JPH03174311A - 現場調製されたリン酸カルシウム鉱物のための貯蔵安定配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リン酸カルシウム鉱物の調製法及びそれらの
用途に関する。

〔背　景〕

多くのリン酸カルシウム鉱物、たとえばヒドロキシアパ
タイト、フッ素リン灰石、オクタカルシウムホスフェー
ト　（ＯＣＰ）、ホワイトロック石（βＴＣＰ）、プラ
ッシュ石及びモネタイトは、生物適合性鉱物として適用
され得る。種々の結晶形は、特定の用途において多かれ
少なかれ所望されるかも知れない異なった性質を有する
。たとえばＯＣＰ　（Ｋｓｐ；１０−”）、ＴＣＰ（α
又はβ形〉又はＣａ３−ｘＭｇｘ（ＰＯ４）２（Ｋｓｐ
；１Ｏ−２７）は適切テアリ、ソしてプラッシュ石（Ｃ
ａＨＰＯ４４ＬＯ）　（Ｋｓｐ：：１０−７＞及びモネ
タイト（ＣａＨＰＯ＜）（Ｋｓｐ主１０−’）は特に適
切である（　１３ｒｏｕｎ及びＣｂｏｗ、八ｎｎ、Ｒｅ
ｖ、ｏｆ　Ｍｏｔｅｒｉａｌｓ　５ｃｉｅｎｃｅ（１９
７６）　６　：　２１３〜２３６〕。それらの結晶構造
、組成及び化学及び物理的性質を変えることにより穐々
の鉱物を形成することによって、特定の適用のために種
々の性質を有する鉱物生成物が得られる。

リン灰石は一般式Ｍ２＋、。（２０，３−）６Ｙ−２に
より示される広範囲の化合物であり、ここで前記式にお
いてＭは金属原子、特にアルカリ又はアルカリ土類金属
原子であり、そして２０４は酸基であり、ここでＺはリ
ン、ヒ素、バナジウム、硫黄又は珪素であることができ
、又はカーボネート（Ｃｏ、”−）により完全に又は一
部置換され得る。Ｙはアニオン、通常ハリド、ヒドロキ
シ又はカーボネートである。

ヒドロキシアパタイト及びその変性された形は、それが
骨、歯及びいくつかの無を推動物の骨格において主な天
然に存在する構造ブロックである事実により実質的に興
味ある重要なものとして推定される９骨が砕け、破壊さ
れ、劣化し、もろくなり、又は他の劣化効果を受ける多
くの情況が存在する。これらの多くの情況においては、
骨構造物を置換し又は骨構造物を強化することが所望さ
れる。天然の骨を置換する材料を供給することにおいて
は、その材料の性質及び組成に対する多くの制限が存在
する。

その材料は、凝集、炎症性応答及び同様の反応の開始を
回避するために生理学的に許容されるべきである。２種
の異なった生成物形が所望される二１つは、エフｅＭで
非吸収性であるフッ素リン灰石又はフルオロアパタイト
であり；他は−４７（札で吸収性である炭酸塩化された
リン灰石、カルシウム欠乏リン灰石、ＯＣＰ　、　ＴＣ
Ｐ、プラッシュ石及びモネタイトの実質的な量を含む。

さらに、その材料は強くあるべきであり、そして砕けに
くくあるべきである。さらに、その材料と残存する骨と
の′間に強い付着性が存在すべきである。また、所望に
は、その材料は、骨の天然の役割のいくつかを引き受け
るべきであり、たとえば幹細胞を適応させ、破骨細胞、
続く新しい骨の増殖による改造を可能にし、そして天然
の骨の正常な代謝性カルシウム交換を可能にすべきであ
る。

生物学的及び生理学的考慮の他に、どのようにしてその
材料が製造されるか、及びいかに容易にそれが所望する
型に形成されるかの追加の考慮が存在する。特に、空隙
を満たし、そして硬質の骨を欠く部分を完全に満たす液
体として注入され得る材料が、ひじょうに所望される。

その材料がその場に置かれる場合、種々の考慮が表面化
する。

たとえば、ヒドロキシアパタイトの形成のための反応が
生じる速度及びその反応のエンタルピーの変化が重要で
ある。それが導入される形は、それが導入される環境下
で安定すべきであり、その結果、最終生成物が安定する
だけでなく、またその反応の中間生成物も安定するに違
いない。

従って、ヒドロキシアパタイト及び／又は他のリン酸カ
ルシウム鉱物の生理学的に有用な形を提供することは困
難であることが見出された。大部分、入手できるヒドロ
キシアパタイト及び他のリン酸カルシウム骨グラフト粒
状物は、有用な移植のために必要な１又は複数の性質を
欠いており、そして従って一般的な許容性を欠いている
。

〔関連文献〕

興味ある特許は、アメリカ特許第３，７８７，９００号
：第３，９１３，２２９号；第３，６７９，３６０号；
第４，０９７，９３５号；第４，４８１，１７５号；第
４，５０３，１５７号；第４，６１２，０５３号；第４
，６５９，６１７号；及び第４，６９３，９８６号であ
る。また、八ｒｅｎｄｓ及びＪｏｎｇｅｂｌｏｅｄ、　
Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、Ｐａ　５−Ｂａｓ（１９
８１）　１００　：　３〜９も参照のこと。シーラー−
フィラー材料としてのリン酸カルシウムの使用は、Ｃｈ
ｏｈａｙｅｂを５　、、Ｊ、Ｅｎｄｏｃ（ｏｎｔｉｃｓ
　（１９８７）　１３　：　３８４〜３８７に記載され
る。また、Ｏｈｗａｋ　ｉ　＆　Ｅ　、　、　１３ｔｈ
　Ａｎｎ　。

Ｍｔ　、ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｏｃ、ｆｏｒ　Ｂｉｏｍａｔ
ｅｒｉａｌｓ、　６月２〜６゜１９８７　、ニューヨー
ク、　ＮＹ、　２０９ページも参照のこと。

〔発明の要約〕

リン酸カルシウム鉱物は、未結合水を実質的に有さず、
そして場合によっては、一部中和されている、液体又は
固体としての高濃度のリン酸源、アルカリ土類金属、特
にカルシウム、通常少なくとも一部塩基性のカルシウム
源、場合によっては塩基性カルシウム源以外の塩基源、
滑剤、たとえば水及び場合によってはヒドロキシアパタ
イト結晶を用いて調製される。それらの成分は十分に混
合され、実質的に均等な混合物が付与され、この時点で
生成物が形状化され、続いて固体塊状物を形成するため
に放置され、そして最終安定形に硬化される。セラミッ
ク繊維、タンパク質及び／又は有機ポリマーが、混合の
間にこの生成物に添加され、最終生成物が特定の材料特
性を付与される。

〔特定の態様の記載〕

天然に存在するリン酸カルシウム鉱物、特に炭酸塩化さ
れたフルオロ−及びヒドロキシアバタイＩ・に類似する
構造物を含んで成る骨様材料を製造するための方法及び
組成物が提供される。その生成物は、反応体を組合し、
実質的に均等な混合物を供給し、その混合物を適当に形
状化し、そして固体塊状物の形成及び硬化を可能にする
ことによって容易に形成される。その反応体は、大部分
、未結合水を実質的に有さないリン酸源、アルカリ土類
金属、特にカルシウム源、場合によっては結晶性様、特
にリン酸カルシウム結晶、より特定にはヒドロキシアパ
タイト結晶、場合によっては塩基性カルシウム化合物、
たとえばリン酸カルシウム以外の塩基源、特に水酸化カ
ルシウム、酸化カルシウム及び／又は炭酸カルシウム及
び滑剤、たとえば水である。乾燥成分は、実質的に均等
な混合が生じる条件下で、混合物として予備調製され、
そして液体成分と共に組合され得る。ガスが発生する場
合、大きなガスポケットの開放を提供するために、その
混合物は撹拌される。短い混合時間の後、その混合物は
、静置したまま、アニールされ、続いて硬化される。

本発明の方法を用いることによって、生理学的目的に使
用するために広範囲の種類の所望する性質を有する組成
物が得られる。本発明の組成物は、約５〜８、通常的６
〜７，５の範囲のｐＨを有する生物適合性組成物である
。それらは、約Ｏ〜４５℃、通常２０〜４０℃、及び最
適にはほぼ正常な生理学的温度、すなわち３７℃の温度
で投与され得るように調製される。その組成物は、本発
明に従って調製される場合、低い毒性を有し又は完全に
毒性を有さず、実質的に不活性であり、！＞ｔｌ？で種
々の宿主成分と有害な相互反応をせず、そして容易に移
植できる。移植は、注射器又はカテーテル注入の結果と
して存在し、特に本発明の組成物は、１０〜１８ゲージ
、好ましくは約１４〜１６ゲージの範囲の針を通るペー
ストとして使用され得る。他方、本発明の組成物は成形
可能であり、硬化する前、成形され得るクレー様パテを
形成することができる。

本発明の組成物はまた、リン酸カルシウム表面に適用さ
れる場合、他のリン酸カルシウム、たとえば主にヒドロ
キシアパタイト及びコラーゲンである骨及び歯にも結合
する。組成物は、血液で湿潤しているか又は血液で被覆
されている表面に結合することができ、空隙を満たすこ
とができ、異形表面、たとえば凹形及び凸形を適合せし
めるであろう０組成物は、フラグメント又は有意な程度
への荒い粒子の形成を伴わないで連続した塊状物として
適用され得る。さらに、本発明の組成物は、交換された
結合組織の構造的機能を提供する事において構造的に適
合することが見出された。

本発明の組成物はまた、イス（並での吸収速度が結晶化
されたリン酸カルシウム鉱物の鉱物学を変えることによ
って変えられ得るので、運搬システムとしても使用され
得る。この場合、本発明の組成物は、生理学的性質を有
する化合物の広範囲の開放速度を提供することができる
。興味ある化合物は、種々の要因、たとえば骨の天然の
異種移植片又は自己移植片に移植片類似誘導能力を付与
することができる。骨の形態学的タンパク質を包含する
ことができる。他方、感染を妨ぎ、血液細胞を誘引し、
細胞を活性化し、そして同様のことに作用することがで
きる種々の薬物がその組成物に使用され得る。組成物は
、種々の天然又は合成タンパク質、特にポリペプチド、
たとえばコラーゲン、キチン、フィブリン、ヘパリン、
等を用いて変性され得る。他方、Ｘ−縁下透明を提供す
ることができる種々の材料も包含され得る。たとえば１
０〜３０重量％の酸化ビスマス、硫酸バリウム、炭酸バ
リウム又は酸化ジルコニウムが組成物に導入され得る。

磁気共鳴像に関しては、種々の元素の同位体、たとえば
＋９ｐ’　、　３１ｐ　、　ＩＩＩＱ及び”Ｃａが、組
成物のために使用され得る。

使用される材料及びそれらの割合により、形成、取扱の
間、組成物は、それらの物性に関して広く異なることが
できる。組成物は、使用される滑剤、特に水又は他のヒ
ドロキシ化合物、たとえばエチレン又はポリエチレング
リコールの量を変えることによって、流動性又は粘性の
種々の程度で調製され得る。はとんど液体を使用しない
で又は他の材料の選択により、組成物は、より低い流動
性及びより高い形成可能性にされ、造形クレーのコンシ
スチンシーを付与され、その結果、その組成物は所望す
る形に形成され得る。

最終生成物の機械的及び物理的性質は広く異なることが
できる。たとえば、塊状多孔性は、生成物の形成に使用
される特定のイオンに依存して異なることができる。ま
た、微小構造は、結晶の形状及び大きさが生成物の機械
的性質における変動に伴って変えられ得るので、変化さ
れ得る。興味ある他のパラメーターは、塊状透過性であ
る。なぜならば、透過性は、透過性又は不透過性生成物
が所望される特定の用途に関係して変えられ得るからで
ある。また、タンパク質結合、特に荷電されたタンパク
質結合を高めるために、たとえば１゜Ｔｎ２／ｇ以上の
表面積が所望される場合、その表面積は変えられ得る。

本発明の組成物を調製する反応における個々の成分が、
この後、考慮されるであろう。

リン酸源は多種多様である。リン酸源に依存して、反応
は、発熱性、吸熱性であり、又は混合物の温度の実質的
な変化をもたらさない反応であり得る。リン酸源は、第
一陽子の一部又は第一陽子のすべてが酸性塩を形成する
ために反応するように、一部、中和され得る。約８５％
以上のリン酸を含むリン酸源は、液体又は固体、非晶質
又は結晶質であり、未結合水を実質的に有さず、そして
ポリリン酸（１１６％のリン酸当量〉、１００％液体リ
ン酸（リン酸及び五酸化リンを加熱することによって調
製された）又は１００％オルトリン酸結晶、無水物又は
半水和物であり、これらは添加された水と共に反応混合
物に溶解され得る。結晶に関しては、結晶は、本発明の
生成物を調製する場合、水性基材と共に使用するために
他の乾燥成分と共に予備混合され得る。一部中和された
酸源に関しては、第一リン酸カルシウムＣＣａ（Ｈ２Ｐ
Ｏ４）２）が一水和物として便利に使用され得、ここで
その酸性塩はまた、カルシウム又は他のカチオン源とし
ても作用することができる。

カルシウム源はアニオンに依存して変化し、そして完全
に又は一部炭酸塩を含むことができる。

通常、炭酸塩は、少なくとも約３０式量％、より普通に
は少なくとも約６０式量％、及び一般的に少なくとも約
９０式量％で存在するであろう。アニオンの選択に依存
して、異なった効果が生成物の性質に従って観察される
であろう。使用され得るアニオンは、炭酸塩、酸化物、
水酸化物、塩化物、弗化物、リン酸塩、たとえばリン酸
四カルシウム（アニオンは最終生成物中に組込まれ得る
〉、等を包含する。弗化カルシウムは比較的不溶性であ
り、その結果、それは通常、弗化物源として使用されな
いであろう。酸化物及び水酸化物は、リン酸塩源に依存
して発熱性をもたらすことができ、そしてこれらの場合
、控えめに使用されるであろう。

水酸化物は水を生威し、そして硬化を遅くし、並びに発
熱性を付与する。ハロゲン化物は一般的に、カルシウム
１モル当たりハロゲン化物０．２モルを越えない量で存
在するであろう。

リン酸源のように一水和物としての第一リン酸カルシウ
ムの使用が特定の興味の対象である。第一リン酸カルシ
ウムは、リン酸源と中和カルシウム源、たとえばオルト
リン酸及び炭酸カルシウム及び水酸化カルシウムの混合
物とを組合すことによってその場で製造され得、又は直
接購入され、そして使用され得る。次に酸性塩は、滑剤
及びリン酸カルシウム鉱物生成物の製造のためのいづれ
か他の成分を組合すためにカルシウム中和源と共にプレ
パックされ得る。

リン酸源は、一部中和されたリン酸であり、特に、第一
リン酸カルシウムにおけるように第一陽子の完全な中和
を包含する。通常、反対イオンはカルシウムであろう。

一部中和されたリン酸源は、特に中和の水を除去するた
めに予備調製され得る。

カルシウム源を選択する場合、特にカルシウム源がカル
シウムの源として作用するだけでなく、またその中和能
力においても作用する場合、それはまた、リン酸塩源と
しても作用することができる。従って、種々の組合せを
付与する場合、どのリン酸カルシウム生成物が所望され
るがを考慮すべきであり、大部分、その得られる生成物
は混合物中のカルシウム及びリン酸塩の比に依存するで
あろう。プラッシュ石及びモネタイトに関しては、１：
１の比が所望される。リン酸へカルシウムに関しては、
１．３３：１の比が所望される。リン酸三カルシウムに
関しては、１．５：１の比が所望される。ヒドロキシア
パタイトに関しては、１．６７＋１の比が所望される。

特定の鉱物はまた、ｐＨにより影響されるが、しかし混
合物のｐＨが一般的に約５〜８の範囲で存在する場合、
カルシウム／リン酸塩の比は無視されることが見出され
た。

所望により、ヒドロキシアパタイトの形成を阻止し、そ
してホワイトロック石と呼ばれるリン酸三カルシウムの
マグネシウム担持形の形成を助ける少量のマグネシウム
を添加しても良い。所望により、約１０モル％以下のカ
ルシウムが、マグネシウムにより置換されるであろう。

ホワイトロック石は、ヒドロキシアパタイトに比べて実
質的に高い吸収速度を有し、通常、数か１〜１年の期間
にわたって吸収される。

それぞれ弗素リン灰石又は塩素リン灰石を形成するため
にハロゲン化物、弗化物及び塩化物の添加のためには、
弗化物及び塩化物の種々の源が使用され得る。通常、そ
れらの源は、可溶性塩、たとえば塩化カルシウム、ナト
リウム又はカルシウムへキサフルオロシリケー）　（Ｎ
ａ２又はＣａＳ　＋　Ｆ　ｓ　）又は弗化ナトリウムの
いづれがであり、又は希釈酸として約１Ｍ以下で水性滑
剤に添加され得る。通常、少なくとも約５、より普通に
は少なくとも約１０％〜１００％までのヒドロキシル基
が置換されるであろう。

アニオンとしての炭酸塩に関しては、反応は、少々の熱
上昇をもたらす傾向があるが、しがしガスの実質的な発
生が存在し、このガスは混合の間、放されるべきである
。弗化物及び塩化物は、低い吸収性生成物及び硬質の最
終生成物を付与するように作用し、弗素リン灰石又は塩
素リン灰石として最終結晶構造物に含まれる。塩基性ア
ニオン、たとえば炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩が使用
される場合、これらのアニオンは、リン酸を少なくとも
一部中和するように作用するであろう。

必要な場合、追加の塩基がリン酸を中和するために添加
されるであろう。通常、少なくとも約９゜理論量％の塩
基が、酸の中和のために供給されるであろう。所望によ
り、中和における生成物のｐＨは、約５〜９の範囲で存
在するであろう。利用できる塩基は理論的であって、そ
して当量ではない。

すなわち、すべての炭酸塩が中和のために利用されるの
ではなく、そしである場合、リン酸塩としてよりもむし
ろ炭酸塩として大部分の生成物を保持することが所望さ
れるであろう。従って、追加の中和能力の量を決定する
場合、使用される水酸化物、酸化物又はＣａ、（ＰＯ，
＞２０の量は、いかに多くの炭酸塩が生成物に保持され
るかに基づいて計算されるであろう。その中和能力は所
望には、塩基性リン酸塩であろう。但し、アルカリ又は
アルカリ土類金属の水酸化物、特に水酸化ナトリウム又
はカリウム又はそれらの組合せが使用され得る。

種々のカチオン及びアニオンを選択する場合、特定のイ
オンが生成物に保持されるかどうかについて及び生理学
的許容性及び生成物の性質に対するその効果について、
常に考慮すべきである。大部分、アルカリ金属の合計濃
度は最少に維持されるべきである。

次の成分は任意であり、そしてカルシウム鉱物様、特に
ヒドロキシアパタイトである。その核の源は、生理学的
に許容できる源、たとえば粉砕された骨であり、ここで
その骨は免疫又は炎症反応を引き起こす所望としない有
ｉｔｈ質を有さないであろう。その核は、一般的に、約
１ｍｍ〜ＩＯ人、より普通には１μｍ〜０．１μＩｎの
範囲の大きさのものであろう。本発明のために有用なヒ
ドロキシアバタイ１〜核は、市販のＢｉｏＧｅｌ　ＨＴ
Ｐ、　ＤＮＡ　Ｇｒａｄｅ　（Ｂｉ。

Ｒａｄからの）である。

生理学的に許容できる滑剤、便利には水性滑剤、たとえ
ば水が使用される。使用される水は実質的に純粋であり
、たとえば二重蒸留水、脱イオン水又は同等の水であろ
う。水混和性で薬理学的に許容され、そしてリン酸カル
シウム形成を妨害しない他のヒドロキシル物質もまた使
用され得る。

多くの情況において、組成物の物性を変性し、吸収、脈
管形成、細胞侵入及び増殖、鉱物化、骨の形成、破骨細
胞及び／又は骨芽細胞又は同様のものを高める種々の骨
関連タンパク質を含むことが所望される。特に興味ある
タンパク質は、種々のタイプのコラーゲン、特にタイプ
Ｉのコラーゲンである。他のタンパク質は、オステオネ
クチン、シアロタンパク質（ＢＳＰ）、α−２Ｈ５−糖
タンパク質、骨−Ｃ１ａ−タンパク質（ＢＧＰ）、マト
リックス−Ｇｌａ−タンパク質、骨リン糖タンパク質、
骨リンタンパク質、骨プロテオグリカン、プロテオ脂質
、骨形態形成タンパク質、軟骨誘導因子、血小板由来の
増殖因子及び骨格増殖因子である。ヒト又は他の曲孔類
解剖の他の部分に関連する他のタンパク質は、軟骨関連
タンパク質、たとえばぞうげ質に関連する軟骨石灰化タ
ンパク質、たとえばホスホフォリン、糖タンパク質Ｇｌ
ａタンパク質；エナメル質関連タンパク質、たとえばア
メロゲニン及びエナメリンを包含する。

興味ある他のタンパク質は、フィブリン、フィブリノー
ゲン、ケラチンチューブリン、エラスチン及び同様のも
のを包含する。血液タンパク質は、単独で又は血漿又は
血清中に一緒に使用され得る。

成分は個々に添加され得るが、所望には、乾燥成分は、
湿潤成分との続く組合せのために組合され得る。従って
、オルトリン酸結晶が使用される場合、これらはカルシ
ウム源と組合され、そして適切な割合で組合され、そし
て十分に混合され、均質の乾燥粉末を付与される。次に
、乾燥混合物が反応のための水性基材に添加され得る。

リン酸源の量は一般的に約６〜１５重量部、より普通に
は約８〜１２重量部であろう。カルシウム源は一般的に
約６〜１５重量部、より普通には約８〜１２重量部であ
り、一般的にリン酸源１重量部当たり約０．８〜１．２
重量部以上異ならない。特に、炭酸カルシウム及び水酸
化カルシウムが使用される場合、一般的に炭酸カルシウ
ム：水酸化カルシウムの重量比は、約４〜１０：１、よ
り普通には５〜８：１であろう。リン酸源がカルシウム
及びリン酸塩の両者を供給する場合、それは、カルシウ
ム及び中和源に依存して、低い重量部、一般的に２〜１
２重量部で存在することができる。

存在する場合、カルシウム鉱物結晶核は、一般的に約０
．２〜１０重量部、より普通には約０．５〜６重量部で
あろう。

使用される塩基の中和能力の量は、カルシウム源として
供給される中和の量に依存するであろう。

一般的に、使用される量は、約０．１〜７重量部、より
普通には約１〜６重量部であろう。

中和剤のための溶媒として便利に使用される水の量は一
般的に、全組成物の約１５〜５０重量％、より普通には
約２０〜３５重量％であろう。使用される水の量は、使
用される水酸化カルシウムの点から考慮され、ここでこ
の水酸化カルシウムはリン酸の中和において水を生成す
る。

種々の追加の成分が、リン酸カルシウム鉱物の形成の間
に含まれ得る。骨格構造に関与するタンパク質が特に興
味の対象である。そのタンパク質は、約０．２〜２重量
部のタンパク質の水性分散液又は水溶液として添加され
得る。通常、タンパク質は、水性分散液中に約１〜１０
重量％で存在するであろう。タンパク質分散液として添
加される水の量は、水性基材の水に添加され、ここで水
の合計量は上記限界内で存在するであろう。

種々の添加物が、物理的構造を変性するために含まれ得
る。種々の生理学的に許容できる水溶性材料が少量含ま
れ得る。糖、たとえばスクロース、グルコース又はフル
クトースは、多孔性を高めるために含まれ得る。糖の重
量は、普通、合計固体の５重量％を越えないであろう。

生成物は、別々に又は予備混合されたリン酸源を含む乾
燥成分並びに水性媒体、中和剤、タンパク質及び他の添
加剤を適切に組合すことによって形成される。その混合
物は、反応体のすべてを十分に分配するために、比較的
短い時間にわたって十分に混合される。混合物が均等に
分散された後すぐに、その混合物は混練され、その反応
工程が続けられ、形成されたガスが開放され、そして適
切な形にその生成物が形状化される。混練は、比較的短
時間、通常的０．５分〜約５分、特に約２分以下にわた
る。生成物がその場で導入される場合、それは注射器又
はカテーテルを用いて適切な部位に注入され、又は適当
に他の手段によりパックされる。

生成物は、硬化され、その間、結晶が戒長し、そして生
成物は一体塊状物になる。生成物はほとんどすぐに硬化
することができるが、通常、成熟工程は少なくとも約１
０分〜約３０分、特に少なくとも約１５分〜約２５分か
かるに違いない。他方、材料が保持されるべき部位で導
入される場合、その材料は自然に硬化するであろう。

本発明の生成物は、種々の目的、たとえば骨セメントを
含む結合組織置換のいづれかの形、注入される補てつ移
植物、歯根管充填物としての補てつ整形用又は歯科用移
植物、弱いオステオボロシー性骨を増強するための予防
注入又は薬物運搬のためのビークルのために使用され得
る。本発明の組成物はペーストとして使用され、特定の
位置に、ある構造物を付着し、又は保持するために表面
に適用され得る。

本発明の組成物は、特定のタイプの性質を付与するため
に他の材料と共に使用され得る。たとえば有機及び無機
繊維材料、たとえば炭化珪素ホイスカー、ヒドロキシア
パタイト繊維、金属繊維又は同様のものが使用され得る
。たとえばアメリカ特許第４．５０３，１５７号を参照
のこと。

他方、材料の密度を変え、追加の引張強さを付与し、増
強された柔軟性を付与し又は同様のことを付与する種々
の充填剤が使用され得る。多孔性構造体が所望される場
合、生成物を生成する反応の間に形成されるガスの開放
により達成されるいづれかの多孔性の他に、混合物に多
孔性を叶与するために浸出することができる種々の添加
剤が含まれ得る。多孔性はまた、使用される特定のアニ
オン及びカチオンにより達成され得、ここで硬化を可能
にする、媒体に容易に溶解されるアルカリ金属塩が生成
される。従って、塩化カルシウム及び水酸化ナトリウム
又はカリウムを用いることによって、その得られる塩は
水溶性であり、そしてその溶解はその構造体を通しこの
進路をもたらすであろう。同様に、複合構造体に、多孔
性をまた付与するために浸出され得る種々の水溶性繊維
、粒子又は同様のものを含むことができる。従って、そ
の調製方法は、最終生成物の特徴の変更を可能にする。

生成物の粘性は、用途に依存して変えられ得る。

生成物がより塩基性であるほど（高いＣａ／Ｐ割合）、
生成物はよりヒドロキシアパタイトであり、そして生成
物がより酸性であるほど、その生成物はフラッシュ石の
性質により近づくであろう、生成物の結晶構造；固形分
及び他の添加物の存在を変えることによって、その粘性
は、処理されるべき部泣への投与を容易にするために選
択され得る。

生成物の物性に関して種々の考慮が存在する。

多孔性は、ボイド又は気孔を残して、最終生成物中の空
間を占めるペースト中の滑剤の量を高めることによって
高められ得る６ペーストからのガス発生もまた、結晶化
生成物においてボイドを創造することができる。従って
、多孔度は、滑剤の量及びガス発生を調節することによ
って制御され得る。たとえば、カルシウム源としての炭
酸カルシウムに関しては、多孔度は滑剤として希釈塩酸
を用いることによって減じられ、ここで炭酸塩と酸との
反応が、ペーストが厚くなる前、ガス発生をもたらすで
あろう。従って、Ｃ０２は生成物の形成の前、失われ、
低い多孔度をもたらし、ところが炭酸塩がほとんど存在
しない場合、最終生成物中に導入されるようになる。一
般的に、多孔度が高まるにつれて、結晶化材料の圧縮強
さは低下する。

多孔度は、圧縮強さに関する唯一のパラメーターではな
いであろう。最終組成物に存在する他のアニオンに依存
して、圧縮強さは、はぼ同じ多孔度を有しながら、大き
さの程度以上変化することができる。たとえば、４５％
の多孔度を有する典型的な弗素リン灰石は、１，０ＯＯ
ｐｓｉの圧縮強さを有し、ところが炭酸塩リン灰石は１
０，０ＯＯｐｓｉの圧縮強さを有する。一般的に、弗素
リン灰石は、非晶質の結晶形態を有し、そして炭酸塩リ
ン灰石は針のような結晶形態を一般的に有する。

物性の実質的な変化は、生物ポリマー、たとえばコラー
ゲン又は他の天然に存在する構造タンパク質の添加によ
り得られるであろう。水溶液に存在することによってペ
ーストにコラーゲンを添加する場合、最終生成物の結晶
学は実質的に影響されないが、しかし機械的性質は明確
に変化する。

その材料は、線弾性及びもろさを有するよりもむしろ粘
弾性であり、そしてより耐磨耗性であるように見える。

キットが本発明の組成物を調製するために供給され得る
。従って、種々の成分が予備混合され、次にリン酸源及
び滑剤と共に組合され得る粉末が形成され、最終生成物
が供給される。一般的に、キットはカルシウム源から構
成され、このカルシウム源は、少なくとも炭酸カルシウ
ム、所望にはリン酸化カルシウム及び種々の程度、酸化
カルシウム及び／又は水酸化カルシウムを包含するであ
ろう。これらは−緒に粉砕され、均等な混合物が形成さ
れ、ここで粘度は本発明に対して臨界ではない。他のア
ニオンが含まれる場合、その混合物はまた、ハロゲン化
塩の源も含むことができる。

別々の容器に、リン酸源が便利には、結晶として又は未
結合水を実質的に有さない少なくとも約１００％のリン
酸として供給されるであろう。

次の例は例示的であって、本発明を限定するものではな
い。

〔実　験〕

例−」− 測用 アルカリ溶液を、蒸留水１５．０ｒｎＮ中、水酸化ナト
リウムベレット４．５ｇから調製した。粉末を、オルト
リン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ、水酸化
カルシウム１．５ｇ及びヒドロキシアパタイト結晶核５
．０ｇから調製した。その粉末を混合し、そして十分に
分散するまで共に粉砕した。水酸化ナトリウム溶液１５
−を、その混合された粉末に注ぎ、そしてペーストが形
成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を所望
する型に形成し、そして次に約２０分間アニールせしめ
た。

上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有す
るニ ー混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニ
ールし； その材料のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析はそれが次の鉱物
相を含むことを示す： １）　ブリッシュ石（第ニリン酸カルシウム、三水和物
）・・・ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２０；２）　モネタイト（
第ニリン酸カルシウム）・・・ＣａＨＰＯ４； ３）　リン酸へカルシウム−ＣａｓＬ（ＰＯ４）６’５
ｆ１２０゜アルカリ溶液を、蒸留水１９．Ｏｍｆ中、水
酸化ナトリウムペレット５，４ｇから調製した。粉末を
、オルトリン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．０ｇ
、水酸化カルシウム１．５ｇ及びヒドロキシアパタイト
結晶核５．０ｇから調製した。その粉末を混合し、そし
て十分に分散するまで一緒に粉砕した。水酸化ナトリウ
ム溶液１９ｍＺを、その混合された粉末中に注ぎ、そし
てペーストが形成されるまで１〜２分間混合した。いく
らかのペースト混合物を５ｍｌの注射器に入れ、そして
１４−ゲージのカニユーレを通してその注射器から押し
出し、ペーストのリボンを形成した。いくらかの混合物
は、所望する型に手で形成された。次に、その材料を約
２０分間アニールした。アニーリングの後、いくらかの
リボンを、水道水に置き、浸軟せしめた（Ｂ７４−Ｗ＞
。

上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有する
： 初めに混合される場合、それは標準の注射器を通して押
出され得るペーストである。続いて、この混合物のいく
らかが、ラットの皮下、筋肉内及びまたラットの大腿骨
の骨髄間中に注入された。

−混合物は、硬質のポリ結晶性セラミック様材料にアニ
ールし； その材料のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は、それが次の鉱
物相を含むことを示す： １）方解石−ＣａＣＯ３； ２）　ヒドロキシアパタイト−Ｃａｓ（ＰＯ−）、（Ｏ
Ｈ）　；３）炭酸水素ナトリウム・・・ＮａＨＣＯａ。

水中に置かれたその材料のＸ−線回折（ＸＲＤ）分析は
、それが次の鉱物相を含むことを示す：１）方解石・−
ＣａＣＯ３： ２）　ヒドロキシアバタイｂ　・・・Ｃａ５（ＰＯ４）
３（Ｏｉｌ）。

アルカリ溶液を、蒸留水１９．０−中、水酸化ナトリウ
ムペレット５．４ｇから調製した。粉末を、オルトリン
酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．Ｏｇ、水酸化カル
シウム１．５ｇ及びＢｉｏＦｉｂｒｅ”ｌ（微小結晶性
ヒドロキシアパタイト繊維）から調製した。その粉末を
混合し、そして十分に分散されるまで、−緒に粉砕した
。水酸化ナトリウム溶液１９ｍｌを前記混合された粉末
に注ぎ、そしてペーストが形成されるまで約■〜２分間
混合した。その混合物を所望する型に形成し、そして次
に約２０分間アニールにゆだねた。

上記のようにして調製された生成物は次の特徴を有する
ニ ー混合物は、例２で製造された材料よりもより硬質に感
じる硬いポリ結晶性セラミック様材料にアニールする。

倒−２［ 蒸留水それぞれ１３．６ｇに対してコラーゲンｏ、ｅｇ
を含むスラリを調製し、そして３５℃で１〜２日間加熱
した。アルカリ溶液を、蒸留水５．４ｇ中、水酸化ナト
リウムペレット５．４ｇから調製した。粉末を、オルト
リン酸結晶９．８ｇ、炭酸カルシウム８．Ｏｇ、水酸化
カルシウム１．５ｇ及びヒドロキシアバタイ■・結晶核
５．０ｇから調製した。その粉末を混合し、そして十分
に分散されるまで一緒に粉砕し、そして次にコラーゲン
スラリ１４．２ｇをその粉末に注ぎ、続いて水酸化ナト
リウム溶液１０．８ｇを注いだ。その溶液を、ペースト
が形成されるまで約１〜２分間混合した。その混合物を
所望する型に形成し、そして次に、約２０分間アニール
にゆだねた。

Ａ、　Ｃａｂ（５，２４ｇ、　Ｂａｋｅｒ　１４１０−
０１）及び０．８４ｇのＮａ２Ｓ！Ｆｓ（＾１ｄｒｉｃ
ｌ＋）をモーターで混合し、そして１０．０８ｇのＣａ
（Ｈ２ＰＯ−）・Ｈ２Ｏ（Ｂａｋｅｒ　１４２６−１）
（”ＣＰＭＭ”）を添加し、そして混合した。その混合
物に、７．７９ｇの蒸留水を添加し、そして混合を続け
た。水の添加後、激しい反応が、熱及び蒸気の発生を伴
って生じた。次にその混合物を３７℃、９８％Ｒ、Ｈ、
でのインキュベーターに入れ、そして１時間後、ヒドロ
キシアパタイトがＸＲＤにより明示されるように形成し
た。

Ｂ、上記工程をくり返した。但し、酸化カルシウムを、
リン酸化カルシウムと交換した。反応混合キ勿は、ＣＰ
ＭＭ　３．２３ｇ、リン酸化カルシウム１１．０４ｇ、
０．９０ｇのＮａｚＳ＋Ｆ６及び純粋なヒドロキシアパ
タイト並びに約２時間のインキュベーションの後の未反
応リン酸化カルシウム少量を含んで成る。

Ｃ２上記Ａの方法に従って、６．７１ｇのＣａ（ＯＨ）
２を０．９０ｇのＮａ２５ｉＦ＝と共に混合し、続いて
ＣＰＭＭ　１０．７９ｇ及び蒸留水１２．９４ｇの混合
物を添加した。ゆるやかな遅れ相が観察されるが、しか
しその反応は、熱の発生を伴わないで進行した。

Ｄ９上記Ａの方法に従って、９．０６ｇのＣａＣ０：＋
を０．９０ＨのＮａ２５ＩＦ６と共に混合し、次にＣＰ
ＭＭ　１０．７９ｇ及び蒸留水１４．６８１？の混合物
を添加した。　ＣＯ，、の発生が生じる前、遅れ相が観
察された。連続した混合は、混練可能なコンシスチンシ
ーを付与した。

上記のようにして調製された生成物は、次の特徴を有す
るニ ーその混合物は、例２（Ｂ７４レセピー）及び渕３（［
３ｉｏＦｉｂｒｅ”レセピー）で調製された材料よりも
靭性且つ粘弾性である、硬質のポリ結晶性セラミック様
材料にアニールする。

本発明の組成物は、多くの所望する特性を付与する。組
成物は、湿気のある環境、たとえば唾液中で硬化し、そ
の結果その組成物は口内での種々の目的のために使用さ
れ得る。さらに、本発明の組成物は、骨血清、骨髄及び
骨血液の支持体の存在下で硬化し、そしてその支持体に
結合し、ここで強い結合特徴が基礎の管支持体と本発明
の組成物との間で遠戚される。さらに、有意な寸法の変
化は、結晶化の間、その生成物に生じない。従って、だ
れでも成形可能な生成物を形成することができ、そして
その最終形は実質的に同じ寸法を有するであろう。いく
らかの拡張が所望される場合、ガス発生カルシウム源を
使用することができ、その結果、ガス発泡が組成物のい
くらかの拡張を付与する。直接的な機械的並置が、結晶
化する前、ペーストの注入可能且つ成形可能な品質によ
り可能である。骨への化学的並置も可能である。なぜな
らば、ペーストが結合ｍ織と直接接触して形成する場合
、直接的な化学結合が移植物と骨との間に形成するから
である。本発明の組成物は生物適合性であるので、骨は
移植物に増殖し、そしてそれと共に融合する。

硬化時間は、使用される滑剤に依存して異なる。

種々のカルシウム源の使用もまた、硬化の速度及び最終
生成物の性質に効果をもたらすことができる。本発明の
組成物の形成のための反応温度（それが生体内に導入さ
れる温度）は、成分の特定の選択により調節可能である
。リン酸源及びカルシウム源の選択を変えることにより
、その反応は吸熱又は発熱になり、又は室温又は体温（
３７℃）で硬化するように製造され得る。さらに、便利
には、生成物はキットとして供給され得、そして個々の
成分は、３．５８Ｐａでγ線殺菌され得る。所望により
、異種移植される骨のチップが材料中に置かれ、土Ｚ　
（並での混合の後、骨誘導性質を有する生成物が供給さ
れ得る。

本発明の方法及び組成物は、ヒドロキシアパタイトを製
造するための他の方法に変わる独特の方法を提供するこ
とが上記結果から明らかである。

この方法によれば、適切な位置に配置され、そしていづ
れかの空間を満たすために、その場で硬化され得る組成
物が製造され得る。次にその混合物は、造形生成物に硬
化され、次にその生成物は、所望により、特定の部位に
適合するように変性され、機械処理され、加工され又は
形成され得る。

本明細書に言及されたすべての出版物及び特許出願は、
当業者の熟練のレベルを示すものである。

これらのすべての出版物及び特許出願は引用により本明
細書に組込む。

前述の発明は、明確に理解するために開示的且つ例的に
いくらか詳細に記載されているけれども、特許請求の範
囲内で修飾及び変更を行なうことができる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．リン酸カルシウム鉱物の製造方法であって：未結合
   水を実質的に有さない一部中和されたリン酸源（ここで
   前記部分中和は、リン酸の第一陽子のほぼ中和以下のレ
   ベルである）、前記リン酸源を実質的に中和するのに十
   分な量での、少なくとも１種の炭酸塩、リン酸塩及び水
   酸化物を含む、アニオンを中和するカルシウム源及び混
   練可能な生成物を供給する量での生理学的に許容できる
   滑剤を組合し； 実質的に均等な混合物を生成するためにその混合物を撹
   拌し；そして その混合物を硬化せしめ、そして硬質の加工できる構造
   物にアニールすることを含んで成る方法。
2. ２．前記カルシウム源が炭酸カルシウムとして少なくと
   も一部分存在する請求項１記載の方法。
3. ３．タンパク質が前記組合せ段階において組合される請
   求項１記載の方法。
4. ４．ヒドロキシアパタイトの製造方法であって：第一リ
   ン酸カルシウム又はその一水和物、実質的な中和生成物
   を供給する量での、少なくとも１種の炭酸カルシウム、
   アルカリ金属の水酸化物、水酸化カルシウム又はリン酸
   カルシウムを含んで成る中和源及び混練可能な混合物を
   供給する量での水性滑剤を組合し； 実質的に均等な混合物を生成するためにその混合物を撹
   拌し；そして その混合物を硬化せしめ、そして硬質の加工できる構造
   物に熟成することを含んで成る方法。
5. ５．弗化物又は塩化物源が、ヒドロキシアパタイトのヒ
   ドロキシル基の少なくとも１０％を置換するために前記
   混合物に含まれる請求項４記載の方法。
6. ６．０．２〜２部のコラーゲンが前記組合せ段階におい
   て組合される請求項４記載の方法。
7. ７．請求項１記載の方法により調製されたリン酸カルシ
   ウム。
8. ８．請求項４記載の方法により調製されたヒドロキシア
   パタイト。
9. ９．請求項５記載の方法により調製されたヒドロキシア
   パタイト。
10. １０．請求項７のリン酸カルシウムからの形成物体。