KR101443673B1 - 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지 - Google Patents

히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지 Download PDF

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Abstract

본 발명은 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지에 관한 것으로, 보다 상세하게는 가교된 히알루론산 유도체를 동결건조 방식에 의하여 성상이 양호한 스펀지 형태로 용이하게 제조함으로써 기계적 강도가 우수하고, 독성이 없으며 생분해 조절능이 뛰어난 히알루론산 유도체 스펀지를 제공할 수 있는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지에 관한 것이다.
본 발명의 히알루론산 유도체 스펀지는 우수한 생체적합성, 생분해 조절능, 기계적 강도 등을 가지고 있어 치과용 이식재, 정형외과용 이식재, 세포 지지체, 약물 전달체 등 다양한 용도로 사용될 수 있다.

Description

히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지{Method for manufacturing hyaluronic acid derivatives sponge and hyaluronic acid derivatives manufactured thereby}
본 발명은 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지에 관한 것으로, 보다 상세하게는 가교된 히알루론산 유도체를 동결건조 방식에 의하여 성상이 양호한 스펀지 형태로 용이하게 제조함으로써 기계적 강도가 우수하고, 독성이 없으며 생분해 조절능이 뛰어난 히알루론산 유도체 스펀지를 제공할 수 있는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지에 관한 것이다.
히알루론산은 N-아세틸-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 구성된 반복단위가 선형으로 연결되어 있는 다당류의 일종으로서 생체고분자 물질이며, 동물의 안구를 채우고 있는 액체에서 처음으로 분리된[Meyer K. et al., Journal of Biology and Chemistry 107 629-34 (1934)] 이래, 동물의 태반, 관절의 윤활액 (synovial fluid), 늑막액 (pleural fluid), 피부, 수탉의 벼슬 등에 많이 존재하는 것으로 알려져 있고, Streptococcus 속 미생물 Streptococcus equi, Streptococcus zooepidemecus 등에서도 생산된다.
히알루론산은 생체적합성이 우수하고 용액상태에서 높은 점탄성의 특성으로 화장품 첨가제 등의 화장품 용도뿐만 아니라 안과용 수술보조제, 관절기능 개선제, 약물전달 물질 및 점안제 등의 다양한 의약 용도에 대해서도 널리 사용되고 있다. 하지만, 히알루론산 자체만으로는 생체내 (in vivo) 또는 산, 알칼리 등의 조건에서 쉽게 분해되어 사용이 제한적이다. 따라서 히알루론산을 가교결합 (cross-linking)하거나 작용기를 붙이는 방법을 통해 구조적으로 안정한 히알루론산 유도체를 개발하기 위한 많은 노력이 진행되고 있다 (Laurent, T.C., et al., Portland Press Ltd, London, 1998).
또한, 히알루론산의 물리화학적, 생물학적 특성을 변형하여 상기 다양한 용도에 적용하려는 시도로서는, 세포나 조직의 배양과 이식을 목적으로 하는 지지체나 약물전달 시스템의 담체, 상처 피복재, 치과용 재료 및 의료용 재료에 이용하고자 히알루론산을 스펀지 형태로 제조하는 것이 알려져 있다.
히알루론산 스펀지의 제조방법을 살펴보면, 천연 히알루론산은 물에 쉽게 녹아 양호한 성상의 스펀지 형태를 얻기 어려우므로, 히알루론산을 불용성으로 변화시킴으로써 건조 후에 스펀지 형태를 유지할 수 있도록 히알루론산을 가교시키는 것이 공지되어 있다. 이러한 히알루론산 가교체를 제조하기 위하여 여러 가지 가교제를 사용하고 있는데, 그 중 대표적인 것으로 디비닐술폰(미국특허 4582865호), 포름알데히드(일본공개특허 소60-130601호), 카보디이미드(국제공개특허 제94/2517호), 에폭사이드(미국공개특허 제2011-0268706호) 가교제를 사용한 방법 등이 제안되어 있다.
그러나 상기 미국공개특허 제2011-0268706호에서 제안하고 있는 다공성 히알루론산 스펀지는 가교된 히알루론산 용액이 예측 불가능하게 팽창되어 스펀지를 제조하는 과정에서 성상이 양호한 형태의 스펀지를 반복 재현하는 것이 어렵다는 문제점이 있다. 또한, 디비닐술폰이나 알데히드류를 가교제로 사용하는 경우에는 미반응 잔류물에 의한 세포독성이 문제가 될 수 있어 사용에 제한이 있으며, 아미노산 성분을 갖는 생체재료의 가교에 사용되고 있는 수용성의 카보디이미드는 체내 독성은 나타내지 않으나 과량 사용되어야 가교효과를 보이며 비싸다는 단점이 있다.
한편, 미국특허 제4970298호에는 상기 언급한 히알루론산 스펀지와 비슷한 용도에 적용하고자 생분해성 매트릭스인 콜라겐계 스펀지를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 히알루론산 유도체 스펀지에 비하여는 기계적 강도가 약하고, 생분해 속도가 상대적으로 빨라 세포나 조직의 배양 및 이식을 위한 의료용 재료로서의 성능이 다소 떨어지는 것이 사실이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 종래기술의 문제점을 해결하여 성상이 양호한 스펀지 형태로 용이하게 제조할 수 있고, 기계적 강도가 우수하며, 독성이 없고 경제적인, 생분해 조절능이 뛰어난 히알루론산 유도체 스펀지를 얻을 수 있는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지를 제공하는 것이다.
본 발명은 i) 히알루론산을 수산화나트륨에 녹인 수용액에 2개 이상의 에폭시 반응기를 갖는 에폭사이드 가교제를 첨가하여 히알루론산 유도체를 얻는 단계; ii) 가교된 히알루론산 유도체를 초순수로 세척하는 단계; iii) 상기 세척된 히알루론산 유도체를 분쇄하는 단계; iv) 분쇄된 히알루론산 유도체를 동결건조하여 분말을 얻는 단계; v) 히알루론산 유도체 분말을 초순수로 재팽윤하여 원하는 모양을 만드는 단계; 및 vi) 상기 재팽윤된 히알루론산 유도체를 최종적으로 동결건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지를 제공한다.
상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염, 또는 히알루론산과 히알루론산 염의 혼합물인 것임을 특징으로 한다.
상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
상기 에폭사이드 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르 (1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜 디글리시딜 에테르 (poly(propylene glycol)diglycidyl ether), 폴리테트라메틸글리콜 디글리시딜 에테르 (poly(tetramethylene glycol)diglycidyl ether), 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판 폴리글리시딜 에테르 (trimethylpropane polyglycidyl ether), 1,2-(비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리스리톨 폴리글리시딜 에테르 (pentaerythritol polyglycidyl ether) 또는 소르비톨 폴리글리시딜 에테르 (sorbitol polyglycidyl ether) 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
상기 히알루론산 유도체의 가교밀도는 1 mol% 내지 100 mol%인 것임을 특징으로 한다.
상기 에폭사이드 가교제의 중량비는 히알루론산 100 중량부에 대하여 1 내지 100 중량부인 것임을 특징으로 한다.
상기 단계 i)에서 히알루론산 또는 히알루론산 염 용액에 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자를 부가하여 에폭사이드 가교제에 의하여 반응시킴으로써 히알루론산 유도체를 얻는 것임을 특징으로 한다.
상기 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자는 콜라겐, 알긴산, 키토산, 헤파린, 젤라틴, 엘라스틴, 피브린, 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄 설페이트 및 케라탄 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
상기 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자는 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알콜, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리부틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 폴리옥시-에틸렌 케스터오일 유도체류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터류 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
상기 단계 v)에서 천연 히알루론산을 첨가하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지를 제공한다.
상기 히알루론산 유도체 스펀지는 항균 또는 항염증성 천연 물질을 더욱 포함하는 것임을 특징으로 한다.
상기 항균 또는 항염증성 천연 물질은 로즈마리, 정향, 백자인, 강황, 녹차, 검정콩 종피, 장미꽃잎, 작약근, 도라지, 콩나물, 유색보리 종피, 동백꽃잎, 메밀, 자몽, 감초, 황련, 황기, 황백, 황금, 계피, 목초, 복분자, 오배자, 향나무, 개나리, 고추잎, 박하, 뱀딸기, 뽕나무, 삼백초, 소나무, 약쑥, 어성초, 왕벚꽃나무, 조릿대 또는 양대줄기 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 히알루론산 유도체 스펀지를 포함하는 치과용 이식재, 정형외과용 이식재, 세포 지지체 또는 약물 전달체를 제공한다.
본 발명을 통해서 히알루론산 유도체를 성상이 양호한 형태의 스펀지로 용이하게 반복 재현하여 제조할 수 있고, 기계적 강도가 우수하며, 독성이 없고 경제적인, 생분해 조절능이 뛰어난 히알루론산 유도체 스펀지를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 의하여 제조되는 히알루론산 유도체 스펀지는 우수한 생체적합성, 생분해 조절능, 기계적 강도 등을 가지고 있어 치과용 이식재, 정형외과용 이식재, 세포 지지체, 약물 전달체 등 다양한 용도로 사용 될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 히알루론산 유도체 스펀지와 상업화된 콜라겐 스펀지의 건조 상태와 팽윤 상태의 압축 강도를 나타낸 그래프이다(시험예 1).
도 2는 본 발명의 실시예 1(실험군 2)에 따라 제조된 히알루론산 유도체 스펀지의 흡수능을 나타낸 그래프이다(시험예 2).
도 3은 본 발명의 실시예 1(실험군 2)의 골 재생 정도를 평가한 동물실험에 있어서, 본 발명의 히알루론산유도체 스펀지를 사용한 실험군 2와 골결손부에 아무런 처치를 하지 않은 대조군에서의 골 재생 정도를 나타낸 사진이다(시험예 3).
본 발명은 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지를 제공한다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
구체적으로, 본 발명은 히알루론산을 2개 이상의 에폭시 반응기를 갖는 에폭사이드 가교제를 이용하여 히알루론산을 가교시킨 후, 가교된 히알루론산 유도체를 동결건조 방식에 의하여 성상이 양호한 스펀지 형태로 용이하게 제조하는 것이다.
본 발명은 i) 히알루론산을 수산화나트륨에 녹인 수용액에 2개 이상의 에폭시 반응기를 갖는 에폭사이드 가교제를 첨가하여 히알루론산 유도체를 얻는 단계; ii) 가교된 히알루론산 유도체를 초순수로 세척하는 단계; iii) 상기 세척된 히알루론산 유도체를 분쇄하는 단계; iv) 분쇄된 히알루론산 유도체를 동결건조하여 분말을 얻는 단계; v) 히알루론산 유도체 분말을 초순수로 재팽윤하여 원하는 모양을 만드는 단계; 및 vi) 상기 재팽윤된 히알루론산 유도체를 최종적으로 동결건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법 및 그에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지를 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "히알루론산"은 히알루론산, 히알루론산 염, 또는 히알루론산과 히알루론산 염의 혼합물을 모두 포함하는 의미이다. 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 히알루론산 나트륨을 사용하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 i) 단계의 히알루론산을 수산화나트륨 수용액에 녹일 때, 수산화나트륨 수용액의 농도는 0.05 N 내지 1.0 N인 것이 바람직하며, 0.1 N 내지 0.5 N인 것이 더욱 바람직하다. 수산화나트륨 수용액의 농도가 0.05 N 이하이면 물 흡수량이 높아져 분쇄 및 정제의 어려움이 있고, 1.0 N 이상이면 물성이 낮아지는 문제점이 있으므로 수산화나트륨 수용액의 농도는 0.05 N 내지 1.0 N로 조절한다.
상기 i) 단계의 히알루론산 유도체를 얻기 위하여 에폭사이드 가교제가 첨가된 히알루론산 수용액을 20 내지 40에서 12시간 내지 36시간 반응시킨다.
상기 i) 단계에서 히알루론산 유도체의 가교밀도는 1 mol% 내지 100 mol%일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 5 mol% 내지 50 mol%일 수 있다. 가교밀도가 1 mol% 미만일 경우 물성이 낮아지는 문제점과 물 흡수력이 높아져 정제의 어려움이 있고, 100 mol%를 초과할 경우 다량의 가교제가 잔존해 있을 가능성이 높아진다.
본 발명에서 사용되는 에폭사이드 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르 (1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜 디글리시딜 에테르 (poly(propylene glycol)diglycidyl ether), 폴리테트라메틸글리콜 디글리시딜 에테르 (poly(tetramethylene glycol)diglycidyl ether), 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판 폴리글리시딜 에테르 (trimethylpropane polyglycidyl ether), 1,2-(비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리스리톨 폴리글리시딜 에테르 (pentaerythritol polyglycidyl ether) 또는 소르비톨 폴리글리시딜 에테르 (sorbitol polyglycidyl ether) 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하며, 보다 바람직하게는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르를 사용하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 둘 이상의 에폭시 작용기를 포함하는 가교제는 히알루론산의 알코올기와 반응하여 에테르 결합을 형성하여 가교가 이루어진다.
상기 히알루론산 에폭사이드 가교제의 중량비는 상기 히알루론산 100 중량부에 대하여 1 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 5 중량부 내지 50 중량부인 것을 특징으로 한다. 상기 히알루론산 에폭사이드 가교제의 중량비가 1 중량부 미만일 경우 물성이 낮아지는 문제점과 물 흡수력이 높아져 정제의 어려움이 있고, 100 중량부를 초과할 경우 다량의 가교제가 잔존해 있을 가능성이 높아진다.
본 발명에서 히알루론산 유도체는 히알루론산 또는 히알루론산 염 단독, 또는 히알루론산 또는 히알루론산 염 용액에 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자를 부가하여 에폭사이드 가교제에 의하여 반응시킴으로써 얻을 수도 있다.
상기 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자는 천연고분자계의 콜라겐, 알긴산, 키토산, 헤파린, 젤라틴, 엘라스틴, 피브린, 라미닌, 피브로넥틴, 프로테오글리칸, 헤파란설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 더마탄설페이트 및 케라탄 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
또한, 상기 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자는 생체적합성이 우수한 것으로 알려진 합성고분자계의 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알콜, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리부틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 폴리옥시-에틸렌 케스터오일 유도체류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터류 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 한다.
본 발명의 히알루론산이 에폭사이드 가교제에 의해서 히알루론산 유도체로 얻어지는 과정은 하기의 반응식 1에 도시하였다.
(반응식 1)
Figure 112012063046950-pat00001
상기 iii) 단계의 히알루론산 유도체를 분쇄하는 과정에서 분쇄된 히알루론산 유도체의 크기는 100 μm 내지 500 μm가 바람직하지만, 필요에 따라 다른 크기로 분쇄하여 사용할 수도 있다.
상기 v) 단계의 히알루론산 유도체 분말을 초순수로 재팽윤하는 과정에서 히알루론산 유도체 분말을 초순수 질량 대비 1% 내지 10%로 팽윤시키는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 3% 내지 5%로 팽윤시킨다. 1% 미만으로 팽윤시키면 동결건조 후에 성상이 양호한 스펀지가 잘 형성되지 않고, 10% 이상으로 팽윤시키면 히알루론산 유도체 분말이 충분히 팽윤되지 않아 스펀지가 잘 부스러지는 문제점이 있으므로 히알루론산 유도체 분말을 초순수 질량 대비 1% 내지 10% 범위 안에서 조절하여야 한다.
또한 기계적 강도를 향상시키기 위해 필요에 따라 상기 v) 단계의 재팽윤 과정에서 천연 히알루론산을 첨가할 수 있으며, 첨가되는 천연 히알루론산의 농도는 특별히 제한되지 않으나, 필요 이상으로 많이 첨가될 경우 기계적 강도가 오히려 낮아지는 문제점이 있으므로 초순수 질량 대비 0.01% 내지 5%가 바람직하다.
본 발명에서는 동결건조를 -20℃ 내지 -100℃ 의 냉동고에서 대략 24시간 냉동시킨 후, 다시 -50℃ 이하의 온도 및 5 mTorr 내지 50 mTorr의 압력 하에서 48 시간 이상 수행함으로써 성상이 양호한 상태의 스펀지를 반복 재현하여 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명에 의하여 제조되는 히알루론산 유도체 스펀지는 부착력이 높아서 생체 조직과 잘 결합하여 우수한 생체적합성을 갖는다. 또한, 분해효소에 대한 안정성을 갖추고 있기 때문에, 일정시간 동안 체내에서 부피를 유지하고, 그 후 완전히 분해되어 생체에 흡수되므로 생분해 조절능이 뛰어나다.
이러한 특성들로 인하여 본 발명에서 제조되는 히알루론산 유도체 스펀지는 치과용 이식재, 정형외과용 이식재, 세포 지지체, 약물 전달체 등 다양한 용도로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 히알루론산 유도체 스펀지는 항균 또는 항염증성 천연 물질을 더욱 포함할 수 있으며, 상기 항균 또는 항염증성 천연 물질은 로즈마리, 정향, 백자인, 강황, 녹차, 검정콩 종피, 장미꽃잎, 작약근, 도라지, 콩나물, 유색보리 종피, 동백꽃잎, 메밀, 자몽, 감초, 황련, 황기, 황백, 황금, 계피, 목초, 복분자, 오배자, 향나무, 개나리, 고추잎, 박하, 뱀딸기, 뽕나무, 삼백초, 소나무, 약쑥, 어성초, 왕벚꽃나무, 조릿대 또는 양대줄기 추출물일 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예를 구체적으로 설명한다.
(실시예)
실시예 1: 히알루론산 유도체 스펀지의 제조
히알루론산을 0.25N NaOH 용액에 10 중량%로 녹인 히알루론산 용액을 각각 3개의 반응기에 준비하였다. 상기 용액의 히알루론산 100중량부에 대해 가교제인 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1.4-butanediol diglycidyl ether, BDDE)를 각각 30 중량부, 40 중량부, 50 중량부의 비율로 첨가하고, 실온에서 30 시간 반응시켰다. 반응물은 초순수로 여러 번 세척하여 미반응물을 제거하고, 세척된 생성물을 분쇄하여 입자크기를 100 μm ~ 500 μm로 조절하였다. 분쇄된 반응물은 -50℃, 5 mTorr에서 72 시간 동결건조 하였고, 동결건조 후에 얻어진 분말을 다시 초순수에 3% 중량비로 재팽윤하였다. 팽윤된 반응물을 원하는 모양의 몰드에 넣고 동결건조하여 히알루론산 유도체 스펀지를 제조하였다. 히알루론산 유도체 스펀지는 최종적으로 Φ 8 mm * 25 mm로 제조되었다. 본 발명의 실험을 실시하기 위해 제조된 히알루론산 유도체 스펀지를 가교제의 비율에 따라 실험군 1(30 중량부), 실험군 2(40 중량부), 실험군 3(50 중량부)으로 명명하였다.
시험예 1. 히알루론산 유도체 스펀지의 기계적 강도 측정
실시예 1에서 제조한 히알루론산 유도체 스펀지와 국내 식품의약품안전청으로부터 허가되어 판매되고 있는 콜라겐 스펀지를 Φ 8 mm * 5 mm의 모양으로 절단하여, 레오미터 (rheometer)를 사용하여 스펀지를 1mm 높이로 압축하였을 때의 압축 강도를 측정하였다. 압축 강도는 건조 상태의 스펀지와 PBS(phosphate buffered saline)로 1시간 팽윤시킨 스펀지의 압축 강도를 각각 측정하였다.
도 1은 본 발명의 히알루론산 유도체 스펀지와 콜라겐 스펀지의 건조 상태와 팽윤 상태의 압축 강도를 각각 비교한 그래프로서, 본 발명의 히알루론산 유도체 스펀지의 압축 강도가 콜라겐 스펀지의 압축 강도에 비해 건조 상태 및 팽윤 상태에서 모두 우수한 것으로 확인되었는바, 본 발명의 히알루론산 유도체 스펀지는 상업화된 콜라겐 스펀지에 비하여도 그 기계적 강도가 뛰어난 것임을 알 수 있다.
시험예 2. 히알루론산 유도체 스펀지의 흡수능
실시예 1에서 제조된 실험군 2의 흡수능을 측정하기 위해 히알루론산 유도체 스펀지의 질량을 측정하고 생리식염수 10 ml를 첨가하였다. 37℃에서 72시간 방치한 후 생리식염수가 흡수된 히알루론산 유도체 스펀지의 질량을 측정하여, 하기 수식 1에 의해 스펀지의 흡수능을 계산하였다.
수식 1
흡수능(%) = 100 X [팽윤된 스펀지의 질량]/[스펀지의 초기 질량]
도 2는 히알루론산 유도체 스펀지의 흡수능 결과로서, 본 발명의 히알루론산 유도체 스펀지는 형태를 유지하면서도 자신의 부피의 30배 이상에 달하는 수분을 흡수하는 흡수능을 보였다.
시험예 3. 히알루론산 유도체 스펀지의 골재생 정도 평가
실시예 1에서 제조된 실험군 2의 골 재생 효과를 확인하기 위해, 8주령 SD rat을 모델 동물로 사용하였다. 실험동물을 마취한 후 이마 부분 중앙의 피부를 4cm 정도 절개하고, 골막 (periosteum)을 절개하여 옆으로 제쳐놓은 상태에서 뇌경막과 두 개 정중부를 지나는 혈관의 손상을 주의하면서 직경 8mm 치과용 드릴을 이용하여 임계 결손크기 (critical size defect)인 지름 8mm 크기 [J. P Schmitz et al., Clin. Orthop. Relat. Res., 205, 299(1986)]의 결손부를 형성시킨 후, 실험군 2를 Φ 8 mm * 2 mm로 모양을 만들어 결손부위를 채워주고, 골막과 피부를 각각 봉합하였다. 또한, 골 결손부에 어떠한 처리도 하지 않고 봉합한 대조군을 함께 실험하였다. 12주 동안 사육한 후, 동물을 희생하여 골 결손부를 채취하여 soft X-ray와 조직염색을 통해 골 재생 효과를 평가하였다.
도 3에서 나타난 바와 같이, 실험군 2가 대조군에 비해 골재생이 우수함을 관찰할 수 있었다. 이러한 결과를 토대로 본 발명에서 제조된 히알루론산 유도체 스펀지는 우수한 골재생 능력으로 치과용 재료나 정형외과용 이식재로 사용 가능한 것을 확인하였다.
시험예 4. 히알루론산 유도체 스펀지의 안전성 평가
본 발명의 실시예 1에서 제조된 히알루론산 유도체 스펀지의 안전성 평가를 위해 GLP 인증기관에서 비임상 독성시험을 수행하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
시험항목 시험방법 시험 결과
세포독성시험 ISO 10993-5에 준하여 수행 독성 없음
감작성시험 ISO 10993-10에 준하여 수행 감작성 없음
자극성시험 ISO 10993-10에 준하여 수행 비자극성
급성독성시험 ISO 10993-11에 준하여 수행 독성 없음
발열성시험 USP <151> Rabbit Pyrogen Test에 준하여 수행 음성
유전독성시험
(소핵)		 ISO 10993-3과 OECD 독성시험 가이드라인(No. 474)에 준하여 수행 소핵을 유발하지 않음
유전독성시험
(복귀돌연변이시험)		 ISO 10993-3과 OECD 독성시험 가이드라인(No. 471)에 준하여 수행 돌연변이를 일으키지 않음
이식시험 ISO 10993-6에 준하여 수행 자극성 없음
용혈성시험 ISO 10993-4에 준하여 수행 용혈성 없음
표 1의 안정성 평가 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 의하여 제조된 히알루론산 유도체 스펀지는 비임상 독성시험의 각종 지표에서 안전한 물질임이 확인되었다.

Claims (14)

  1. i) 히알루론산을 수산화나트륨에 녹인 수용액에 2개 이상의 에폭시 반응기를 갖는 에폭사이드 가교제를 첨가하여 히알루론산 유도체를 얻는 단계;
    ii) 가교된 히알루론산 유도체를 초순수로 세척하는 단계;
    iii) 상기 세척된 히알루론산 유도체를 분쇄하는 단계;
    iv) 분쇄된 히알루론산 유도체를 동결건조하여 분말을 얻는 단계;
    v) 히알루론산 유도체 분말을 초순수로 재팽윤하여 원하는 모양을 만드는 단계; 및
    vi) 상기 재팽윤된 히알루론산 유도체를 최종적으로 동결건조하는 단계를 포함하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법으로서,
    상기 단계 i)에서 히알루론산 또는 히알루론산 염 용액에 히알루론산과 에테르 공유결합을 형성할 수 있는 고분자로서 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알콜, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 폴리부틸렌 옥사이드, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 폴리옥시-에틸렌 케스터오일 유도체류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터류 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 부가하여 에폭사이드 가교제에 의하여 반응시킴으로써 히알루론산 유도체를 얻는 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 히알루론산, 히알루론산 염, 또는 히알루론산과 히알루론산 염의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 히알루론산 염은 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨, 히알루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸 암모늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 에폭사이드 가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (ethylene glycol diglycidyl ether, EGDGE), 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르 (1,6-hexanediol diglycidyl ether), 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르 (propylene glycol diglycidyl ether), 폴리프로필렌글리콜 디글리시딜 에테르 (poly(propylene glycol)diglycidyl ether), 폴리테트라메틸글리콜 디글리시딜 에테르 (poly(tetramethylene glycol)diglycidyl ether), 네오펜틸 글리콜 디글리시딜 에테르 (neopentyl glycol diglycidyl ether), 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (polyglycerol polyglycidyl ether), 디글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (diglycerol polyglycidyl ether), 글리세롤 폴리글리시딜 에테르 (glycerol polyglycidyl ether), 트리메틸프로판 폴리글리시딜 에테르 (trimethylpropane polyglycidyl ether), 1,2-(비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (1,2-(bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 펜타에리스리톨 폴리글리시딜 에테르 (pentaerythritol polyglycidyl ether) 또는 소르비톨 폴리글리시딜 에테르 (sorbitol polyglycidyl ether) 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산 유도체의 가교밀도가 1 mol% 내지 100 mol%인 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 에폭사이드 가교제의 중량비는 히알루론산 100 중량부에 대하여 1 내지 100 중량부인 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 v)에서 천연 히알루론산을 첨가하는 것을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제6항 및 제10항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 히알루론산 유도체 스펀지.
  12. 제11항에 있어서, 항균 또는 항염증성 천연 물질을 더욱 포함하는 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지.
  13. 제12항에 있어서, 항균 또는 항염증성 천연 물질은 로즈마리, 정향, 백자인, 강황, 녹차, 검정콩 종피, 장미꽃잎, 작약근, 도라지, 콩나물, 유색보리 종피, 동백꽃잎, 메밀, 자몽, 감초, 황련, 황기, 황백, 황금, 계피, 목초, 복분자, 오배자, 향나무, 개나리, 고추잎, 박하, 뱀딸기, 뽕나무, 삼백초, 소나무, 약쑥, 어성초, 왕벚꽃나무, 조릿대 또는 양대줄기 추출물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 히알루론산 유도체 스펀지.
  14. 제11항의 히알루론산 유도체 스펀지를 포함하는 치과용 이식재, 정형외과용 이식재, 세포 지지체 또는 약물 전달체.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170290947A1 (en) * 2014-10-08 2017-10-12 Therakine Bio Delivery GmbH Micronized hydrophilic cross-linked biopolymer systems and method of making same
KR102067187B1 (ko) * 2017-08-30 2020-01-16 (주)웰빙해피팜 이중 가교를 이용한 조직수복용 생체조성물의 제조방법 및 그로부터 제조된 생체조성물
KR102319171B1 (ko) * 2019-11-07 2021-10-29 주식회사 에스엔비아 광가교형 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법
KR102577913B1 (ko) * 2020-11-20 2023-09-14 주식회사 에스엔비아 광가교형 공중합 히알루론산 스펀지 및 이의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11322807A (ja) * 1998-05-11 1999-11-26 Mitsubishi Chemical Corp 架橋ヒアルロン酸スポンジの製造方法
JP2004507588A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 フィディア　ファルマチェウティチ　ソシエタ　ペル　アチオニ ヒアルロン酸の新規架橋誘導体
KR100891373B1 (ko) * 2006-05-04 2009-04-02 재단법인서울대학교산학협력재단 세포 전달 시스템용 다공성 히아루론산 스펀지의 제조방법
KR20120086948A (ko) * 2011-01-27 2012-08-06 서울대학교산학협력단 히알루론산과 알지네이트를 포함하는 상호관입고분자망목 구조의 세포전달용 지지체의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11322807A (ja) * 1998-05-11 1999-11-26 Mitsubishi Chemical Corp 架橋ヒアルロン酸スポンジの製造方法
JP2004507588A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 フィディア　ファルマチェウティチ　ソシエタ　ペル　アチオニ ヒアルロン酸の新規架橋誘導体
KR100891373B1 (ko) * 2006-05-04 2009-04-02 재단법인서울대학교산학협력재단 세포 전달 시스템용 다공성 히아루론산 스펀지의 제조방법
KR20120086948A (ko) * 2011-01-27 2012-08-06 서울대학교산학협력단 히알루론산과 알지네이트를 포함하는 상호관입고분자망목 구조의 세포전달용 지지체의 제조방법

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