TWI579007B

TWI579007B - 骨再生材料之用途

Info

Publication number: TWI579007B
Application number: TW100122879A
Authority: TW
Inventors: 奧拉夫舒爾茲; 詹姆斯霍華; 瑞克斯威姆; 布萊恩修柏; 喬爾貝慈; 大衛哈尼斯; 萊恩貝蘭尼
Original assignee: 艾格諾福斯保健公司
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2011-06-29
Publication date: 2017-04-21
Also published as: ES2943021T3; KR20170053737A; JP2015221221A; ZA201300424B; WO2012003326A1; EP2588154B1; ES2654654T3; IL252806A0; CA2803373C; US20170027591A1; JP2013530021A; US20120004594A1; MX2013000205A; CN103379923B; KR20180102219A; BR112012033495B1; US9550010B2; JP6574816B2; KR101898795B1; JP5838204B2

Description

骨再生材料之用途

本發明關於治療患有骨退化之病人的方法，例如骨量減少以及骨質疏鬆症。更特別的是，本發明藉由取代至少一部分的已退化骨材料而提供了治療患有骨退化之病人的方法。

骨礦物質密度(BMD)是一個專有名詞，通常被認為與每平方公分的骨中所存在之鈣化物質的量有關。所了解的是，該專有名詞不意指真的密度(如每材料體積的質量)，而是用以溝通關於骨強度以及骨頭對於骨折敏感度的資訊。典型地，使用例如雙能量X光吸收儀(或DEXA掃瞄)、超音波以及定量電腦斷層攝影(QCT)等方法評估BMD。在前述中，DEXA掃瞄常被視為BMD的最可靠評估。例如，超音波通常限於跟骨的評估，且對於直接測量常見於骨質疏鬆性骨折的部位沒有用，例如髖部以及脊椎。QCT典型地用於脊椎，且必須遵從嚴格的實驗室中規則而完成，以提供可接受的再現性。用於評估BMD的進一步測試方法包括單光子吸收檢定法(SPA)、雙光子吸收檢定法(DPA)、數位X射線(DXR)以及單能量X光吸收檢定法(SEXA)。

BMD是一種非常重要的物理特徵，因為其可為骨折敏感度的直接指標。在大部分的成人族群中，BMD在大約30-35歲到達高峰，且在此之後傾向緩慢地減少。BMD的減少是因為新骨細胞製造的減少而引起，使得被身體再吸收的現有骨細胞超過新骨細胞製造的速率。第1圖(其在線上可得於http：//courses.washington.edu/bonephys/opbmd.html)描繪了對於成人之典型的BMD減少(以mg/cm²顯示)，並顯示了該減少可如何基於種族以及性別而不同。女性中的更年期關於BMD是一個非常重要的事件，因為BMD的減少在更年期之後的一段時間突然地加速。因此，停經後的的女性典型地被鼓勵定期地進行BMD測試，以評估是否需要治療以及應進行何種類型的治療。國家骨質疏鬆症基金會建議對於下述個體進行BMD測試：不管危險因子，所有65歲以及以上的女性；具有一或更多個危險因子之較年輕的停經後女性；具有骨折的停經後女性(以確認診斷並決定疾病嚴重性)；具骨質疏鬆症之臨床風險之雌激素缺乏的女性；具有脊椎骨異常的個體；接受、或計劃接受長期糖皮質素(類固醇)治療的個體；具有原發性副甲狀腺機能亢進的個體；被監控以評估核准之骨質疏鬆症藥物治療反應或功效的個體；以及具有飲食失調病史的個體。

減少的BMD常被認為與骨量減少以及骨質疏鬆症的狀況有關，且這些狀況的存在基於來自BMD測試的病人分數而定義，特別是來自DEXA掃瞄的T分數。來自DEXA掃瞄的T分數是指出病人的BMD如何相比於在高峰BMD之年輕人平均的標準化值。該標準化值以來自該平均的標準差表示。因此，T分數0代表相較於平均的年輕成人在BMD中沒有差別，負的T分數代表BMD低於該平均，以及正的T分數代表BMD高於該平均。T分數是標準化值，因為該平均值取決於種族以及性別而不同。T分數也可在相同個體中在不同骨頭中彼此不同。通常，具有大於-1之T分數的骨頭被視為在正常範圍內(雖然該負分數仍代表BMD低於該標準化平均)。對於具有-1至-2.5之T分數的骨頭，典型地視為存有骨量減少的狀況。對於具有低於-2.5之T分數的骨頭，典型地視為存有骨質疏鬆症的狀況。

BMD可與骨強度相關聯，且因此可為骨折風險的預測因子。一般而言，預期骨折的風險隨著正常以下的每個標準差而增加。在年長者中，骨折(特別是髖部或脊椎骨折)可與增加的死亡率相關聯。因此，改善的BMD可為骨量減少及/或骨質疏鬆病人中醫學介入的目標，因為BMD可與骨折的增加風險相關聯。在已嘗試數種介入的同時，本技術領域仍有可有效增加BMD之治療的需要。

骨退化(即，BMD的損失)的治療以及預防可具有許多面。預防典型地在孩童時期以運動以及適當的營養開始，適當的營養包括足夠的鈣以及維他命D，因為已顯示運動以及營養對於最大的BMD發育是必需的。這很重要，因為已顯示當在高峰年齡的實際BMD較高時，隨著年紀而造成的BMD減少會較慢。

當存在骨量減少以及骨質疏鬆症的狀況時，許多不同的療法是可用的。停經後婦女的雌激素治療可減慢骨退化的開始及/或進展。同樣地，選擇性雌激素受體調節物(SERM)，例如雷洛昔芬，可用以模擬體中增加的雌激素，而因此減慢骨質的流失。可開抑鈣素的藥方，且抑鈣素是在甲狀腺中細胞天然產生的材料。抑鈣素(經由細胞表面上用於抑鈣素的受體)直接作用在破骨細胞上以修飾破骨細胞，而因此停止骨再吸收作用。雙磷酸鹽，例如羥乙二磷酸鈉 (DIDRONEL^®)、帕米膦酸鹽(AREDIA^®)、阿侖膦酸鹽(FOSAMAX^®)、利塞膦酸鹽(ACTONEL^®)、唑來磷酸鹽(ZOMETA^®或RECLAST^®)以及伊班膦酸鹽(BONIVA^®)，可經由增加的礦物質密度而增加骨強度以及減少骨再吸收作用。該雙磷酸鹽全與焦磷酸鹽有關，其為細胞代謝作用的副產物，且為血液與尿液中礦化作用的天然循環抑制劑。雖然焦磷酸鹽不能進入骨頭中(即，因為細胞內襯以鹼性磷酸酶破壞了焦磷酸鹽)，但雙磷酸鹽可由於該化合物中的化學取代作用而進入骨頭(且非常牢固地附著)。雖然這種藥物可提供某種程度的用處，近來的研究已暗示長期使用雙磷酸鹽可能增加自發性轉子下以及股骨幹骨折(即，非典型骨折)的風險。狄諾塞麥(PROLIA^®)是另一種最近由美國食品藥物管理局核准的藥物，用以在具有高骨折風險之骨質疏鬆病人或不能忍受其他治療之病人中每年注射兩次。狄諾塞麥是完全人類的單株抗體，其結合RANK配位體，並改變身體的天然骨骼重建過程。雖然還不知道使用此抗體的長期效果，醫師們已被警告要監控病人的不良反應，例如下巴的骨頭壞死症、非典型的骨折以及延遲的骨折癒合。此外，由於該抗體改變了身體的免疫系統，已有證據使用抗體可增加病人中嚴重感染的風險。而另一種治療，特立帕肽(FORTEO^®)，是具有反常效應的重組副甲狀腺荷爾蒙(rPTH)，其藉由改變曝露至身體的天然副甲狀腺荷爾蒙(PTH)的模式而增加骨質量，並因此改變慢性PTH提升的骨骼效應，其可導致增加的骨分解、鈣的流失以及骨質疏鬆症。經由各種骨頭代謝路徑的活化，該rPTH增加活性成骨細胞的數量，減少成骨細胞的天然程序化死亡，以及補充骨襯細胞成為成骨細胞。該藥物似乎大大地作用在骨建構的成骨細胞上，並刺激它們成過度活性。在大鼠中的安全性研究指出可能增加與使用rPTH有關之骨肉瘤的風險。因此，在本技術領域中仍有不需要長期用藥並具有可能效應之治療的需要，該可能效應雖然是非故意的，但仍可能是有害的。

非藥物的治療典型地只使用在骨折發生之後。例如，骨折(特別是脊椎)可藉由立即的固定而治療，其中聚甲基丙烯酸甲酯水泥(典型地被指稱為「骨水泥」)或類似的非可吸收材料被插入該骨折中，以永久地使該骨頭變硬並將該骨頭「固定」在適當處。雖然這種治療可照顧現有的骨折，但在該治療之後，一般相信該骨頭不自然的物理特性(即，硬度、模量，等等)會增加鄰近骨頭的骨折可能性，特別是其中該鄰近骨頭是在骨質疏鬆症的進階狀態中時。此外，這種治療不導致該骨折中天然骨頭的形成，而是作用為非可吸收骨的替代物。

僅管有用於骨退化以及骨折之藥物以及外科手術治療的存在，本技術領域中仍有用於進一步治療的需要，該進一步治療可增加關鍵區域的BMD，以降低骨折風險以及伴隨的健康風險，包括死亡。特別是，其將有用以藉由真正形成新的、健康的(即，正常的)骨材料而以高骨折風險的骨骼特定區域為標靶之治療的方法，該治療方法標靶特定區域。這種治療將不受到本技術領域的現有限制。

本發明提供患有變性骨狀況(例如骨量減少或骨質疏鬆症)之病人中骨結構的改進。具體而言，本發明允許以骨再生材料選擇性替代骨頭局部區域中的已退化骨材料，該骨再生材料隨時間被身體再吸收，並由新生成的骨材料取代。有利地，該新形成的骨材料對該病人而言是天然的，因為其不是骨頭移植物(例如，屍骨)或非可吸收的骨替代物(例如，骨水泥)。此外，該新形成的骨材料在本質上不是退化性的，但為健康的骨材料，在某種意義上，該骨材料(其可包括該骨頭的緊接圍繞部分)，在某些具體實施例中，展現了使該新形成的骨材料大體上相似於平均、健康、30歲個體中(即，在BMD典型地處於其高峰之年齡)之骨材料的特徵，例如BMD以及壓縮強度。在其他的具體實施例中，該新生成的骨頭的特徵可為相關於骨量減少的骨頭或骨質疏鬆的骨頭是被改善的。該改善的特徵可進一步為，相關於特定的尺度，例如以相關於來自DEXA掃瞄的T分數。

在某些具體實施例中，本發明因此可針對治療患有變性骨狀況病人的方法。具體而言，該方法可包含在骨頭的局部區域中形成空隙，例如藉由該已退化骨材料的機械性清創術或打散該已退化骨材料以形成該空隙。隨選地，一部分的該已退化骨材料可從所形成的空隙移除。在一些具體實施例中，該已退化骨材料可留在該空隙中，但是，因為該骨材料的退化狀態，該材料不佔有所形成空隙的顯著體積。該方法更可包含以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙。

在某些具體實施例中，具體而言，該變性骨狀況可選自骨量減少以及骨質疏鬆症所組成的群組。雖然將被治療的病人可患有造成骨退化的任何狀況，該用語骨量減少以及骨質疏鬆症可被視為廣泛地包含患有造成BMD減少至T分數低於某個門檻值之程度的任何狀況的病人，該T分數由DEXA掃瞄計算。例如，由於骨量減少技術上而言被定義成存在所掃瞄之骨頭區域的T分數少於-1.0時，以及由於骨質疏鬆症技術上而言被定義成存在所掃瞄之骨頭區域的T分數少於-2.5時，這些臨床用語(以及現有其治療方法)可被視為可應用以治療骨退化，不管產生該骨質流失的潛在狀況(無論其來自隨年齡的天然骨質流失或為特定潛在疾病或醫學治療(例如，類固醇治療)的副作用)。

在特定的具體實施例中，根據本發明所使用的骨再生材料可包含骨誘導材料、骨傳導材料、成骨性材料、促骨性材料或親骨性材料。較佳地，該骨再生材料包含硫酸鈣。在進一步的具體實施例中，該骨再生材料可包含磷酸鈣。在其他的具體實施例中，該骨再生材料可包含磷酸三鈣顆粒。在特定的具體實施例中，該骨再生材料可包含所有三種類型材料的組合。在一些具體實施例中，該骨再生材料可包含在活體中展現三相再吸收輪廓的材料。

該骨再生材料的特徵可為導致在所形成的空隙中形成新的、非已退化骨材料的材料。具體而言，該非已退化骨材料可具有大體上相同於正常骨頭(即，來自典型、健康的30歲個體的骨頭)的密度，特別是來自相同全身性區域的骨頭。具體而言，此特徵可為相關於由雙能量X光吸收儀(DEXA)所測量的T分數。較佳地，包括該新形成骨材料的骨頭部分具有大於-1.0、大於-0.5或至少為0的T分數。

在某些具體實施例中，該骨再生材料的特徵可為隨著時間促進該骨頭局部區域的重建，以成為大體上相同於正常的骨頭。具體而言，該重建可由最初具有大於2.0之T分數的骨頭局部區域指出(在該骨再生材料植入該空隙中之後)，該T分數隨時間漸漸減少，以具有大約為0至大約2的T分數。較佳地，從新的骨材料形成的時間開始測量，所重建的骨頭局部區域維持大於約0的T分數至少1年的時間。

在進一步的具體實施例中，該骨再生材料的特徵可為促進在鄰近所形成空隙的該骨頭區域中形成大體上正常BMD的新骨材料。此可被描述為梯度效應，其在本文中被進一步討論。

用於空隙形成的該骨頭可為本質上退化的任何骨頭，且為用於根據本發明治療(例如，用以預防進一步骨折)的想要區域。在一些具體實施例中，該骨頭可選自髖骨、股骨、脊椎骨、橈骨、尺骨、肱骨、脛骨以及腓骨所組成的群組。

在進一步的具體實施例中，具體而言，本發明的特徵可為提供在骨頭局部區域中增加BMD的方法。該方法可包含在該骨頭的局部區域中形成空隙，以及隨選地移除所清除骨材料的內容物。該方法更可包含以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，使得新的骨材料在該空隙內被產生，所產生之骨材料的密度大於原本存在在該空隙空間中該骨材料的密度。較佳地，BMD的增加由所產生的骨材料指出，所產生的骨材料具有比在被移除之前以形成該空隙之原有骨材料的T分數大了至少0.5單位的T分數。如同本文中進一步所描述的，甚至可看到更大的T分數改善。在特定的具體實施例中，在被移除以形成該空隙之原有骨材料的T分數可小於約-1.0，以及所產生的骨材料可具有大於-1.0或為至少約-0.5的T分數。本發明更是有益的，因為從新的骨材料產生的時間開始測量，該BMD的增加可維持至少約1年的時間。

在更進一步的具體實施例中，本發明的特徵可為提供在骨頭局部區域中產生定義BMD輪廓的方法。如同本文中進一步所描述的，本發明的方法出人意外地不只改善了所治療之該骨頭局部區域中的骨質，也可提供特定的BMD輪廓，其中該局部區域中的BMD被戲劇性地改進，並逐步回復至大體上正常的密度。該具創造性的方法可包含在該骨頭局部區域中形成空隙，以及以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，使得新的骨材料隨時間被產生在該空隙內，以及至少一部分的該骨再生材料被再吸收。較佳地，大多數的該骨再生材料被再吸收。該骨頭局部區域中的該BMD輪廓可使得T分數從如同形成該空隙之前所測量之少於-1的初始分數，在從以該骨再生材料填補該空隙的時間開始的一段定義時間內增加至至少大約5的最大分數。之後，該骨頭局部區域中的T分數可隨時間減少至約-0.5至約2.0的分數(即，大體上正常的範圍)。

在更進一步的具體實施例中，本發明的特徵可為提供重建變性骨局部區域以大體上相同於正常骨頭的方法。類似於上述，該創造性的方法出人意外地可作用以實質上重設所治療之該骨頭局部區域中的骨質。換言之，在退化狀態的骨頭以骨再生材料取代，且新的天然骨材料的向內生長不是已退化的骨材料，但大體上是正常的骨材料。因此，該局部區域中骨頭的特徵可為從已退化骨材料重建成正常骨材料。如同下面更完整描述的，該重建不意指體內自發性發生的自然程序，但意指經由進行該創造性的方法而造成的操縱性骨質恢復。具體而言，該方法可包含在該骨頭局部區域中形成空隙，以及以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，藉此在所形成的空隙中產生新骨材料的向內生長。較佳地，在形成該空隙之前之該局部區域中的骨材料具有指出骨退化之少於-1的T分數，以及其中在重建之後，存在的新的骨材料具有大於-1.0(更佳地大於約0)的T分數，該大於-1.0的T分數指出該局部區域中的骨頭已被重建成大體上相同於正常的骨頭。

在更進一步的具體實施例中，本發明的特徵可為藉由導致大體上相同於正常骨頭之新骨材料的向內生長而提供恢復椎體高度或矯正骨折脊椎骨中角變形的方法(特別是骨量減少或骨質疏鬆的脊椎骨)。該方法可包含在該骨折區域中形成空隙，其可包括機械性地增加該骨折中的空間以及隨選地移除該骨折區域中該骨材料的內容物。該方法更可包含以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，使得新的骨材料隨時間在該空隙中被產生。較佳地，該新的骨材料具有指出該新的骨材料大體上相同於正常骨頭的T分數(例如，至少-0.5或至少0的T分數)。

在甚至進一步的具體實施例中，本發明的特徵可為提供在骨頭的局部區域改進骨質的方法。如同本文中所描述的，骨質可相關於可測量的特徵被描述，例如BMD、壓縮強度以及對骨折的抗性。因此，改進骨質的該方法可由一或兩個這些特徵(以及可有用於定義骨質之其他可測量特徵)的增加而得到證實。在一些具體實施例中，該方法可包含從具有少於-1.0之T分數的骨頭局部區域以新形成的天然骨材料取代已退化骨材料的體積，使得該骨頭的相同局部區域具有大於-1.0(較佳為至少-0.5或至少0)的T分數。在進一步的較佳具體實施例中，在該創造性程序之後，該骨頭局部區域的T分數可超過該已退化骨頭的T分數至少1.0單位。在特定的具體實施例中，該已退化骨材料的取代可包含在該骨頭局部區域中形成空隙，以及以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，藉此在所形成的空隙中產生新的天然骨材料的向內生長。

在其他方面中，本發明可提供用於治療已退化骨材料之方法中的各種材料。這種材料具體而言可在組合中提供，例如套組，以幫助進行該各種創造性的方法的容易性。因此，本發明的特徵可為提供用於在骨頭局部區域中以骨再生材料取代已退化骨材料的套組，該骨再生材料促進大體上相同於正常骨頭之新的骨材料的產生。

在一些具體實施例中，根據本發明的套組可包含下述的一或更多個：管狀鑽頭、引導線、工作插管、清創探針、適合用於填補在該骨頭局部區域中之空隙的一些骨再生材料量、以及用於運送該骨再生材料的注射裝置。在進一步的具體實施例中，根據本發明的套組可包含適合用於調整探針幾何形狀的器具彎曲機(即，可作用以將骨材料脫離或另外清除、或用以將材料填塞或裝入空隙中的任何裝置)，以適應於該骨頭局部區域中該空隙的解剖結構。具體而言，該探針裝置可包含形狀為用以相符於該骨頭局部區域中該空隙解剖結構的頭。換言之，該探針可被預彎曲成已定義的角度(或由多重彎曲形成的多重角度)。在進一步的具體實施例中，根據本發明的套組可包含下述的一或更多個：組織保護器、管狀閉孔、引導線、鑽子、可彎曲的工作插管、工作插管閉孔、清創探針以及抽吸/灌洗裝置。套組更可包括任何形式適合用以教導、描繪、描述或另外顯示如何使用該套組的各種組件以治療患有變性骨狀況之病人的操作指南組。

110‧‧‧組織保護器

111、171‧‧‧把手

112、122、181‧‧‧延長本體

113、123、154、182、192‧‧‧開放通道

120、160‧‧‧閉孔

121‧‧‧展開的頭

130‧‧‧引導線

131、141、152、172、191‧‧‧本體

132、142、153‧‧‧切割頭

140‧‧‧鑽子

150‧‧‧插管

151、173‧‧‧頭

161‧‧‧展開頭

170‧‧‧探針

174‧‧‧彎曲部分

180‧‧‧抽吸/灌洗裝置

183‧‧‧基部

184‧‧‧針筒本體

185‧‧‧埠

186‧‧‧控制閥

190‧‧‧槽工作插管

DEXA‧‧‧雙能量X光吸收儀

BMD‧‧‧骨礦物質密度

已因此概括性地描述本發明之後，參照本文中隨附呈現的各種圖式，其中：第1圖是顯示關於年齡、性別以及人種的總髖部BMD(mg/cm²)的典型下降圖表；第2a圖是正常骨頭的掃瞄式電子顯微照相；第2b圖是骨質疏鬆骨頭的掃瞄式電子顯微照相；第3a-3i圖是顯示根據本發明的一個具體實施例，以中間至側面的方式將骨再生材料注射至在病人近端股骨中所產生之空隙中的X光攝影影像；第4圖是描繪本發明具體實施例之近端股骨的增強X光照片，其中可做出不同形狀以及尺寸的填補空隙，用於以骨再生材料填補；第5a-5c圖是顯示根據本發明一個具體實施例的外科手術技術之定義步驟的描繪，用於取代病人遠端橈骨中的已退化骨材料；第6a-6c圖描繪了根據本發明一個具體實施例的外科手術技術之定義步驟，用於取代病人脊椎骨中的已退化骨材料；第7a-7e圖是根據本發明的一個具體實施例的掃瞄式電子顯微鏡影像，顯示使用作為植入物的骨再生材料中隨時間的改變，這種改變幫助新骨材料的受控制之向內生長；第8圖顯示了在插入根據本發明之骨再生材料形成的移植物之後，狗的近端肱骨的13週粗略樣本，且顯示了形成密集的海綿狀骨，甚至超過原本缺陷的邊緣；第9圖是根據本發明一個具體實施例之示範性BMD輪廓的圖解呈現，其可在骨頭的局部區域中被引起；第10圖是顯示在骨頭局部區域中之骨頭重建的圖表，顯示了該BMD從骨質疏鬆模型至大體上相同於正常骨頭之模型的改變；第11圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的組織保護器器具的描繪；第12圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的管狀閉孔的描繪；第13圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的引導線的描繪；第14圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的鑽子尖端的放大描繪；第15圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的可彎曲工作插管的描繪；第16圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的工作插管閉孔的描繪；第17圖是使用於進行根據本發明具體實施例之方法的清創探針的描繪；第18圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的抽吸/灌洗器具的描繪；第19圖是可使用於進行根據本發明具體實施例之方法的180°工作插管的描繪；第20圖是一X光照片，顯示根據本發明一個具體實施例，使用於在近端股骨中產生空隙的清創探針插入；第21圖是一X光照片，顯示根據本發明一個具體實施例，移植物材料在原處填補所形成空隙；第22圖是一圖表，顯示在根據本發明一個具體實施例之以空隙形成以及骨再生材料填補之後，觀察測試骨折抗性的數對相配屍首股骨之平均峰負載；第23圖提供了在以根據本發明一個具體實施例的方法注射骨再生材料之前的近端股骨的X光照片；第24圖提供了在該骨再生材料注射之前，第23圖中所示的該近端股骨相同區域的CT影像；第25圖提供了根據本發明之骨再生材料注射手術中期間來自第23圖之該近端股骨的X光照片；第26圖提供了根據本發明一個具體實施例的方法中，治療後6週來自第23圖之該左股骨的X光照片；第27圖提供了根據本發明一個具體實施例的方法中，治療後12週來自第23圖之該左股骨的CT影像；第28圖提供了治療後24週來自第23圖之該已治療左股骨的CT影像；第29圖是提供在高達兩年過程期間的資料的圖表，顯示了病人被治療的髖部中在該股骨頸的平均T分數，該病人根據某些本發明具體實施例而被治療；第30圖是提供在高達兩年過程期間的資料的圖表，顯示了病人被治療的髖部中總髖部的平均T分數，該病人根據某些本發明具體實施例而被治療；第31圖是提供在高達兩年過程期間的資料的圖表，顯示了病人被治療的髖部中該沃德氏三角區域的平均T分數，該病人根據某些本發明具體實施例而被治療；第32圖是提供在高達兩年過程期間的資料的圖表，顯示了關於相同病人中未治療、對側髖部股骨頸的骨礦物質密度(BMD)，病人在被治療的髖部中股骨頸的BMD平均百分比改善度，該病人根據某些本發明具體實施例而被治療；第33圖是提供在高達兩年過程期間的資料的圖表，顯示了關於相同病人中未治療、對側髖部之總髖部的骨礦物質密度(BMD)，病人在被治療的髖部中總髖部的BMD平均百分比改善度，該病人根據某些本發明具體實施例而被治療；以及第34圖是提供在高達兩年過程期間的資料的圖表，顯示了關於相同病人中未治療、對側髖部之總髖部的骨礦物質密度(BMD)，病人在被治療的髖部中該沃德氏三角區域的BMD平均百分比改善度，該病人根據某些本發明具體實施例而被治療。

在經由參照各種具體實施例之後，本發明現在將更完整地在後文中描述。提供了這些具體實施例，以使此揭露內容將為徹底且完整，且將完全傳達本發明的範圍給本領域的技術人員。確實，本發明可以許多不同的形式體現，且不應被理解為限於本文中所提及的具體實施例；更確切而言，提供了這些具體實施例，以使此揭露內容將滿足可實施的法律要求。如同本說明書中以及所附帶之申請專利範圍中所使用的，除非上下文中另外清楚地指定，該單數形式「一(a)」、「一(an)」、「該」包括複數的指示對象。

本發明源於在變性骨材料的取代療法中使用各種骨再生材料之能力的辨識。特別是，已發現當骨頭局部區域中的已退化骨材料被某些骨再生材料取代時，新的骨材料在該骨頭的局部區域中產生，因為該骨再生材料被身體再吸收。出人意外地，已發現甚至當存在的骨頭在退化的進階狀態時(例如，骨質疏鬆症)，身體大體上相同於正常骨頭以形成新的、健康骨材料的能力大體上是被保留的。

如同本文中所使用的，該用語「正常骨頭」或「正常骨材料」意欲意指展現當BMD典型在其高峰年齡(即約30-35歲的年齡)的人(較佳為如同被治療之病人的相同性別以及種族)之健康骨頭特徵的骨頭或骨材料。換言之，根據一個具體實施例，已發現當根據本發明治療骨質疏鬆的、年長的白人女性時，其可能生長出非骨質疏鬆但大體上相同於(即，關於BMD及/或壓縮強度)平均年齡 30-35歲之白人女性中的骨頭的新骨頭。當然，可在兩種性別以及所有的種族中看見這種效果。因此，本發明提供了局部改變骨質的能力。更具體而言，其可能根據本發明以將局部區域中的骨質從退化狀態提升至較不退化的狀態，較佳為從退化狀態提升至大體上正常的狀態。換言之，其可能提升局部區域中的骨質，使得該骨材料具有大體上相同於在高峰BMD之平均年齡(即，約30-35歲)、相同種族與性別的人之BMD的密度。這種局部區域可包括該新形成的骨頭以及不根據本發明而被取代之骨頭的周圍部分。

如上所述，在本技術領域中有多種方法用以評估BMD，且關於本發明，可使用任何能夠以有意義的方式定量BMD以識別正常與退化狀態的適合方法。為了容易了解，在遍及關於如同由雙能量X光吸收儀(DEXA)掃瞄所評估之T分數的本揭露內容，描述了該創造性方法的效力。這是評估BMD的公認方法。此外，由於骨退化的常見狀況可實際上由病人的T分數定義，DEXA掃瞄結果提供了有意義的方式用以定量關於BMD改善的本發明結果。DEXA掃瞄機器典型地以g/cm²的單位報告BMD。然而，因為機器製造商的差異，以g/cm²為單位的BMD報告未被標準化。為了幫助標準化，T分數可根據下述等式而相等於mg/cm²的BMD；T分數=(BMD-參考BMD)/SD

其中參考BMD以及標準差(SD)是參照於平均年齡30-35歲的病人，其中預期BMD在其高峰，以及其中BMD以及SD都以 mg/cm²的單位提供。所產生的T分數提供了一致、可再現的BMD評估，其可使用以提供BMD改變的證據。在美國，典型地使用相同種族以及性別的參考計算T分數。根據世界衛生組織(WHO)標準，基於白人女性的參考值評估T分數。為了容易參照，本文中所討論的T分數是使用Hologic Delphi^TM骨密度測定儀(可得自Hologic,Inc.,Danbury CT)而由DEXA掃瞄獲得。另一個用以特徵化掃瞄資料的方式是Z-分數，其為距離如同該測試病人之相同年齡、性別以及人種的人之平均的標準差數。然而，本發明也包含用於評估骨質增加的進一步方法-例如，BMD、壓縮強度或對於骨折的抗性-例如可使用一或更多的替代測試方法而達成-例如，超音波、QCT、SPA、DPA、DXR或SEXA。

在特定的具體實施例中，本發明優勢的特徵可基於使用一或更多個該創造性方法之後的BMD相對改善。藉由「相對改善」是意指在根據本發明之治療的開始之前，關於該骨頭局部區域之狀況的骨質因子(例如，BMD、壓縮強度或對於骨折的抗性)改善。此特徵化本發明的方式可獨立於達成在年輕、健康成人中意欲定義正常骨頭狀況的標準。例如，相對改善具體而言可考慮該個體病人骨質的改善以及對於生活品質的影響。例如，經由或許1.5單位的T分數改善，在該近端股骨具有極度不佳BMD(例如，-3的T分數)的病人可具有顯著改善的生活品質。該-1.5的最終T分數仍指出骨量減少的狀態，但該近端股骨區域中骨質的相對改善可足夠顯著，以指示出有效的治療，而不管是否達成定義的正常BMD。然而，在一些具體實施例中，有效的治療可明顯地與達成被治療骨頭局部區域之正常BMD的能力有關。

在一些具體實施例中，本發明的方法可關於BMD的增加而被描述，如同T分數(被取代的特定骨材料以及所產生的新骨材料，或泛指該骨頭的局部區域)的增加所證實，其可由本領域的技術人員使用已在本文中所描述的方法而再現。因此，本發明的優勢可關於改善的T分數而被描述，其可相關於減輕的退化狀態(即，BMD的相對改善)或相關於BMD的改變，使得該骨頭被分類為正常(即，非退化性)或更佳。在一些具體實施例中，T分數可被改善至少0.25單位、至少0.5單位、至少0.75單位、至少1.0單位、至少1.25單位、至少1.5單位、至少1.75單位、至少2.0單位、至少2.25單位、至少2.5單位、至少2.75單位或至少3.0單位。在其他的具體實施例中，BMD可被增加，使得該T分數至少在最低的程度。例如，BMD可被增加，使得T分數是至少-1、至少-0.75、至少-0.5、至少-0.25、至少0、至少0.25、至少0.5、至少0.75、至少1.0、至少1.25、至少1.5、至少1.75、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0或至少5.0。在其他的具體實施例中，T分數可被定義為大於-1，其可指出BMD落在被接受的正常範圍內。在其他的具體實施例中，T分數可為約-1.0至約2.0、約-1.0至約1.0、約-1.0至約0.5、約-1.0至約0、約-0.5至約2.0、約-0.5至約1.5、約-0.5至約1.0、約-0.5至約0.5、約0至約2.0、約0至約1.5或約0至約1.0。此外，根據本發明的已退化骨材料可被描述為具有少於-1.0、少於約-1.5、少於-2.0、少於-2.5或少於-3.0之T分數的骨頭。從下述提供的本發明進一步描述，上述值的重要性是較立即明顯的。

如同本文中所描述的本發明實際上可使用病人身體中想要改善BMD的任何骨頭。在特定的具體實施例中，預期只在骨頭的局部區域中使用該取代方法。換言之，骨頭的整個長度沒有被取代或再生，但只有特定骨頭的離散或局部區段或區域被取代。該方法較佳使用於骨頭的局部區域中，因為該方法使用身體的天然能力再吸收所使用之該骨再生材料並以新生成的骨頭取代該材料。在特定的具體實施例中，已發現這種骨頭再生可藉由骨材料從周圍骨材料向內生長而發生。為了清楚，要了解的是，在某些具體實施例中，該用字「骨頭」以及「骨材料」可具有獨立的意義。具體而言，「骨頭」可意指一般的、整體的解剖學結構(例如，該股骨或脊椎骨)，而「骨材料」可意指多個骨細胞以及存在(或產生)在較大骨頭結構之離散局部區域中以及周圍的鈣化細胞外基質。因此，在骨材料被移除的地方，留下了該整體的骨頭。此外，在骨頭中形成空隙的地方，其中可產生新的骨材料。

在一些具體實施例中，本發明的方法特別可在患有骨退化狀況之病人中可能骨折的骨頭中進行。這種骨退化狀況可意指特徵為BMD流失的任何狀況。在特定的具體實施例中，該骨退化狀況可意指骨量減少或骨質疏鬆症。由於這些狀況可關於定義範圍內的T分數而被定義，在本文中可使用該用語以廣泛地意指骨退化，而不管該退化是否源於天然的骨細胞再吸收不足以被新的骨細胞產生抵銷，或是否該退化源於導致骨退化為症候或副作用的不同狀況。

在特定的具體實施例中，該創造性的方法可在與髖關節相關聯的骨頭上進行。這特別可包含通常被認定為髖骨、胯骨或髖骨(即，該坐骨、腸骨以及恥骨)以及該股骨近端部分與該股骨轉子下部分(雖然該股骨一般被是本發明所包含)的骨頭結構。根據本發明，特別關注的股骨部分是頭部、頸部、大轉子以及小轉子，以及被認為是「沃德氏區域」(或「沃德氏三角」)的區域。該骨頭的這種區域特別容易受到與年長者跌倒或非典型骨折有關的骨折。

可根據本發明治療的其它骨頭包括該脊椎骨以及其他與腿以及手臂相關的主要骨頭，例如橈骨、尺骨、肱骨、脛骨以及腓骨。除了該髖部區域的骨頭之外，特別關注的是脊椎骨、遠端橈骨以及可受到非典型骨折的特定骨頭片段。

本發明使用特定的骨再生材料。此用語可包括可有用於再生骨頭或骨材料的各種材料，特別是也可填補至空隙中並促進新的骨材料向內生長至該填補空隙中的材料。因此，在一些具體實施例中，該骨再生材料的特徵可為骨頭填充料材料。較佳地，該骨再生材料包括相當比例可被哺乳動物身體再吸收的材料。例如，該骨再生材料可包含至少40%、至少50%重量、至少60%重量、至少70%重量、至少80%重量、或至少90%重量可被哺乳動物身體再吸收的材料。此外，該材料較佳以大體上類似於新骨材料向內生長速率的速率再吸收。在一些具體實施例中，該骨再生材料可包括非立即可吸收但與新骨材料的形成相容的材料內容物(例如，可被吸收入包括新產生之骨材料的骨頭結構中)。

在某些具體實施例中，該骨再生材料可為被認為是骨傳導或骨誘導材料的材料。「骨誘導」意指導致未分化血管周圍間質細胞之有絲分裂發生的材料，該未分化血管周圍間質細胞導致骨前質細胞的形成(即，具有形成新的骨頭或骨材料之能力的細胞)。「骨傳導」意指幫助血管入侵以及新的骨頭或骨材料形成至已定義被動格子結構中的材料。已知各種化合物、礦物質、蛋白質以及諸如此類用以展現骨誘導、骨傳導、成骨性、促骨性或親骨性活性。因此，根據本發明，這種材料可為有用的。

特別是，下述是根據本發明可用於它們骨誘導或骨傳導能力之材料的非限制性範例：去礦物化的骨基質(DBM)、骨形態生成蛋白(BMP)、轉化生長因子(TGF)、纖維母細胞生長因子(FGF)、類胰島素生長因子(IGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、表皮生長因子(EGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、胜肽、無機骨礦物質(ABM)、血管通透因子(VPF)、細胞黏附分子(CAM)、鋁酸鈣、羥磷灰石、珊瑚羥磷灰石、氧化鋁、氧化鋯、矽酸鋁、磷酸鈣、磷酸三鈣、鈣磷石(二水合磷酸二鈣)、磷酸四鈣、磷酸八鈣、硫酸鈣、聚丙烯富馬酸、熱解石墨、生物活性玻璃、多孔鈦、多孔鎳-鈦合金、多孔鉭、燒結鈷鉻小珠、陶瓷、膠原蛋白、自體移植骨、同源異體骨、異種異體骨、珊瑚以及其衍生物或組合，或含有鈣或羥磷灰石結構元素之其他生物產生的複合物材料。前述可被使用作為該骨再生材料或作為特定骨再生材料組成物中的添加物。

在特定的具體實施例中，本發明中使用的該骨再生材料可特別是材料包含硫酸鈣的材料以及可包含如所想要的額外成分。該硫酸鈣具體而言可為α-半水合硫酸鈣、β-半水合硫酸鈣、二水合硫酸鈣或其混合物。在一些具體實施例中，特別是其中硫酸鈣與進一步的材料結合，該硫酸鈣組成物可被提供作為水溶液或泥漿，其可包括水以及，隨選地，一或更多的添加物，該添加物選自無機鹽以及表面活性劑所組成的群組，例如化鈉、化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、EDTA、硫酸銨、醋酸銨以及醋酸鈉。該硫酸鈣更可包括額外的成分，包括本文中所描述的任何骨誘導以及骨傳導材料，以及有用於加速半水合硫酸鈣反應成二水合硫酸鈣的觸媒、塑化劑或生物活性劑。

在一些具體實施例中，該骨再生材料具體而言可包括磷酸鈣。特別是，該材料可包含硫酸鈣以及磷酸鈣。該磷酸鈣可為所描述的生物陶瓷材料形式，具有特定的幾何形狀或形狀，例如各種大小的彈丸、顆粒、楔形物、塊狀物或圓盤。根據本發明可使用的磷酸鈣非限性範例包括羥磷灰石、磷酸三鈣(例如，α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣)、磷酸四鈣、無水磷酸二鈣、單水合磷酸一鈣、二水合磷酸二鈣、磷酸七鈣、磷酸八鈣、焦磷酸鈣、氧化磷灰石、偏磷酸鈣、碳酸鹽磷灰石、碳磷灰石以及其組合或混合物。在特定的具體實施例中，該磷酸鈣是α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣或其混合物。在一些具體實施例中，磷酸鈣以二或更多種可導致鈣磷石形成(例如磷酸三鈣以及單水合磷酸鈣)的形式存在可為有用的。

在某些較佳具體實施例中，本發明中所使用的該骨再生材料可包含硫酸鈣、磷酸鈣以及微粒材料，例如磷酸三鈣顆粒或進一步微粒化的骨誘導或骨傳導材料，例如去礦物化的骨基質(DBM)。根據本發明可特別有用之材料的特定範例是在商標名稱PRO-DENSE^®以及PRO-STIM^®(Wright Medical Technology,Inc.,Arlington,Tenn.)下的商業可得材料。雖然這種材料特別有用於進行本發明，其他有用於骨頭應用的材料在本發明某些具體實施例中可為有用的。雖然不希望被理論限，一般相信展現骨再生特性的材料在各種具體實施例中可提供更有利的結果，特別是如同本文中另外描述之展現多相特性的材料。在本發明某些具體實施例中可為有用之進一步材料的範例包括那些已知為下述名稱的材料：OSTEOSET^®、MIIG^®X3、CELLPLEX^®、ALLOMATRIX^®、ALLOMATRIX^® RCS、IGNITE^®、ACTIFUSE^®、CEM-OSTETIC^®、GENEX^®、PROOSTEON^® 500R、BONEPLAST^®、CERAMENT^®、α-BSM^®、CONDUIT^® TCP、γ-BSM^®、β-BSM^®、EQUIVABONE^®、 CARRIGEN^®、MASTERGRAFT^®、NOVABONE^®、PERIOGLAS^®、Chondromimetic、VITOSS^®、PLEXUR^® Bone Void Filler、BONESOURCE^® BVF、HYDROSET^®、NORIAN^® SRS^® Fast Set Putty、NORIAN^® CRS^® Fast Set Putty、ALLOFUSE^®、INTERGRO^® DBM Putty、OPTEFORM^®、OPTEFIL^®、OPTECURE^®、ACCELL^® 100、ACCELL^® CONNEXUS^®、ACCELL^® EVO3^®、OPTIUM DBM^®、PROGENIX^® DBM Putty、OSTEOFIL^® DBM、DBX^®、GRAFTON^®、GRAFTON PLUS^®、PUROS^® Demineralized Bone Matrix、INFUSE^® Bone Graft、OP-1^®、OSTEOCEL^®、TRINITY^TM Matrix以及TRINITY REVOLUTION^TM。根據本發明可為有用之骨再生材料的各種具體實施例是描述於下述中的材料：美國專利第6,652,887號；美國專利第7,211,266號；美國專利第7,250,550號；美國專利第7,371,408號；美國專利第7,371,409號；美國專利第7,371,410號；美國專利第7,507,257號；美國專利第7,658、768號；以及美國專利申請案公開號第2007/0059281號，其揭露內容的全部內容被併入於本文中以作為參考。

在一些具體實施例中，該骨再生材料可為微粒組成物的形式，其在與水溶液混合之後變硬或凝固。這種組成物可包括一或更多形式的硫酸鈣以及一或更多形式的磷酸鈣。較佳地，該組成物可包括至少一種形式的硫酸鈣以及至少兩種形式的磷酸鈣。具體而言，該組成物可包括半水合硫酸鈣(此後稱為「CSH」)粉末以及包含單水合磷酸一鈣之鈣磷石形成的磷酸鈣混合物(此後稱為「MCPM」)粉末以及β-磷酸三鈣(此後稱為「β-TCP」)粉末。

這種微粒組成物可有用於形成包含二水合硫酸鈣(此後稱為「CSD」)的骨再生材料，二水合硫酸鈣是CSH與水之間的反應產物。該CSD成分可給予該骨再生材料好的機械性強度，刺激骨頭生長以及提供在活體中相對快的再吸收速率，使得該骨再生材料中的多孔結構在植入之後被快速地產生。因此，該CSD成分可快速地被生長入該植入處中的骨頭組織向內生長取代。

該兩種磷酸鈣成分可反應以在與水溶液混合之後形成鈣磷石。相較於只包含CSD的組成物，該骨再生材料中該鈣磷石的存在可減慢該骨再生材料的再吸收速率。因此，這種雙相骨再生材料的使用可提供由該CSD成分以及該鈣磷石成分所定義的雙重再吸收速率。

除了較慢的再吸收速率，本發明中這種微粒組成物作為骨再生材料的使用可提供高機械性強度、好的處理特徵以及合理的凝固時間。此外，當根據本發明而使用時，這種骨再生材料特別有用於產生高品質的骨頭。

在一些具體實施例中，該CSH粉末可具有雙峰顆粒分佈-即，特徵為在顆粒大小相對於每個大小之顆粒的體積百分比的標繪圖中有兩個高峰的顆粒分佈，雖然本發明考慮了其他的顆粒分佈。例如，該CSH粉末之雙峰顆粒分佈的特徵為，基於該CSH粉末的總體積，約30至約60體積百分比的顆粒具有約1.0至約3.0微米的模式，以及約40至約70體積百分比的顆粒具有約20至約30微米的模式。在另一個具體實施例中，該雙峰顆粒分佈包含約40至約60體積百分比的顆粒具有約1.0至約2.0微米的模式，以及約40至約60體積百分比的顆粒具有約20至約25微米的模式。該CSH粉末的中間顆粒大小較佳為約5至約20微米，更佳為約8至約15微米，以及最佳為約10至約15微米。

基於該微粒組成物的總重量，根據本發明有用的骨再生材料中有用的微粒組成物較佳包含至少50重量百分比之CSH粉末的量。在進一步的具體實施例中，根據本發明有用的骨再生材料可包含至少60重量百分比、至少65重量百分比、至少70重量百分比、至少75重量百分比、至少80重量百分比、至少85重量百分比或至少90重量百分比之CSH粉末的量。在其他的具體實施例中，該CSH粉末可以約50重量百分比至約99重量百分比、約60重量百分比至約98重量百分比、約65重量百分比至約95重量百分比、約70重量百分比至約95重量百分比或約70重量百分比至約90重量百分比的量存在。

該CSH較佳為α-半水合硫酸鈣，相較於beta形式，其在凝固以形成CSD之後，其展現了較高的機械性強度。本發明中所使用的骨再生材料中之CSD的存在可促成骨材料的快速產生。該CSH粉末可由美國專利第2,616,789號中所揭露的製程製造，其全部內容併入於本文中以作為參考。該CSH粉末可包括進一步的成分，例如能夠加速CSH轉變成二水合物形式的觸媒，藉此造成從其製成的該骨再生材料更快凝固。示範性的觸媒包括二水合硫酸鈣結晶(可得自U.S.Gypsum)，特別是以蔗糖塗層的CSD(可得自VWR Scientific Products)。藉由以蔗糖塗層而穩定該二水合物結晶的過程描述於美國專利第3,573,947號中，其全部內容於此併入以作為參考。可使用之觸媒的其他非限制性範例包括鹼金金屬硫酸鹽以及硫化物(例如，硫酸鉀、硫酸鈉以及硫化鈣-包括其水合物)。基於該微粒組成物的總重量，該觸媒可以高達1.0重量百分比的量存在。在一些具體實施例中，該微粒組成物包括約0.001至約0.5重量百分比的觸媒，更典型包括約0.01至約0.3重量百分比。可使用二或更多種觸媒的混合物。

根據本發明有用於骨再生材料中該微粒組成物的磷酸鈣部分可包含MCPM粉末(Ca(H₂PO₄)₂H₂O)以及β-TCP粉末(Ca₃(PO₄)₂)。如同本技術領域中所了解的，MCPM、β-TCP以及水的主要反應產物是鈣磷石，也已知為二水合磷酸二鈣(CaHPO₄.2H₂O)(DCPD)。該鈣磷石形成粉末可也參與會導致某些具有比DCPD較佳熱力學穩定性之磷酸鈣形成的反應，例如羥磷灰石、磷酸八鈣以及諸如此類。某些量的β-TCP粉末可也維持未反應。該β-TCP粉末可具有少於約20微米的中間顆粒大小。典型地該β-TCP粉末將具有約10微米至約20微米的中間顆粒大小。基於該β-磷酸三鈣粉末的總體積，該微粒組成物的β-TCP粉末部分可具有特徵為，約30至約70體積百分比的顆粒具有約2.0至約6.0微米的模式以及約30至約70體積百分比的顆粒具有約40至約70微米的模式的雙峰顆粒大小分佈。在一個具體實施例中，基於該β-磷酸三鈣粉末的總體積，該β-TCP粉末具有特徵為，約50至約65體積百分比的顆粒具有約4.0至約5.5微米的模式以及約35至約50體積百分比的顆粒具有約60至約70微米的模式的雙峰顆粒大小分佈。

提及MCPM是意欲包含磷酸一鈣(MCP)，其單純為在溶液中釋放相同數量的鈣以及磷酸離子之MCPM的無水形式。然而，如果使用MCP代替MCPM，可能需要增加所使用以形成該骨再生材料的水量，以負責從MCP缺少的水分子(如果想要產生如同使用MCPM所形成之精確相同的溶解產物)。

相較於硫酸鈣，該鈣磷石成分的存在可減慢該骨再生材料在活體中的再吸收。反過來，該較慢的再吸收速率可使該骨再生材料能夠提供較長時間的結構性支撐。

根據本發明，如上所述的骨再生材料可特別有用，因為在活體中投藥之後，由於該混合物之硫酸鈣成分的相對快的再吸收，其可變成磷酸鈣材料的高度多孔基質。在自然癒合的過程期間，磷酸鈣的剩餘多孔基質提供用於骨頭向內生長的極佳支架。

存在於該微粒組成物中MCPM粉末以及β-TCP粉末的量可不同，並主要取決於該骨頭移植物代替物水泥中想要的鈣磷石量。基於該微粒組成物的總重量，該鈣磷石形成磷酸鈣組成物(即，MCPM以及β-TCP粉末結合的量)可以約3至約30重量百分比的濃度存在。在進一步的具體實施例中，該鈣磷石形成磷酸鈣組成物可以約5至約25重量百分比、約10至約20重量百分比、約12至約18重量百分比或約15重量百分比的濃度存在。可基於MCPM以及β-TCP在該鈣磷石形成反應中的等莫耳、化學計量關係而選擇它們的相對量。在一個具體實施例中，基於該微粒組成物的總重量，該MCPM粉末可以約3至約7重量百分比的濃度存在，以及該β-TCP可以約3.72至約8.67重量百分比的濃度存在。

該微粒組成物也可包括如同本文中另外描述的細粒、顆粒或粉末內容物。在特定的具體實施例中，該組成物可包括多個β-TCP顆粒，該多個β-TCP顆粒具有大於該β-TCP粉末中間顆粒大小的中間顆粒大小。該β-TCP顆粒典型地具有約75至約1,000微米、約100至約400微米或約180至約240微米的中間顆粒大小。該顆粒用以進一步減低該骨頭移植物代替物水泥的再吸收速率，並促成支架的形成。基於該微粒組成物的總重量，該β-TCP顆粒可以高達20重量百分比的濃度存在。在其他的具體實施例中，基於該組成物的總重量，該β-TCP顆粒可以高達15重量百分比或高達12重量百分比的濃度存在。該顆粒特別有用以提供第三相(如同本文中關於三相材料更徹底描述的)，該第三相展現比該骨再生組成物中的剩餘材料(例如，相比於上述該硫酸鈣相以及該鈣磷石相)較慢的再吸收。

為了提供具有想要之稠度以及硬化或凝固時間的組成物，選擇與該微粒組成物混合以形成根據本發明有用之骨再生材料的水成分。典型地，以需要用以達到至少0.2、至少0.21或至少0.23之液體比粉末質量比(L/P)的量提供該水溶液。較佳的L/P比範圍是約0.2至約0.3或約0.2至約0.25。適合的水成分範例包括水(例如，無菌水)以及其溶液。隨選地，根據本發明的骨再生材料可包括一或更多的添加物，該添加物選自化鈉、化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、EDTA、硫酸銨、醋酸銨以及醋酸鈉所組成的群組。在一個較佳具體實施例中，所使用的水混合溶液是鹽水溶液或磷酸鹽緩衝鹽水溶液。示範性的水溶液是0.9% NaCl鹽水溶液，可得自Baxter International(Deerfield,Ill)以及其他。該水溶液可包括一或更多含有有機或無機羧酸的化合物(此後稱為羧酸或羧酸化合物)，其在該alpha碳上可能含有或不含有羥基，使用適合的鹼隨選地滴定至中性pH(例如，使用鹼金屬鹼中和至約pH6.5至約7.5，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)，其在混合之後可改變該骨再生材料的水需求、流動能力及/或黏性。示範性的羧酸包括乙醇酸以及乳酸。較佳的羧酸具有單一羧酸基團、1至10個總碳原子(例如，包括該羰基碳的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)以及附接至該碳鏈的0-5個羥基(例如，0、1、2、3、4或5個)。在一個具體實施例中，該混合溶液是使用NaOH中和至pH7.0的0.6M乙醇酸溶液。本文中提及的該羧酸化合物包含該游離酸以及鹽類形式。該羧酸可在溶液使用例如鹼金屬鹼而被中和至約pH6.5至約7.5，然後藉由蒸發該溶劑(例如，水)而分離成結晶粉末。該結晶粉末典型地以鹽類形式分離，例如鹼金屬鹽類形式(例如，鋰、鈉或鉀鹽)。示範性的鹽類形式羧酸乾結晶粉末包括乙醇酸鈉、乙醇酸鉀、乳酸鈉以及乳酸鉀。該粉末化的羧酸鹽可被加至一起形成該骨再生材料之微粒部分(例如該CSH成分或任一該磷酸鈣成分)的任何其他粉末成分中。然而，在某些具體實施例中，該粉末化羧酸是以分開的容器儲存，以至於其可在將該溶液與該組成物的剩下微粒成分混合之前以該水溶液溶解。

根據本發明有用的骨再生材料可包括一或更多的添加物，該添加物可選自本文中所敘述的任何個別材料。該添加物可為粉末、液體或固體形式，且可被該骨再生材料混合或裝入內部。適合用於本發明中的示範性添加物包括觸媒(例如蔗糖塗層的二水合硫酸鈣顆粒)、海綿骨片、鹽類(例如，化物、化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀、EDTA、硫酸銨、醋酸銨以及醋酸鈉)、可改變該組成物稠度以及凝固時間的塑化劑(例如，甘油以及其他多元醇、乙烯醇、硬脂酸、玻尿酸、纖維素衍生物以及其混合物，包括烷基纖維素，例如甲基羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸丁酸纖維素以及其混合物或鹽類)，以及任何「生物活性劑」(即，任何試劑、藥物、化合物、物質組成物或提供可在活體中或試管中展示之一些藥理學影響的混合物)，特別是被認為是抗骨量減少或抗骨質疏鬆試劑的任何試劑。特定的藥理學試劑可包括用以治療骨質疏鬆症的藥劑，例如雙磷酸鹽、RANKL抑制劑、質子幫浦抑制劑、荷爾蒙療法以及SERM、特立帕肽以及rPTH。生物活性劑的進一步範例包括，但不限於，胜肽、蛋白質、酵素、小分子藥物、染料、脂質、核苷、寡核苷酸、多核苷酸、核酸、細胞、病毒、脂質體、徵顆粒以及微膠粒。其包括在病人中產生局部性或全身性效果的試劑。生物活性劑的進一步範例包括抗生素、化療試劑、殺蟲劑(例如，抗真菌劑以及殺寄生蟲劑)、抗病毒劑、抗發炎劑以及止痛劑。示範性的抗生素包括環丙沙星、四環黴素、土黴素、金黴素、頭孢菌素、氨基糖苷(例如，托普黴素、卡那黴素、新黴素、紅黴素、萬古黴素、慶大黴素以及鏈黴素)、枯草菌素、立汎黴素、N-二甲基立汎黴素、黴素以及其衍生物。示範性的化療劑包括順鉑、5-氟脲嘧啶(5-FU)、紫杉醇及/或泰素帝、依弗醯胺、甲氨蝶呤以及鹽酸多柔比星。示範性的止痛劑包括鹽酸利多卡因、布吡卡因以及非類固醇的抗發炎藥物，例如酮咯酸氨丁三醇。示範性的抗病毒劑包括丙氧鳥苷、齊多呋啶、金剛胺、阿糖腺苷、利巴韋林(ribaravin)、三氟哩啶、艾賽可威、二去氧尿嘧啶、對病毒成分或基因產物的抗體、細胞激素以及介白素。一個示範性的殺寄生蟲劑是戊烷脒。示範性的抗發炎劑包括.alpha.-1-抗胰蛋白酶以及.alpha.-1-抗胰凝乳蛋白酶。有用的抗真菌劑包括泰復肯、克康那唑、紐黴素、灰黃黴素、制黴菌素、咪康唑以及如美國專利第3,717,655號中所描述的其衍生物，其全部教導併入於本文中以作為參考；雙聯胍例如己定；以及更特別是季銨化合物，例如溴化度米芬、化度米芬、氟化度米芬、化苯二甲烴銨、化十六烷基吡啶、地喹銨，1-(3-烯丙基)-3,5,7-三氮雜-1-氮翁金剛烷化物的順式異構物(在商標Dowicil 200下為商業可得自Dow Chemical Company)以及如同在美國專利第3,228,828號中所描述的其類似物，其全部教導併入於本文中以作為參考，例如美國專利第2,170,111；2,115,250；以及2,229,024號中所描述的十六烷基三甲基溴化銨以及化苄甲乙氧銨以及化甲基苄甲乙氧銨，其全部教導併入於本文中以作為參考；對稱二苯脲以及水楊醯苯胺這種3,4,4'-三對稱二苯脲以及3,4,5-三溴水楊醯苯胺；該羥基二苯基物例如雙酚、四酚、六酚以及2,4,4'-三-2'-羥基二苯基醚；以及有機金屬以及鹵素防腐劑，例如吡硫翁鋅、磺胺銀、銀脲嘧啶、碘以及例如美國專利第2,710,277以及2,977,315號中所描述之從非離子性表面活性劑衍生出的碘仿，其全部教導併入於本文中以作為參考，以及例如美國專利第2,706,701、2,826,532以及2,900,305號中所描述之從聚乙烯吡咯烷酮衍生出的碘仿，其全部教導併入於本文中以作為參考。有用的生長因子包括任何調節其他細胞生長或分化的細胞產物，特別是結締組織前驅細胞。可根據本發明使用的生長因子包括，但不限於，纖維母細胞生長因子(例如，FGF-1、FGF-2、FGF-4)；血小板衍生生長因子(PDGF)包括PDGF-AB、PDGF-BB以及PDGF-AA；骨形態生成蛋白(BMP)例如BMP-1至BMP-18中任一；成骨蛋白(例如，OP-1、OP-2或OP-3)；轉化生長因子.alpha.、轉化生長因子-β(例如，β1、β2或β3)；LIM礦化蛋白(LMP)；類骨質誘導因子(OIF)；血管生成素；內皮素；生長分化因子(GDF)；ADMP-1；內皮素；肝細胞生長因子以及角質化細胞生長因子；成骨素(骨形態生成蛋白-3)；肝素結合生長因子(HBGF)例如HBGF-1以及HBGF-2；刺猬家族的蛋白質包括indian、sonic以及沙漠刺猬蛋白；介白素(IL)包括IL-1至-6；聚落刺激因子(CSF)包括CSF-1、G-CSF以及GM-CSF；上皮生長因子(EGF)；以及類胰島素生長因子(例如，IGF-I以及-II)；去礦物化的骨基質(DBM)；細胞激素；骨橋蛋白；以及骨結合素，包括上述蛋白質的任何異構物。該生物活性劑可也為抗體。適合的抗體，包括如同範例，STRO-1、SH-2、SH-3、SH-4、SB-10、SB-20以及對鹼性磷酸酶的抗體。這種抗體描述於Haynesworth et al.,Bone(1992),13：69-80；Bruder,S.et al.,Trans Ortho Res Soc(1996),21：574；Haynesworth,S.E.,et al.,Bone (1992),13：69-80；Stewart,K.,et al,J Bone Miner Res(1996),11(Suppl.)：S142；Flemming J E,et al.,in "Embryonic Human Skin.Developmental Dynamics," 212：119-132,(1998)；以及Bruder S P,et al.,Bone(1997),21(3)：225-235中，其全部教導併入於本文中以作為參考。生物活性劑的其他範例包括骨髓抽出物、血小板濃縮物、血液、同種異體骨頭、海綿骨片、合成衍生或天然衍生的礦物片，例如磷酸鈣或碳酸鈣、間質幹細胞以及硫酸鈣厚片、碎片及/或彈丸。添加物，特別是藥理學的添加物，更特別是抗骨質疏鬆的添加物，可以混合入該骨再生材料中或放入該骨頭空隙中並被該骨再生材料包覆的固體形式存在。該藥理學療法可從該骨再生材料洗提、溶解、崩解或蒸發。

取決於該組成物確切性質，本發明方法中有用的骨再生材料可藉由各種方法形成。在一些具體實施例中，該骨再生材料可為可裝入骨頭中所形成之空隙中的微粒形式。在其他的具體實施例中，該骨再生材料可藉由使用本技術領域已知的人力或機械混合技術與裝置混合微粒組成物(例如上述)與如同本文中所描述的水溶液製備，而為可注射、可流動的形式。具體而言，可在大氣壓下或低於大氣壓之下(例如，在真空下)以及在將不會導致該混合物的水成分結凍或顯著蒸發的溫度下混合該成分。混合之後，該均質的組成物典型地具有可注射、糊狀物般的稠度，雖然該混合物的黏性以及流動能力可取決於其中的添加物而不同。該骨再生材料可被轉送至運送裝置，例如針筒，並注射至所產生的空隙中。在一些具體實施例中，該材料可經由11至16口徑的注射針，高達，例如，10cm長而被注射。

在某些具體實施例中，該骨再生材料性質的特徵可關於該材料可被注射的注射力範圍。在各種具體實施例中，該材料可具有高達 1,200N、高達1,000N、高達800N、高達600N、高達500N或高達400N的注射力。在其他的具體實施例中，注射力範圍可為約1N至約1,200N、約2N至約1,000N、約3N至約800N、約4N至約700N、約5N至約660N、約10N至約660N或約10N至約330N。

在特定的具體實施例中，根據本發明有用的骨再生材料可為，由如同下述提及維卡針落下測試所定義，大體上將在約3至約25分鐘，更佳在約10至約20分鐘後凝固的材料。該骨再生材料較佳地將在約30至約60分鐘之內達到可與骨頭相比或更大的硬度。該材料的凝固可在各種環境中發生，包括空氣、水、在活體中以及任何數量的試管內條件下。

根據本發明有用的變硬骨再生材料較佳地展現具有自我形成多孔支架以及某些機械性強度特性的複雜溶解，特別是特徵為直徑抗拉強度以及壓縮強度。例如，在將該材料製備成用於運送的狀態接著在環境空氣中治療一小時之後，該材料可展現至少4MPa的直徑抗拉強度，更佳為至少5MPa的直徑抗拉強度，最佳為至少6MPa。此外，在製備該材料用於運送接著在環境空氣中治療24小時之後，該骨再生材料可展現至少8MPa的直徑抗拉強度，更佳在治療24小時之後為至少9MPa的直徑抗拉強度以及最佳為至少10MPa。

本發明中有用的骨再生材料也展現了高程度的壓縮強度，例如，在製備該材料製備用於運送接著在環境空氣中治療一小時之後，至少15MPa的壓縮強度，更佳為至少40MPa的壓縮強度。此外，在製備該材料製備用於運送接著在環境空氣中治療24小時之後，該骨再生材料的較佳具體實施例可展現至少50MPa的壓縮強度，更佳為至少80MPa的壓縮強度。

在某些具體實施例中，該變硬的骨再生材料的強度可經由加入各種材料而增加。雖然本發明包含本技術領域所認為用於增加抗拉強度以及壓縮強度其中之一或兩者的任何材料，特別有用的可為併入一或更多種纖維材料的具體實施例。因此，本發明具體而言包含該骨再生材料的纖維複合物。

本發明中有用的纖維複合物特別可包括生物可分解的聚合物纖維。這種纖維不只可提供用於該骨再生材料的增加強度特性，也可提供用於上述所揭露一或更多種該生物活性劑(例如，生長因子、抗生素，等等)的持續運送，因為該活性劑可在纖維形成之前與該聚合物混合，且當該纖維被生物分解時，該活性劑將在活體中被緩慢地釋放。在進一步的具體實施例中，雖然本質上為鈍性的任何非生物可分解纖維是較佳的，也可使用非生物可分解的纖維。已顯示有用作為增加骨再生材料強度之材料的非限制性範例包括聚(L-乳酸)(PLLA)、聚乙烯對苯二甲酸酯(PET)(例如，MERSILENE^®縫合線)、聚乙烯、聚酯(例如，FIBERWIRE^®)、聚卡普隆(例如，MONOCRYL^®)、聚乙醇酸以及聚丙烯。當然，具有存在揭露內容之優勢的本領域技術人員將能夠辨認可以纖維形式提供或根據本發明而使用以增加該骨再生材料強度的更進一步材料。

用於增加該骨再生材料強度的纖維可具有各種大小。較佳地，在各種具體實施例中使用的纖維可具有約1μm至約100μm、約2μm至約75μm、約3μm至約50μm、約4μm至約40μm或約5μm至約25μm的平均直徑。這種纖維進一步較佳地具有約100μm至約1,000μm、約150μm至約900μm、約200μm至約800μm或約250μm至約750μm的平均長度。

也可包括各種濃度之用於增加該骨再生材料強度的纖維。具體而言，該纖維可包含該骨再生材料重量的約0.1%至約10%、約0.25%至約9%、約0.5%至約8%、約0.75%至約7%、約1%至約6%或約1.5%至約5%。

較佳地，相較於沒有任何纖維添加物的材料，該纖維以一濃度被加入，以明顯地增加該骨再生材料的強度。具體而言，該纖維可以增加該骨再生材料抗拉強度至少5%、至少10%、至少15%、至少20%或至少25%的量被加入。同樣地，加入該纖維成分可增加壓縮強度至少10%、至少15%、至少20%、至少25%或至少30%。

在一些具體實施例中，加入該纖維成分可造成該骨再生材料黏性的增加，該黏性可降低該材料的注射能力。為了克服此黏性的增加，使用具有錐形噴嘴的針筒來注射該材料可為有用的。這種噴嘴配置可降低經由注射針而注射更黏稠糊狀物所需的力量。

在製備中，可將該纖維加入用於該骨再生材料中該材料的乾混合物中。可將所結合的材料弄濕，以形成糊狀物。可更有用的是包括額外的處理步驟以改善將該纖維混合入該骨再生材料的混合，以及減少融合纖維群組的存在。例如，被切割的纖維可經歷超音波振盪一段定義時間(例如，30-60分鐘)，且這種振盪可與該纖維在液體介質中進行，在該液體介質中，該纖維聚合物是不可溶的(例如，異丙醇)。然後可將該超音波振盪的纖維加至用於該骨再生材料的該乾成分中並混合(例如，藉由攪拌)。然後過濾該組合，並在真空下乾燥。然後可將所結合的材料弄濕，以形成該糊狀物材料備用。

本發明方法通常包含以骨再生材料取代定義體積的已退化骨材料(隨選地在具有定義形狀的區域中)，該骨再生材料造成比被取代之已退化骨材料還高密度(或其他如同本文中所描述的其他骨質測量)的新骨材料的產生。該用語「變性骨材料」或「已退化骨材料」可意指臨床上被分類為骨量減少的或骨質疏鬆的骨材料。更具體而言，該用語可意指具有少於-1、少於-1.5、少於-2、少於-2.5或少於-3之T分數的骨頭。這種已退化骨材料典型地將存在於通常也被分類為骨量減少的或骨質疏鬆的骨頭中。

該創造性的方法通常可被描述為用於改善骨頭局部區域骨質的方法。具體而言，骨質可直接對應於BMD，但也可意指該骨頭的一般強度(包括壓縮強度)以及該骨頭在該骨頭局部區域中以及周圍抵抗骨折的能力。改善骨質的此能力部分源於該骨頭的局部區域可實際上被重植至更健康骨質的辨認-該更健康是正常骨頭或在BMD被認為在其高峰之條件下的相似病人的骨質。出人意外地，已發現骨頭局部區域中的變性骨材料，例如來自患有骨質疏鬆症的病人，可藉由使用造成新的骨材料在該局部區域產生的骨再生材料取代。特別令人驚訝的是，新產生的骨材料不是骨質疏鬆的質料。這是未預料的，因為會預期當病人全身性地患有骨質疏鬆症時，這種病人中形成的任何新的骨材料將為減低的骨質(即，將為骨質疏鬆的並展現低密度)。然而，本發明已顯示在將該骨再生材料植入該骨量減少的或骨質疏鬆的骨頭中之後，該材料以可預測的速率再吸收，且不受到該全身性疾病的負面影響。在該骨頭局部區域之密的、新的骨材料的隨後產生改善了骨質以及如同在DEXA上藉由T分數測量的BMD。具體而言，該T分數指出該新產生骨材料大體上類似於正常骨頭，因為其展現至少將預期會在病人高峰BMD時見到之程度的密度(例如，約-1至約1之範圍中的T分數)，且不在骨量減少的或骨質疏鬆的狀態。在進一步的具體實施例中，該新產生的骨材料可展現大體上類似於(或超過)正常骨頭壓縮強度的壓縮強度。這種特徵可與該新形成的骨材料有關，特別是大體上關於該骨頭的局部區域(即，該新形成的骨材料以及緊接周圍區域中的現有骨材料)。

在某些具體實施例中，本發明的方法可包含積極步驟用於在病人中的骨頭內形成空隙。具體而言，該方法可包含在骨頭局部區域中形成空隙。根據本發明，可使用有用於形成這種空隙的任何方法。在一些具體實施例中，該方法可包含在該骨頭的定義區域內化學溶解或另外消除骨材料，以形成空隙。在其他的具體實施例中，可使用液體灌洗法以在骨頭內產生空隙，例如在美國專利公開號2008/0300603中所描述的方法，其在本文中併入以作為參考。在進一步的具體實施例中，可使用超音波振盪以清除局部區域中的骨材料。在其他的具體實施例中，可經由使用可充氣的或可擴展的裝置產生空隙(例如，氣球或在原處可擴展的鑽孔器)。也可使用可擴展的篩孔。在特定的具體實施例中，該方法可包含用以在骨頭局部區域內產生空隙的任何機械性手段。

在一些具體實施例中，該方法可包含鑽孔或鑿溝(例如，藉由使用插管或固體針、探針或諸如此類刺)至該骨頭局部區域的內部中。在一些具體實施例中，以此方式形成的通道可提供用於特定治療方法的想要空隙。在其他較佳具體實施例中，該鑽孔或鑿溝的特徵可為用於形成將被治療之該骨頭局部區域內部之入口的手段，以至於可形成大於該通道尺寸的空隙。使用該通道以進入將被治療之該骨頭的區域，可藉由任何有用於產生空隙之手段而形成預定義形狀以及大小的空隙，包括上述的任何方法。取決於該骨頭的退化狀態(即，該骨量減少或骨質疏鬆症的進展)，空隙的形成可包括移除至少一部分的已退化骨材料。

第2a圖以及第2b圖分別顯示了正常骨頭以及骨質疏鬆骨頭的掃瞄式電子顯微照相。如同其中所看見的，該正常骨頭顯示了骨材料強力相互連接板的模式。許多此材料在骨質疏鬆症中流失，且剩下的骨頭具有較弱、桿狀的結構，有些桿子完全分開。這種分開的骨頭可被測量為骨質量但不能促成骨強度。在一些具體實施例中，該空隙可藉由將已退化骨材料打散而簡單地形成，例如藉由刮落、鑽孔或使用專門的材料用於挖出該骨頭以形成該空隙。這種清除可另外被描述成打破、粉碎、壓碎、研碎、挖出、擴展或另外拆解或將該區域內的骨材料推開或移開以形成空隙。在一些具體實施例中，這可被提及為該局部區域中骨頭的清創、通氣或蛇行。較佳地，清創的區域符合所想要空隙的預定義形狀以及大小。

因為BMD的流失，被打散以形成該空隙的已退化骨材料可簡單地被留下作為所形成空隙中的殘餘材料。在其他的具體實施例中，想要移除一些或所有被清除以形成該空隙的已退化骨材料。因此，根據本發明，空隙形成的特徵可為在該局部區域中打散已退化的骨材料以及移除至少一部分的該材料，或空隙形成的特徵可單純為該打散步驟。在一些具體實施例中，用以在骨頭中形成空隙的積極步驟可被提及為從該骨頭局部區域清除受損及/或已退化骨材料。清除因此可包含完全或部分破壞已退化骨材料及/或從該空隙移除所有或部分的已退化骨材料。在特定的具體實施例中，本發明的特徵可為從骨頭的局部區域移除受損及/或已退化骨材料，以形成預定義形狀以及大小的空隙。在其他的具體實施例中，該方法的特徵可為形成定義體積的非定形空隙。

該方法更可包含以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，例如本文中所描述的。所使用之骨再生材料的量可取決於在前面步驟中所形成的空隙體積。在各種具體實施例中，所使用之骨再生材料的體積範圍可從約1cm³至約200cm³、約2cm³至約150cm³、約2cm³至約100cm³、約2cm³至約75cm³、約5cm³至約50cm³、約10cm³至約40cm³或約15cm³至約35cm³。前述體積因此可代表該骨頭中所形成之該空隙的實際體積，如上所述。在特定的具體實施例中，具體而言，體積可與被治療的該骨頭以及該區域有關。例如，關於該遠端橈骨，體積可為約1cm³至約10cm³、約1cm³至約8cm³或約1cm³至約5cm³。關於脊椎體，體積可為約1cm³至約30cm³、約2cm³至約25cm³或約2cm³至約20cm³。關於該近端股骨，體積可為約5cm³至約100cm³、約5cm³至約80cm³或約10cm³至約50cm³。關於該近端肱骨，體積可為約5cm³至約200cm³、約5cm³至約150cm³、約5cm³至約100cm³或約10cm³至約80cm³。

該骨頭中所形成之該空隙的形狀可取決於被治療的骨頭而不同。在一些具體實施例中，所形成空隙的形狀可大體上相應於已知為沃德氏區域之近端股骨中區域的形狀。在一些具體實施例中，該空隙的形狀可大體上符合被治療之骨頭局部區域的形狀。例如，關於該遠端橈骨的治療，該空隙可大體上符合該骨頭遠端1-5cm的形狀。在特定的具體實施例中，所形成空隙的形狀對於該方法的成功可不是關鍵；然而，本發明意欲包含將被治療的特定骨頭中可想要之定義形狀以及大小的空隙的形成。

在某些具體實施例中，具體而言，在治療展現特別是骨退化進階階段的病人中，在注射該骨再生材料之前至少可達到某些程度的治療而不產生空隙。如同先前所討論的，關於骨質疏鬆症之骨質流失的影響是該骨材料密度的減少或在該骨頭內形成較大、較明顯的空間。在進階骨質疏鬆症中，該骨頭的空洞現象允許將骨再生材料直接注射入展現這種增加多孔性的骨頭局部區域中。在特定的具體實施例中，注射該骨再生材料的力量本身可人為地擴大該骨頭內的空間，以及因此可實際上形成馬上被填補的空隙。在其他的具體實施例中，所注射的骨再生材料可單純地滲入增加多孔性的已退化骨頭，以及因此大體上填滿被治療之骨頭局部區域中的孔洞體積。因此，在某些具體實施例中，本發明包含在骨頭局部區域中同時產生以及填補空隙。雖然這種具體實施例可發生，預期最有效的結果是藉由至少形成通道進入將以該骨再生材料填滿該之已退化骨頭區域而達成。更佳地，將如同其他上述形成空隙。

可使用有用於將該骨再生材料插入所形成空隙的任何手段。例如，當該骨再生材料是可流動形式時，該材料可被注射入所形成的空隙中，例如藉由使用針筒。因此，在特定的具體實施例中，將在大體上為可流動狀態的該骨再生材料導入該空隙中然後在活體中變硬可為有用的。在其他的具體實施例中，將該骨再生材料在體外大體上變硬，然後將該變硬的材料裝入該空隙中可為有用的。再此外，該骨再生材料可具有進一步的物理條件，例如像油灰的稠度。在一些具體實施例中，該骨再生材料可為可裝入該空隙中之不同大小的微粒形式。此外，除了一或更多種可幫助填補該空隙的額外材料之外，該骨再生材料可被填入該空隙中，且可提供一或更多的進一步有利的功能，例如對該局部區域提供暫時或永久的支撐。在特定的具體實施例中，洗提基質，例如浸泡BMP或胜肽的膨脹海綿，可在插入該骨再生材料之前被插入至該空隙中。

在一些具體實施例中，該骨再生材料可被插入至所產生空隙中，該空隙與額外的增強加固媒介(例如，螺絲釘或其他圓柱體或空心材料-例如，塗層該加固媒介或包括在該加固媒介的空心內)連接。然而，有利地，本發明的方法允許填補所形成的空隙而不需任何進一步的加固媒介(無論該加固媒介是可吸收的或非可吸收的)。在特定的具體實施例中，本發明中所使用的該骨再生材料可為變硬以馬上提供該治療骨頭局部區域足夠強度的材料，使得該骨頭的治療區域具有至少等同於治療前該骨頭骨折抗性的骨折抗性。這種優勢更特別地描述於下述範例中。如同也於本文中所描述的，對於加固媒介的需要進一步被骨強度的大量增加的骨強度所否定，該大量增加的骨強度是由新的骨材料的向內生長所建立，該新的骨材料的特徵大體上相同於天然的健康骨頭。這種骨質的增加相對快地開始被看見(例如，在少於一週的時間，高至約16週的時間)。

在一些具體實施例中，本發明特別可提供治療患有變性骨狀況的方法。特別是，該病人可患有及/或被診斷為具有骨量減少的狀況或骨質疏鬆症的狀況。或者，該病人可患有任何其他具有造成骨退化結果的狀況，特別是BMD及/或骨強度的流失。

本發明是特別有用的，因為該空隙的形成清除了已退化骨材料的局部區域，使得該骨再生材料可被提供於其中。較佳地，該骨再生材料促進新的、非已退化骨材料在該空隙中形成。有利地，該新形成的骨材料對於該病人是天然的。較佳地，該新形成的骨材料具有大體上相同於或超過正常骨頭密度的密度。換言之，該新形成的骨材料具有大體上相同於約30-35歲年齡的人(較佳為相同種族以及性別)的骨頭密度的密度。在特定的具體實施例中，這可意指，當藉由DEXA測量時，該新形成的骨材料具有大於-1的T分數，較佳為至少-0.5或至少0。在其他的具體實施例中，該新形成骨材料的T分數可為在其他的具體實施例中，T分數可為約-1.0至約2.0、約-1.0至約1.0、約-1.0至約0.5、約-1.0至約0、約-0.5至約2.0、約-0.5至約1.5、約-0.5至約1.0、約-0.5至約0.5、約0至約2.0、約0至約1.5或約0至約1.0。在其他的具體實施例中，該新形成的骨材料可具有足夠超過治療前之BMD的BMD(如同由改善的T分數所指出)，使得該病人被視為在BMD中具有顯著的相對改善。該新形成的骨頭也可具有大體上相同於或超過正常骨頭壓縮強度的壓縮強度。

該創造性的方法是特別有利的，因為被治療的該骨頭局部區域可有效地隨時間被重建，以大體上相同於正常骨頭(即，展現正常的BMD及/或正常的壓縮強度，及/或正常的對於骨折的抗性)。此外，在一些具體實施例中，產生新的、天然的骨頭生長之該骨再生材料的效果實際上可延伸到所形成之空隙邊界外。特別是，根據本發明已發現可提供梯度效果，因為可在原本形成的空隙內形成改善密度之新的、天然的骨材料，但也可在鄰近所形成空隙的骨頭區域中產生新的骨材料。這是特別有利的，因為鄰近所形成空隙的骨頭區域也被增強，使得鄰近骨折的發生率減低。

如同先前所提到的，本發明的方法可在哺乳動物體中的各種骨頭中實施。在特別有用的具體實施例中，該創造性的方法可在病人髖部區域中的骨頭中使用。例如，下述是藉由取代該病人股骨局部區域(具體而言是近端股骨)中骨材料而治療患有變性骨狀況之病人的示範性方法。該外科手術技術使用類似於標準核心減壓術或髖骨釘的側方途徑。該技術中的一個區別是產生缺陷處或空隙的幾何形狀以容納該移植物(即，該骨再生材料)，其將接著再生密的、新的、天然的骨頭，以增強該骨頭局部區域中的骨質，增強該股骨頸以及沃德氏三角，以及減少不全性骨折的風險。可在幹骺端骨頭的其他區域中使用下述程序(幾何形狀不同)，例如脊椎體、遠端橈骨、近端肱骨以及脛骨。

為了執行該技術，可將該病人以仰臥姿勢放在放射線透性的手術台上。可藉由C型臂儀器以及X光技術員而提供放射性醫學的支援，以在該程序期間提供X光導航。如同上述所提及，可使用至該近端股骨的側方途徑。在其他的具體實施例中，也可使用大轉子途徑。可就在該大轉子遠端做出小切口，以及可在前後(AP)以及側向視野中在螢光鏡引導下將引導線導入至該近端股骨中。插管的5.3mm鑽子可被導入越過該引導線上至該股骨頭，以及可形成通道上至(以及或者經由)用於形成空隙處。此通道可被稱為核心。在替代的具體實施例中，可使用任何用於打散該脆弱、骨質疏鬆之骨材料的裝置，例如使用埋頭鑽子或皮質打孔器以及鈍的閉孔器以產生該空間。該鑽子以及引導線可被移除以及工作插管可被導入該核心以形成該外科手術產生的缺陷或空隙。可使用清創探針以在該股骨局部區域內產生空間用以植入該骨再生材料。具體而言，該探針可具有精確角度的頭，用於容納該股骨頸以及沃德氏三角的骨內解剖結構。產生此幾何形狀以允許完全填滿該頸部以及沃德氏三角提供了用於完全再生以及較高最終骨強度的最大潛力。該外科手術產生的缺陷(或空隙)較佳在開始進行前被沖洗以及吸出。如果需要的話，該骨再生材料被製備以及經由長插管注射至該外科手術產生的缺陷中。經由該插管注射消除了加壓以及該骨髓管的自我排氣潛在可能。在注射該骨再生材料之後，以標準方式關閉該切口。有利地，這種程序對於該病人可在最小中斷時間內進行，且較佳地不需要隔夜的住院(例如，在診所、醫院或其他的醫療機構中只需要上至約6-8小時的總時間)。第3a-3i圖提供了將該骨再生材料，PRO-DENSE^®(可得自Wright Medical,Arlington,TN)，注射至在病人近端股骨中所產生之空隙中的X光攝影影像，該空隙在該骨再生材料的注射之前產生。如同該影像中所看見的，該骨再生材料經由長插管填入該空隙中，該長插管最初被插入上至該股骨頭(第3a圖)，被操縱以完全填滿該空隙(第3b圖-第3h圖)，並在一旦回填完成時被移除(第3i圖)。

上述程序的多種變化可在本發明的範圍內實施。例如，第4圖提供了描繪該目標填補區域之近端股骨的增強X光照片，其任何部分可在有或沒有該區域之初始清創的情況下被填補。該圖式也描繪了可從側方途徑形成之初始通道的近似區域以及大小。具體而言，第4圖描繪了經由該近端股骨側向延伸至該股骨頭的通道，以及剖面線被提供以描繪該近端股骨中的示範性區域，其任何部分可被標靶為用於移除骨材料並以骨再生材料填補的候選區域。如同進一步的非限制性範例，一或更多的「支柱」可如同來自該初始通道的分支而形成在該近端股骨中，然後以骨再生材料填補。仍進一步地，一或更多的支柱可具有一或更多個顯著放大的部分，以增加被放置入該骨頭定義區域中的骨再生材料的量。仍進一步地，該近端股骨的概括較大區域可被清除以及填補。此外，也可按照現有的揭露內容而想像出類似的具體實施例。

關於將要發生之非典型股骨骨折而可根據本發明使用的進一步外科手術技術描述如下。這種骨折最常發生在該股骨幹的近端三分之一處中，但它們發生在沿著該股骨骨幹從該小轉子遠端至該髁下近端展開至遠端股骨骺端的任何地方。該骨折是非典型的，因為其通常不是因外傷、或最小外傷的結果而發生，相當於從立高度或更低處跌落。該骨折可為完全的，延伸穿過整個股骨幹，常具有中段釘刺的形成，或為不完全的，由該側面皮質中的橫向放射線透性線證實。

具體而言，下述描述了藉由在發生非典型股骨骨折之前在未受損傷的股骨體中產生空隙，用於將骨再生材料導入病人股骨體中的技術，特別是受到將要發生之非典型骨折的病人，例如，骨量減少或骨質疏鬆的病人。該初始步驟-引導針放置-包括在大轉子尖端的近端形成皮膚切口(例如，1cm)。具有插管中心引導以及以及引導針的鋸齒狀組織保護器套被插入至該大轉子的皮質。該引導針經由該大轉子的皮質向前移動，並繼續至該股骨幹中將要發生骨折的區域。該引導針的深度以及位置可由螢光鏡檢查在兩個平面中確認。

接下來，缺陷被產生並製備以用於該骨再生材料的注射。具體而言，在維持該鋸齒狀組織保護器在適當位置的同時，該插管中心引導被移除，以及5.3mm的插管鑽子被插入並經由該轉子向前移動。然後移除該鑽子，留下該引導針在適當位置，並導入可彎曲的鑽孔器。該鑽孔器越過該引導線向前移動並穿過該轉子，然後移除該引導針。然後該鑽孔器向前移動至將要發生骨折的區域並被移除具有插入套管針的工作插管經由該鋸齒狀的組織保護器插入，並座落在該皮質內(即，提供「緊貼合身的」配合)。然後移除該鋸齒狀的組織保護器以及插入套管針。該注射插管可經由該工作插管放置，並向前移動至該股骨骨折的區域，以及該插管可以抽吸使用，以移除該股骨中任何產生的微粒。較佳在監控的同時然後注射該骨再生材料(例如，藉由螢光鏡檢查)。注射的工作時間典型為接近2-4分鐘以達到最佳的填補結果。然後可移除該注射插管以及該工作插管。然後可沖洗該軟組織，並以適當的手段合上該皮膚(例如，縫合線)。

關於該遠端橈骨，根據本發明可使用之外科手術技術的另一個描述描述如下。具體而言，下述描述了在任何脆性骨折之前，藉由在未受損傷的遠端橈骨中產生空隙，而將骨再生材料導入骨量減少或骨質疏鬆病人之遠端橈骨的技術。為了執行該技術，可將該病人的手臂放在放射線透性手術台上，該手的手掌朝上。放射線醫學的支援可由C型臂儀器以及X光技術員提供，以在該程序中提供X光導航。為了形成注射入口，在該橈骨莖突中心做出了1cm切口，以及該皮下組織被直接剖下至該第一以及第二背伸肌區間之間的骨膜。在螢光鏡引導下，k線被插入該橈舟關節線近端的3-4mm處，並在該橈骨莖突中集中(背側至掌側)。使用插管鑽子以鑽進該遠端橈骨的骺端。可使用清創探針以在該遠端橈骨的局部區域內產生空間以用於植入該骨再生材料。具體而言，該探針可具有精確角度的頭，用以容納該遠端橈骨的骨內解剖結構。在繼續進行之前，該外科手術產生的缺陷較佳地被沖洗並吸出。如果需要的話，該骨再生材料被製備，並經由插管注射至該外科手術產生的缺陷中。在注射該骨再生材料之後，以標準方式閉合該切口。將不預期這種外科手術技術需要該病人住院，其對於該病人允許骨退化的有利治療並具有最小的中斷時間。第5a-5c圖提供上述外科手術技術中特定步驟的描繪。第5a圖顯示了至該遠端橈骨骺端之入口的形成。第5b圖顯示了在該遠端橈骨中機械性形成的空隙。第5c圖顯示了在以骨再生材料填補該空隙之後該橈骨的局部區域。

關於該脊椎骨，根據本發明可使用之外科手術技術的另一個描述描述如下。下述技術使用膨脹填塞(或氣囊填塞)，例如可得自Kyphon,Inc.的填塞(現在是Medtronic,Inc.的子公司)。因此，如同本文中進一步所描述的，根據本發明的一些方法可為椎體後凸成形技術上的改善。在其他的具體實施例中，然而，用於在脊椎骨中取代變性骨的技術可大體上在本質上相似於上述關於該近端股骨以及該遠端橈骨的技術。在用於治療脊椎骨折之已知技術之間的大體區別是本發明的方法將在該脊椎骨被骨質疏鬆的壓迫性骨折(或任何其他類型的骨折)影響之前，在脊椎骨上進行。

在用於在脊椎骨中取代變性骨的示範性外科手術技術中，可將該病人以俯臥姿放在放射線透性手術台上。可藉由C型臂儀器以及 X光技術員提供放射線醫學支援，以在該程序中提供X光導航。在將以該放射線管治療的該脊椎骨以及其相應的椎根限制在前後投射之後，可在該背部或腰椎區域中做出小的皮膚切口(接近1cm)，11/13口徑的骨頭組織切片針經由該莖的後側部分被導入該背部或腰椎區域中，向前地、居中地以及向後地傾斜。此示範性方法中的方式是左右對稱的。一旦確認該針的確切位置，Kirshner線被導入。鑽尖向前移動至離該前側皮質邊緣幾公釐的壁，以形成用於連續通過該氣囊填塞的脊椎內骨頭通道。

連續地，在側面投射中在螢光鏡引導下，該探針被小心地向前推，並放在該脊椎骨的前側三分之二中。其可具有包含15以及20mm之間的長度範圍，分別具有4以及6mL的最大體積。一旦在兩個半椎體中之該氣球的確切位置在兩個位在該末端(近端以及遠端)不透射線標記物的幫助下確認，該氣球以含有60%顯影劑的液體膨脹，達到上方椎骨終板的提高，以及經由周圍海綿狀骨的壓迫而在內部產生空腔。當產生該空間時、與該皮質的體表有接觸時或當達到該氣球的最大壓力(220PSI)或擴張時停止該膨脹。然後該外科手術產生的空隙可被沖洗以及吸出。

當必要時，可製備該骨再生材料。然後該骨再生材料被裝入專用的插管，並經由該工作插管向前移動，直到與該空隙的前側第三對應。在這之後，在連續螢光鏡引導下，立即使用活塞式錐刺以輕微的壓力推擠該骨再生材料。該填補體積通常比使用該氣球而獲得的體積大1-2mL，其允許該骨再生材料本身有效地分佈。為了完成該程序，所有的插管被抽出，該皮膚的切口被縫合，以及該病人可被指示在接下來的幾個小時要留在床上。對於每個被治療脊椎骨之程序的長度典型為大約35-45分鐘。可在該程序之後進行傳統的X光照片檢閱，以評估所獲得的結果。第6a-6c圖描繪了來自該示範性程序用於在脊椎骨中取代骨頭的特定步驟。第6a圖顯示了在被治療之脊椎骨中氣囊填塞在雙邊插入。第6b圖顯示了該氣球膨脹以在該脊椎骨中機械性地形成空隙。第6c圖顯示了當以骨再生材料回填該脊椎骨中所形成之空隙時該氣球的移除。

雖然該創造性方法的特徵可為治療患有變性骨狀況(例如骨量減少或骨質疏鬆症)病人的方面，本發明的特徵更可關於具體地改變骨頭局部區域的能力，例如藉由改善BMD、改善骨質、改善骨強度、改善天然骨頭結構以及諸如此類。本發明的特徵也也可關於重建骨頭局部區域的能力，包括提供該骨頭局部區域極度增加的密度，該密度漸漸的減低至正常BMD。

在某些具體實施例中，本發明的特徵可為提供在骨頭局部區域改善骨質的各種方法。具體而言，骨質的特徵可關於BMD，其被評估關於來自DEXA掃瞄的T分數。更一般而言，骨質也可與關於該骨頭支架的該骨材料整體結構有關。此外，具體而言骨質可與骨強度-即，壓縮強度有關。

骨頭的特定機械性強度，無論其是否關於天然骨材料或外科手術產生之缺陷中再生的骨材料(包括骨量減少或骨質疏鬆病人的骨材料)，目前不能在活體中被直接測量，因為這種測試目前需要移除大量片段的骨頭。因此，骨頭機械性強度的直接測量只可經由死後的臨床回溯研究測量。然而，如同本文中所討論的，研究指出大體上強度的增加將預期與同時發生的BMD增加相關聯。其將進一步預期達到進一步增加的骨頭特性，例如骨頭體積、骨小梁厚度、骨小梁數、骨小梁的分隔、互連性的測量以及皮質壁厚度。這種機械性強度增加的支持性證據在關於狗的研究的附帶範例中提供，在該研究中，壓縮強度以及鈣化骨頭的量在經歷根據本發明之空洞現象以及填補程序之後第13以及26週，在再生骨頭的體外培養檢體上直接測量。在第13週，相較於取自相同解剖位置的正常骨頭，如同藉由定量組織學所測量的，包括該再生骨材料的骨頭片段展現了大體上172%的鈣化骨頭增加。具有該再生骨材料之骨頭壓縮強度對於天然骨頭壓縮強度的相對應增加是283%。在手術後第26週，該新再生的骨材料已經歷重建，導致朝向正常骨頭架構以及特性的逐漸回復。來自組織學分析之24%的鈣化骨頭增加(再次地，相較於天然的骨頭)相應於比正常控制組高59%的壓縮強度。也值得注意的是，看見了X光照片密度的增加，其與來自組織學的定量結果相關聯。

在附帶的範例中提供了人類個體中BMD增加的臨床證據，且相信該臨床證據支持了BMD增加可合理地與骨頭機械性強度(特別是壓縮強度)增加相關聯的結論。簡而言之，使用12個人類病人進行研究，根據世界衛生組織(WHO)的定義，所有的病人被認為是骨質疏鬆的。每個病人經歷根據本發明的治療，在一個髖部進行治療且為了比較目的而對側維持未治療。在治療之前(基線)以及在預定的間隔，包括6、12以及24週，經由DEXA測量在兩個髖部中的BMD。相較於基線，在每個間隔平均股骨頸BMD分別增加了120%、96%以及74%。相較於基線，在每個間隔平均沃德氏區域BMD分別增加了350%、286%以及189%。在24個月的研究終點進一步評估了兩個病人。這兩個病人在終點展現了35%(股骨頸區域)以及133%(沃德氏區域)的平均BMD增加。如同在狗的研究中所觀察到的，在此程度的百分比值暗示該移植物材料被再吸收，且被新的骨材料取代。在未治療側中，在BMD測量中沒有可看見從基線明顯的改變。

至今沒有已知的研究指出在人類骨質疏鬆的骨頭中，增加的BMD以及增加強度可精確地與在健康狗個體中所測量到的這種值相關聯。然而，在該狗的研究中，兩種特性的大量增加，與在該臨床試驗中測量到的BMD增加，是人類骨質疏鬆骨頭之骨強度相應增加的強烈證據，該人類骨質疏鬆骨頭是根據目前描述的方法治療的。

骨質可也與骨頭對抗骨折的能力有關。因此，具體而言，特徵可為關於增加骨質的本發明具體實施例可包含以一方式改善該骨頭結構，使得相較於治療前的骨折風險，該骨頭的治療區域具有降低的骨折風險(例如，當該病人處於骨量減少或骨質疏鬆狀況時)。

低BMD屬於脆性骨折的最強危險因子之一。此外，海綿狀骨結構的惡化是骨頭脆性的促成因素。所以，雖然骨質疏鬆症已傳統地被定義為特徵為缺乏骨強度的疾病，其應被進一步定義為低骨頭密度以及骨質惡化的疾病。雖然BMD的測量是有力的臨床工具以及用於鑑定骨質量的「黃金標準」，骨質也主要由骨頭的更新率以及微結構定義。當骨頭的這些方面惡化時(例如，薄的骨小梁以及連接性的損失)，有骨頭脆性以及骨折風險的相應增加。

可使用各種非侵犯性方法測量微結構，包括，但不限於，高解析週邊式定量電腦斷層攝影(pQCT)、微型電腦斷層攝影(uCT)以及功能性磁振造影(fMRI)。以這種方法獲得的影像可用以分辨皮質骨以及海綿狀骨之間，並顯現先前只以侵犯性組織切片測量的骨小梁微結構之細微細節。來自CT的掃瞄(以及可能來自MRI)可藉由微結構有限元素分析(FEA)以計算機做成模型，以評估骨頭剛度。可使用每個這些方法以評估骨頭結構。這些結構測量包括骨頭體積、骨小梁厚度、骨小梁數、骨小梁的分隔、互連性的測量以及皮質壁厚度。

隨著技術已改善，該計算軟體的結果測量也已改善。在組合中，可使用pQCT以及FEA預測在特定負載下的骨折起始點以及骨折潛在可能。此分析也已知為生物機械性電腦斷層攝影(BCT)。與傳統研究結合使用，例如綜合健康動物研究，骨質疏鬆的動物研究或屍骨生物機械性研究，可使用BCT以預測病人的骨折潛在可能-包括在跌倒期間的骨折風險-以及提供資訊而評估活著的病人的骨質改善，而不需要侵犯性的組織切片。因為其定量的評估，當聚焦病人骨質的範圍時，BCT可限制用於任何研究的包含/排除準則。此外，任何研究的期間可潛在地被減少，因為相對於「估計具風險」的病人，將只需要「具風險」的特定子集。此外，BCT可減少有限終點的需要，例如實際髖部骨折，其與死亡率具有高度關聯性，以決定所提供之治療的優勢。

因此，在某些具體實施例中，根據本發之骨質改善的證據，如上所述，可藉由將BCT分析應用至植入的骨頭基質並結合其他已建立的科學骨質評估而達成。所結合的結果可有用以分析骨頭密度以及骨質隨時間的改變，因此相較於在治療之前天然骨頭的狀況(即，當該骨頭處於骨量減少或骨質疏鬆狀況時)，展示了根據本發明之治療之後整體的骨折風險降低。使用這種方法，因此可能定量治療之前以及根據本發明治療之後的骨折風險，並基於所定量的資料，可描繪本發明降低骨折骨折易感性或增加對於骨折之抗性的能力。例如，骨折潛在可能可類似於BMD分析中的T分數而計分，使得約0的分數指出該骨折潛在可能是類似於約年齡30的平均、健康成人的潛在可能(如果證據暗示這種因子應考慮的話，或許甚至包括性別、種族及/或國籍資料)。負分數可指出大於平均、健康成人中的骨折潛在可能，而越多負值則該潛在可能增加(例如，如同-2的分數比-1的分數指出較大的骨折潛在可能)。正分數可指出骨折潛在可能是少於平均、健康成人中的骨折潛在可能，而越多正數則該潛在可能減少(例如，2的分數比1的分數指出較小的骨折潛在可能)。

在特定的具體實施例中，在骨頭局部區域改善骨質的方法可包含以具有大於-1.0之T分數的新形成、天然骨材料取代具有少於-1.0之T分數的已退化骨頭體積。較佳地，具有新形成、天然骨材料之骨頭的T分數是至少-0.5、至少0、至少0.5或至少1.0。在某些具體實施例中，該治療骨頭的T分數可超過該已退化骨頭的T分數至少0.5單位、至少1.0單位、至少1.5單位、至少2.0單位、至少2.5單位或至少3.0單位。在該治療骨頭T分數超過該已退化骨頭T分數至少某個量的具體實施例中，該T分數不需要也大於定義最小值，只要由T分數增加所證明的BMD增加代表了足夠顯著的骨質改善而有用於該病人(例如，將該局部區域中的骨頭從嚴重骨質疏鬆的狀況轉變成輕微骨質疏鬆的狀況，或從骨質疏鬆的狀況轉變成骨量減少的狀況)。

在改善骨質的方法中，該取代步驟可包含藉由清除在骨頭局部區域中變性骨材料而在該區域中形成空隙，以及隨選地移除該變性骨材料內容物。該方法更可包含以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，藉此在所形成的空隙中產生新的、天然的骨材料向內生長。

在一些具體實施例中，以改善骨質的骨材料取代變性骨材料的能力特別可源於用以填補該骨頭中所形成空隙的該骨再生材料的有利特性。較佳地，該骨再生材料是本文中描述的材料，以與身體產生新骨材料之速率明顯一致的速率提供了身體的可靠、一致再吸收。例如，其可特別有用以利用如本文中所描述的材料，該材料提供在活體中的多相再吸收特性，該特性可最佳化新骨頭的向內生長。這種材料可為雙相的(即，包括至少兩種在活體中以不同速率再吸收的不同材料)、三相的(即，包括至少至少三種在活體中以不同速率再吸收的不同材料)或可包括甚至更多種在活體中以不同速率再吸收的不同材料。

在特定的具體實施例中，該骨再生材料可包含硫酸鈣，典型地經由單純的溶解，而作為快速再吸收的第一相成分，經歷破骨細胞再吸收的鈣磷石(CaPO₄)第二相成分(同樣也是單純的溶解)以及主要經歷破骨細胞再吸收的磷酸三鈣第三相。展現這種三相再吸收特性的任何材料可根據本發明而被使用。骨再生材料隨時間的改變描繪在第7a-7e圖中，該骨再生材料具有可幫助控制新骨材料向內生長的這種結構。所述圖式描繪了在加速試管中模型中的移植物溶解，該模型比狗的模型中在活體中所看到的再吸收快了接近六倍。關於第7a-7e圖該骨再生材料之再吸收輪廓的更細節討論提供於下述範例中。

在放置移植物不久之後，當多相材料中的所有相可開始某種程度的再吸收時，多相再吸收材料可被描述為一種材料，其中該第一相被該第一材料(例如，硫酸鈣材料)的再吸收主導，直到大部分的該第一相不見，該第二相被該第二材料(例如，鈣磷石)的再吸收主導，以及任何進一步的相可被描述為當剩餘的移植物材料(例如，顆粒TCP)被吸收的時間。每個相完全再吸收的特定時間可取決於所使用的特定材料以及該缺陷的大小。

血管新生是第一相再吸收期間的關鍵早期事件，因為，當該硫酸鈣材料再吸收時，該多孔第二相被顯露出，並有助於血管浸潤。該多孔第二相也可在該植入物/缺陷的界面結合游離的蛋白質，例如VEGF以及BMP-2。該第二相的再吸收然後可釋放結合的蛋白質，其可將細胞召集至該植入物表面。在該界面區域的生長因子可刺激間質幹細胞的增殖以及分化。之後，分化的成骨細胞放出類骨質，其然後礦物化以變成新編織的骨頭。然後沃爾夫定律的原理可驅動新形成骨材料的重建。這對於該病人是更有利的，因為傾向使骨折衰弱的區域增強，例如髖部，可進行更多移動以及運動而促進病人的信心，其接著可具有對總骨質以及整體健康的正面影響。

在進一步的具體實施例中，本發明提供了在骨頭局部區域中增加BMD的方法。該方法可包含在該骨頭局部區域中形成空隙，例如根據適合的方法而藉由清除該局部區域中原本已退化的骨材料，例如本文中所描述那些方法。被清除的原有骨材料隨選地可從所形成的空隙移除。然後以如同本文中所描述的骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙。該骨再生材料填補該空隙可造成該空隙內新骨材料的產生，新產生的骨材料密度大於被清除以形成該骨頭中空隙的該已退化原有骨材料的密度。

BMD的增加可經由比較移除該已退化原有骨材料之前以及在所形成的空隙中產生該新的骨材料的骨頭局部區域BMD掃瞄而指出。例如，當使用DEXA掃瞄時，較佳為該空隙內所產生之骨材料的密度具有比在被清除以形成該空隙之前的已退化原有骨材料的T分數大至少0.5單位的T分數。在進一步的具體實施例中，該T分數可增加至少0.75單位、至少1.0單位、至少1.25單位、至少1.5單位、至少1.75單位、至少2.0單位、至少2.25單位、至少2.5單位、至少2.75單位或至少3.0單位。在其他的具體實施例中，具體而言，在該骨頭局部區域中的空隙形成之前，該已退化原有骨頭的T分數可在指出骨量減少或骨質疏鬆症存在的範圍中，以及BMD的增加可為足夠的，使得該骨頭的局部區域的特徵不再為骨量減少或骨質疏鬆的。例如，在形成該空隙之前，該骨頭局部區域中的BMD可少於-1.0、少於-1.5、少於-2.0、少於-2.5、少於-3.0、少於-3.5或少於-4.0。在這種具體實施例中，BMD可被增加，使得該T分數至少在最低程度。例如，BMD可被增加，使得T分數是大於-1.0或為至少-0.75、至少-0.5、至少-0.25、至少0、至少0.25、至少0.5、至少0.75或至少1.0。在進一步的具體實施例中，該骨頭局部區域中的BMD可被增加，使得該骨頭局部區域的T分數可在指出BMD落在可接受正常範圍內的範圍。例如，T分數可在大於-1至約2.0、約-0.5至約2.0、約0至約2.0、約-1.0至約1.0、約-0.5至約1.0、約-0.5至約0.5或約0至約1.0的範圍中。在特定的具體實施例中，在被清除以形成空隙之前的原有骨材料的T分數可為少於-1.0，以及在所形成的空隙中所產生的骨材料可具有至少-0.5或至少0的T分數。這會指出，在治療前的該骨頭局部區域會被視為是至少骨量減少的，以及在該空隙中產生新的骨頭之後，該骨頭的局部區域會被視為具有大體上相同於在高峰BMD年齡之相同性別以及種族的人的正常BMD的BMD。如同先前所描述的，BMD的增加可單純足以證明在該局部區域的BMD相對改善。

除了造成形成新的天然骨頭是正常密度的能力之外，本發明有利地允許維持改善的BMD達一段延長的時間。如上所述，令人驚訝地，發現根據本發明在骨質疏鬆病人中新形成的骨材料不是骨質疏鬆的骨質，而是大體上為預期在高峰BMD年齡之相同性別以及種族病人中所看到的骨質。因此，該創造性的方法已被發現有用於基本上將被治療之局部區域中的骨質重植成高峰狀態(或成為正常狀態)。此外，此該骨頭局部區域的重植似乎不被該病人的整體骨質疏鬆狀態影響。換言之，該改善的BMD不是暫時的現象，使得新形成的骨材料快速地退化成相稱於該病人整個狀態的骨質疏鬆狀態。相反地，該新形成的骨材料似具有該重植狀態的完整特徵，因為該新形成的骨材料隨著BMD的自然下降而進展，例如第1圖中所描繪。例如，如同第1圖中所看見的，在BMD典型下降情況下之70歲的白人女性可具有約775mg/cm²的局部髖部BMD。在根據本發明治療之後，髖骨的局部區域可被重植成正常BMD-例如，約950mg/cm²(或在年齡30歲時的典型BMD)。在10年的額外、典型的BMD下降之後，該相同病人將預期具有約700mg/cm²的平均BMD(即，在年齡70以及80歲之間的典型BMD下降)。然而，根據本發明治療之該髖部局部區域中的骨材料將預期為約930mg/cm²(即，在年齡30以及40歲之間的典型BMD下降)。當然，所了解的是，前述只是基於平均值的示範性特徵，且預期病人之間實際值可能會不同。因此，證明了該創造性的方法不是暫時的解決方案，但可提供長期BMD的增加，因為由該創造性的方法所產生的骨材料被重植至高峰狀態的效果，然後持續經歷該典型、自然的伴隨老化的密度下降(即，不以加速的速率下降至「趕上」該病人的全身性骨質疏鬆狀態)。

按照本發明的此特徵，某些具體實施例可包含維持該增加的BMD達一段定義的時間。例如，該骨頭局部區域中BMD的增加可被維持至少6個月、至少1年、至少18個月、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年或甚至更長的時間。該時間的測量可從新的骨材料在所形成之空隙中產生的時間起算。較佳地，維持該增加的BMD包括維持大於-1.0、大於-0.5、大於0或大於0.5的T分數。在其他的具體實施例中，維持該增加的BMD包括維持範圍在大於-1.0至1.0、-0.5至1.0或-0.5至約0.5中的T分數。同樣地，該增加的特徵可為關於未治療骨頭的百分比增加。因此，被治療的骨頭可展現BMD的增加達上述所提及的任何一段時間，這種BMD的增加比參考值，相同個體中的未治療骨頭，大至少10%、大至少15%、大至少20%、大至少25%、大至少30%、大至少35%、大至少40%、大至少45%、大至少50、大至少60%、大至少70%、大至少80%或大至少90%。

該增加BMD的方法更是有利的，因為該骨頭局部區域中的BMD增加可延伸超過產生於該骨頭中空隙的邊界。如同第2a圖以及第2b圖中所看見的，骨材料在本質上是多孔的，實質上為一系列由骨細胞所形成的支架材料互相貫穿網路。在健康的骨頭中，該網路緊密地形成密集、強壯的支架材料。在骨質疏鬆的骨頭中，該網路開始降解，該支架變薄、變脆弱，甚至變成碎塊，且該骨頭的多孔性增加。雖然不希望被理論限制，一般相信因為在骨質疏鬆骨頭中的這種本質，根據本發明在骨頭中形成之該空隙的填補可造成該骨再生材料填補在所形成空隙之鄰近區域中的部分骨頭。因此，當該骨再生材料被身體再吸收，新的正常骨材料被產生在所形成之空隙內時，因為該骨再生材料延伸超過該填補空隙的邊界，這種新的正常骨材料也在鄰近所形成空隙之骨頭區域中產生。此外，這種在所形成空隙之外新的健康骨材料的形成可源於增加的生物活性，例如在該界面牽涉生長因子以及細胞激素，該界面增加了該空隙邊緣外部的生物活性。在一些具體實施例中，這甚至可導致梯度效果，其中根據本發明而治療之該骨頭局部區域中的骨材料密度是在該空隙之外的最底點，並遠離該骨再生材料可能已進入的任何位置，且該骨材料的密度逐漸增加，朝向所形成空隙的區域移動。如同每個下述骨質疏鬆骨頭的範例，因此可引起梯度效果：直接在形成該空隙之區域中的骨材料可具有正常或較高的密度(例如，約0至1的T分數)；儘管少於形成該空隙之區域內的密度(例如，大約-0.5至0.5的T分數)，直接在鄰近所形成空隙之區域的骨材料也可具有大體上正常的密度；儘管少於鄰近所形成空隙的骨材料(例如，大約-2至-1的T分數)，有點更遠離所形成空隙的骨材料也可展現增加的密度；以及更遠離所形成空隙的骨材料可保留其原本骨質疏鬆的密度(例如，少於-2.5的T分數)。當然，前述僅為該梯度效果的示範，且實際的T分數以及關於遠離所形成空隙之有效距離的效果範圍可取決於在該程序時間的骨頭實際密度、所使用之骨再生材料的類型以及用以將該骨再生材料放置入所形成空隙的力量而不同，因此可延伸超過其該邊界。此被進一步描繪於第8圖中，其顯示了在插入根據本發明之骨再生材料所形成的移植物之後，該狗的近端肱骨中的13週粗略樣本。該圖式描繪了在該移植物處密集的海綿狀骨的形成以及甚至延伸超過原有缺陷邊緣的新骨材料，該原有缺陷由虛線指出。

在進一步的具體實施例中，本發明的方法的特徵可關於在骨頭局部區域中所引起的特定BMD輪廓。如同上述所提及，該創造性的方法已被發現不只將該新形成的骨材料重植成正常的密度，該方法也可造成該骨頭局部區域中的密度在達到大體上正常密度之前戲劇性地增加。這個的特徵可為根據特定的密度輪廓重建該局部區域中的骨頭。

在一些具體實施例中，在骨頭局部區域中產生定義BMD輪廓的方法可包含藉由清除該骨頭局部區域中的已退化骨材料而在該區域中形成空隙，以及隨選地移除已清除、已退化骨材料的內容物。雖然該骨材料不需要在空隙形成期間或之後從該空隙中移除，在一些具體實施例中可能想要部分地或完全地從該空隙移除該已退化骨材料，以最大化可放入該空隙內之該骨再生材料的量。因此，在空隙形成之後，該方法更可包含以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，使得新的骨材料隨時間被產生在該空隙內。

當該新的骨材料被產生於該空隙內時，部分或所有的該骨再生材料可被身體再吸收。具體而言，新的骨頭向內生長可繼續進行，特別關於所形成的空隙是以由外至內的方式，以大體上類似於由身體再吸收該骨再生材料的速率進行。

重要的是，在所形成空隙中新產生的骨材料的特徵可準確地為(關於該病人的)天然的骨材料，因為所形成的骨材料源自來自被治療之病人的骨細胞流入，且不是同源異體骨頭或異種異體骨頭。因此，該骨再生材料沒有一點或完全沒有機會引起可限制該骨頭替代物治療效力的免疫反應。

關於該定義BMD輪廓，隨時間的連續BMD評估，例如連續的DEXA掃瞄，可提供源自該骨再生材料植入之該骨頭局部區域中BMD的延時輪廓。根據本發明提供的該BMD輪廓是特別出乎意料的，因為在外科手術產生之空隙中使用該骨再生材料引起了該骨頭局部區域中的改變，使得BMD釘刺最初顯著地比正常骨頭更密，然後以新的骨材料向內生長而隨時間重建，使得根據本發明治療之骨頭局部區域的密度接近大體正常的值。根據某些本發明具體實施例所達成之BMD輪廓的特性顯示於第9圖中，其中被報導為DEXA掃瞄T分數的BMD被畫成時間函數，其中時間0是空隙形成以及植入該骨再生材料的時間。第9圖描繪了輪廓，其中將根據本發明治療之骨頭的局部BMD是如此，使得該骨頭會被認為是骨量減少或骨質疏鬆的(即，少於-1或少於-2.5的T分數)。在時間0之前所顯示之該不連續的線指出實際的BMD，如同T分數所描繪的特徵，可為該定義門檻值之下的任何值(例如，少於-1、少於約-2.5，等等)。在以該骨再生材料取代該局部區域中的已退化骨頭之後(在時間零)，該局部區域中的BMD開始突然增加至達到最大密度。如同第9圖代表性圖表中所描繪的，在約1週至約13週的時間之內，達到了相應於大於約5之T分數的最大密度。第9圖中的實線描繪了BMD的這種突然增加，以及在5之T分數之上的虛線指出所達到的最大T分數可為超過5的某個值，且可典型地發生在該虛線所涵蓋之範圍中的某個時間。在特定的具體實施例中，根據該定義的BMD輪廓，所達到該最大T分數是至少2.0、至少3.0、至少4.0、至少5.0、至少6.0、至少7.0、至少8.0、至少9.0或至少10.0。在植入之後以達到最大密度的時間(即，最大T分數)可在約1週至約6週、約1週至約10週、約1週至約13週、約1週至約18週、約2週至約10週、約2週至約13週、約2週至約18週、約3週至約10週、約3週至約13週、約3週至約18週、約4週至約10週、約4週至約13週、約4週至約18週、約6週至約10週、約6週至約13週或約6週至約18週的範圍中。在達到最大密度之後，該骨頭局部區域的密度開始減少上至約6個月、上至約9個月、上至約12個月、上至約18個月、上至約24個月、從約6週至約24個月、從約13週至約18個月或從約18週至約12個月的時間。之後，該骨頭局部區域的BMD穩定在大體正常的範圍內，約-1.0至約2.0、約-1.0至約1.0、約-1.0至約0.5、約-1.0至約0、約-0.5至約2.0、約-0.5至約1.5、約-0.5至約1.0、約-0.5至約0.5、約0至約2.0、約0至約1.5或約0至約1.0。考量前述值，類似於第9圖中所示的進一步圖表可被製備提供被本發明包含的代表性BMD輪廓，其不同處只在所達到的最大BMD及/或達到最大BMD的時間，及/或在達到最大BMD之後直到BMD減少至大體正常範圍的時間。在測試個體中所達到之BMD輪廓的實際具體實施例描述於下列所示的範例中。

在進一步的具體實施例中，可大體上維持該BMD，使得該定義的BMD輪廓可延伸一段延長的期間。換言之，可額外維持相應於約-1.0至約2.0、約-1.0至約1.0、約-1.0至約0.5、約-1.0至約0、約-0.5至約2.0、約-0.5至約1.5、約-0.5至約1.0、約-0.5至約0.5、約0至約2.0、約0至約1.5或約0至約1.0之T分數的BMD再一年或更久(即，該骨頭局部區域中的BMD輪廓可以是使得在提及範圍內以T分數報導的BMD可被建立，並維持至少1年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年或甚至更多的時間)。

在進一步的方法中，本發明的特徵可關於先前上面描述關於將變性骨局部區域重建成大體上相同於正常骨頭的效果。在某些具體實施例中，本發明特別可針對重建變性骨局部區域的方法，該方法包含下述步驟：藉由在該區域中清除變性骨材料而在該骨頭局部區域中形成空隙，以及隨選地移除該變性骨材料的內容物；以及以骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，藉此在所形成的空隙中產生新的骨材料的向內生長。具體而言，該骨頭局部區域的重建可由在先前為骨量減少或骨質疏鬆的骨頭區域中造成新的天然骨材料生長的能力證明(即，為被視為是已退化或另外被視為是具有疾病及/或低骨質、強度及/或密度的骨頭)。

在某些具體實施例中，在根據本發明治療的該局部區域中的骨材料(即，形成該空隙前)具有小於-1.0的T分數，其代表骨退化超過典型被認定是正常的標準，以及該重建後的新骨材料具有大於-1.0的T分數，其代表該局部區域中的骨頭已被重建成大體上相同於正常的骨頭。在這種具體實施例中，該骨頭可被認定為已在該局部區域被重建，因為該骨頭的區域已被有效地改變，使得不再被認定為已退化的骨頭、骨量減少的骨頭、骨質疏鬆的骨頭或諸如此類，而是被認定為處在一個和處在高峰BMD(即，正常骨頭)的相同性別以及種族的人的正常密度骨頭相當類似的狀態。換言之，該骨頭已從具有低密度的天然骨頭被重建為具有正常密度的天然骨頭。

這並不是在本發明出現前會被預期的效果。骨質疏鬆症(即，顯著BMD的流失)典型地被認為是一種全身性的狀況。雖然在同一個病人實際的T分數可因部位而相異，一般當骨質疏鬆症存在時，該狀況會持續於全身(例如，遠端橈骨-2.8的T分數與髖部-3的T分數)。如上所述，根據本發明已發現雖然骨質疏鬆症會全身性地進展，局部地重植身體骨質是可行的。換言之，骨頭的局部區域可從骨質疏鬆的狀態重建回正常狀態。這是不被預期的，因為骨質疏鬆症被認為是源自於身體形成新骨細胞的能力低落，以致於骨細胞再吸收速度超過新細胞的形成。一般假設在受傷處長出的新形成骨頭就只是周圍骨頭的延伸-即，骨質低的骨頭只會產生骨質低的骨頭。本發明證明相反的才是事實。藉由在骨頭的局部區域全面性地移除限定體積的骨材料，並把該材料以本文中描述的骨再生材料取代，該整體程序開始再生程序，其中新的骨細胞流入造成新的、天然的骨材料的形成，而非只是該周圍區域變性骨頭的延伸，而是與正常密度骨的正常骨頭大體上相同的骨材料。

該重建已於第10圖中以圖解方式描繪，其中於一白人女性骨頭中局部區域BMD的下降已被估算。如本文中所見，該局部區域BMD從大約年齡30的正常範圍下降，以及該下降的速率大約在更年期的時候增加，然後穩定至一較不急遽的下降。根據本發明之該圖表上年齡70的點代表經歷一程序的時間。該局部區域BMD急劇性地增加，並回到一正常範圍(即，大約與年齡30的密度相同)。從該時間之後，該局部區域的新骨材料持續著與年齡相關的自然的BMD下降。因此，該骨頭的局部區域已被有效率地從骨質疏鬆的狀態重建為正常狀態。

第10圖所示的該精確值只是代表值，因為真實的T分數值可因病人而異。然而，整體重建的效果應該可預期在不同病人之間保持一致。換言之，雖然精確的BMD值可能比描繪值略大或略小，該重建則會在以下各項中保持一致：該骨頭會展現漸降的密度一直到達到骨量減少或骨質疏鬆狀態的點；根據本發明的方法在植入骨再生材料後，會有高於大體上正常的範圍的快速BMD增加；該BMD會下降到大體上正常的範圍；以及BMD會具有健康骨材料所典型地展現的下降率。重要的是，當植入後再次達到正常下降率時，該下降是從處於高峰BMD年齡的正常、健康個體所典型展現的BMD的點開始。因此，雖然BMD持續下降，該基準點已被改變到一正常密度範圍，且並非為骨量減少或骨質疏鬆的密度範圍。當本發明的程序被實施於已經歷更年期的女性，因為該與更年期相關的BMD快速下降將不能影響到新生的、緻密的骨頭，這點特別重要。取決於該女性病人接受治療時的年齡以及該個體的壽命，重植該局部區域骨頭的本質可有效地改變該局部區域的結構，而使得該骨頭的局部區域在病人接受治療後終生期間將不會再達到骨量減少或骨質疏鬆的狀態。該將骨量減少以及骨質疏鬆的骨材料重建為與正常骨材料結構大體上相似的能力被更進一步描繪於提供如下的範例中。

除了造成由形成的空隙所定義的變性骨的區域重建，本發明也可造成所形成的空隙周圍的變性骨材料重建。如上述關於第8圖，提供骨再生材料於已形成的空隙可造成梯度效果，其中不只是在已填補骨再生材料的空隙可產生新的骨材料，而且新的骨材料也可在鄰近已形成、填補的空隙周圍的骨頭區域形成。類似地，本發明可提供骨頭局部區域的變性骨材料的重建，到達當具有在描述範圍內之T分數的骨材料可在鄰近已形成的空隙周圍的骨頭的區域形成的程度。因此，在尚未被清除及/或移除而形成空隙的骨頭局部區域中的變性骨材料也可經過重建而回歸至大體上正常。具體而言，新長成的骨材料可依結構來分級以使得該骨材料的T分數可從空隙周圍的區域增加到該空隙內的區域。

亦如上述所討論，一個已被重建成大體上相同於正常骨頭的變性骨頭局部區域較佳地會維持該重建狀態的特徵一段較長的時間。例如，該骨頭重建的局部區域可維持大體上相同於正常骨頭至少約1年、至少約2年、至少約3年、至少約4年、至少約5年或更長的時間。

本發明可被利用於關於現有外科手術程序，例如椎體後凸成形術或脊椎成形術。不像這些現有的程序，根據本發明使用的方法可實施於目前尚未患有脊椎骨折或其他衰弱脊椎骨的病人。當然，本方法的特徵可為預防而實施(即，為預防將來的骨折發生於已退化骨頭)。具體而言，關於該脊椎骨，該外科手術方法可被實施於尚未骨折之骨質疏鬆的脊椎骨，但該被使用的外科手術方法可能類似使用於傳統椎體後凸成形術的外科手術方法。在這種具體實施例中，本發明的方法可在本文中被另外描述以及被具體地實施於病人的一或更多的脊椎骨。

在其他的具體實施例中，本發明可被實施於已經骨折的脊椎骨。有別於進行傳統的椎體後凸成形術，其典型地牽涉到用水泥材料填補該骨折的區域，例如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，本發明可提供為了在該脊椎骨內形成空隙，必須擴張或增加該骨折，並用骨再生材料填補該空隙。在特定的具體實施例中，根據本發明治療的脊椎骨是骨量減少或骨質疏鬆的。

因此，在某些具體實施例中，本發明可被描述為提供一個藉由造成大體上相同於正常骨頭的新的骨材料的向內生長而恢復椎體高度或矯正骨折脊椎骨的角變形的方法(具體而言一個骨折的、骨量減少的或骨質疏鬆的脊椎骨)。具體而言，該方法可包含藉由機械性地清除骨折處或周圍受損或已退化骨材料，以在骨折區域形成一個空隙，以及隨選地移除已被清除骨材料的內容物。該方法更進一步可包含用骨再生材料至少部分地填補所形成的空隙，而使得新的骨材料在該空隙中隨時間而產生。較佳地，該形成的新骨材料具有指出該新的骨材料是大體上相同於正常骨頭的T分數。在特定的具體實施例中，新的骨材料的T分數可大於-1、至少-0.5、至少0、至少0.5或至少1.0(或此外如在本文中所描述正常範圍中)。此外，本發明有利的是在於該新的骨材料可保持大體上相同於正常骨頭至少約1年的時間(或更長，如本文中另外所示)。這種時間可從新的骨材料產生於形成空隙的骨頭區域、並被該骨再生材料填補的時間起測量。

雖然相信本發明可提供與其他用來治療骨質疏鬆症及/或骨量減少的已知方法以及材料區別的優勢，本發明在使用上並不需要排除其他治療方式。具體而言，本方法以病人天生的以及骨質大體上正常的新長成骨材料取代變性骨材料可與本領域認為對於治療骨質疏鬆症及/或骨量減少有益的藥劑介入共同使用。例如，根據本發明病人的治療可被實施於該病人同時參與藥劑治療，包括荷爾蒙療法(例如，雌激素、SERM、抑鈣素以及重組物，例如rPTH)、雙磷酸鹽以及抗體(例如，狄諾塞麥)。這種藥劑治療可被實施早於、同時或晚於根據本發明的治療。具體而言，這種治療在實施本創造性的方法前可被中止一段特定長度的時間。同樣地，這種治療也可在實施本創造性的方法一段特定長度的時間後開始。

在另一方面中，本發明也提供了可在如本文中所描述用於取代已退化骨頭之方法中使用的材料。具體而言，該各種材料可預包裝於套組形式中。因此，該創造性的方法或該方法中特定的步驟，可使用來自包含各種組件之套組的器具進行。可提供於根據本發明套組中的示範性材料被描述如下。

根據本發明的套組較佳地將包括鑽孔器具，其可包含鑽子及/或鑽頭，例如管狀鑽頭。例如，可包括5.3mm OD插管鑽子。套組也可包括一或更多的引導線、針筒、用於將骨再生材料運送至空隙的裝置，例如大口徑的注射針、工作插管、抽吸裝置、吸出裝置、填塞裝置、刮匙、擴鑽裝置以及用於將器具(例如針或填塞)彎曲成定義角度的裝置。在一些具體實施例中，該套組可包括一或更多的填塞裝置(例如，清創探針)，該填塞裝置具有定義幾何形狀的頭。在進一步的具體實施例中，該套組可包括擴鑽裝置，例如X-REAMT^MPercutaneous Expandable Reamer(可得自Wright Medical Technology,Inc.,Arlington,Tenn.)或適合尺寸的類似器具，用於使用於根據本文中所描述的方法。例如，可使用適合用於清創骨頭或外科手術產生缺陷之任何在原處可擴展的裝置。在特定的具體實施例中，該套組可包括適合用於填補骨頭局部區域中之空隙的大量骨再生材料。

有用於清創骨頭的任何材料可包括在該創造性的套組中。例如，除了刮匙、銼刀、環鋸以及諸如此類之外，可使用擴鑽裝置以產生空間(經由氣球、串珠袋、篩孔袋、可彎曲的線、可彎曲的及/或打孔的管子、擴張撢帚、旋轉線、擴張刀片、非擴張的可彎曲刀片或其他類似的裝置擴張)。所有的前述可為人工動力或機械化的。它們可為被限制的(例如，預先形成的刀片刺穿管子中的開口)或未限制的(例如，經由該管子中的開口被變形的刀片)。

可有用於進行本發明具體實施例以及因此可包括在根據本發明之套組中之器具的特定範例描繪於第11圖至第19圖。第11圖描繪了作用用以提供安全通道給其它器具(例如，鑽孔器具)從該身體外部進入到該身體的組織保護器，藉由保護周圍的軟組織避免受到傷害。該組織保護器110包括把手111以及其中具有開放通道113的延長本體112。第12圖描繪了管狀閉孔，其可用以集中引導線的放置(以及可經由該組織保護器內部被穿過)。該閉孔120包括展開的頭121、延長的本體122以及開放通道123於其中。第13圖描繪了引導線的切割頭截面，其幫助切進該骨頭中，同時維持在活體中的放置位置。該引導線130包括本體131(顯示部分)以及該切割頭132，其足以切入骨頭中而不形成大的鑽孔通道。第14圖描繪了鑽子，其用以產生定義尺寸的通道或隧道(例如，5.3mm直徑)至該骨頭中。該鑽子140包括本體141以及切割頭142。第15圖描繪了可彎曲的工作插管。工作插管作用用以提供進入該骨頭內部中之進一步工作器具的安全通道(例如，清創工具以及針筒針)，同時保護該周圍組織。所描繪的插管150包括頭151，其被塑形用於附接至其他裝置，本體152、切割頭153以及其中的開放通道154。第16圖描繪了可與插管使用的進一步閉孔，該閉孔160包括展開頭161以及延長的本體16，且可包括中央通道(未示出)。第17圖描繪了被插入該骨頭中以清除已退化骨材料並在該骨頭中形成空隙的清創探針。該探針170包括把手171、延長的本體172、頭173(其可具有特定尺寸或形狀，用於清除骨材料)以及彎曲部分174。該彎曲部分的存在可特別有利於位定該頭173，用於形成想要形狀以及體積的空隙。該彎曲部分174可定義相對於該本體172約5°至約90°、約10°至約75°、約10°至約60°、約15°至約50°或約15°至約45°的角度。第18圖描繪了抽吸/灌洗裝置180，其包括具有穿過其之開放通道182的延長本體181。該裝置也包括容納灌洗組件(針筒本體184，如所描繪的)以及抽吸組件(如同所描繪的埠185)的基部183，該灌洗組件以及抽吸組件可連接至真空來源(未描繪)。該裝置更包括控制閥186，以控制經由該通道182之抽吸及/或灌洗的應用。第19圖描繪了另一個工作插管(槽工作插管190)，該工作插管包括具有穿過其之通道192的本體191。

根據本發明的套組可包括一或更多的或任何組合的所描繪之器具或可有用於進行根據本發明方法的進一步器具。在某些具體實施例中，套組將包括執行骨增補程序所需的所有器具以及骨頭再生材料。這可包括需要用以提供皮膚切口、骨頭空隙的產生、清創、該骨頭再生材料的混合以及該骨頭再生材料的運送的器具。下述組件的各種組合特別可被包括於根據本發明的骨增補套組中：解剖刀組織保護器、管狀閉孔、引導線、鑽子、工作插管、清創探針、抽吸/灌洗裝置、骨再生材料(包括在植入至所形成的空隙中之前，用於形成可流動材料的固體以及液體成分，較佳藉由注射)、混合裝置(例如，混合室)、針筒以及運送針(或有用於將該骨再生材料運送至所產生空隙中的其他器具)。

在一些具體實施例中，套組可只包括實施本發明所需的最少內容物的組件。例如，最少地，套組可包括清創探針(例如，特定彎曲幾何形狀的探針-例如在任何本文中所描述範圍內的角度)及/或用以形成特定的大小進入通道的鑽子，及/或該骨再生材料。在其他的具體實施例中，也可包括管狀閉孔。在更進一步的具體實施例中，可包括工作插管。仍在其他的具體實施例中，可包括抽吸/灌洗裝置。仍在其他的具體實施例中，可提供組織保護器。仍在另一個具體實施例中，也可包括引導線。仍在其他的具體實施例中，可包括混合裝置。在另一個具體實施例中，可包括針筒以及運送針。甚至進一步的器具，如同對本技術人員明顯具有該存在揭露內容的優勢，可包括在根據本發明的套組中。

除了任何上述所描述的組件之外，根據本發明的套組可包括指示如何使用該套組組件以治療患有變性骨狀況的操作指南組。例如，該操作指南組可提供指示用於使用解剖刀以做出進入將被治療之該骨頭的入口，在該切口內使用組織保護器以保護周圍組織，使用引導線或引導針以形成進入該骨頭的初始進入路徑，使用鑽子以形成進入該骨頭內部的通道，使用清創工具以清除已退化骨材料，使用抽吸工具以移除被清除的骨材料，混合該骨再生材料(如果需要的話)，使用針筒以將該骨再生材料注射至所形成的空隙中，使用灌洗裝置以清洗該組織區域以及使用閉合器以閉合該組織入口切口。包括在特定套組中關於任何組合的器具的類似指示可被包括。此外，該指示可為任何適合的形式(例如，書面的(例如手冊、小冊子、一或更多的書面單，等等)或數位媒體(例如CD、DVD、隨身碟、記憶卡，等等)。

實驗

藉由下述範例更完全地描繪了本發明，下述範例被提出以描繪本發明，並提供完整的揭露內容，且不被理解為限制本發明。

範例1

三相的再吸收特徵

骨再生材

描繪三相骨再生材料之再吸收特徵的加速模型使用預製且稱重的4.8mm x 3.2mm骨再生材料彈丸進行，該骨再生材料的名稱為PRO-DENSE^®而為商業可得的。該測試被設計用以描繪該骨再生材料中隨時間的改變，用以幫助控制新骨材料的向內生長。該加速的試管內模型比在狗的模型中在活體中所看見的再吸收快了接近六倍，以及該試管內模型的再吸收速率關於人類模型甚至是更快的。

為了開始評估，將該彈丸浸沒於蒸餾水中。對於每天的測試，將該彈丸從該水中移除、乾燥並稱重，以決定剩下的百分比質量。在進行測量之後，將該彈丸放置在新鮮分裝的蒸餾水中。為了以顯微鏡分析，將該彈丸包埋、橫切，並使用掃瞄式電子顯微鏡(SEM)以35x的放大倍數分析。

該骨再生材料的初始狀態顯示於第7a圖中。在第7b圖顯示了在試管內4天的該彈丸(其將預期相應於在活體中約24天的狀態)。有從該彈丸表面的初始突然的硫酸鈣溶解，其曝露了精細鈣磷石結晶以及較大TCP顆粒的外層(在該SEM影像中為亮白色)。該鈣磷石形成了擴散障礙，該擴散障礙減緩了CaSO₄溶解的速率。在試管內8天(接近在活體中48天)，在第7c圖中看到了溶解的過程，且觀察到在該彈丸外部的鈣磷石結晶(最先被曝露出的那些)變得較不緊密，指出該鈣磷石也正在溶解。第7d圖顯示了試管內12天的該彈丸(接近在活體中72天)，且可看見當溶解持續進行時，圍繞該彈丸未受損傷部分之鈣磷石的相對密集區域向內移動。最後，在大多數的CaSO₄以及鈣磷石已溶解之後，當TCP顆粒形成平均分佈的支架，在第7e圖中看到了完全的硫酸鈣溶解。其可能是一些鈣磷石仍附接至該TCP，並作用以將該顆粒保持在一起。

範例2

在空隙形成並以骨再生材料填補之前以及之後的骨質疏鬆骨頭中的比較骨折抗性

為了在進行根據本發明的程序之後立即評估對於骨折易感性的影響，使用十對匹配配對的骨量減少或骨質疏鬆近端股骨進行屍首研究。在該股骨頸以及沃德氏區域進行初始的DEXA掃瞄，且所有測試骨頭的T分數少於或等於-2.0，其表示該骨材料在該測試的時間處於骨量減少或骨質疏鬆狀況。該匹配配對是來自相同屍首的右以及左股骨。在每個測試中，在一個股骨中產生缺陷，並以PRO-DENSE^®移植物材料填補。第20圖以及第21圖中的X光照片分別顯示了用以在該近端股骨中產生該空隙的清創探針的插入，以及該移植物材料在適當位置(深色區域)填補了所形成的空隙。該對側股骨保持未受損傷作為控制組。在允許該移植物材料凝固的時間之後，在該匹配組中的每個近端股骨以20mm/sec承受擠壓，直到達到故障。

測試結果顯示在根據本發明治療的該近端股骨以及該控制組(未受損傷的)股骨之間在峰負載中沒有顯著的差異。在測試的該十對匹配屍首股骨之間所觀察到的平均峰負載顯示於第22圖中所提供的圖表中。如同其中所見，所有的近端股骨在約8,000N的峰負載下骨折。因此，該測試指出在已經歷根據本發明程序的近端股骨中，沒有關於減少強度的臨床風險，其中空隙被形成，並以骨再生材料填補。具體而言，這指出在進行該程序之後，即使在缺乏任何外來的支撐材料，例如針、插入物或諸如此類，沒有立即與該創造性的方法有關的增加骨折風險。

範例3

在大的、嚴格確定大小的、縱向近端肱骨模型中使用骨頭再生材料的活體中狗的研究

進行了研究，以在嚴格確定大小的狗的縱向近端肱骨缺陷模型中評估該骨頭再生材料在活體中13以及26週的效能。經由X光照片以及組織切片而定性地評估該生物反應(即新的骨頭形成)、植入物降解以及生物相容性。

在此研究中，16隻骨骼成熟的狗個體，每個在牠們的近端肱骨接受左右對稱的縱向圓柱狀缺陷(13mm OD X 50mm)。在牠們兩個缺陷中的其中之一中，所有的個體接受OSTEOSET^®硫酸鈣骨頭移植物代替物彈丸(Wright Medical Technology,Inc.,Arlington Tenn.)。該對側缺陷以注射大團的可流動PRO-DENSE^®移植物材料或該PRO-DENSE^®材料預形成的彈丸治療，兩者皆為商業可得的。一半的每個實驗組在13週後經歷評估，另一半則在26週後經歷評估。從五隻未手術的狗獲得額外的10個肱骨，用於產生從相同位置取得之正常骨頭的比較資料的目的。所有的樣本被測試了壓縮強度以及組織形態學。

經由切口以及該鎖骨肱肌的後縮，在每個個體上進行有限的前方路徑至該左以及右肱骨大結節方法。使用鑽孔以及擴孔以在每個測試處中產生上述提及大小的缺陷。然後以其中一種該測試材料回填所形成的缺陷，在該左以及右側之間改變材料，以隨機化所使用的材料於該缺陷處。以鑷子將彈丸緊密地裝入每個缺陷中。藉由在真空骨水泥混合裝置(Summit Medical；Gloucestershire,UK)中結合液體以及粉末成分而製備該大團可注射物。在20-23”Hg真空下混合30秒之後，將該材料轉置至20cm³針筒，並使用回填技術，經由11口徑、6cm³、有開口的jamshidi型針而將該大團(接近6cm³)運送至該缺陷。然後閉合該傷口。

使用從該個體中測試處所獲得的機械性測試檢體進行生物機械性測試，以決定該新形成骨頭的最終壓縮強度以及模數。在Instron Model 8874伺服液壓機械性測試系統上進行測試，該測試系統配備有1 kN Dynacell Dynamic Load Cell以及Bluehill Materials Testing Software(系統、荷重元以及軟體：Instron Corp.,Canton,MA)。一種壓縮壓模套(Wyoming Test Fixtures,Inc.,Laramie,Wyoming,serial no.WTF-SP-9),ASTM D695兼容，被修飾，使得該球面蓋被移除以及該負載棒用機械做成，以鎖入該測試框架的制動器。也進行測試以評估在每個測試檢體中所形成的新骨材料的量。就在測試之前，以決定每個檢體在該檢體長度的一半處的檢體長度以及該直徑(+/- 0.01mm)。

將檢體以0.5mm/min的速率經歷自由的、單軸的擠壓測試，直到觀察到明顯的檢體故障，該負載曲線中有顯著的下降或達到該檢體的30%應變。藉由該軟體而從所產生的應力應變曲線計算出檢體最終的壓縮強度以及模數。來自五隻額外的狗的九個機械性檢體被取出核心，並以相同的方式測試，用以作為比較的「正常骨頭」檢體。

使用Bluehill Materials Testing Software產生每個檢體之應力相對於應變的圖表，以及該最終的壓縮強度被決定為該應力應變圖表導致斜率為零處的應力。該檢體最終的壓縮強度(MPa)以及彈性模數E(MPa)顯示於下列表1中。包括了在兩個分開測試中使用該OSTEOSET^®材料的檢體以及在每個測試中(I以及II)所獲得的平均值。包括了正常骨頭的值以作為比較。表2同樣地顯示了在13以及26週之新的骨頭以及剩餘材料區域片段。這些平均值經由該標準點計數技術決定。

如同上述資料可見的，該可流動PRO-DENSE^®材料證明了第13週在骨頭形成以及礦化作用的效果，超過了正常骨頭可見到的效果(5.29MPa相對於1.38MPa)。此現象在該第26週點減少，其中壓縮強度以及彈性模數的平均值更接近地相配於正常骨頭的壓縮強度以及彈性模數。此重建回正常骨頭密度的現象與表2中的骨頭密度值一致，其中在該可流動PRO-DENSE^®材料的13週測試中，骨頭區域片段顯著地高於正常的骨頭密度，但在26週，關於該可流動PRO-DENSE^®材料的值則更接近正常的骨頭密度。這些發現與使用該可流動PRO-DENSE^®材料治療之檢體的13週X光照片中所見到的高放射密度程度一致。以該做成彈丸的PRO-DENSE^®材料治療的該檢體沒有展示出如同以該可流動材料治療之缺陷中所見到的相同骨頭形成程度。然而，重要要注意的是，在該13週以及26週的時間點，該做成彈丸的材料仍導致骨頭的形成，該骨頭具有大體上類似於以及甚至大於該正常骨頭檢體中所看見特性的特性。

該OSTEOSET^®彈丸治療之缺陷的機械性特性平均值低於正常骨頭的機械性特性平均值；然而，該差異沒有被決定具有統計學的顯著性。也應注意的是，該相對大的標準差，如同上述所提供，在這種類型的機械性測試是非常常見的。

範例4

在以骨頭再生材料填補的產生空隙中，新的、密集的骨材料的產生

為了評估骨質疏鬆病人中新的骨頭生長的形成，根據本發明治療80歲人類女性的左股骨。具體而言，在該近端股骨形成空隙，並以PRO-DENSE^®移植物材料填補。第23圖提供了在注射該移植物之前該近端股骨的X光照片，以及第24圖提供了在注射之前該近端股骨相同區域的CT影像。第25圖提供了手術中該近端股骨的X光照片，顯示了該移植物材料被放在該近端股骨中的適當位置。

下列的表提供了在經歷該程序之前，該左股骨的T分數以及Z分數值。該表更提供了該右股骨(未治療)的相同值，用以作為比較。

手術後，在多次間隔評估該病人，以決定根據本發明治療之該骨頭局部區域中的密度改變以及在該控制組中隨時間的改變。下列表4顯示了在治療後一週的測試值。如同其中所見，被治療的股骨已展現戲劇性的密度改善，而控制組股骨展現了類似於治療前的值的骨質疏鬆值。

第26圖提供了在治療後6週該已治療之左股骨的X光照片。如同其中所見，如同該局部區域重建中的骨頭，該移植物開始被身體再吸收。表5提供了治療後6週來自該DEXA掃瞄的測試值。

第27圖提供了在治療後12週該已治療之左股骨的CT影像。該移植物材料(亮色團)的存在很明顯，並顯示了進一步的再吸收。表6提供治療後12週的該DEXA掃瞄值，以及表7治療後18週的該DEXA掃瞄值。

第28圖提供了在治療後24週該已治療之左股骨的CT影像。該移植物材料(亮色團)的存在顯著地減少，因為該移物材料持續地被再吸收，並被密集的骨材料取代。表8提供治療後24週的該DEXA掃瞄值，以及表9治療後12個月的該DEXA掃瞄值。

範例5

空隙形成以及以骨再生材料填補之後骨質疏鬆骨頭局部區域中的BMD增加

在12個人類病人上進行測試，根據世界衛生組織(WHO)的定義，其全部被認為是骨質疏鬆的。在每個病人中，根據本發明治療一個股骨，以及對了比較的目的，該對側維持未治療。

首先，為了獲得基線，經由DEXA在兩個髖部中測量BMD。之後，在每個病人單一髖部中的測試處中，藉由移除一段骨質疏鬆骨頭而在該近端股骨中形成空隙，並以類似於範例4中所描繪的方式以PRO-DENSE^®移植物材料填補該空隙。該病人進行正常的每日活動，並在第1、6、12、18、24、52、78以及104週進行後續的掃瞄。要注意，所有的12個病人被評估達24週，八個病人被測試達52週，三個病人被測試達78週以及兩個病人被測試了完整的104週。

在每個後續的檢查中(以及在該基線測量中)，紀錄了每個病人該股骨頸以及該總髖部的DEXA掃瞄T分數。如同關於第29圖中可見到的，所有病人在該股骨頸的T分數在基線是少於-2；然而，每個病人在一週的標記處展現了T分數的顯著增加(範圍從約1至幾乎6)。在此初始的快速增加之後，每個病人的T分數逐漸地回復到健康骨頭的正常範圍(使用該平均30歲作為參考)。在短短的12週內，一些病人具有T分數降至接近或略低於零。即使是測試至104週的病人，T分數持續為接近正常(雖然低於零)。如同第30圖中所示，在該總髖部中見到關於T分數的相似趨勢。雖然T分數的快速增加不如該股骨頸中一樣好，初始增加粗略上為合理的(即，在經歷該程序一週之後，每個病人展現了約三點或更多的增加)。再次地，該總髖部中的T分數隨著該測試期間的進展而減少；然而，每個病人所取得的該最終分數顯示了重建成從該基線分數顯著改善的狀況。在被治療髖部的該沃德氏區域中看見了甚至更大的改善。如同第31圖中所見，在一週內，大部分病人的T分數提升至5至多達17的範圍。再次地，本發明在被治療病人髖部的此區域中之實施再次導致該骨頭重建成具有正常的骨質(即，在此病人中大於零的T分數)。

在經歷根據本發明之替代程序後，該治療處骨質的有效、顯著增加被進一步描繪在第32圖中，其顯示了在不同間隔橫跨該病人族群之股骨頸的平均BMD改善。除了該T分數之外(其描繪了從骨質疏鬆骨頭至正常骨頭的骨質絕對改變)，顯示於第32圖中的比較性平均改變確認了該創造性的程序可藉由移除低BMD的骨頭、並幫助具有顯著較高BMD的新骨頭生長而重建該治療區域的基本骨頭結構。如同第32圖中所見，在經歷該創造性程序之後的一週內，相對於該控制組的BMD(其為每個病人中來自該對側、未治療髖部的平均BMD)已增加了接近150%。之後，上至約24週，在該股骨頸的相對BMD增加顯示了朝向正常骨頭BMD的相對快速重建(在6週BMD比控制組大120%，在12週比控制組大96%以及在24週比控制組大74%)。從此點之後，該BMD開始以較正常化的方式緩慢地減少。在兩年評估中，相對於該控制組，留在該研究中的兩個病人在該股骨頸中仍展現了平均35%的BMD增加。

相似的結果見於第33圖中，其顯示了在不同間隔橫跨該病人族群在總體中的平均BMD改善。如同其中所見，在經歷該創造性程序之後的一週內，相對於該控制組的BMD(其為每個病人中來自該對側、未治療髖部的平均BMD)已增加了接近68%。之後，上至約24週，橫跨總髖部的相對BMD增加顯示了朝向正常骨頭BMD的相對快速重建(在6週BMD比控制組大54%，在12週比控制組大45%以及在24週比控制組大36%)。從此點之後，該BMD開始以較正常化的方式緩慢地減少。在兩年評估中，相對於該控制組，留在該研究中的兩個病人在橫跨總髖部仍展現了平均18%的BMD增加。因為在整個測試期間中此BMD的增加，將預其該骨頭的治療區域會展現增加的壓縮強度(如同上述之狗的研究中所證明的)以及因為該增加的BMD以及增加的壓縮強度，將具有增加對於骨折的抗性。在該未治療側沒有與基線不同的BMD測量的明顯改變(雖然第33圖暗示了從20週之後，在該未治療側橫跨該總髖部有BMD逐漸減少)。

再次地，如同第34圖中所描繪，關於BMD增加在該沃德氏區域中看見了甚至更好的結果。根據本發明治療之後一週內，平均 BMD已提升了400%。看見了隨時間的逐步減少-在6週大於355%的BMD，在12週大於295%的BMD以及在24週大於220%的BMD。從涵蓋治療後52週至治療後104週的期間，該沃德氏區域中被治療髖部的BMD範圍為比該控制組髖部中大了約140%至約200%。

本領域的技術人員將想到本發明許多修飾以及其他的具體實施例，關於此發明具有存在於前述描述以及相關圖式中之教導的優勢。因此，要了解的是，本發明不限於所揭露的特定具體實施例，且意欲將修飾以及其他的具體實施例包括在附帶之申請專利範圍的範圍內。雖然在本文中使用了特定的用語，它們只是以總稱以及描述性的意思使用，而非用以限制的目的。

Claims

一種骨再生材料用於製造一種用於治療患有一退化骨狀況的一病人之藥劑的用途，該退化骨狀況係為骨質疏鬆症或骨量減少，該治療包含：在已被診斷具有該退化骨狀況的該病人的一骨頭的一局部區域中形成一空隙，在形成步驟之前該局部區域為未受損傷的；以及以該骨再生材料填補所形成的該空隙的至少一部分，該骨再生材料幫助新的、非已退化骨材料遍佈形成在已被該骨再生材料填補的該空隙的該至少一部分之中。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該骨再生材料包含硫酸鈣、磷酸鈣、去礦物化的骨基質(DBM)或其組合。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該骨再生材料包含硫酸鈣。
如申請專利範圍第3項所述的用途，其中該骨再生材料更包含磷酸鈣。
如申請專利範圍第4項所述的用途，其中該骨再生材料更包含磷酸三鈣顆粒。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該骨再生材料包含在活體中展現一雙相再吸收特性的一材料。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該骨再生材料包含在活體中展現一三相再吸收特性的一材料。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中該骨再生材料在活體中變硬。
如申請專利範圍第1項所述的用途，其中當該骨再生材料被填補至該骨頭的該局部區域中所形成的該空隙中以形成一非已退化骨材料時，該骨再生材料是可流動的。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中用以形成空隙的該骨頭選自髖部、股骨、脊椎骨、橈骨、尺骨、肱骨、脛骨以及腓骨所組成的群組。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中該非已退化骨材料具有大體上相同於正常骨頭的一骨礦物質密度(BMD)。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中該非已退化骨材料具有大於-1.0的一T分數，該T分數藉由雙能量X光吸收儀(DEXA)測量。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中該非已退化骨材料具有大於-0.5的一T分數，該T分數藉由雙能量X光吸收儀(DEXA)測量。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中該骨再生材料幫助鄰近所形成該空隙之該骨頭的該區域中大體正常BMD之新骨材料的形成。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中該骨頭之該局部區域中的該BMD增加，使得該新形成、非已退化骨材料之由雙能量X光吸收儀(DEXA)測量的一T分數大於清除之前一原有骨材料的該T分數。
如申請專利範圍第15項所述的用途，其中在被機械性地清除之前的該原有骨材料的該T分數少於-1.0，以及該新形成的、非已退化骨材料具有大於-1.0的一T分數。
如申請專利範圍第15項所述的用途，其中該新形成的、非已退化骨材料的該T分數比清除之前該原有骨材料的該T分數大了至少0.5單位。
如申請專利範圍第15項所述的用途，其中在被機械性地清除之前的該原有骨材料的該T分數少於-1.0，以及該新形成的、非已退化骨材料具有至少-0.5的一T分數。
如申請專利範圍第15項所述的用途，其中在被機械性地清除之前的該原有骨材料的該T分數少於-1.0，以及該新形成的、非已退化骨材料具有至少0的一T分數。
如申請專利範圍第15項所述的用途，其中在該骨頭之該局部區域中的該BMD增加被維持了至少1年的一時間，該時間從新的骨材料形成的時間開始測量。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中，在以該骨再生材料至少部分地填補所形成的該空隙之後，新的骨材料隨時間被形成在該空隙內，以及至少一部分的該骨再生材料被再吸收。
如申請專利範圍第21項所述的用途，其中一BMD特性是在一骨頭的該局部區域中產生，使得如同由雙能量X光吸收儀(DEXA)測量的T分數從少於-1.0的一初始分數，如同在形成該空隙之前所測量，在以該骨再生材料填補該空隙的時間起算約1週至約18週的時間內，增加至至少5.0的一最大分數，以及隨時間減少至一分數，該分數大體上相應於正常骨頭的一分數。
如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該T分數隨時間減少至約-0.5至約2.0的一分數。
如申請專利範圍第23項所述的用途，其中該T分數在達到該最大T分數之後在約6週至約12個月的時間內減少至約-0.5至約2.0的一分數。
如申請專利範圍第22項所述的用途，其中在該骨頭的該局部區域中的該BMD特性使得T分數維持在大體上相應於正常骨頭的範圍中，在達到該正常範圍之後，該T分數維持在該正常範圍達至少1年的時間。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中該變性骨的該局部區域被重建成大體上相同於正常骨頭，因為，該局部區域中的該骨材料在形成該空隙之前，如同由雙能量X光吸收儀(DEXA)所測量，具有少於-1.0的一T分數，該T分數指出骨退化，以及在重建之後存在的新的骨材料具有大於-1.0的一T分數，該T分數指出該局部區域中的該骨頭已被重建成大體上相同於正常骨頭。
如申請專利範圍第26項所述的用途，其中在重建之後存在的該新的骨材料具有至少-0.5的一T分數。
如申請專利範圍第26項所述的用途，其中在重建之後存在的該新的骨材料具有至少0的一T分數。
如申請專利範圍第26項所述的用途，其中在重建之後存在的該新的骨材料具有約-0.5至約2的一T分數。
如申請專利範圍第11項所述的用途，其中該非已退化骨材料的該T分數是至少-0.5。
如申請專利範圍第9項所述的用途，其中該骨再生材料是與來自一套組的器具一起使用，該套組包含一鑽子、一清創探針以及大量的該骨再生材料，該鑽子被配置用於形成穿過該骨頭一部分之一定義直徑的一通道，該骨再生材料適合用於填補該骨頭的該局部區域中的該空隙。
如申請專利範圍第31項所述的用途，其中該套組是根據包括於該套組的一操作指南組而使用，該操作指南組指示如何使用該套組組件以治療患有該變性骨狀況的該病人。