JP3658172B2 - 現場調製されたリン酸カルシウム鉱物のための貯蔵安定配合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン酸カルシウム鉱物の調製法及びそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシアパタイト、フッ素リン灰石、オクタカルシウムホスフェート（OCP）、ホワイトロック石（β−TCP）、ブラッシュ石及びモネタイトは、生物適合性鉱物として適用され得る。種々の結晶形は、特定の用途において多かれ少なかれ所望されるかも知れない異なった性質を有する。たとえばＯＣＰ(Ksp≒10-27)、ＴＣＰ(α又はβ形）又はCa3-XMgX(PO4)2（Ksp≒10-27）は適切であり、そしてブラッシュ石（CaHPO4・2H2O)(Ksp≒10-7）及びモネタイト（CaHPO4)(Ksp≒10-7)は特に適切である〔Brown及びChow、Ann.Rev.of Moterials Science(1976)6:213〜236〕。それらの結晶構造、組成及び化学及び物理的性質を変えることにより種々の鉱物を形成することによって、特定の適用のために種々の性質を有する鉱物生成物が得られる。
【０００３】
リン灰石は一般式M2+ 10(ZO4 3-)6Y- 2により示される広範囲の化合物であり、ここで前記式においてＭは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子であり、そしてZO4は酸基であり、ここでＺはリン、ヒ素、バナジウム、硫黄又は珪素であることができ、又はカーボネート(CO3 2-)により完全に又は一部置換され得る。Ｙはアニオン、通常ハリド、ヒドロキシ又はカーボネートである。
【０００４】
ヒドロキシアパタイト及びその変性された形は、それが骨、歯及びいくつかの無脊椎動物の骨格において主な天然に存在する構造ブロックである事実により実質的に興味ある重要なものとして推定される。骨が砕け、破壊され、劣化し、もろくなり、又は他の劣化効果を受ける多くの情況が存在する。これらの多くの情況においては、骨構造物を置換し又は骨構造物を強化することが所望される。天然の骨を置換する材料を供給することにおいては、その材料の性質及び組成に対する多くの制限が存在する。
【０００５】
その材料は、凝集、炎症性応答及び同様の反応の開始を回避するために生理学的に許容されるべきである。２種の異なった生成物形が所望される：１つは、インビボで非吸収性であるフッ素リン灰石又はフルオロアパタイトであり；他はインビボで吸収性である炭酸塩化されたリン灰石、カルシウム欠乏リン灰石、OCP、TCP、ブラッシュ石及びモネタイトの実質的な量を含む。さらに、その材料は強くあるべきであり、そして砕けにくくあるべきである。さらに、その材料と残存する骨との間に強い付着性が存在すべきである。また、所望には、その材料は、骨の天然の役割のいくつかを引き受けるべきであり、たとえば幹細胞を適応させ、破骨細胞、続く新しい骨の増殖による改造を可能にし、そして天然の骨の正常な代謝性カルシウム交換を可能にすべきである。
【０００６】
生物学的及び生理学的考慮の他に、どのようにしてその材料が製造されるか、及びいかに容易にそれが所望する型に形成されるかの追加の考慮が存在する。特に、空隙を満たし、そして硬質の骨を欠く部分を完全に満たす液体として注入され得る材料が、ひじょうに所望される。その材料がその場に置かれる場合、種々の考慮が表面化する。たとえば、ヒドロキシアパタイトの形成のための反応が生じる速度及びその反応のエンタルピーの変化が重要である。反応が非常に発熱性の場合、それは患者には耐えられないかもしれない。それが導入される形は、それが導入される環境下で安定すべきであり、その結果、最終生成物が安定するだけでなく、またその反応の中間生成物も安定するに違いない。
【０００７】
従って、ヒドロキシアパタイト及び／又は他のリン酸カルシウム鉱物の生理学的に有用な形を提供することは困難であることが見出された。大部分、入手できるヒドロキシアパタイト及び他のリン酸カルシウム骨グラフト粒状物は、有用な移植のために必要な１又は複数の性質を欠いており、そして従って一般的な許容性を欠いている。
【０００８】
〔関連文献〕
興味ある特許は、アメリカ特許第3,787,900号;第3,913,229号；第3,679,360号;第4,097,935号;第4,481,175号;第4,503,157号;第4,612,053号;第4,659,617号;及び第4,693,986号である。また、Arends及びJongebloed, Rec.Trav.Chim.Pays-B as(1981)100：３〜９も参照のこと。シーラー−フィラー材料としてのリン酸カルシウムの使用は、Chohayebなど.,J.Endodontics(1987)13:384〜387に記載される。また、0hwakiなど.,13th Ann.Mtg.of the Soc.for Biomaterials,６月２〜６、1987、ニューヨーク, NY，209ページも参照のこと。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記従来の課題を解決することにあり、生理学的に有用なリン酸カルシウム鉱物を提供することにある。本発明の他の目的は、適切な位置に配置され、そしてその場で硬化され得る、リン酸カルシウム鉱物の調製のための組成物を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
リン酸カルシウム鉱物は、未結合水を実質的に有さず、そして場合によっては、一部中和されている、液体又は固体としての高濃度のリン酸源、アルカリ土類金属、特にカルシウム、通常少なくとも一部塩基性のカルシウム源、場合によっては塩基性カルシウム源以外の塩基源、滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキシアパタイト結晶を用いて調製される。それらの成分は十分に混含され、実質的に均等な混合物が付与され、この時点で生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成するために放置され、そして最終安定形に硬化される。セラミック繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、混合の間にこの生成物に添加され、最終生成物が特定の材料特性を付与される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸塩化されたフルオロ−及びヒドロキシアパタイトに類似する構造物を含んで成る骨様材料を製造するための方法及び組成物が提供される。その生成物は、反応体を組合し、実質的に均等な混合物を供給し、その混合物を適当に形状化し、そして固体塊状物の形成及び硬化を可能にすることによって容易に形成される。その反応体は、大部分、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ土類金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性核、特にリン酸カルシウム結晶、より特定にはヒドロキシアパタイト結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合物、たとえばリン酸カルシウム以外の塩基源、特に水酸化カルシウム、酸化カルシウム及び／又は炭酸カルシウム及び滑剤、たとえば水である。乾燥成分は、実質的に均等な混合が生じる条件下で、混合物として予備調製され、そして液体成分と共に組合され得る。ガスが発生する場合、大きなガスポケットの開放を提供するために、その混合物は撹拌される。短い混合時間の後、その混合物は、静置したまま、アニールされ、続いて硬化される。
【００１２】
本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に使用するために広範囲の種類の所望する性質を有する組成物が得られる。本発明の組成物は、約５〜８、通常約６〜7.5の範囲のpHを有する生物適合性組成物である。それらは、約０〜45℃、通常20〜40℃、及び最適にはほぼ正常な生理学的温度、すなわち37℃の温度で投与され得るように調製される。その組成物は、本発明に従って調製される場合、低い毒性を有し又は完全に毒性を有さず、実質的に不活性であり、インビボで種々の宿主成分と有害な相互反応をせず、そして容易に移植できる。移植は、注射器又はカテーテル注入の結果として存在し、特に本発明の組成物は、10〜18ゲージ、好ましくは約14〜16ゲージの範囲の針を通るペーストとして使用され得る。他方、本発明の組成物は成形可能であり、硬化する前、成形され得るクレー様パテを形成することができる。
【００１３】
本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用される場合、他のリン酸カルシウム、たとえば主にヒドロキシアパタイト及びコラーゲンである骨及び歯にも結合する。組成物は、血液で湿潤しているか又は血液で被覆されている表面に結合することができ、空隙を満たすことができ、異形表面、たとえば凹形及び凸形を適合せしめるであろう。組成物は、フラグメント又は有意な程度への荒い粒子の形成を伴わないで連続した塊状物として適用され得る。さらに、本発明の組成物は、交換された結合組織の構造的機能を提供する事において構造的に適合することが見出された。
【００１４】
本発明の組成物はまた、インビボでの吸収速度が結晶化されたリン酸カルシウム鉱物の鉱物学を変えることによって変えられ得るので、運搬システムとしても使用され得る。この場合、本発明の組成物は、生理学的性質を有する化合物の広範囲の開放速度を提供することができる。興味ある化合物は、種々の要因、たとえば骨の天然の異種移植片又は自己移植片に移植片類似誘導能力を付与することができる。骨の形態学的タンパク質を包含することができる。他方、感染を妨ぎ、血液細胞を誘引し、細胞を活性化し、そして同様のことに作用することができる種々の薬物がその組成物に使用され得る。組成物は、種々の天然又は合成タンパク質、特にポリペプチド、たとえばコラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリン、等を用いて変性され得る。他方、Ｘ−線不透明を提供することができる種々の材料も包含され得る。たとえば10〜30重量％の酸化ビスマス、硫酸バリウム、炭酸バリウム又は酸化ジルコニウムが組成物に導入され得る。磁気共鳴像に関しては、種々の元素の同位体、たとえば19Ｆ，31Ｐ、17Ｏ及び43Ｃａが、組成物のために使用され得る。
【００１５】
使用される材料及びそれらの割合により、形成、取扱の間、組成物は、それらの物性に関して広く異なることができる。組成物は、使用される滑剤、特に水又は他のヒドロキシ化合物、たとえばエチレン又はポリエチレングリコールの量を変えることによって、流動性又は粘性の種々の程度で調製され得る。ほとんど液体を使用しないで又は他の材料の選択により、組成物は、より低い流動性及びより高い形成可能性にされ、造形クレーのコンシステンシーを付与され、その結果、その組成物は所望する形に形成され得る。
【００１６】
最終生成物の機械的及び物理的性質は広く異なることができる。たとえば、塊状多孔性は、生成物の形成に使用される特定のイオンに依存して異なることができる。また、微小構造は、結晶の形状及び大きさが生成物の機械的性質における変動に伴って変えられ得るので、変化され得る。興味ある他のパラメーターは、塊状透過性である。なぜならば、透過性は、透過性又は不透過性生成物が所望される特定の用途に関係して変えられ得るからである。また、タンパク質結合、特に荷電されたタンパク質結合を高めるために、たとえば10m2/g以上の表面積が所望される場合、その表面積は変えられ得る。
【００１７】
本発明の組成物を調製する反応における個々の成分が、この後、考慮されるであろう。
【００１８】
リン酸源は多種多様である。リン酸源に依存して、反応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の実質的な変化をもたらさない反応であり得る。リン酸源は、第一陽子の一部又は第一陽子のすべてが酸性塩を形成するために反応するように、一部、中和され得る。約85％以上のリン酸を合むリン酸源は、液体又は固体、非晶質又は結晶質であり、未結合水を実質的に有さず、そしてポリリン酸（116％のリン酸当量）、100％液体リン酸（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって調製された）又は100％オルトリン酸結晶、無水物又は半水和物であり、これらは添加された水と共に反応混合物に溶解され得る。結晶に関しては、結晶は、本発明の生成物を調製する場合、水性基材と共に使用するために他の乾燥成分と共に予備混合され得る。一部中和された酸源に関しては、第一リン酸カルシウム〔Ca(H2PO4)2〕が一水和物として便利に使用され得、ここでその酸性塩はまた、カルシウム又は他のカチオン源としても作用することができる。
【００１９】
カルシウム源はアニオンに依存して変化し、そして完全に又は一部炭酸塩を含むことができる。通常、炭酸塩は、少なくとも約30式量％、より普通には少なくとも約60式量％、及び一般的に少なくとも約90式量％で存在するであろう。アニオンの選択に依存して、異なった効果が生成物の性質に従って観察されるであろう。使用され得るアニオンは、炭酸塩、酸化物、水酸化物、塩化物、弗化物、リン酸塩、たとえばリン酸四カルシウム（アニオンは最終生成物中に組込まれ得る）、等を包含する。弗化カルシウムは比較的不溶性であり、その結果、それは通常、弗化物源として使用されないであろう。酸化物及び水酸化物は、リン酸塩源に依存して発熱性をもたらすことができ、そしてこれらの場合、控えめに使用されるであろう。水酸化物は水を生成し、そして硬化を遅くし、並びに発熱性を付与する。ハロゲン化物は一般的に、カルシウム１モル当たりハロゲン化物0.2モルを越えない量で存在するであろう。
【００２０】
リン酸源として一水和物のような第一リン酸カルシウムの使用が特定の興味の対象である。第一リン酸カルシウムは、リン酸源と中和カルシウム源、たとえばオルトリン酸及び炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムの混合物とを組合すことによってその場で製造され得、又は直接購入され、そして使用され得る。次に酸性塩は、滑剤及びリン酸カルシウム鉱物生成物の製造のためのいづれか他の成分を組合すためにカルシウム中和源と共にプレパックされ得る。
【００２１】
リン酸源は、一部中和されたリン酸であり、特に、第一リン酸カルシウムにおけるように第一陽子の完全な中和を包合する。通常、反対イオンはカルシウムであろう。一部中和されたリン酸源は、特に中和の水を除去するために予備調製され得る。
【００２２】
カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカルシウムの源として作用するだけでなく、またその中和能力においても作用する場合、それはまた、リン酸塩源としても作用することができる。従って、種々の組合せを付与する場合、どのリン酸カルシウム生成物が所望されるかを考慮すべきであり、大部分、その得られる生成物は混合物中のカルシウム及びリン酸塩の比に依存するであろう。ブラッシュ石及びモネタイトに関しては、１：１の比が所望される。リン酸八カルシウムに関しては、1.33：１の比が所望される。リン酸三カルシウムに関しては、1.5：１の比が所望される。ヒドロキシアパタイトに関しては、1.67：１の比が所望される。特定の鉱物はまた、pHにより影響されるが、しかし混合物のpHが一般的に約５〜８の範囲で存在する場合、カルシウム／リン酸塩の比は無視されることが見出された。
【００２３】
所望により、ヒドロキシアパタイトの形成を阻止し、そしてホワイトロック石と呼ばれるリン酸三カルシウムのマグネシウム担持形の形成を助ける少量のマグネシウムを添加しても良い。所望により、約10モル％以下のカルシウムが、マグネシウムにより置換されるであろう。ホワイトロック石は、ヒドロキシアパタイトに比べて実質的に高い吸収速度を有し、通常、数か月〜１年の期間にわたって吸収される。
【００２４】
それぞれ弗素リン灰石又は塩素リン灰石を形成するためにハロゲン化物、弗化物及び塩化物の添加のためには、弗化物及び塩化物の種々の源が使用され得る。通常、それらの源は、可溶性塩、たとえば塩化カルシウム、ナトリウム又はカルシウムヘキサフルオロシリケート(Na2又はCaSiF6)又は弗化ナトリウムのいづれかであり、又は希釈酸として約１Ｍ以下で水性滑剤に添加され得る。通常、少なくとも約５、より普通には少なくとも約10％〜100％までのヒドロキシル基が置換されるであろう。
【００２５】
アニオンとしての炭酸塩に関しては、反応は、少々の熱上昇をもたらす傾向があるが、しかしガスの実質的な発生が存在し、このガスは混合の間、放されるべきである。弗化物及び塩化物は、低い吸収性生成物及び硬質の最終生成物を付与するように作用し、弗素リン灰石又は塩素リン灰石として最終結晶構造物に含まれる。塩基性アニオン、たとえば炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩が使用される場合、これらのアニオンは、リン酸を少なくとも一部中和するように作用するであろう。
【００２６】
必要な場合、追加の塩基がリン酸を中和するために添加されるであろう。通常、少なくとも約90理論量％の塩基が、酸の中和のために供給されるであろう。所望により、中和における生成物のpHは、約５〜９の範囲で存在するであろう。利用できる塩基は理論的であって、そして当量ではない。すなわち、すべての炭酸塩が中和のために利用されるのではなく、そしてある場合、リン酸塩としてよりもむしろ炭酸塩として大部分の生成物を保持することが所望されるであろう。従って、追加の中和能力の量を決定する場合、使用される水酸化物、酸化物又はCa4(PO4)2Oの量は、いかに多くの炭酸塩が生成物に保持されるかに基づいて計算されるであろう。その中和能力は所望には、塩基性リン酸塩であろう。但し、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウム又はカリウム又はそれらの組合せが使用され得る。種々のカチオン及びアニオンを選択する場合、特定のイオンが生成物に保持されるかどうかについて及び生理学的許容性及び生成物の性質に対するその効果について、常に考慮すべきである。大部分、アルカリ金属の合計濃度は最少に維持されるべきである。
【００２７】
次の成分は任意であり、そしてカルシウム鉱物核、特にヒドロキシアパタイトである。その核の源は、生理学的に許容できる源、たとえば粉砕された骨であり、ここでその骨は免疫又は炎症反応を引き起こす所望としない有機物質を有さないであろう。その核は、一般的に、約１mm〜１０Å、より普通には１μm〜0.1μmの範囲の大きさのものであろう。本発明のために有用なヒドロキシアパタイト核は、市販のBioGel HTP,DNA Grade(Bio-Radからの)である。
【００２８】
生理学的に許容できる滑剤、便利には水性滑剤、たとえば水が使用される。使用される水は実質的に純粋であり、たとえば二重蒸留水、脱イオン水又は同等の水であろう。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリン酸カルシウム形成を妨害しない他のヒドロキシル物質もまた使用され得る。
【００２９】
多くの情況において、組成物の物性を変性し、吸収、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨の形成、破骨細胞及び／又は骨芽細胞又は同様のものを高める種々の骨関連タンパク質を合むことが所望される。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイプＩのコラーゲンである。他のタンパク質は、オステオネクチン、シアロタンパク質(BSP)、α−２HS−糖タンパク質、骨−Gla−タンパク質(BGP)、マトリックス−Gla−タンパク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオグリカン、プロテオ脂質、骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来の増殖因子及び骨格増殖因子である。ヒト又は他の哺乳類解剖の他の部分に関連する他のタンパク質は、軟骨関連タンパク質、たとえばぞうげ質に関連する軟骨石灰化タンパク質、たとえばホスホフォリン、．糖タンパク質Gla タンパク質；エナメル質関連タンパク質、たとえばアメロゲニン及びエナメリンを包含する。
【００３０】
興味ある他のタンパク質は、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチンチューブリン、エラスチン及び同様のものを包含する。血液タンパク質は、単独で又は血漿又は血清中に一緒に使用され得る。
【００３１】
成分は個々に添加され得るが、所望には、乾燥成分は、湿潤成分との続く組合せのために組合され得る。従って、オルトリン酸結晶が使用される場合、これらはカルシウム源と組合され、そして適切な割合で組合され、そして十分に混合され、均質の乾燥粉末を付与される。次に、乾燥混合物が反応のための水性基材に添加され得る。
【００３２】
リン酸源の量は一般的に約６〜15重量部、より普通には約８〜12重量部であろう。カルシウム源は一般的に約６〜15重量部、より普通には約８〜12重量部であり、一般的にリン酸源１重量部当たり約0.8〜1.2重量部以上異ならない。特に、炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムが使用される場合、一般的に炭酸カルシウム：水酸化カルシウムの重量比は、約４〜10：１、より普通には５〜８：１であろう。リン酸源がカルシウム及びリン酸塩の両者を供給する場合、それは、カルシウム及び中和源に依存して、低い重量部、一般的に２〜12重量部で存在することができる。
【００３３】
存在する場合、カルシウム鉱物結晶核は、一般的に約0.2〜10重量部、より普通には約0.5〜６重量部であろう。
【００３４】
使用される塩基の中和能力の量は、カルシウム源として供給される中和の量に依存するであろう。一般的に、使用される量は、約0.1〜７重量部、より普通には約１〜６重量部であろう。
【００３５】
中和剤のための溶媒として便利に使用される水の量は一般的に、全組成物の約15〜50重量％、より普通には約20〜35重量％であろう。使用される水の量は、使用される水酸化カルシウムの点から考慮され、ここでこの水酸化カルシウムはリン酸の中和において水を生成する。
【００３６】
種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の間に合まれ得る。骨格構造に関与するタンパク質が特に興味の対象である。そのタンパク質は、約0.2〜２重量部のタンパク質の水性分散液又は水溶液として添加され得る。通常、タンパク質は、水性分散液中に約１〜10重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添加される水の量は、水性基材の水に添加され、ここで水の合計量は上記限界内で存在するであろう。
【００３７】
種々の添加物が、物理的構造を変性するために含まれ得る。種々の生理学的に許容できる水溶性材料が少量含まれ得る。糖、たとえばスクロース、グルコース又はフルクトースは、多孔性を高めるために含まれ得る。糖の重量は、普通、合計固体の５重量％を越えないであろう。
【００３８】
生成物は、別々に又は予備混合されたリン酸源を合む乾燥成分並びに水性媒体、中和剤、タンパク質及び他の添加剤を適切に組合すことによって形成される。その混合物は、反応体のすべてを十分に分配するために、比較的短い時間にわたって十分に混合される。混合物が均等に分散された後すぐに、その混合物は混練され、その反応工程が続けられ、形成されたガスが開放され、そして適切な形にその生成物が形状化される。混練は、比較的短時間、通常約0.5分〜約５分、特に約２分以下にわたる。生成物がその場で導入される場合、それは注射器又はカテーテルを用いて適切な部位に注入され、又は適当に他の手段によりパックされる。
【００３９】
生成物は、硬化され、その間、結晶が成長し、そして生成物は一体塊状物になる。生成物はほとんどすぐに硬化することができるが、通常、成熟工程は少なくとも約10分〜約30分、特に少なくとも約15分〜約25分かかるに違いない。他方、材料が保持されるべき部位で導入される場合、その材料は自然に硬化するであろう。
【００４０】
本発明の生成物は、種々の目的、たとえば骨セメントを含む結合組織置換のいづれかの形、注入される補てつ移植物、歯根管充填物としての補てつ整形用又は歯科用移植物、弱いオステオポロシー性骨を増強するための予防注入又は薬物運搬のためのビークルのために使用され得る。本発明の組成物はペーストとして使用され、特定の位置に、ある構造物を付着し、又は保持するために表面に適用され得る。
【００４１】
本発明の組成物は、特定のタイプの性質を付与するために他の材料と共に使用され得る。たとえば有機及び無機繊維材料、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒドロキシアパタイト繊維、金属繊維又は同様のものが使用され得る。たとえばアメリカ特許第4,503,157号を参照のこと。
【００４２】
他方、材料の密度を変え、追加の引張強さを付与し、増強された柔軟性を付与し又は同様のことを付与する種々の充填剤が使用され得る。多孔性構造体が所望される場合、生成物を生成する反応の間に形成されるガスの開放により達成されるいづれかの多孔性の他に、混合物に多孔性を付与するために浸出することができる種々の添加剤が合まれ得る。多孔性はまた、使用される特定のアニオン及びカチオンにより達成され得、ここで硬化を可能にする、媒体に容易に溶解されるアルカリ金属塩が生成される。従って、塩化カルシウム及び水酸化ナトリウム又はカリウムを用いることによって、その得られる塩は水溶性であり、そしてその溶解はその構造体を通しこの進路をもたらすであろう。同様に、複合構造体に、多孔性をまた付与するために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様のものを合むことができる。従って、その調製方法は、最終生成物の特徴の変更を可能にする。
【００４３】
生成物の粘性は、用途に依存して変えられ得る。生成物がより塩基性であるほど（高いＣａ／Ｐ割合）、生成物はよりヒドロキシアパタイトであり、そして生成物がより酸性であるほど、その生成物はフラッシュ石の性質により近づくであろう。生成物の結晶構造；固形分及び他の添加物の存在を変えることによって、その粘性は、処理されるべき部位への投与を容易にするために選択され得る。
【００４４】
生成物の物性に関して種々の考慮が存在する。多孔性は、ボイド又は気孔を残して、最終生成物中の空間を占めるペースト中の滑剤の量を高めることによって高められ得る。ペーストからのガス発生もまた、結晶化生成物においてボイドを創造することができる。従って、多孔度は、滑剤の量及びガス発生を調節することによって制御され得る。たとえば、カルシウム源としての炭酸カルシウムに関しては、多孔度は滑剤として希釈塩酸を用いることによって減じられ、ここで炭酸塩と酸との反応が、ペーストが厚くなる前、ガス発生をもたらすであろう。従って、CO2は生成物の形成の前、失われ、低い多孔度をもたらし、ところが炭酸塩がほとんど存在しない場合、最終生成物中に導入されるようになる。一般的に、多孔度が高まるにつれて、結晶化材料の圧縮強さは低下する。
【００４５】
多孔度は、圧縮強さに関する唯一のパラメーターではないであろう。最終組成物に存在する他のアニオンに依存して、圧縮強さは、ほぼ同じ多孔度を有しながら、大きさの程度以上変化することができる。たとえば、45％の多孔度を有する典型的な弗素リン灰石は、1,000psiの圧縮強さを有し、ところが炭酸塩リン灰石は10,000psiの圧縮強さを有する。一般的に、弗素リン灰石は、非晶質の結晶形態を有し、そして炭酸塩リン灰石は針のような結晶形態を一般的に有する。
【００４６】
物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラーゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加により得られるであろう。水溶液に存在することによってペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結晶学は実質的に影響されないが、しかし機械的性質は明確に変化する。その材料は、線弾性及びもろさを有するよりもむしろ粘弾性であり、そしてより耐磨耗性であるように見える。
【００４７】
キットが本発明の組成物を調製するために供給され得る。従って、種々の成分が予備混合され、次にリン酸源及び滑剤と共に組合され得る粉末が形成され、最終生成物が供給される。一般的に、キットはカルシウム源から構成され、このカルシウム源は、少なくとも炭酸カルシウム、所望にはリン酸四カルシウム及び種々の程度、酸化カルシウム及び／又は水酸化カルシウムを包含するであろう。これらは一緒に粉砕され、均等な混合物が形成され、ここで粘度は本発明に対して臨界ではない。他のアニオンが含まれる場合、その混合物はまた、ハロゲン化塩の源も含むことができる。
【００４８】
別々の容器に、リン酸源が便利には、結晶として又は未結合水を実質的に有さない少なくとも約100％のリン酸として供給されるであろう。
【００４９】
次の例は例示的であって、本発明を限定するものではない。
【００５０】
【実施例】
例 １
SB110
アルカリ溶液を、蒸留水15.0ml中、水酸化ナトリウムペレット4.5gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散するまで共に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液15ｍlを、その混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に約20分間アニールせしめた。
【００５１】
上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有する：
−混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニールし；
−その材料のＸ−線回折(XRD)分析はそれが次の鉱物相を含むことを示す:
1)ブリッシュ石(第ニリン酸カルシウム、二水和物)…CaHPO4・2H20；
2)モネタイト(第ニリン酸カルシウム)…CaHPO4；
3)リン酸八カルシウム…Ca8H2(PO4)6・5H2O。
例 ２
B74/B74 − W
アルカリ溶液を、蒸留水19.0ml中、水酸化ナトリウムペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散するまで一緒に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液19mlを、その混合された粉末中に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで１〜２分間混合した。いくらかのペースト混合物を５mlの注射器に入れ、そして14−ゲージのカニューレを通してその注射器から押し出し、ペーストのリボンを形成した。いくらかの混合物は、所望する型に手で形成された。次に、その材料を約20分間アニールした。アニーリングの後、いくらかのリボンを、水道水に置き、浸軟せしめた(B74−W)。
【００５２】
上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有する：
初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して押出され得るペーストである。続いて、この混合物のいくらかが、ラットの皮下、筋肉内及びまたラットの大腿骨の骨髄間中に注入された。
【００５３】
−混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニールし；
−その材料のＸ−線回折(XRD)分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
1) 方解石…CaCO3；
2) ヒドロキシアパタイト…Ca5(PO4)3(OH)；
3) 炭酸水素ナトリウム…NaHCO3。
【００５４】
水中に置かれたその材料のＸ−線回折(XRD)分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
1) 方解石…CaCO3；
2) ヒドロキシアパタイト…Ca5(PO4)3(OH)。
【００５５】
例 ３
SB w ／ BioFibre TM
アルカリ溶液を、蒸留水19.0ml中、水酸化ナトリウムペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びBioFibreTM（微小結晶性ヒドロキシアパタイト繊維）から調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散されるまで、一緒に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液19mlを前記混合された粉末に注ぎ、そしてぺーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に約20分間アニールにゆだねた。
【００５６】
上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有する：
−混合物は、例２で製造された材料よりもより硬質に感じる硬いポリ結晶性セラミック様材料にアニールする。
【００５７】
例 ４
SB w/ コラーゲン
蒸留水それぞれ13.6gに対してコラーゲン0.6gを含むスラリを調製し、そして35℃で１〜２日間加熱した。アルカリ溶液を、蒸留水5.4g中、水酸化ナトリウムペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散されるまで一緒に粉砕し、そして次にコラーゲンスラリ14.2gをその粉末に注ぎ、続いて水酸化ナトリウム溶液10.8gを注いだ。その溶液を、ペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に、約20分間アニールにゆだねた。
【００５８】
例 ５
第一リン酸カルシウムにより調製されたＳＢ
Ａ．CaO(5.24g、Baker 1410-01)及び0.84gのNa2SiF6(Aldrich)をモーターで混合し、そして10.08gのCa(H2PO4)・H2O(Baker 1426-1)("CPMM")を添加し、そして混合した。その混合物に、7.79gの蒸留水を添加し、そして混合を続けた。水の添加後、激しい反応が、熱及び蒸気の発生を伴って生じた。次にその混合物を37℃、98％R.H.でのインキュベーターに入れ、そして１時間後、ヒドロキシアパタイトがＸＲＤにより明示されるように形成した。
【００５９】
Ｂ．上記工程をくり返した。但し、酸化カルシウムを、リン酸四カルシウムと交換した。反応混合物は、CPMM 3.23g、リン酸四カルシウム11.04g、0.90gのNa2SiF6及び純粋なヒドロキシアパタイト並びに約２時間のインキュべーションの後の未反応リン酸四カルシウム少量を含んで成る。
【００６０】
Ｃ．上記Ａの方法に従って、6.71gのCa(OH)2を0.90gのNa2SiF6と共に混合し、続いてCPMM 10.79g及び蒸留水12.94gの混合物を添加した。ゆるやかな遅れ相が観察されるが、しかしその反応は、熱の発生を伴わないで進行した。
【００６１】
Ｄ．上記Ａの方法に従って、9.06gのCaCO2を0.90gのNa2SiF6と共に混合し、次にCPMM 10.79g及び蒸留水14.68gの混合物を添加した。CO2の発生が生じる前、遅れ相が観察された。連続した混合は、混練可能なコンシステンシーを付与した。
【００６２】
上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有する：
−その混合物は、例２（Ｂ74レセピー）及び例３（ BioFibreTMレセピー）で調製された材料よりも靭性且つ粘弾性である、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニールする。
【００６３】
【発明の効果】
本発明の組成物は、多くの所望する特性を付与する。組成物は、湿気のある環境、たとえば唾液中で硬化し、その結果その組成物は口内での種々の目的のために使用され得る。さらに、本発明の組成物は、骨血清、骨髄及び骨血液の支持体の存在下で硬化し、そしてその支持体に結合し、ここで強い結合特徴が基礎の骨支持体と本発明の組成物との間で達成される。さらに、有意な寸法の変化は、結晶化の間、その生成物に生じない。従って、だれでも成形可能な生成物を形成することができ、そしてその最終形は実質的に同じ寸法を有するであろう。いくらかの拡張が所望される場合、ガス発生カルシウム源を使用することができ、その結果、ガス発泡が組成物のいくらかの拡張を付与する。直接的な機械的並置が、結晶化する前、ペーストの注入可能且つ成形可能な品質により可能である。骨への化学的並置も可能である。なぜならば、ぺーストが結合組織と直接接触して形成する場合、直接的な化学結合が移植物と骨との間に形成するからである。本発明の組成物は生物適合性であるので、骨は移植物に増殖し、そしてそれと共に融合する。
【００６４】
硬化時間は、使用される滑剤に依存して異なる。種々のカルシウム源の使用もまた、硬化の速度及び最終生成物の性質に効果をもたらすことができる。本発明の組成物の形成のための反応温度（それが生体内に導入される温度）は、成分の特定の選択により調節可能である。リン酸源及びカルシウム源の選択を変えることにより、その反応は吸熱又は発熱になり、又は室温又は体温（37℃）で硬化するように製造され得る。さらに、便利には、生成物はキットとして供給され得、そして個々の成分は、3.5MPaでγ線殺菌され得る。所望により、異種移植される骨のチップが材料中に置かれ、インビボでの混合の後、骨誘導性質を有する生成物が供給され得る。
【００６５】
本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシアパタイトを製造するための他の方法に変わる独特の方法を提供することが上記結果から明らかである。この方法によれば、適切な位置に配置され、そしていづれかの空間を満たすために、その場で硬化され得る組成物が製造され得る。次にその混合物は、造形生成物に硬化され、次にその生成物は、所望により、特定の部位に適合するように変性され、機械処理され、加工され又は形成され得る。
【００６６】
本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願は、当業者の熟練のレベルを示すものである。これらのすべての出版物及び特許出願は引用により本明細書に組込む。
【００６７】
前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ例的にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン酸カルシウム鉱物の調製法及びそれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】
多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシアパタイト、フッ素リン灰石、オクタカルシウムホスフェート（OCP）、ホワイトロック石（β−TCP）、ブラッシュ石及びモネタイトは、生物適合性鉱物として適用され得る。種々の結晶形は、特定の用途において多かれ少なかれ所望されるかも知れない異なった性質を有する。たとえばＯＣＰ(Ksp≒10-27)、ＴＣＰ(α又はβ形）又はCa3-XMgX(PO4)2（Ksp≒10-27）は適切であり、そしてブラッシュ石（CaHPO4・2H2O)(Ksp≒10-7）及びモネタイト（CaHPO4)(Ksp≒10-7)は特に適切である〔Brown及びChow、Ann.Rev.of Moterials Science(1976)6:213〜236〕。それらの結晶構造、組成及び化学及び物理的性質を変えることにより種々の鉱物を形成することによって、特定の適用のために種々の性質を有する鉱物生成物が得られる。
【０００３】
リン灰石は一般式M2+ 10(ZO4 3-)6Y- 2により示される広範囲の化合物であり、ここで前記式においてＭは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属原子であり、そしてZO4は酸基であり、ここでＺはリン、ヒ素、バナジウム、硫黄又は珪素であることができ、又はカーボネート(CO3 2-)により完全に又は一部置換され得る。Ｙはアニオン、通常ハリド、ヒドロキシ又はカーボネートである。
【０００４】
ヒドロキシアパタイト及びその変性された形は、それが骨、歯及びいくつかの無脊椎動物の骨格において主な天然に存在する構造ブロックである事実により実質的に興味ある重要なものとして推定される。骨が砕け、破壊され、劣化し、もろくなり、又は他の劣化効果を受ける多くの情況が存在する。これらの多くの情況においては、骨構造物を置換し又は骨構造物を強化することが所望される。天然の骨を置換する材料を供給することにおいては、その材料の性質及び組成に対する多くの制限が存在する。
【０００５】
その材料は、凝集、炎症性応答及び同様の反応の開始を回避するために生理学的に許容されるべきである。２種の異なった生成物形が所望される：１つは、インビボで非吸収性であるフッ素リン灰石又はフルオロアパタイトであり；他はインビボで吸収性である炭酸塩化されたリン灰石、カルシウム欠乏リン灰石、OCP、TCP、ブラッシュ石及びモネタイトの実質的な量を含む。さらに、その材料は強くあるべきであり、そして砕けにくくあるべきである。さらに、その材料と残存する骨との間に強い付着性が存在すべきである。また、所望には、その材料は、骨の天然の役割のいくつかを引き受けるべきであり、たとえば幹細胞を適応させ、破骨細胞、続く新しい骨の増殖による改造を可能にし、そして天然の骨の正常な代謝性カルシウム交換を可能にすべきである。
【０００６】
生物学的及び生理学的考慮の他に、どのようにしてその材料が製造されるか、及びいかに容易にそれが所望する型に形成されるかの追加の考慮が存在する。特に、空隙を満たし、そして硬質の骨を欠く部分を完全に満たす液体として注入され得る材料が、ひじょうに所望される。その材料がその場に置かれる場合、種々の考慮が表面化する。たとえば、ヒドロキシアパタイトの形成のための反応が生じる速度及びその反応のエンタルピーの変化が重要である。反応が非常に発熱性の場合、それは患者には耐えられないかもしれない。それが導入される形は、それが導入される環境下で安定すべきであり、その結果、最終生成物が安定するだけでなく、またその反応の中間生成物も安定するに違いない。
【０００７】
従って、ヒドロキシアパタイト及び／又は他のリン酸カルシウム鉱物の生理学的に有用な形を提供することは困難であることが見出された。大部分、入手できるヒドロキシアパタイト及び他のリン酸カルシウム骨グラフト粒状物は、有用な移植のために必要な１又は複数の性質を欠いており、そして従って一般的な許容性を欠いている。
【０００８】
〔関連文献〕
興味ある特許は、アメリカ特許第3,787,900号;第3,913,229号；第3,679,360号;第4,097,935号;第4,481,175号;第4,503,157号;第4,612,053号;第4,659,617号;及び第4,693,986号である。また、Arends及びJongebloed, Rec.Trav.Chim.Pays-B as(1981)100：３〜９も参照のこと。シーラー−フィラー材料としてのリン酸カルシウムの使用は、Chohayebなど.,J.Endodontics(1987)13:384〜387に記載される。また、0hwakiなど.,13th Ann.Mtg.of the Soc.for Biomaterials,６月２〜６、1987、ニューヨーク, NY，209ページも参照のこと。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記従来の課題を解決することにあり、生理学的に有用なリン酸カルシウム鉱物を提供することにある。本発明の他の目的は、適切な位置に配置され、そしてその場で硬化され得る、リン酸カルシウム鉱物の調製のための組成物を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
リン酸カルシウム鉱物は、未結合水を実質的に有さず、そして場合によっては、一部中和されている、液体又は固体としての高濃度のリン酸源、アルカリ土類金属、特にカルシウム、通常少なくとも一部塩基性のカルシウム源、場合によっては塩基性カルシウム源以外の塩基源、滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキシアパタイト結晶を用いて調製される。それらの成分は十分に混含され、実質的に均等な混合物が付与され、この時点で生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成するために放置され、そして最終安定形に硬化される。セラミック繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、混合の間にこの生成物に添加され、最終生成物が特定の材料特性を付与される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸塩化されたフルオロ−及びヒドロキシアパタイトに類似する構造物を含んで成る骨様材料を製造するための方法及び組成物が提供される。その生成物は、反応体を組合し、実質的に均等な混合物を供給し、その混合物を適当に形状化し、そして固体塊状物の形成及び硬化を可能にすることによって容易に形成される。その反応体は、大部分、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ土類金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性核、特にリン酸カルシウム結晶、より特定にはヒドロキシアパタイト結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合物、たとえばリン酸カルシウム以外の塩基源、特に水酸化カルシウム、酸化カルシウム及び／又は炭酸カルシウム及び滑剤、たとえば水である。乾燥成分は、実質的に均等な混合が生じる条件下で、混合物として予備調製され、そして液体成分と共に組合され得る。ガスが発生する場合、大きなガスポケットの開放を提供するために、その混合物は撹拌される。短い混合時間の後、その混合物は、静置したまま、アニールされ、続いて硬化される。
【００１２】
本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に使用するために広範囲の種類の所望する性質を有する組成物が得られる。本発明の組成物は、約５〜８、通常約６〜7.5の範囲のpHを有する生物適合性組成物である。それらは、約０〜45℃、通常20〜40℃、及び最適にはほぼ正常な生理学的温度、すなわち37℃の温度で投与され得るように調製される。その組成物は、本発明に従って調製される場合、低い毒性を有し又は完全に毒性を有さず、実質的に不活性であり、インビボで種々の宿主成分と有害な相互反応をせず、そして容易に移植できる。移植は、注射器又はカテーテル注入の結果として存在し、特に本発明の組成物は、10〜18ゲージ、好ましくは約14〜16ゲージの範囲の針を通るペーストとして使用され得る。他方、本発明の組成物は成形可能であり、硬化する前、成形され得るクレー様パテを形成することができる。
【００１３】
本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用される場合、他のリン酸カルシウム、たとえば主にヒドロキシアパタイト及びコラーゲンである骨及び歯にも結合する。組成物は、血液で湿潤しているか又は血液で被覆されている表面に結合することができ、空隙を満たすことができ、異形表面、たとえば凹形及び凸形を適合せしめるであろう。組成物は、フラグメント又は有意な程度への荒い粒子の形成を伴わないで連続した塊状物として適用され得る。さらに、本発明の組成物は、交換された結合組織の構造的機能を提供する事において構造的に適合することが見出された。
【００１４】
本発明の組成物はまた、インビボでの吸収速度が結晶化されたリン酸カルシウム鉱物の鉱物学を変えることによって変えられ得るので、運搬システムとしても使用され得る。この場合、本発明の組成物は、生理学的性質を有する化合物の広範囲の開放速度を提供することができる。興味ある化合物は、種々の要因、たとえば骨の天然の異種移植片又は自己移植片に移植片類似誘導能力を付与することができる。骨の形態学的タンパク質を包含することができる。他方、感染を妨ぎ、血液細胞を誘引し、細胞を活性化し、そして同様のことに作用することができる種々の薬物がその組成物に使用され得る。組成物は、種々の天然又は合成タンパク質、特にポリペプチド、たとえばコラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリン、等を用いて変性され得る。他方、Ｘ−線不透明を提供することができる種々の材料も包含され得る。たとえば10〜30重量％の酸化ビスマス、硫酸バリウム、炭酸バリウム又は酸化ジルコニウムが組成物に導入され得る。磁気共鳴像に関しては、種々の元素の同位体、たとえば19Ｆ，31Ｐ、17Ｏ及び43Ｃａが、組成物のために使用され得る。
【００１５】
使用される材料及びそれらの割合により、形成、取扱の間、組成物は、それらの物性に関して広く異なることができる。組成物は、使用される滑剤、特に水又は他のヒドロキシ化合物、たとえばエチレン又はポリエチレングリコールの量を変えることによって、流動性又は粘性の種々の程度で調製され得る。ほとんど液体を使用しないで又は他の材料の選択により、組成物は、より低い流動性及びより高い形成可能性にされ、造形クレーのコンシステンシーを付与され、その結果、その組成物は所望する形に形成され得る。
【００１６】
最終生成物の機械的及び物理的性質は広く異なることができる。たとえば、塊状多孔性は、生成物の形成に使用される特定のイオンに依存して異なることができる。また、微小構造は、結晶の形状及び大きさが生成物の機械的性質における変動に伴って変えられ得るので、変化され得る。興味ある他のパラメーターは、塊状透過性である。なぜならば、透過性は、透過性又は不透過性生成物が所望される特定の用途に関係して変えられ得るからである。また、タンパク質結合、特に荷電されたタンパク質結合を高めるために、たとえば10m2/g以上の表面積が所望される場合、その表面積は変えられ得る。
【００１７】
本発明の組成物を調製する反応における個々の成分が、この後、考慮されるであろう。
【００１８】
リン酸源は多種多様である。リン酸源に依存して、反応は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の実質的な変化をもたらさない反応であり得る。リン酸源は、第一陽子の一部又は第一陽子のすべてが酸性塩を形成するために反応するように、一部、中和され得る。約85％以上のリン酸を合むリン酸源は、液体又は固体、非晶質又は結晶質であり、未結合水を実質的に有さず、そしてポリリン酸（116％のリン酸当量）、100％液体リン酸（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって調製された）又は100％オルトリン酸結晶、無水物又は半水和物であり、これらは添加された水と共に反応混合物に溶解され得る。結晶に関しては、結晶は、本発明の生成物を調製する場合、水性基材と共に使用するために他の乾燥成分と共に予備混合され得る。一部中和された酸源に関しては、第一リン酸カルシウム〔Ca(H2PO4)2〕が一水和物として便利に使用され得、ここでその酸性塩はまた、カルシウム又は他のカチオン源としても作用することができる。
【００１９】
カルシウム源はアニオンに依存して変化し、そして完全に又は一部炭酸塩を含むことができる。通常、炭酸塩は、少なくとも約30式量％、より普通には少なくとも約60式量％、及び一般的に少なくとも約90式量％で存在するであろう。アニオンの選択に依存して、異なった効果が生成物の性質に従って観察されるであろう。使用され得るアニオンは、炭酸塩、酸化物、水酸化物、塩化物、弗化物、リン酸塩、たとえばリン酸四カルシウム（アニオンは最終生成物中に組込まれ得る）、等を包含する。弗化カルシウムは比較的不溶性であり、その結果、それは通常、弗化物源として使用されないであろう。酸化物及び水酸化物は、リン酸塩源に依存して発熱性をもたらすことができ、そしてこれらの場合、控えめに使用されるであろう。水酸化物は水を生成し、そして硬化を遅くし、並びに発熱性を付与する。ハロゲン化物は一般的に、カルシウム１モル当たりハロゲン化物0.2モルを越えない量で存在するであろう。
【００２０】
リン酸源として一水和物のような第一リン酸カルシウムの使用が特定の興味の対象である。第一リン酸カルシウムは、リン酸源と中和カルシウム源、たとえばオルトリン酸及び炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムの混合物とを組合すことによってその場で製造され得、又は直接購入され、そして使用され得る。次に酸性塩は、滑剤及びリン酸カルシウム鉱物生成物の製造のためのいづれか他の成分を組合すためにカルシウム中和源と共にプレパックされ得る。
【００２１】
リン酸源は、一部中和されたリン酸であり、特に、第一リン酸カルシウムにおけるように第一陽子の完全な中和を包合する。通常、反対イオンはカルシウムであろう。一部中和されたリン酸源は、特に中和の水を除去するために予備調製され得る。
【００２２】
カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカルシウムの源として作用するだけでなく、またその中和能力においても作用する場合、それはまた、リン酸塩源としても作用することができる。従って、種々の組合せを付与する場合、どのリン酸カルシウム生成物が所望されるかを考慮すべきであり、大部分、その得られる生成物は混合物中のカルシウム及びリン酸塩の比に依存するであろう。ブラッシュ石及びモネタイトに関しては、１：１の比が所望される。リン酸八カルシウムに関しては、1.33：１の比が所望される。リン酸三カルシウムに関しては、1.5：１の比が所望される。ヒドロキシアパタイトに関しては、1.67：１の比が所望される。特定の鉱物はまた、pHにより影響されるが、しかし混合物のpHが一般的に約５〜８の範囲で存在する場合、カルシウム／リン酸塩の比は無視されることが見出された。
【００２３】
所望により、ヒドロキシアパタイトの形成を阻止し、そしてホワイトロック石と呼ばれるリン酸三カルシウムのマグネシウム担持形の形成を助ける少量のマグネシウムを添加しても良い。所望により、約10モル％以下のカルシウムが、マグネシウムにより置換されるであろう。ホワイトロック石は、ヒドロキシアパタイトに比べて実質的に高い吸収速度を有し、通常、数か月〜１年の期間にわたって吸収される。
【００２４】
それぞれ弗素リン灰石又は塩素リン灰石を形成するためにハロゲン化物、弗化物及び塩化物の添加のためには、弗化物及び塩化物の種々の源が使用され得る。通常、それらの源は、可溶性塩、たとえば塩化カルシウム、ナトリウム又はカルシウムヘキサフルオロシリケート(Na2又はCaSiF6)又は弗化ナトリウムのいづれかであり、又は希釈酸として約１Ｍ以下で水性滑剤に添加され得る。通常、少なくとも約５、より普通には少なくとも約10％〜100％までのヒドロキシル基が置換されるであろう。
【００２５】
アニオンとしての炭酸塩に関しては、反応は、少々の熱上昇をもたらす傾向があるが、しかしガスの実質的な発生が存在し、このガスは混合の間、放されるべきである。弗化物及び塩化物は、低い吸収性生成物及び硬質の最終生成物を付与するように作用し、弗素リン灰石又は塩素リン灰石として最終結晶構造物に含まれる。塩基性アニオン、たとえば炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩が使用される場合、これらのアニオンは、リン酸を少なくとも一部中和するように作用するであろう。
【００２６】
必要な場合、追加の塩基がリン酸を中和するために添加されるであろう。通常、少なくとも約90理論量％の塩基が、酸の中和のために供給されるであろう。所望により、中和における生成物のpHは、約５〜９の範囲で存在するであろう。利用できる塩基は理論的であって、そして当量ではない。すなわち、すべての炭酸塩が中和のために利用されるのではなく、そしてある場合、リン酸塩としてよりもむしろ炭酸塩として大部分の生成物を保持することが所望されるであろう。従って、追加の中和能力の量を決定する場合、使用される水酸化物、酸化物又はCa4(PO4)2Oの量は、いかに多くの炭酸塩が生成物に保持されるかに基づいて計算されるであろう。その中和能力は所望には、塩基性リン酸塩であろう。但し、アルカリ又はアルカリ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウム又はカリウム又はそれらの組合せが使用され得る。種々のカチオン及びアニオンを選択する場合、特定のイオンが生成物に保持されるかどうかについて及び生理学的許容性及び生成物の性質に対するその効果について、常に考慮すべきである。大部分、アルカリ金属の合計濃度は最少に維持されるべきである。
【００２７】
次の成分は任意であり、そしてカルシウム鉱物核、特にヒドロキシアパタイトである。その核の源は、生理学的に許容できる源、たとえば粉砕された骨であり、ここでその骨は免疫又は炎症反応を引き起こす所望としない有機物質を有さないであろう。その核は、一般的に、約１mm〜１０Å、より普通には１μm〜0.1μmの範囲の大きさのものであろう。本発明のために有用なヒドロキシアパタイト核は、市販のBioGel HTP,DNA Grade(Bio-Radからの)である。
【００２８】
生理学的に許容できる滑剤、便利には水性滑剤、たとえば水が使用される。使用される水は実質的に純粋であり、たとえば二重蒸留水、脱イオン水又は同等の水であろう。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリン酸カルシウム形成を妨害しない他のヒドロキシル物質もまた使用され得る。
【００２９】
多くの情況において、組成物の物性を変性し、吸収、脈管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨の形成、破骨細胞及び／又は骨芽細胞又は同様のものを高める種々の骨関連タンパク質を合むことが所望される。特に興味あるタンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイプＩのコラーゲンである。他のタンパク質は、オステオネクチン、シアロタンパク質(BSP)、α−２HS−糖タンパク質、骨−Gla−タンパク質(BGP)、マトリックス−Gla−タンパク質、骨リン糖タンパク質、骨リンタンパク質、骨プロテオグリカン、プロテオ脂質、骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来の増殖因子及び骨格増殖因子である。ヒト又は他の哺乳類解剖の他の部分に関連する他のタンパク質は、軟骨関連タンパク質、たとえばぞうげ質に関連する軟骨石灰化タンパク質、たとえばホスホフォリン、．糖タンパク質Gla タンパク質；エナメル質関連タンパク質、たとえばアメロゲニン及びエナメリンを包含する。
【００３０】
興味ある他のタンパク質は、フィブリン、フィブリノーゲン、ケラチンチューブリン、エラスチン及び同様のものを包含する。血液タンパク質は、単独で又は血漿又は血清中に一緒に使用され得る。
【００３１】
成分は個々に添加され得るが、所望には、乾燥成分は、湿潤成分との続く組合せのために組合され得る。従って、オルトリン酸結晶が使用される場合、これらはカルシウム源と組合され、そして適切な割合で組合され、そして十分に混合され、均質の乾燥粉末を付与される。次に、乾燥混合物が反応のための水性基材に添加され得る。
【００３２】
リン酸源の量は一般的に約６〜15重量部、より普通には約８〜12重量部であろう。カルシウム源は一般的に約６〜15重量部、より普通には約８〜12重量部であり、一般的にリン酸源１重量部当たり約0.8〜1.2重量部以上異ならない。特に、炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムが使用される場合、一般的に炭酸カルシウム：水酸化カルシウムの重量比は、約４〜10：１、より普通には５〜８：１であろう。リン酸源がカルシウム及びリン酸塩の両者を供給する場合、それは、カルシウム及び中和源に依存して、低い重量部、一般的に２〜12重量部で存在することができる。
【００３３】
存在する場合、カルシウム鉱物結晶核は、一般的に約0.2〜10重量部、より普通には約0.5〜６重量部であろう。
【００３４】
使用される塩基の中和能力の量は、カルシウム源として供給される中和の量に依存するであろう。一般的に、使用される量は、約0.1〜７重量部、より普通には約１〜６重量部であろう。
【００３５】
中和剤のための溶媒として便利に使用される水の量は一般的に、全組成物の約15〜50重量％、より普通には約20〜35重量％であろう。使用される水の量は、使用される水酸化カルシウムの点から考慮され、ここでこの水酸化カルシウムはリン酸の中和において水を生成する。
【００３６】
種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の間に合まれ得る。骨格構造に関与するタンパク質が特に興味の対象である。そのタンパク質は、約0.2〜２重量部のタンパク質の水性分散液又は水溶液として添加され得る。通常、タンパク質は、水性分散液中に約１〜10重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添加される水の量は、水性基材の水に添加され、ここで水の合計量は上記限界内で存在するであろう。
【００３７】
種々の添加物が、物理的構造を変性するために含まれ得る。種々の生理学的に許容できる水溶性材料が少量含まれ得る。糖、たとえばスクロース、グルコース又はフルクトースは、多孔性を高めるために含まれ得る。糖の重量は、普通、合計固体の５重量％を越えないであろう。
【００３８】
生成物は、別々に又は予備混合されたリン酸源を合む乾燥成分並びに水性媒体、中和剤、タンパク質及び他の添加剤を適切に組合すことによって形成される。その混合物は、反応体のすべてを十分に分配するために、比較的短い時間にわたって十分に混合される。混合物が均等に分散された後すぐに、その混合物は混練され、その反応工程が続けられ、形成されたガスが開放され、そして適切な形にその生成物が形状化される。混練は、比較的短時間、通常約0.5分〜約５分、特に約２分以下にわたる。生成物がその場で導入される場合、それは注射器又はカテーテルを用いて適切な部位に注入され、又は適当に他の手段によりパックされる。
【００３９】
生成物は、硬化され、その間、結晶が成長し、そして生成物は一体塊状物になる。生成物はほとんどすぐに硬化することができるが、通常、成熟工程は少なくとも約10分〜約30分、特に少なくとも約15分〜約25分かかるに違いない。他方、材料が保持されるべき部位で導入される場合、その材料は自然に硬化するであろう。
【００４０】
本発明の生成物は、種々の目的、たとえば骨セメントを含む結合組織置換のいづれかの形、注入される補てつ移植物、歯根管充填物としての補てつ整形用又は歯科用移植物、弱いオステオポロシー性骨を増強するための予防注入又は薬物運搬のためのビークルのために使用され得る。本発明の組成物はペーストとして使用され、特定の位置に、ある構造物を付着し、又は保持するために表面に適用され得る。
【００４１】
本発明の組成物は、特定のタイプの性質を付与するために他の材料と共に使用され得る。たとえば有機及び無機繊維材料、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒドロキシアパタイト繊維、金属繊維又は同様のものが使用され得る。たとえばアメリカ特許第4,503,157号を参照のこと。
【００４２】
他方、材料の密度を変え、追加の引張強さを付与し、増強された柔軟性を付与し又は同様のことを付与する種々の充填剤が使用され得る。多孔性構造体が所望される場合、生成物を生成する反応の間に形成されるガスの開放により達成されるいづれかの多孔性の他に、混合物に多孔性を付与するために浸出することができる種々の添加剤が合まれ得る。多孔性はまた、使用される特定のアニオン及びカチオンにより達成され得、ここで硬化を可能にする、媒体に容易に溶解されるアルカリ金属塩が生成される。従って、塩化カルシウム及び水酸化ナトリウム又はカリウムを用いることによって、その得られる塩は水溶性であり、そしてその溶解はその構造体を通しこの進路をもたらすであろう。同様に、複合構造体に、多孔性をまた付与するために浸出され得る種々の水溶性繊維、粒子又は同様のものを合むことができる。従って、その調製方法は、最終生成物の特徴の変更を可能にする。
【００４３】
生成物の粘性は、用途に依存して変えられ得る。生成物がより塩基性であるほど（高いＣａ／Ｐ割合）、生成物はよりヒドロキシアパタイトであり、そして生成物がより酸性であるほど、その生成物はフラッシュ石の性質により近づくであろう。生成物の結晶構造；固形分及び他の添加物の存在を変えることによって、その粘性は、処理されるべき部位への投与を容易にするために選択され得る。
【００４４】
生成物の物性に関して種々の考慮が存在する。多孔性は、ボイド又は気孔を残して、最終生成物中の空間を占めるペースト中の滑剤の量を高めることによって高められ得る。ペーストからのガス発生もまた、結晶化生成物においてボイドを創造することができる。従って、多孔度は、滑剤の量及びガス発生を調節することによって制御され得る。たとえば、カルシウム源としての炭酸カルシウムに関しては、多孔度は滑剤として希釈塩酸を用いることによって減じられ、ここで炭酸塩と酸との反応が、ペーストが厚くなる前、ガス発生をもたらすであろう。従って、CO2は生成物の形成の前、失われ、低い多孔度をもたらし、ところが炭酸塩がほとんど存在しない場合、最終生成物中に導入されるようになる。一般的に、多孔度が高まるにつれて、結晶化材料の圧縮強さは低下する。
【００４５】
多孔度は、圧縮強さに関する唯一のパラメーターではないであろう。最終組成物に存在する他のアニオンに依存して、圧縮強さは、ほぼ同じ多孔度を有しながら、大きさの程度以上変化することができる。たとえば、45％の多孔度を有する典型的な弗素リン灰石は、1,000psiの圧縮強さを有し、ところが炭酸塩リン灰石は10,000psiの圧縮強さを有する。一般的に、弗素リン灰石は、非晶質の結晶形態を有し、そして炭酸塩リン灰石は針のような結晶形態を一般的に有する。
【００４６】
物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラーゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加により得られるであろう。水溶液に存在することによってペーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結晶学は実質的に影響されないが、しかし機械的性質は明確に変化する。その材料は、線弾性及びもろさを有するよりもむしろ粘弾性であり、そしてより耐磨耗性であるように見える。
【００４７】
キットが本発明の組成物を調製するために供給され得る。従って、種々の成分が予備混合され、次にリン酸源及び滑剤と共に組合され得る粉末が形成され、最終生成物が供給される。一般的に、キットはカルシウム源から構成され、このカルシウム源は、少なくとも炭酸カルシウム、所望にはリン酸四カルシウム及び種々の程度、酸化カルシウム及び／又は水酸化カルシウムを包含するであろう。これらは一緒に粉砕され、均等な混合物が形成され、ここで粘度は本発明に対して臨界ではない。他のアニオンが含まれる場合、その混合物はまた、ハロゲン化塩の源も含むことができる。
【００４８】
別々の容器に、リン酸源が便利には、結晶として又は未結合水を実質的に有さない少なくとも約100％のリン酸として供給されるであろう。
【００４９】
次の例は例示的であって、本発明を限定するものではない。
【００５０】
【実施例】
例 １
SB110
アルカリ溶液を、蒸留水15.0ml中、水酸化ナトリウムペレット4.5gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散するまで共に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液15ｍlを、その混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に約20分間アニールせしめた。
【００５１】
上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有する：
−混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニールし；
−その材料のＸ−線回折(XRD)分析はそれが次の鉱物相を含むことを示す:
1)ブリッシュ石(第ニリン酸カルシウム、二水和物)…CaHPO4・2H20；
2)モネタイト(第ニリン酸カルシウム)…CaHPO4；
3)リン酸八カルシウム…Ca8H2(PO4)6・5H2O。
例 ２
B74/B74 − W
アルカリ溶液を、蒸留水19.0ml中、水酸化ナトリウムペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散するまで一緒に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液19mlを、その混合された粉末中に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで１〜２分間混合した。いくらかのペースト混合物を５mlの注射器に入れ、そして14−ゲージのカニューレを通してその注射器から押し出し、ペーストのリボンを形成した。いくらかの混合物は、所望する型に手で形成された。次に、その材料を約20分間アニールした。アニーリングの後、いくらかのリボンを、水道水に置き、浸軟せしめた(B74−W)。
【００５２】
上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有する：
初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して押出され得るペーストである。続いて、この混合物のいくらかが、ラットの皮下、筋肉内及びまたラットの大腿骨の骨髄間中に注入された。
【００５３】
−混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニールし；
−その材料のＸ−線回折(XRD)分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
1) 方解石…CaCO3；
2) ヒドロキシアパタイト…Ca5(PO4)3(OH)；
3) 炭酸水素ナトリウム…NaHCO3。
【００５４】
水中に置かれたその材料のＸ−線回折(XRD)分析は、それが次の鉱物相を含むことを示す：
1) 方解石…CaCO3；
2) ヒドロキシアパタイト…Ca5(PO4)3(OH)。
【００５５】
例 ３
SB w ／ BioFibre TM
アルカリ溶液を、蒸留水19.0ml中、水酸化ナトリウムペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びBioFibreTM（微小結晶性ヒドロキシアパタイト繊維）から調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散されるまで、一緒に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液19mlを前記混合された粉末に注ぎ、そしてぺーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に約20分間アニールにゆだねた。
【００５６】
上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有する：
−混合物は、例２で製造された材料よりもより硬質に感じる硬いポリ結晶性セラミック様材料にアニールする。
【００５７】
例 ４
SB w/ コラーゲン
蒸留水それぞれ13.6gに対してコラーゲン0.6gを含むスラリを調製し、そして35℃で１〜２日間加熱した。アルカリ溶液を、蒸留水5.4g中、水酸化ナトリウムペレット5.4gから調製した。粉末を、オルトリン酸結晶9.8g、炭酸カルシウム8.0g、水酸化カルシウム1.5g及びヒドロキシアパタイト結晶核5.0gから調製した。その粉末を混合し、そして十分に分散されるまで一緒に粉砕し、そして次にコラーゲンスラリ14.2gをその粉末に注ぎ、続いて水酸化ナトリウム溶液10.8gを注いだ。その溶液を、ペーストが形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次に、約20分間アニールにゆだねた。
【００５８】
例 ５
第一リン酸カルシウムにより調製されたＳＢ
Ａ．CaO(5.24g、Baker 1410-01)及び0.84gのNa2SiF6(Aldrich)をモーターで混合し、そして10.08gのCa(H2PO4)・H2O(Baker 1426-1)("CPMM")を添加し、そして混合した。その混合物に、7.79gの蒸留水を添加し、そして混合を続けた。水の添加後、激しい反応が、熱及び蒸気の発生を伴って生じた。次にその混合物を37℃、98％R.H.でのインキュベーターに入れ、そして１時間後、ヒドロキシアパタイトがＸＲＤにより明示されるように形成した。
【００５９】
Ｂ．上記工程をくり返した。但し、酸化カルシウムを、リン酸四カルシウムと交換した。反応混合物は、CPMM 3.23g、リン酸四カルシウム11.04g、0.90gのNa2SiF6及び純粋なヒドロキシアパタイト並びに約２時間のインキュべーションの後の未反応リン酸四カルシウム少量を含んで成る。
【００６０】
Ｃ．上記Ａの方法に従って、6.71gのCa(OH)2を0.90gのNa2SiF6と共に混合し、続いてCPMM 10.79g及び蒸留水12.94gの混合物を添加した。ゆるやかな遅れ相が観察されるが、しかしその反応は、熱の発生を伴わないで進行した。
【００６１】
Ｄ．上記Ａの方法に従って、9.06gのCaCO2を0.90gのNa2SiF6と共に混合し、次にCPMM 10.79g及び蒸留水14.68gの混合物を添加した。CO2の発生が生じる前、遅れ相が観察された。連続した混合は、混練可能なコンシステンシーを付与した。
【００６２】
上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有する：
−その混合物は、例２（Ｂ74レセピー）及び例３（ BioFibreTMレセピー）で調製された材料よりも靭性且つ粘弾性である、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニールする。
【００６３】
【発明の効果】
本発明の組成物は、多くの所望する特性を付与する。組成物は、湿気のある環境、たとえば唾液中で硬化し、その結果その組成物は口内での種々の目的のために使用され得る。さらに、本発明の組成物は、骨血清、骨髄及び骨血液の支持体の存在下で硬化し、そしてその支持体に結合し、ここで強い結合特徴が基礎の骨支持体と本発明の組成物との間で達成される。さらに、有意な寸法の変化は、結晶化の間、その生成物に生じない。従って、だれでも成形可能な生成物を形成することができ、そしてその最終形は実質的に同じ寸法を有するであろう。いくらかの拡張が所望される場合、ガス発生カルシウム源を使用することができ、その結果、ガス発泡が組成物のいくらかの拡張を付与する。直接的な機械的並置が、結晶化する前、ペーストの注入可能且つ成形可能な品質により可能である。骨への化学的並置も可能である。なぜならば、ぺーストが結合組織と直接接触して形成する場合、直接的な化学結合が移植物と骨との間に形成するからである。本発明の組成物は生物適合性であるので、骨は移植物に増殖し、そしてそれと共に融合する。
【００６４】
硬化時間は、使用される滑剤に依存して異なる。種々のカルシウム源の使用もまた、硬化の速度及び最終生成物の性質に効果をもたらすことができる。本発明の組成物の形成のための反応温度（それが生体内に導入される温度）は、成分の特定の選択により調節可能である。リン酸源及びカルシウム源の選択を変えることにより、その反応は吸熱又は発熱になり、又は室温又は体温（37℃）で硬化するように製造され得る。さらに、便利には、生成物はキットとして供給され得、そして個々の成分は、3.5MPaでγ線殺菌され得る。所望により、異種移植される骨のチップが材料中に置かれ、インビボでの混合の後、骨誘導性質を有する生成物が供給され得る。
【００６５】
本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシアパタイトを製造するための他の方法に変わる独特の方法を提供することが上記結果から明らかである。この方法によれば、適切な位置に配置され、そしていづれかの空間を満たすために、その場で硬化され得る組成物が製造され得る。次にその混合物は、造形生成物に硬化され、次にその生成物は、所望により、特定の部位に適合するように変性され、機械処理され、加工され又は形成され得る。
【００６６】
本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願は、当業者の熟練のレベルを示すものである。これらのすべての出版物及び特許出願は引用により本明細書に組込む。
【００６７】
前述の発明は、明確に理解するために例示的且つ例的にいくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範囲内で修飾及び変更を行なうことができる。
Claims (6)
- 骨様材料を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
（ａ）以下を組み合わせる工程：
（１）未結合水を実質的に有しない一部中和されたリン酸源；
（２）少なくとも一部炭酸カルシウムとして存在する、カルシウム源；
（３）該リン酸源を実質的に中和するのに十分な量の、炭酸塩、リン酸塩、および水酸化物のうちの少なくとも１種を含む中和アニオンであって、ここで該中和アニオンの対カチオンは、アルカリ金属イオンおよびカルシウムイオン以外のアルカリ土類金属イオンのうちの少なくとも１種を含む、中和アニオン；
（４）混練可能な生成物を供給するのに十分な量の、有機溶媒を含まない生理学的に許容できる滑剤；
（ｂ）（ａ）で組み合わされた混合物を撹拌し、実質的に均等なペースト混合物を生成する工程；および
（ｃ）該混合物を適切な形に形状化し、そしてアニールして硬質の加工可能な構造にする工程。 - タンパク質が前記組合せ工程において組合わされる、請求項１に記載の方法。
- フッ素化物源または塩化物源が前記混合物に含まれる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- ０．２〜２部のコラーゲンが前記組合せ工程において組み合わされる、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の方法により調製される、骨様材料。
- 請求項５に記載の骨様材料からの形成物。
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