CN102675858A - 一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法。本发明以乳酸和二元醇或乳酸、乙醇酸和己内酯为单体用直接共缩聚法、或以丙交酯和二元醇或丙交酯、乙交酯和已内酯开环聚合法合成可降解的低重均分子量聚合物，扩链，添加经偶联剂处理过的纳米SiO2，熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为20-35℃的可降解纳米复合材料，通过挤出成型或微型注射成型，制得直径为0.5-1.0mm，长度为1.0-1.2mm短棒，将短棒拉伸至直径为0.3-0.6mm，长度为2.8-5mm细长棒，降温保存，即得所需产品。该泪管栓塞直径小，用于治疗干眼症，植入泪道后，由于环境温度高于其玻璃化转变温度，形变回复，直径变粗，使泪管栓塞不易脱落，其性状呈柔软的橡胶状，患者感觉舒适。该泪管栓塞可降解，植入泪道一定时间后，降解产物可随泪液排出。

Description

一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料领域，涉及一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法。具体地说涉及一种用于治疗干眼症的具有形状记忆功能的可降解泪管栓塞材料的制备及泪管栓塞的制备方法。
背景技术
干眼症是由于泪膜质或量的改变而引发的泪膜不稳定及眼表面异常所致角、结膜干燥的综合病症。近年来，干眼症的发病率日渐升高，且发病年龄亦有逐渐降低的趋势。根据一项美国调查显示，在65至84岁的人群中，有14.6%，即430万的人口患有干眼症。根据陕西省眼科研究所和西安市眼科医院联合开展的“老年人群干眼病发病流行病学调查分析”得出：65岁以上人群患有干眼病的占23.6％。据报道，随着现代...(查看更多)人对计算机的依赖使用及工作环境诱因，每天在电脑前工作3小时以上的人，90%以上可能患干眼症。并且在未来5年内，干眼症患者数会以每年10%的速度递增。另外，近些年来，随着准分子激光手术、青光眼手术等眼科手术的不断普及，术后干眼患者也越来越多。 治疗干眼症的方法有多种，1935年Beetham首先提出电烙闭合泪小点法治疗干眼症，该方法虽然简单有效，但会给患者带来疤痕和痛苦；1961年Foulds使用人体不可吸收的凝胶阻塞泪点进行手术前处理；直至1975年，Freeman首次报道可长期使用且方便取出的泪点塞，自此，泪管封闭技术翻开了眼科临床治疗干眼病的崭新一页。临床结果表明：泪管栓塞术是治疗干眼症的最有效方法之一。其作用原理为通过泪道栓塞的植入，以机械阻塞作用减少泪液的排出，提高眼表湿润度，从而实现对干眼症的缓解和治疗。泪管栓塞术具有植入方法简单，治疗快速有效等优势。
目前泪管栓塞的材料大致分为两类，一类是不可降解的合成高分子材料，如硅胶、硅酮、聚乙烯、丙烯酸酯等，这类泪管栓塞的作用是永久型的，但在需要时可随时取出，最常用的是硅胶泪管栓塞，由于硅胶材料的弹性特征和设计特点，在泪流少时，起完全阻止作用，在泪流多时，在泪液的冲击下，能部分流通，通过动力系统的自动调节，重新建立泪液的平衡，从而大大增加了角膜表面湿润度，代表性产品有：美国Odyssey公司、EagleVison公司的永久性泪管栓塞等。此外，美国Medennium公司生产的Smart Plug泪管栓塞也是目前国内外广泛应用的产品之一，它采用具有热记忆性能的疏水性丙烯酸共聚物材料制作，泪管栓塞可随眼部温度而自动缩短变粗，封闭泪小管。另一类泪管栓塞是以胶原、羊膜片、羟丙基纤维素等天然高分子材料及合成可降解材料为代表的自溶型泪管栓塞，该类泪管栓塞在植入泪点后3至6个月后降解或被吸收，可免除干眼症治疗后期需取出泪管栓塞的手术。
目前，国内的泪管栓塞市场几乎被进口产品垄断，进口产品存在价格昂贵、性能相对单一等缺陷，无法更好地满足临床需求，产品仅在一线及二线城市大型眼科医院使用，因此，泪道栓塞市场具有巨大开发潜力。近些年来，生物材料的开发及应用在世界范围内受到广泛关注，随着我国对自主研发的生物材料技术及其产业规范化的重视，伴随广大眼科医生及消费者对国产高端产品观念的改变，研制拥有自主知识产权的生物材料制品势在必行。最近几年我国在该领域也取得了一些知识产权，如ZL200610013010.4利用I型胶原蛋白通过水溶性壳聚糖的复合、物理交联制造可降解的泪管栓塞，ZL200610112695.8利用胶原蛋白与壳聚糖或聚乙烯醇共混制备泪管栓塞，ZL 200720011719.0以羊膜片材制备泪管栓塞。CN200810200755.0提供了一种以聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮共混物为原料制备泪管栓塞的方法，还在审核中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法。
 本发明提出的一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法，以乳酸和二元醇或乳酸、乙醇酸和己内酯为单体用直接共缩聚法、或以丙交酯和二元醇或丙交酯、乙交酯和已内酯开环聚合法合成可降解的低重均分子量聚合物，重均分子量为1-2万，再进行扩链，制得重均分子量为8-11万的可降解聚合物，然后添加经偶联剂处理过的纳米SiO2，成型，得到具有形状记忆功能的可降解泪管栓塞，具体步骤如下： 
(1)直接共缩聚法：乳酸和二元醇或乳酸、乙醇酸和己内酯单体，二元醇过量，除水后在催化剂存在下直接聚合，聚合温度150-180 ℃，时间12-18小时，压力50-70 Pa，聚合结束后加入溶剂溶解，然后加入沉淀剂将聚合物沉淀，提纯产物，真空干燥，得到白色粉末状可降解高分子材料，该材料为端羟基线性低聚物，反应物组成的摩尔比为：
乳酸：二元醇的摩尔比为3：7-7：3；
乳酸：乙醇酸：己内酯的摩尔比为3.92:5.88:2-4.8:3.2:2；
所得端羟基线性低聚物的重均分子量为1-2万。
(2)开环聚合法：丙交酯和二元醇或丙交酯、乙交酯和已内酯开环聚合，二元醇过量，在催化剂存在下熔融聚合，聚合温度150-180℃，时间12-18小时，压力50-70Pa，聚合结束后加入溶剂溶解，然后加入沉淀剂沉淀，提纯产物，真空干燥得到白色粉末状可降解高分子材料，该材料为端羟基线性低聚物，反应物组成的摩尔比为：
丙交酯：二元醇的摩尔比为3：7-7：3；
丙交酯：乙交酯：聚己内酯摩尔比为3.92:5.88:2-4.8:3.2:2。
所得端羟基线性低聚物的重均分子量为1-2万。
（3）熔融扩链：在步骤（1）或（2）得到的端羟基线性低聚物中，加入扩链剂，在N2保护下熔融扩链，反应温度为150-180 ℃，时间30-60分钟，压力50-70 Pa，反应结束后加入溶剂溶解，然后加入沉淀剂沉淀，提纯产物，真空干燥制得重均分子量为8-11万的可降解聚合物。
（4）纳米复合：在步骤（3）得到的可降解聚合物中添加1-10 wt%(相对于可降解聚合物)经偶联剂处理过的纳米SiO2，熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为20-35 ℃具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料，熔融挤出温度为150-180 ℃。
（5）泪管栓塞的成型：步骤（4）得到的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料经挤出成型或微型注射成型得到短棒，成型温度为150-180 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能泪管栓塞。
本发明中，步骤(1)或步骤(2)所得端羟基线性低聚物与扩链剂的摩尔比为1：2-2：1。
本发明中，步骤(2)中所用的单体丙交酯、乙交酯和己内酯在聚合前采用醋酸乙烯酯重结晶法进行精制提纯。
本发明中，步骤(1)和步骤(2)中所述催化剂是辛酸亚锡、氯化亚锡、锡或氧化锌中的一种，催化剂加入量为单体总量的0.05-1.0 wt%。
本发明中，步骤(1)和步骤(2)中所用的溶剂是四氢呋喃、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺中任一种。
本发明中，步骤(1)和步骤(2)中所用沉淀剂是甲醇或乙醇。
本发明中，步骤(3)中所述扩链剂为二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI）或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)。
本发明中，步骤(3)中所述催化剂为二（十二烷硫基）二丁基锡。
本发明中，步骤(4)中所述纳米颗粒SiO2的粒径为10 -200 nm。
本发明中，步骤(4)中所述偶联剂为硅烷偶联剂或钛酸酯。
本发明中，步骤(4)中所述的熔融挤出温度是140 -180 ℃。
本发明中，步骤(5)中所得的短棒直径为0.5-1.0 mm，长度为1.0-1.2 mm，如图1所示。
本发明中，步骤(5)中所得的细长棒直径为0.3 - 0.6 mm，长度为2.8-5 mm，如图2所示。
本发明得到的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞可应用于干眼症的治疗。
本发明中所述的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞，植入容易，植入泪道后，由于环境温度高于其玻璃化转变温度，形变回复，直径变粗，如图3,从而使泪管栓塞不易脱落，其性状呈柔软的橡胶状，患者感觉舒适。
本发明的优点：本发明中所述的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞，在20 ℃下，直径小，用于治疗干眼症，容易植入，植入泪道后，由于环境温度高于其玻璃化转变温度，形变回复，直径变粗，从而使泪管栓塞不易脱落，其性状呈柔软的橡胶状，患者感觉舒适。另外，该泪管栓塞可降解，植入泪道一定时间后可降解，降解产物可以随泪液排出，于是可以免除以往干眼症治疗后期需取出泪管栓塞的手术。
附图说明
图1为挤出成型或微型注射成型后泪管栓塞形状示意图。
图2为拉伸变形冷却后保存的泪管栓塞的形状（也是植入前的形状）。
图3为植入泪道后泪管栓塞回复后的形状。
具体实施方式
    下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
以L-乳酸、1，4-丁二醇为原料，L-乳酸与1，4-丁二醇的摩尔比为1：2经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.8 wt%），在165 ℃和压力60 Pa下，聚合14 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为28 ℃，重均分子量约为1.5万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI），扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.01 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间50分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入甲醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为8万。在得到的可降解聚合物中添加1 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，纳米SiO2的粒径为100 nm,硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为27 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用微型注射成型，制得直径在0.5 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为2.8 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞，如图2。
实施例2 
以L-乳酸、1，4-丁二醇为原料，L-乳酸与1，4-丁二醇的摩尔比为1：2经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.8 wt%）,在165 ℃和压力60 Pa下，聚合14 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为28 ℃，重均分子量约为1.5万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI），扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.01 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间50分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入甲醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为8万。在得到的可降解聚合物中添加3 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，纳米SiO2的粒径为100 nm,硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为26.5 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用微型注射成型，制得直径在0.5 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为2.8 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞，如图2。
实施例3
以L-乳酸、1，4-丁二醇为原料，L-乳酸与1，4-丁二醇的摩尔比为1：1经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.5wt%）,在150 ℃和压力50 Pa下，聚合16 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入乙醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为31 ℃，重均分子量约为2万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.01 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间50分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为10万。在得到的可降解聚合物中添加3 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，纳米SiO2的粒径为200 nm，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的6%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为30 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用挤出成型，制得直径在0.6 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为4 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。
实施例4 
以醋酸乙烯酯重结晶精制过的L-丙交酯、1，4-丁二醇为原料，丙交酯与1，4-丁二醇的摩尔比为2：1经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.2 wt%）,在150 ℃和压力50 Pa下，聚合14 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入乙醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为32 ℃，重均分子量约为1.8万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.02 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间50分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为9万。在得到的可降解聚合物中添加1 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为31 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用微型注射成型，制得直径在0.6 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为4 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。
实施例5
以醋酸乙烯酯重结晶精制过的L-丙交酯、乙交酯、己内酯为原料，L-丙交酯、乙交酯、己内酯的摩尔比为3：5：2，加入催化剂辛酸亚锡（0.2 wt%），在160 ℃和压力50 Pa下，聚合14 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入乙醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为30 ℃，重均分子量约为2.1万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.02 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间5 0分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为10.5万。在得到的可降解聚合物中添加1 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为29.5 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用挤出成型，制得直径在0.5 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为2.8 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。
实施例6 
   以醋酸乙烯酯重结晶精制过的L-丙交酯、乙交酯、己内酯为原料，L-丙交酯、乙交酯、己内酯的摩尔比为2：5：3，加入催化剂辛酸亚锡（0.5 wt%），在170 ℃和压力60 Pa下，聚合18 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为28 ℃，重均分子量约为1.9万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.05 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间5 0分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为10.2万。在得到的可降解聚合物中添加3 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为27 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用挤出成型，制得直径在0.5 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为2.8 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。
实施例7 
以L-乳酸、1，4-丁二醇为原料，L-乳酸与1，4-丁二醇的摩尔比为1：2，经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.5 wt%）,在160 ℃和压力50 Pa下，聚合16 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入乙醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为25 ℃，重均分子量约为2万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.01 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间5 0分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为10万。在得到的可降解聚合物中添加1 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为30 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用微型注射成型，制得直径在0.6 mm，长度为1.0mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为4 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。
实施例8 
以L-乳酸、乙醇酸、己内酯为原料，L-乳酸、乙醇酸、己内酯的摩尔比为1：2：1，经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.8 wt%）,在160 ℃和压力50 Pa下，聚合16 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入乙醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为26 ℃，重均分子量约为1.6万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.02 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间4 0分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为8万。在得到的可降解聚合物中添加5 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为25 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用微型注射成型，制得直径在0.6 mm，长度为1.2 mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为4.8 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。
实施例9 
以L-乳酸、乙醇酸、己内酯为原料，L-乳酸、乙醇酸、己内酯的摩尔比为2：1：1，经除水处理后，加入催化剂辛酸亚锡（0.5 wt%）,在160 ℃和压力50 Pa下，聚合16 小时。反应结束后，加入四氢呋喃溶解、然后加入乙醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状共聚物，其玻璃化转变温度约为31 ℃，重均分子量约为2万。在得到的白色粉末状共聚物中加入扩链剂为六亚甲基二异氰酸酯(HDI)，扩链剂与共聚物的摩尔比为1:1,加入0.02 wt%扩链催化剂二（十二烷硫基）二丁基锡， N2保护下熔融扩链，反应温度为170 ℃，时间6 0分钟，压力60 Pa，反应结束后加入四氢呋喃溶解，然后加入乙醇沉淀，提纯产物，真空干燥制得可降解聚合物的重均分子量约为11万。在得到的可降解聚合物中添加10 wt%经硅烷偶联剂处理过的纳米SiO2，硅烷偶联剂的用量为纳米SiO2的5%，在160 ℃下熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为30 ℃的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料。采用微型注射成型，制得直径在0.6 mm，长度为1.2 mm的短棒，挤出或微型注射成型温度为160 ℃。然后在50 ℃下将短棒拉伸至直径为0.3 mm，长度为4.5 mm的细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能的泪管栓塞。

Claims (11)

1.一种具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法，其特征在于以乳酸和二元醇或乳酸、乙醇酸和己内酯为单体用直接共缩聚法、或以丙交酯和二元醇或丙交酯、乙交酯和已内酯开环聚合法合成可降解的低重均分子量聚合物，重均分子量为1-2万，再进行扩链，制得重均分子量为8-11万的可降解聚合物，然后添加经偶联剂处理过的纳米SiO2，成型，得到具有形状记忆功能的可降解泪管栓塞，具体步骤如下： 
(1)直接共缩聚法：乳酸和二元醇或乳酸、乙醇酸和己内酯单体，二元醇过量，除水后在催化剂存在下直接聚合，聚合温度150-180 ℃，时间12-18小时，压力50-70 Pa，聚合结束后加入溶剂溶解，然后加入沉淀剂将聚合物沉淀，提纯产物，真空干燥，得到白色粉末状可降解高分子材料，该材料为端羟基线性低聚物，反应物组成的摩尔比为：
乳酸：二元醇的摩尔比为3：7-7：3；
乳酸：乙醇酸：己内酯的摩尔比为3.92:5.88:2-4.8:3.2:2；
所得端羟基线性低聚物的重均分子量为1-2万；
(2)开环聚合法：丙交酯和二元醇或丙交酯、乙交酯和已内酯开环聚合，二元醇过量，在催化剂存在下熔融聚合，聚合温度150-180℃，时间12-18小时，压力50-70Pa，聚合结束后加入溶剂溶解，然后加入沉淀剂沉淀，提纯产物，真空干燥得到白色粉末状可降解高分子材料，该材料为端羟基线性低聚物，反应物组成的摩尔比为：
丙交酯：二元醇的摩尔比为3：7-7：3；
丙交酯：乙交酯：聚己内酯摩尔比为3.92:5.88:2-4.8:3.2:2；
所得端羟基线性低聚物的重均分子量为1-2万；
（3）熔融扩链：在步骤（1）或（2）得到的端羟基线性低聚物中，加入扩链剂，在N2保护下熔融扩链，反应温度为150-180℃，时间30-60分钟，压力50-70 Pa，反应结束后加入溶剂溶解，然后加入沉淀剂沉淀，提纯产物，真空干燥制得重均分子量为8-11万的可降解聚合物；
（4）纳米复合：在步骤（3）得到的可降解聚合物中添加相对于可降解聚合物量1-10 wt%经偶联剂处理过的纳米SiO2，熔融共混挤出制得玻璃化转变温度为20-35 ℃具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料，熔融挤出温度为150-180 ℃；
（5）泪管栓塞的成型：步骤（4）得到的具有形状记忆功能的可降解纳米复合材料经挤出成型或微型注射成型得到短棒，成型温度为150-180℃；然后在50 ℃下将短棒拉伸至细长棒，迅速降温至0 ℃保存，即可制得具有形状记忆功能泪管栓塞。
2.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(1)或步骤(2)所得端羟基线性低聚物与扩链剂的摩尔比为1：2-2：1。
3.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用的单体丙交酯、乙交酯和己内酯在聚合前采用醋酸乙烯酯重结晶法进行精制提纯。
4.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中所述催化剂是辛酸亚锡、氯化亚锡、锡、氧化锌中的一种，催化剂加入量为单体总量的0.05-1.0 wt% 。
5.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(1)和步骤(2)中所用的溶剂是四氢呋喃、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺，所用沉淀剂是甲醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(3)中所用扩链剂为二苯基甲烷二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯，所述沉淀剂为二（十二烷硫基）二丁基锡。
7.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述纳米颗粒SiO2的粒径为10-200 nm。
8.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述偶联剂为硅烷偶联剂或钛酸酯。
9.根据权利要求1所述的用于泪管栓塞的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞材料的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述熔融挤出的温度是140 -180 ℃。
10.根据权利要求1所述的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞的制备方法，其特征在于步骤(5)中挤出成型或微型注射成型制得短棒直径为0.5-1.0 mm，长度为1.0-1.2 mm；所述细长棒直径为0.3 - 0.6 mm，长度为2.8 - 5 mm。
11.根据权利要求1所述的具有形状记忆功能可降解泪管栓塞应用于干眼症的治疗中。
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