての補てん整形用又は歯科用
移植物、弱いオステオポロシー性骨を増強するための予
防注入又は薬物運搬のためのビークルのために使用され
得る。本発明の組成物はペーストとして使用され、特定
の位置に、ある構造物を付着し、又は保持するために表
面に適用され得る。
本発明の組成物は、特定のタイプの性質を付与するた
めの他の材料と共に使用され得る。たとえば有機及び無
機繊維材料、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒドロキシ
アパタイト繊維、金属繊維又は同様のものが使用され得
る。たとえばアメリカ特許第4,503,157号を参照のこ
と。
他方、材料の密度を変え、追加の引張強さを付与し、
増強された柔軟性を付与し又は同様のことを付与する種
々の充填剤が使用され得る。多孔性構造体が所望される
場合、生成物を生成する反応の間に形成されるガスの開
放により達成されるいづれかの多孔性の他に、混合物に
多孔性を付与するために浸出することができる種々の添
加剤が含まれ得る。多孔性はまた、使用される特定のア
ニオン及びカチオンにより達成され得、ここで硬化を可
能にする、媒体に容易に溶解されるアルカリ金属塩が生
成される。従って、塩化カルシウム及び水酸化ナトリウ
ム又はカリウムを用いることによって、その得られる塩
は水溶性であり、そしてその溶解はその構造体を通しこ
の進路をもたらすであろう。同様に、複合構造体に、多
孔性をまた付与するために浸出され得る種々の水溶性繊
維、粒子又は同様のものを含むことができる。従って、
その調製方法は、最終生成物の特徴の変更を可能にす
る。
生成物の粘性は、用途に依存して変えられ得る。生成
物がより塩基性であるほど（高いCa/P割合）、生成物は
よりヒドロキシアパタイトであり、そして生成物がより
酸性であるほど、その生成物はフラッシュ石の性質によ
り近づくであろう。生成物の結晶構造；固形分及び他の
添加物の存在を変えることによって、その粘性は、処理
されるべき部位への投与を容易にするために選択され得
る。
生成物の物性に関して種々の考慮が存在する。多孔性
は、ボイド又は気孔を残して、最終生成物中の空間を占
めるペースト中の滑剤の量を高めることによって高めら
れ得る。ペーストからのガス発生もまた、結晶化生成物
においてボイドを創造することができる。従って、多孔
度は、滑剤の量及びガス発生を調節することによって制
御され得る。たとえば、カルシウム源としての炭酸カル
シウムに関しては、多孔度は滑剤として希釈塩酸を用い
ることによって減じられ、ここで炭酸塩と酸との反応
が、ペーストが厚くなる前、ガス発生をもたらすであろ
う。従って、CO2は生成物の形成の前、失われ、低い多
孔度をもたらし、ところが炭酸塩がほとんど存在しない
場合、最終生成物中に導入されるようになる。一般的
に、多孔度が高まるにつれて、結晶化材料の圧縮強さは
低下する。
多孔度は、圧縮強さに関する唯一のパラメーターでは
ないであろう。最終組成物に存在する他のアニオンに依
存して、圧縮強さは、ほぼ同じ多孔度を有しながら、大
きさの程度以上変化することができる。たとえば、45％
の多孔度を有する典型的な弗素リン灰石は、1,000psiの
圧縮強さを有し、ところが炭酸塩リン灰石は10,000psi
の圧縮強さを有する。一般的に、弗素リン灰石は、非晶
質の結晶形態を有し、そして炭酸塩リン灰石は針のよう
な結晶形態を一般的に有する。
物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラ
ーゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加に
より得られるであろう。水溶液に存在することによって
ペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結
晶学は実質的に影響されないが、しかし機械的性質は明
確に変化する。その材料は、線弾性及びもろさを有する
よりもむしろ粘弾性であり、そしてより耐磨耗性である
ように見える。
キットが本発明の組成物を調製するために供給され得
る。従って、種々の成分が予備混合され、次にリン酸源
及び滑剤と共に組合され得る粉末が形成され、最終生成
物が供給される。一般的に、キットはカルシウム源から
構成され、このカルシウム源は、少なくとも炭酸カルシ
ウム、所望にはリン酸四カルシウム及び種々の程度、酸
化カルシウム及び／又は水酸化カルシウムを包含するで
あろう。これらは一緒に粉砕され、均等な混合物が形成
され、ここで粘度は本発明に対して臨界ではない。他の
アニオンが含まれる場合、その混合物はまた、ハロゲン
化塩の源も含むことができる。
別々の容器に、リン酸塩が便利には、結晶として又は
未結合水を実質的に有さない少なくとも約100％のリン
酸として供給されるであろう。
次の例は例示的であって、本発明を限定するものでは
ない。
〔実 験〕
例 １ SB110 アルカリ溶液を、蒸留水15.0ml中、水酸化ナトリウム
ペレット4.5gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶
9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及び
ヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉
末を混合し、そして十分に分散するまで共に粉砕した。
水酸化ナトリウム溶液15mlを、その混合された粉末に注
ぎ、そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合
した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に約
20分間アニールせしめた。
上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有
する： −混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニ
ールし； −その材料のＸ−線回折（XRD）分析はそれが次の鉱物
相を含むことを示す： １） ブリッシュ石（第二リン酸カルシウム、二水和
物）…CaHPO4・2H2O; ２） モネタイト（第二リン酸カルシウム）…CaHPO4; ３） リン酸八カルシウム…Ca8H2（PO4）６・5H2O。
例 ２ B74/B74−Ｗ アルカリ溶液を、蒸留水19.0ml中、水酸化ナトリウム
ペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶
9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及び
ヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉
末を混合し、そして十分に分散するまで一緒に粉砕し
た。水酸化ナトリウム溶液19mlを、その混合された粉末
中に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで１〜２分間
混合した。いくらかのペースト混合物を5mlの注射器に
入れ、そして14−ゲージのカニューレを通してその注射
器から押し出し、ペーストのリボンを形成した。いくら
かの混合物は、所望する型に手で形成された。次に、そ
の材料を約20分間アニールした。アニーリングの後、い
くらかのリボンを、水道水に置き、浸軟せしめた（B74
−Ｗ）。
上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有す
る： 初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して
押出され得るペーストである。続いて、この混合物のい
くらかが、ラットの皮下、筋肉内及びまたラットの大腿
骨の骨髄間中に注入された。
−混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニ
ールし； −その材料のＸ−線回折（XRD）分析は、それが次の鉱
物相を含むことを示す： １） 方解石…CaCO3; ２） ヒドロキシアパタイト…Ca5（PO4）３（OH）； ３） 炭酸水素ナトリウム…NaHCO3。
水中に置かれたその材料のＸ−線回折（XRD）分析
は、それが次の鉱物相を含むことを示す： １） 方解石…CaCO3; ２） ヒドロキシアパタイト…Ca5（PO4）３（OH）。
例 ３ SB w/BioFibreTM アルカリ溶液を、蒸留水19.0ml、水酸化ナトリウムペ
レット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.
8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びBi
oFibreTM（微小結晶性ヒドロキシアパタイト繊維）から
調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散される
まで、一緒に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液19mlを前
記混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成される
まで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に
形成し、そして次に約20分間アニールにゆだねた。
上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有す
る： −混合物は、例２で製造された材料よりもより硬質に感
じる硬いポリ結晶性セラミック様材料にアニールする。
例 ４ SB w/コラーゲン 蒸留水それぞれ13.6gに対してコラーゲン0.6gを含む
スラリを調製し、そして35℃で１〜２日間加熱した。ア
ルカリ溶液を、蒸留水5.4g中、水酸化ナトリウムペレッ
ト5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、
炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロ
キシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混
合し、そして十分に分散されるまで一緒に粉砕し、そし
て次にコラーゲンスラリ14.2gをその粉末に注ぎ、続い
て水酸化ナトリウム溶液10.8gを注いだ。その溶液を、
ペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その
混合物を所望する型に形成し、そして次に、約20分間ア
ニールにゆだねた。
例 ５ 第一リン酸カルシウムにより調製されたSB A.CaO（5.24g、BaKer 1410−01）及び0.84gのNa2SiF
6（Aldrich）をモーターで混合し、そして10.08gのCa
（H2PO4）・H2O（Baker 1426−１）（“CPMM"）を添加
し、そして混合した。その混合物に、7.79gの蒸留水を
添加し、そして混合を続けた。水の添加後、激しい反応
が、熱及び蒸気の発生を伴って生じた。次にその混合物
を37℃、98％R.H.でのインキュベーターに入れ、そして
１時間後、ヒドロキシアパタイトがXRDにより明示され
るように形成した。
B.上記工程をくり返した。但し、酸化カルシウムを、リ
ン酸四カルシウムと交換した。反応混合物は、CPMM3.23
g、リン酸四カルシウム11.04g、0.90gのNa2SiF6及び純
粋なヒドロキシアパタイト並びに約２時間のインキュベ
ーションの後の未反応リン酸四カルシウム少量を含んで
成る。
C.上記Ａの方法に従って、6.71gのCa（OH）２を0.90gの
Na2SiF6と共に混合し、続いてCPMM 10.79g及び蒸溜水1
2.94gの混合物が添加した。ゆるやかな遅れ相が観察さ
れるが、しかしその反応は、熱の発生を伴わないで進行
した。
D.上記Ａの方法に従って、9.06gのCaCO3を0.90gのNa2Si
F6と共に混合し、次にCPMM10.79g及び蒸留水14.68gの混
合物を添加した。CO2の発生が生じる前、遅れ相が観察
された。連続した混合は、混練可能なコンシステンシー
を付与した。
上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有
する： −その混合物は、例２（B74レセピー）及び例３（BioFi
breTMレセピー）で調製された材料よりも靭性且つ粘弾
性である、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニー
ルする。
本発明の組成物は、多くの所望する特性を付与する。
組成物は、湿気のある環境、たとえば唾液中で硬化し、
その結果その組成物は口内での種々の目的のために使用
され得る。さらに、本発明の組成物は、骨血清、骨髄及
び骨血液の支持体の存在下で硬化し、そしてその支持体
に結合し、ここで強い結合特徴が基礎の骨支持体と本発
明の組成物との間で達成される。さらに、有意な寸法の
変化は、結晶化の間、その生成物に生じない。従って、
だれでも成形可能な生成物を形成することができ、そし
てその最終形は実質的な同じ寸法を有するであろう。い
くらかの拡張が所望される場合、ガス発生カルシウム源
を使用することができ、その結果、ガス発泡が組成物の
いくらかの拡張を付与する。直接的な機械的並置が、結
晶化する前、ペーストの注入可能且つ成形可能な品質に
より可能である。骨への化学的並置も可能である。なぜ
ならば、ペーストが結晶組織と直接接触して形成する場
合、直接的な化学結合が移植物と骨との間に形成するか
らである。本発明の組成物は生物適合性であるので、骨
は移植物に増殖し、そしてそれと共に融合する。
硬化時間は、使用される滑剤に依存して異なる。種々
のカルシウム源の使用もまた、硬化の速度及び最終生成
物の性質に効果をもたらすことができる。本発明の組成
物の形成のための反応温度（それが生体内に導入される
温度）は、成分の特定の選択により調節可能である。リ
ン酸源及びカルシウム源の選択を変えることにより、そ
の反応は吸熱又は発熱により、又は室温又は体温（37
℃）で硬化するように製造され得る。さらに、便利に
は、生成物はキットとして供給され得、そして個々の成
分は、3.5MPaでγ線殺菌され得る。所望により、異種移
植される骨のチップが材料中に置かれ、イン ビボでの
混合の後、骨誘導性質を有する生成物が供給され得る。
本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシアパタイトを
製造するための他の方法に変わる独特の方法を提供する
ことが上記結果から明らかである。この方法によれば、
適切な位置に配置され、そしていづれかの空間を満たす
ために、その場で硬化され得る組成物が製造され得る。
次にその混合物は、造形生成物に硬化され、次にその生
成物は、所望により、特定の部位に適合するように変性
され、機械処理され、加工され又は形成され得る。
本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願
は、当業者の熟練のレベルを示すものである。これらの
すべての出版物及び特許出願は引用により本明細書に組
込む。
前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ例的
にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の
範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C01B 25/32 C04B 35/00 A61L 27/00

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】リン酸カルシウム鉱物を製造する方法であ
    って、以下の工程を含む方法： （ａ）以下を組み合わせる工程： （１）未結合水を実質的に有しない一部中和されたリン
    酸源（ここで該一部中和は、リン酸の第一陽子のほぼ中
    和を超えないレベルである）； （２）少なくとも一部炭酸カルシウムとして存在する、
    カルシウム源； （３）該リン酸源を実質的に中和するのに十分な量の、
    炭酸塩、リン酸塩、および水酸化物のうちの少なくとも
    １種を含む中和アニオン； （４）混練可能な生成物を供給するのに十分な量の、有
    機溶媒を含まない生理学的に許容できる滑剤； （ｂ）（ａ）で組み合わされた混合物を攪拌し、実質的
    に均等な混合物を生成する工程；および （ｃ）該混合物を硬化し、そしてアニールして硬質の加
    工可能な構造にする工程。
  2. 【請求項２】前記一部中和されたリン酸源が、第一リン
    酸カルシウムまたはその一水和物である、請求項１に記
    載の方法。
  3. 【請求項３】タンパク質が前記組合せ工程において組合
    わされる、請求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】フッ素化物源または塩化物源が前記混合物
    に含まれる、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】0.2〜２部のコラーゲンが前記組合せ工程
    において組み合わされる、請求項１〜４のいずれかに記
    載の方法。
  6. 【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の方法によ
    り調製される、リン酸カルシウム。
  7. 【請求項７】請求項６に記載のリン酸カルシウムからの
    形成物。
  8. 【請求項８】請求項１から５に記載のいずれかの方法で
    用いられる、前記一部中和されたリン酸源、炭酸カルシ
    ウムを含むカルシウム源、中和アニオン、および滑剤を
    少なくとも含有する、キット。
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