CN115227879B - 一种用于可降解关节球囊的组合物及其应用、一种可降解关节球囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及医疗器械技术领域，具体公开了一种用于可降解关节球囊的组合物及其应用、一种可降解关节球囊及其制备方法。一种用于可降解关节球囊的组合物包括以重量份数计的以下组分：可降解高分子材料90～99.9份、纳米氢氧化物0.1～10份、分散剂0.1～2份；所述纳米氢氧化物选自纳米氢氧化镁和纳米氢氧化钙。一种用于可降解关节球囊的组合物在制备可降解关节球囊中的应用。一种可降解关节球囊是利用所述组合物制备得到的。一种可降解关节球囊的制备方法选自浸涂法、静电纺丝法、挤出法、注塑法、吹塑法、吸塑法和模压法。本申请利用纳米氢氧化镁降低了关节球囊引起的酸性炎症。
Description
技术领域
本申请涉及医疗器械技术领域，具体涉及一种用于可降解关节球囊的组合物及其应用、一种可降解关节球囊及其制备方法。
背景技术
关节球囊作为填充物治疗关节损伤疾病，主要是通过将关节球囊植入到关节腔体（间隙）中起到支撑和润滑作用，关节球囊中充入气体、液体或凝胶，关节球囊具有足够的弹性，从而保证骨骼间的平滑和无摩擦运动，通过替代损伤的关节囊或者暂时性支撑，从而使关节损伤得到恢复。例如，肩袖球囊，将关节球囊填充到肩峰与肱骨之间，可以隔绝撕裂的肩袖，防止肩袖伤口与肩峰碰撞，从而缓解疼痛，经过重建肩-肱距离，可以增加关节上举的臂力，改善肩关节活动能力。
制备关节球囊的材料主要有可降解高分子材料和不可降解高分子材料。其中，可降解高分子材料，例如：聚(α-羟基酯)等，由于在关节损伤恢复后可被完全降解或吸收，越来越受到青睐。但是，可降解高分子材料在降解过程中会产生酸性副产物，酸性副产物容易引起组织炎症，因而使得关节球囊的应用受到一定程度的限制。
发明内容
为了降低关节球囊引起的酸性炎症，本申请提供一种用于可降解关节球囊的组合物及其应用、一种可降解关节球囊及其制备方法。
第一方面，本申请提供的一种用于可降解关节球囊的组合物，采用如下技术方案：
一种用于可降解关节球囊的组合物，所述组合物包括以重量份数计的以下组分：
可降解高分子材料90～99.9份、纳米氢氧化物0.1～10份、分散剂0.1～2份；
所述纳米氢氧化物选自纳米氢氧化镁和纳米氢氧化钙。
在一些实施方式中，所述可降解高分子材料为91重量份、92重量份、93重量份、94重量份、95重量份、96重量份、97重量份、97.9重量份、98重量份、98.1重量份、98.4重量份、98.6重量份、98.8重量份、99重量份等。
在一些实施方式中，所述纳米氢氧化物为0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份、1.0重量份、1.1重量份、1.2重量份、1.3重量份、1.4重量份、1.5重量份、1.6重量份、1.7重量份、1.8重量份、1.9重量份、2.0重量份、3.0重量份、4.0重量份、5.0重量份、6.0重量份、7.0重量份、8.0重量份、9.0重量份等。
在一些实施方式中，所述分散剂为0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份、1.0重量份、1.1重量份、1.2重量份、1.3重量份、1.4重量份、1.5重量份、1.6重量份、1.7重量份、1.8重量份、1.9重量份等。
在一些实施方式中，所述纳米氢氧化物的粒径为10～200nm，例如：10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm、90nm、100nm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm、200nm等。
在一些实施方式中，所述纳米氢氧化物包括重量比为(2～4):(4～6):(1～3)的粒径为20nm的纳米氢氧化物、粒径为50nm的纳米氢氧化物和粒径为100nm的纳米氢氧化物。例如：所述纳米氢氧化物包括重量比为3:5:2的粒径为20nm的纳米氢氧化物、粒径为50nm的纳米氢氧化物和粒径为100nm的纳米氢氧化物。
在一些实施方式中，所述可降解高分子材料的特性粘度η=1.3～1.7dl/g，例如：1.35dl/g、1.4dl/g、1.45dl/g、1.5dl/g、1.55dl/g、1.6dl/g、1.65dl/g等。
在一些实施方式中，所述可降解高分子材料选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚(L-丙交酯-ε-己内酯)的共聚物或共混物。
在一些实施方式中，所述可降解高分子材料为聚(L-丙交酯-ε-己内酯)。具体的，所述聚(L-丙交酯-ε-己内酯)是由摩尔比为(60～80):(20～40)的L-丙交酯和ε-己内酯聚合而成，例如：60:40、65:35、70:30、75:25、80:20等。
在一些实施方式中，所述分散剂选自阴离子型分散剂、阳离子型分散剂和高分子型分散剂。所述阴离子型分散剂可以为硬脂酸盐，例如：硬脂酸钙。所述阳离子型分散剂可以为胺盐。所述高分子型分散剂可以为羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)。
第二方面，本申请提供的一种用于可降解关节球囊的组合物在制备可降解关节球囊中的应用。
第三方面，本申请提供的一种可降解关节球囊，采用如下技术方案：
一种可降解关节球囊，所述可降解关节球囊是利用所述组合物制备得到。
在一些实施方式中，所述可降解关节球囊的厚度为50～200um，例如：60um、70um、80um、90um、100um、110um、120um、130um、140um、150um、160um、170um、180um、190um等。
第四方面，本申请提供的一种可降解关节球囊的制备方法，采用如下技术方案：
一种可降解关节球囊的制备方法，所述制备方法选自浸涂法、静电纺丝法、挤出法、注塑法、吹塑法、吸塑法和模压法。
在一些实施方式中，在所述制备方法为浸涂法时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)使用有机溶剂将所述组合物配制成分散液；
(2)将球囊成型模型浸入到所述分散液中，之后取出所述球囊成型模型，待粘附在所述球囊成型模型表面的所述分散液中的所述有机溶剂挥发后，所述组合物在所述球囊成型模型的表面形成薄膜。
步骤(2)进行至少一次；
(3)脱模，干燥，得到所述可降解关节球囊。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述分散液的具体配制过程为：将可降解高分子材料溶解在所述有机溶剂中，之后加入所述纳米氢氧化物和所述分散剂并分散均匀，得到所述分散液。
在一些实施方式中，步骤(1)中，所述组合物中的所述可降解高分子材料和所述有机溶剂的重量比为(1～20):(80～99)，进一步为(10～20):(80～90)，例如：10:90、15:85、20:80。
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷和氯仿。
在一些实施方式中，制作所述球囊成型模型的材料选自明胶和低温琼脂。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述球囊成型模型的具体制作过程为：将制作所述球囊成型模型的材料溶解在温度为60～70℃的热水（例如：61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃等）中得到浓度为3～10wt%的材料溶液（例如：4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%等），趁热将所述材料溶液倒入模具中并待所述材料溶液冷却定型后，脱模，得到球囊成型模型。
在一些实施方式中，步骤(3)中，所述脱模的具体操作过程为：将表面形成有所述可降解关节球囊的所述球囊成型模型通过热处理，将所述球囊成型模型融化成液体，并将融化的球囊成型模型从所述可降解关节球囊中挤出。其中，所述热处理的过程为：将表面形成有所述可降解关节球囊的所述球囊成型模型浸入热水中。其中，热水的温度为60～70℃，例如：61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃等。
在一些实施方式中，步骤(3)中，所述干燥为真空干燥。
在一些实施方式中，所述可降解关节球囊的残留有机溶剂含量＜0.3ppm。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
第一、这是由于可降解高分子材料在降解过程中产生的酸性副产物引起缓冲溶液的pH值降低，而纳米氢氧化镁在水中的溶解度很小，但纳米氢氧化镁溶于水的部分能够完全电离，并且纳米氢氧化镁电离产生的OH-可以中和缓冲溶液中的H+；因此，纳米氢氧化镁能够持续电离出OH-，并且可以持续调节中和缓冲溶液中的H+，以调节可降解高分子材料在降解过程中引起的pH值降低，从而降低可降解关节球囊引起的酸性炎症。
第二、本申请中优选采用粒径为20nm的纳米氢氧化镁、粒径为50nm的纳米氢氧化镁和粒径为100nm的纳米氢氧化镁的复配，优化可降解关节球囊的球囊爆破压和柔韧性。
附图说明
图1是本申请浸涂法的示意图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
球囊成型模型的制作
本申请以明胶为例，介绍球囊成型模型的制作过程。
球囊成型模型的具体制作过程为：将明胶溶解在温度为65℃的热水中得到浓度为5wt%的明胶溶液，趁热将明胶溶液倒入模具中并待明胶溶液冷却定型后，脱模，得到球囊成型模型。
其中，本申请以球囊成型模型的尺寸为60mm×70mm的椭圆形、厚度为6.5mm为例进行如下实验。
可降解关节球囊的制备
可降解关节球囊的具体制备方法包括以下步骤：
(1)将可降解高分子材料溶解在有机溶剂中，之后加入纳米氢氧化物和分散剂并在超声功率为600w中超声分散30min（每超声分散10min，停止10min，共计用时50min），得到分散液；
(2)使用浸涂法将所述分散液浸涂在上述制作得到的球囊成型模型的表面上并形成薄膜；
如图1所示，浸涂法的具体操作过程为：将球囊成型模型浸入到所述分散液中，之后取出所述球囊成型模型，待粘附在所述球囊成型模型表面的所述分散液中的所述有机溶剂挥发后，所述组合物在所述球囊成型模型的表面形成薄膜；
步骤(2)进行至少一次；
(3)脱模、真空干燥，得到所述可降解关节球囊；
其中，脱模的具体操作过程为：将表面形成有所述可降解关节球囊的所述球囊成型模型浸入温度为65℃的热水中，将所述球囊成型模型融化成液体，并将融化的球囊成型模型从所述可降解关节球囊中挤出。
本申请可降解关节球囊的形状大小取决于球囊成型模型。本申请以可降解关节球囊的厚度为100um为例进行介绍。为了使可降解关节球囊的达到需要的厚度，通过选择步骤(2)中的具体浸涂次数以控制可降解关节球囊的厚度为100um。
性能检测
分散液的性能检测：采用刮板细度计法检测分散液的刮板细度。
可降解关节球囊的性能检测：
(1)球囊抗压强度测试：将球囊注入25mL生理盐水后密封，以1mm/min的速度进行压力测试，直至球囊爆破，记录球囊爆破压。
(2)球囊弯折性能测试：将球囊沿球囊的长轴方向卷成卷，卷成卷的球囊呈圆柱形，并将卷成卷的球囊装入内径为6mm的圆筒形套管中（卷成卷的球囊的轴线和圆筒形套管的轴线平行）。观察球囊的卷曲和装入情况，评定球囊弯折性能为“优”或者“差”。
评定为“优”的标准是：卷成卷的球囊可完全装入圆筒形套管中，且球囊无折痕折裂。
评定为“差”的标准是：卷成卷的球囊无法装入圆筒形套管中（即：卷成卷的球囊的直径超过圆筒形套管的内径），或者球囊有折痕折裂。
(3)球囊体外加速降解性能测试：将球囊浸入到PBS缓冲溶液（pH值(前)=7.40）中，之后，将浸有球囊的PBS缓冲溶液放置在50℃烘箱中进行加速降解（时间为12周），测试球囊体外加速降解12周后PBS缓冲溶液的pH值(后)，并计算PBS缓冲溶液在球囊体外加速降解12周前后pH值的下降量
。
计算公式为：
。
本申请实施例和对比例所用可降解高分子材料为聚(L-丙交酯-ε-己内酯)；其中，聚(L-丙交酯-ε-己内酯)是由摩尔比为70:30的L-丙交酯和ε-己内酯聚合而成，且聚(L-丙交酯-ε-己内酯)的特性粘度为1.5dl/g。
实施例1～7和对比例1
实施例1～7和对比例1的区别在于：可降解高分子材料、纳米氢氧化物和分散剂的用量不同。
表1实施例1～7和对比例1的配料表和性能检测结果
从表1可以看出，本申请的可降解关节球囊不仅提高了球囊爆破压，而且减小了球囊体外加速降解12周后pH值的下降量
。这是由于可降解高分子材料在降解过程中产生的酸性副产物引起缓冲溶液的pH值降低，而纳米氢氧化镁在水中的溶解度很小，但纳米氢氧化镁溶于水的部分能够完全电离，并且纳米氢氧化镁电离产生的OH-可以中和缓冲溶液中的H+，因此，纳米氢氧化镁能够持续电离出OH-，并且可以持续调节中和缓冲溶液中的H+，以调节可降解高分子材料在降解过程中引起的pH值降低，从而降低可降解关节球囊引起的酸性炎症。
通过比较实施例1、3和5～6可知，随着纳米氢氧化物用量的增加，球囊体外加速降解12周后pH值的下降量∆pH值越来越小，球囊爆破压越来越大。但是，随着纳米氢氧化物用量的增加，可降解关节球囊的柔韧性变差，球囊卷折性能由“优”变“差”。
通过比较实施例2～4可以看出，分散剂可以作为纳米氢氧化物和可降解高分子材料的桥梁，使得纳米氢氧化物分散更均匀，以提高可降解关节球囊的球囊爆破压。但是，分散剂的用量过多，会导致分散液中小分子材料的增加，球囊爆破压出现些许降低。
实施例8～14
相较于实施例3，不同的是：实施例8～14所用纳米氢氧化镁的粒径不同。
表2实施例8～14中纳米氢氧化镁的粒径和性能检测结果
从表2可以看出，使用不同粒径的纳米氢氧化物主要影响可降解关节球囊的球囊爆破压和球囊卷折性能，对球囊体外加速降解12周后pH值的下降量∆pH的影响不大。
通过比较实施例3、8～10可知，随着使用纳米氢氧化物粒径的增大，可降解关节球囊的球囊爆破压越来越小，但是可降解关节球囊的柔韧性变优。
通过比较实施例3、8～9和11可知，粒径为20nm的纳米氢氧化镁、粒径为50nm的纳米氢氧化镁和粒径为100nm的纳米氢氧化镁的复配可以优化可降解关节球囊的球囊爆破压。
实施例15～16
相较于实施例3，不同的是：实施例15～16中聚(L-丙交酯-ε-己内酯)和二氯甲烷的重量比。
表3实施例15～16中聚(L-丙交酯-ε-己内酯)和二氯甲烷的重量比和性能检测结果
从表3可以看出，分散液中聚(L-丙交酯-ε-己内酯)的浓度不同，导致可降解关节球囊的成膜性能略有不同，适当的浓度有助于聚(L-丙交酯-ε-己内酯)在成膜时质地均匀同时可降解关节球囊的具有较好的力学性能。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种用于可降解关节球囊的组合物，其特征在于，所述组合物包括以重量份数计的以下组分：
可降解高分子材料90～99.9份、纳米氢氧化物0.1～10份、分散剂0.1～2份；
所述纳米氢氧化物选自纳米氢氧化镁和纳米氢氧化钙；
所述纳米氢氧化物包括重量比为(2～4):(4～6):(1～3)的粒径为20nm的纳米氢氧化物、粒径为50nm的纳米氢氧化物和粒径为100nm的纳米氢氧化物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可降解高分子材料的特性粘度η=1.3～1.7dl/g。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述可降解高分子材料选自聚乙醇酸、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚己内酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚(L-丙交酯-ε-己内酯)的共聚物或共混物。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的组合物在制备可降解关节球囊中的应用。
5.一种可降解关节球囊，其特征在于，所述可降解关节球囊是利用如权利要求1～3中任意一项所述的组合物制备得到。
6.一种如权利要求5所述的可降解关节球囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自浸涂法、静电纺丝法、挤出法、注塑法、吹塑法、吸塑法和模压法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在所述制备方法为浸涂法时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)使用有机溶剂将所述组合物配制成分散液；
(2)将球囊成型模型浸入到所述分散液中，之后取出所述球囊成型模型，待粘附在所述球囊成型模型表面的所述分散液中的所述有机溶剂挥发后，所述组合物在所述球囊成型模型的表面形成薄膜；
步骤(2)进行至少一次；
(3)脱模，干燥，得到所述可降解关节球囊。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述组合物中的所述可降解高分子材料和所述有机溶剂的重量比为(1～20):(80～99)。
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