JP2004507588A - ヒアルロン酸の新規架橋誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明には、下記の式(I)の少なくとも1つの反復単位からなり、部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の新しい種類の架橋誘導体、ならびにアルデヒドおよびイソシアニドと共にヒアルロン酸または誘導体の部分N−脱アセチル化から生じるカルボキシ基およびアミノ基を含む多成分縮合反応を含む、前記架橋誘導体の調製方法が記載される。こうして得られる誘導体は、医薬組成物、バイオマテリアル、外科用および健康管理用物品、徐放システムの調製用および生体臨床医学用物体のコーティング用に、単独または生物学的および/または薬学的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、ヒアルロン酸の新しい種類の架橋誘導体、それらの調製方法、ならびに外科および生体臨床医学・健康管理分野におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
ヒアルロン酸は、N−アセチル−グルコサミンおよびD−グルクロン酸の反復単量体単位によって構成される天然のムコ多糖である。ヒアルロン酸は直鎖を有するポリマーであり、その分子量はその起源に応じて50,000〜13,000,000Daのばらつきがありうる。ヒアルロン酸は細胞周囲のゲル中に、その主成分の1つを代表する脊椎動物の結合組織の基礎物質中に、関節の滑液中に、硝子体液中に、ヒト臍帯の組織中に、および鶏冠中に天然に存在する。本明細書で用いられるHAという語は、酸の形でのヒアルロン酸と、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、およびヒアルロン酸カルシウムなど、その塩の両方を意味する。HAの改変に関する化学的アプローチの1つは、多糖の鎖を架橋し、分子ネットワーク(欧州特許番号EP0341745B1)を形成することにあり、その密度は得られる架橋度に依存する。低い架橋度は多糖の化学的・物理的特性を変化させ、粘弾性ゲルまたは透明な粘膜付着性膜の形成に有利であることも知られている。
【0003】
したがって、HAの化学的改変により、組織癒着を予防するゲルまたは膜の使用によって、外科的癒着の予防など様々な生体臨床医学的用途に多糖を用いることが可能となる。
【0004】
デ・ベルダー(De Belder)ら(国際公開番号WO86/00912)は、二官能性エポキシドおよび多官能性エポキシドを用いることでHAのカルボキシ基を架橋することによって調製される外科的癒着を予防するための緩徐分解ゲルを記載している。
【0005】
架橋用に提案された他の反応剤として、塩基性溶液中の1,2,3,4−ジエポキシブタン(T.C.ローラン(Laurent)ら、1964、Acta Chem.Sca.第18巻、274頁);アルカリ溶液中のジビニルスルホン(E.A.バラージュ(Balazs)ら、米国特許第4,582,865号)、およびホルムアルデヒド、ジメチル尿素、エチレンオキシド、ポリイソシアネートなど他の種々の試薬(E.A.バラージュら、英国特許第8420560号)が挙げられる。
【0006】
マルソンらは、硝子体液の代用として使用するための架橋ゲルの調製を記載している(国際公開公報番号WO86/00079)。
【0007】
最後に、デラ・バレ(Della Valle)らは、ヨウ化クロロメチルピリジンなど凝縮剤の使用によってHA(ACPTM)のカルボキシ基とヒドロキシ基との自動架橋の反応によって得られる外科および生体臨床医学−健康管理分野において使用するためのゲル、スポンジ、および膜などのバイオマテリアルの調製を記載している(欧州特許番号EP03457451B1)。
【0008】
(発明の概要)
本発明は、下記の式(I)の少なくとも1つの反復単位からなり、部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の新しい種類の架橋誘導体に関する。
【0009】
本発明は、アルデヒドおよびイソシアニドと共にヒアルロン酸または誘導体の部分N−脱アセチル化から生じるカルボキシ基およびアミノ基を含む多成分縮合反応を含む、前記架橋誘導体の調製方法の提供にも関する。
【0010】
こうして得られる誘導体は、架橋されている程度に従って異なる化学的物理的特性を示し、医薬組成物、バイオマテリアル、外科用および健康管理用物品、徐放システムの調製用および健康管理用物品のコーティング用に、単独または生物学的および/または薬理学的に活性の物質と組み合わせて用いることができる。
【0011】
(発明の詳細な記述)
本発明は、式(I)で表される少なくとも1つの反復単位からなり、部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の架橋誘導体に関する:
【0012】
【化2】
【0013】
上記式中、R1はHまたは置換型または非置換型の残基C1〜C20であって、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルデヒド由来であり、該アルデヒドが室温下で液体であることを条件としており;
R2は置換型または非置換型の脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロ環基であり;
RはOH、O−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルコール基、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアミノ基であり;
同等または互いに異なる基R3はH、SO3 −、もしくはコハク酸の半エステルまたはコハク酸の半エステルの重金属塩の残基であり;
同等または互いに異なる基R4は基COR、または基CH2OR3であって、ここでRおよびR3が上記のように定義される。
【0014】
本発明の架橋誘導体を調製するために用いることができるヒアルロン酸誘導体のうち、以下のものが好ましい:
−本明細書で引例によって援用される欧州特許番号EP0216453B1に開示されているように調製される少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含有するヒアルロン酸の部分エステルであり、残りのカルボキシ基が脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、およびヘテロ環系列のアルコールでエステル化されており、;
−本明細書で引例によって援用される国際公開番号WO96/357207に開示されているように調製されるヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分エステルを有するコハク酸の半エステルまたはコハク酸の半エステルの重金属塩;
−本明細書で引例によって援用される米国特許第6,051,701号に開示されているように調製されるO−硫酸化ヒアルロン酸およびその誘導体;
−本明細書で引例によって援用される国際公開番号WO00/01733に開示されているように調製される脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアミンを有するヒアルロン酸またはその誘導体のアミド類;
−本出願人の名義で同時係属特許出願に開示されているように調製される過カルボキシル化ヒアルロン酸およびその誘導体;
−生物学的または薬理学的活性物質を有するヒアルロン酸塩;
−重金属を有するヒアルロン酸塩。
【0015】
本発明によれば、前記重金属は周期表の第4、第5、および第6周期の金属元素から選択され、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジルコニウム、アンチモン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ガリウム、ルテニウム、ビスマス、スズ、チタン、および水銀からなる群から選択されることが好ましい。
【0016】
薬理学的に活性な物質のうち以下のものが好ましい:抗生物質、抗感染剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、細胞増殖抑制剤、抗がん剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、麻酔剤、コリン作動性またはアドレナリン作動性のアゴニストおよびアンタゴニスト、抗血栓剤、抗凝固剤、止血剤、線維素溶解剤、および血栓溶解剤。
【0017】
生物学的に活性な物質としては、例えばタンパク質およびその断片、ペプチドおよびポリヌクレオチド、成長因子、酵素、ワクチンのほか、所定酵素の遺伝子コード化の欠陥による酵素の機能低下または機能亢進に依存したものなど遺伝的欠陥と関連した疾患、変形性疾患、および遺伝性疾患の治療において用いられる物質が意図されるものとする。
【0018】
本発明の架橋誘導体のうちで特に重要なのは、R1がH、CH3、およびCH(OH)CH2OHから選択され、より好ましくはR1がHであるものである。
【0019】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、R2はC1〜C20脂肪族基、直鎖状または分枝鎖状の、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、または含有しない5〜6員を有する1個または複数個の不飽和環を有する芳香族基、5〜6員を有するシクロ脂肪族、および5〜6員を有する1個または複数個の不飽和環とともに脂肪族部分C1〜C20とアリール部分を有するアリール脂肪族基から選択される。より好ましくは、R2は、シクロヘキシルおよびtert−ブチルからなる群から選択される。
【0020】
別段の指定がない場合は、本明細書で用いられる脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、およびヘテロ環という語は以下のように意図されるものとする:
−「脂肪族」は、アルカン類、アルケン類、またはアルキン類などの非環式であるか、もしくは鎖式または分枝炭素化合物に属することを意味する。脂肪族部分の例として、C1〜C20非環状炭化水素およびそれらの異性体、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,2−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、セチル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、ステアリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
−「芳香族」は、1個または複数個の不飽和環を有し、各環が通常、5〜8員環および好ましくは5〜6員環を有するアリール部分を意味する。芳香族部分の例として、ベンジル、トルイル、ナフタリル、アントラセニル、フェナントリル、フルオレニル、コロネニル、トリフェニレニル、フルオランテニル、ベンゾフルオランテニル、ベンゾピレニル、およびピレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
−「シクロ脂肪族」は、共鳴構造を含有することがない、通常、3〜8員環および好ましくは5〜6員環を有する炭素環構造を示す。シクロ脂肪族基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル(テトラヒドロベンゼニル)、シクロヘキシリデニル、およびシクロオクタジエニルなどのシクロアルカンおよびシクロオレフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
−「ヘテロ環」は、環内の異種原子に関係がある。ヘテロ環基は、通常、3〜8員環を、好ましくは5〜6員環を有するヘテロアリール基であるか、または少なくとも1個のヘテロ原子(O、S、N等など)を含む縮合環であり、チエニル、フラニル、ピラニル、2H−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリンジニル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、およびフェナントリジニルを含むが、これらに限定されない。
−「アリール脂肪族」は、上記に定義された芳香族および脂肪族の両方の置換基を有する基を意味する。アリールアルキル基の例として、エチルベンゼニル、イソブチルベンゼニル(isobutylbenzeneyl)、ベンジル、エチルベンジル、プロピルベンジル、イソプロピルベンジル、ブチルベンジル、イソブチルベンジル、シクロヘキシルベンジル、スチレニル、およびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0021】
本発明の架橋誘導体は、「Ugi反応」として有機化学において周知の多成分縮合反応によって得ることができる。この反応は酵素を固定化するためのアルギン酸塩に基づくネットワークの調製において同じ著者によって記載され(ユーギー(Ugi)ら、「アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質の化学および生化学」、ウエインステイン版、ニューヨーク、1982、第6巻、245頁)、デ・ノイ(De Nooy)ら(Biomacromolecules、2000、第1巻、第2号、259頁)によるヒドロゲルの調製において適用されている。
【0022】
本発明と関連して、「Ugi縮合」は、カルボン酸、一級アミン、アルデヒド類、およびイソシアニド類の種類に属する4分子種を含む化学反応を意味する。
【0023】
以下の図式1において、Ugiの4成分縮合が模式的に報告されているが、ここで一級アミンR4−NH2はアルデヒドR1CHOのカルボニル基と縮合し、イミン(式1a)を示す。プロトン化イミンは最初にイソシアニドR2−NCと反応して式1bの化合物を産生し、最後にカルボキシル基を有する官能基R3−COO−と反応して式1cの化合物を産生し、次いで式1dのα−(アシルアミン)アミドを産生する。
【0024】
【化3】
【0025】
Ugi縮合反応はポリマーとカルボキシル化多糖類の架橋の合成法として知られているが、本発明の方法を特徴づける本発明のステップは、存在するすべてのN−アセチル基に対して1%〜50%、および好ましくは5〜30%の範囲であるN−脱アセチル化率を有する予めN−脱アセチル化されたHAまたはその誘導体を用いることにある。
【0026】
本発明によれば、「N−脱アセチル化HA」という語はN−脱アセチル化反応によって得られる生成物を意味し、ここでN−アセチルグルコサミン残基のN−アセチル基が部分的にヒドロゲンと置換され、一級アミン基を産生する。
【0027】
本明細書で用いられる「N−脱アセチル化率」という語は、脱アセチル化反応中に分離されるN−アセチルグルコミサン残基のN−アセチル基の量を意味する。この値は架橋反応のために利用可能な遊離アミノ基の割合に相当する。
【0028】
「架橋反応」は、Ugi縮合反応の予想結果であるヒアルロン酸鎖間の共有結合型の化学結合を生じる反応を意味する。「架橋度」は、架橋反応に伴う縮合の数を意味する。架橋度は、驚くべきことに、N−アセチル化の程度に相当し、さらにUgi縮合の高い特異性および化学収量によって得られる証拠を裏づけることが判明した。
【0029】
したがって、本発明の架橋誘導体を調製するための方法は、以下の2つのステップを含む:
a)対応する部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体を得るためのヒアルロン酸またはその誘導体の、調節されたN−脱アセチル化;
b)ステップa)から生じる部分的にN−アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の、アルデヒドおよびイソシアニドとのUgi縮合。
【0030】
本発明の方法におけるUgi縮合の特性は、この反応に含まれる4成分(一級アミン、カルボン酸、アルデヒド、およびイソシアニド)のうち2つの官能基、一級アミンおよびカルボキシ基が、ヒアルロン酸またはその誘導体に属しており;これらのうち、カルボキシ官能基はD−グルクロン残基上に天然に存在するが、アミノ基はN−アセチルグルコサミン残基の部分N−脱アセチルに由来することにある。それに反して、すでに他の著者らによって記載されたUgi反応は、架橋剤として作用することが可能なポリアミン(例えば、1,5−ジアミノペンタン)の存在を必要とする。
【0031】
HA鎖上の一級アミノ基の存在は2つの重要な利点を導く。すなわち、第一は縮合反応からの別の化合物の除去であり、これは有機アミンの放出に関係するリスクを削減するため架橋生成物の分解過程において明らかに重要な役割を果たし;第二の利点は、同程度の架橋では、2つのHA基が反応に関係するため、次に他の化学的改変、例えば薬理学的に活性の分子、もしくは抗菌特性、抗ウイルス特性、または抗癌特性を有する重金属によるエステル化、アミド化、塩化などに関係しうる多数の遊離カルボキシ官能基によって特徴づけられる誘導体が得られることである。
【0032】
さらに、本発明の架橋反応は室温下の水相中で行われる。別の利点は、Ugi縮合反応の高い化学収率に従って、用いられるN−脱アセチル化の割合(反応に干渉可能な遊離アミノ基の数に相当)に従って架橋度を容易に調節できることである。
【0033】
こうして得られる誘導体は、水を吸収し、達成される架橋度に応じた粘弾性を有するヒドロゲルを形成する特性を示す。また、健康管理および外科用物品として用いることができ、賦形薬の医薬組成物の調製用に用いることができる架橋度に応じて変動する粘弾性を有するヒドロゲルを生じることも可能である。
【0034】
天然の多糖、ヒアルロン酸の典型的な生物学的特性と関連した化学的物理的特徴に従って、これらの架橋生成物は生体臨床医学および健康管理分野において、癒着を予防するための外科用装置として、眼科における硝子体液の充填物および代用として、または薬物の制御された放出のための輸送システムとして特に適している。
【0035】
反応の終了時に得られるゲルは、先に力説したように、粘弾性を有し、それらは架橋度に従って水中で膨張し、無色であり、完全に透明である。
【0036】
カルボキシ基およびアミノ基は、アミド型の共有結合を生じる縮合反応に関係するため、得られるゲルは加水分解に対する(この場合もやはり、架橋度に対して)高レベルの抵抗性を示し、これにより残留時間が重要な役割を果たしうる治療用途にそれらを用いることが可能となる。
【0037】
本発明による架橋誘導体は、腫瘍または損傷組織の識別および治療のための生体内診断におけるマーカー調製用に、造影システムで用いられる放射性物質または非放射性物質と共に用いることができる。
【0038】
本発明の架橋誘導体は、医学および産業の両分野で用いられ、支持体として用いられる物質の表面に新しい生物学的特性を与える物体をコーティングする方法においても用いることができる。
【0039】
コーティングされうる物体の例は、バイパス、静脈カテーテル、シャント、カテーテル、ガイドチャンネル、消息子、心臓弁、人工腱、骨、および心臓血管代替品、コンタクトレンズ、軟部組織代替品、動物由来の代替品、血中酸素供給器、人工の腎臓、心臓、膵臓、および肝臓、輸血用血液袋、注射器、外科用器具、ろ過システム、実験器具、細胞および組織の培養用容器、ならびに細胞および組織の再生用容器、ペプチド、タンパク質、および抗体の支持体である。
【0040】
このような物体の表面をコーティングする方法は、例えば本出願人の名義で国際特許出願番号WO96/24392に記載された血漿コーティング法(Plasma Coating technique)によって行うことができる。
【0041】
上記のように、本発明の架橋誘導体は、ミクロスフェア、ナノスフェア、膜、スポンジ、繊維、薄膜、ガーゼ、ガイドチャンネル、ヒドロゲル、不織組織、フェルト、およびそれらの組合せなど様々な形のバイオマテリアルにおいて加工することもできる。このようなバイオマテリアルは、必要に応じて天然、半合成、または合成のポリマーと共に、および必要に応じて、さらに生物学的または薬理学的に活性の物質と共に、本発明の1つまたは複数の架橋誘導体を含みうる。
【0042】
用いることができる天然ポリマーの例は、コラーゲン、コラーゲンの共沈物、グリコサミノグリカン類、セルロースのほか、キチン、キトサン、ペクチンまたはペクチン酸、寒天、アガロース、キサンタン、ゼラチン、アルギン酸またはアルギン酸塩、ポリマンナン類またはポリグリカン類、デンプン、および天然ゴム類などゲル形態の多糖類である。
【0043】
半合成ポリマーの例は、アルデヒドまたはその前駆体、ジカルボン酸またはそのハロゲン化物、ジアミンなどの薬剤で架橋されたコラーゲンのほか、セルロース、ヒアルロン酸、キチンまたはキトサン、ゼラチン、キサンタン、ペクチンまたはペクチン酸、ポリグリカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴム、およびグリコサミノグリカンの誘導体である。
【0044】
合成ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはそのコポリマー、またはその誘導体、ポリジオキサン、ポリホスファゼン、ポリスルホン酸樹脂、ポリウレタン、およびPTFEからなる群から選択することができる。
【0045】
このようなバイオマテリアルは、血液透析、循環器科、血管学科、皮膚科、眼科、耳鼻咽喉科、歯科、整形外科、婦人科、泌尿器科において、体外血液循環および酸素添加において、化粧品において、骨盤、腹部、脊髄、心臓、血管、眼、整形、耳鼻咽喉、形成美顔整形手術など種々の分野の外科において用いることができる。
【0046】
さらに、前記バイオマテリアルは、外科用接着剤の調製のために、フィブリン、および必要に応じて他の生物学的に活性の物質と組み合わせて用いることができる。
【0047】
本発明のバイオマテリアルは、結合組織、腺組織、および神経組織を得るために、間葉細胞または成熟細胞などの細胞培養の培養細胞の支持体として有効に用いることもできる。
【0048】
(部分N−脱アセチル化HAまたはその誘導体の調製)
純度95%以上を有する、分子量5,000〜5,000,000Da、好ましくは50,000〜300,000Daの動物または発酵源から得られるHA、またはその誘導体の画分を、濃度範囲1〜50mg/ml、好ましくは5〜25mg/mlのヒドラジンまたはヒドラジン一水和物に溶解する。こうして得られる溶液に硫酸ヒドラジンを0.1〜3%、好ましくは1%w/vで追加する。
【0049】
反応は、40〜90℃の温度範囲、好ましくは60℃で、常に撹拌しながら行う。反応時間は、得られるN−脱アセチル化の割合に依存し、8〜48時間からなることが好ましい。表1に、例として、時間数で示した反応時間に対して判明した、本出願人により調製された4種類のHA誘導体(HADe)に対するN−脱アセチル化の割合を報告する。
【0050】
【表1】
【0051】
次いで、極性溶媒、好ましくはエタノールによる沈殿により反応を停止する。部分的に真空乾燥した後、モル濃度0.1〜1M、好ましくは0.5Mのヨウ素酸で沈殿物を処理し、引き続いて57%のヨウ化水素(W/V)で処理する。酢酸ナトリウムの10%溶液(w/v)を添加することによって溶液のpHを5〜7に維持する。
【0052】
改変された多糖を含有する水相を、その水相が完全に変色(黄褐色の強い陰影として開始)するまでエチルエーテルで繰り返し処理することにより抽出する。最後に、極性溶媒、好ましくはエタノールで沈殿させる。
【0053】
白色沈殿物として収集される生成物を30℃で少なくとも48〜72時間、真空乾燥させる。
【0054】
以下の図式2においてN−脱アセチル化ステップを示す:
【0055】
【化4】
【0056】
上記式中、RはHまたはCOCH3である。
【0057】
(本発明の架橋HAまたはその誘導体の調製)
上述したように得られる部分的にN−アセチル化された生成物を、w/v濃度1〜10%、好ましくは8〜12%の範囲内で水中で可溶化する。得られる溶液のpHは、6MのHClを添加することにより4.5〜5に調節する。
【0058】
次いで、そのアルデヒドが室温で液体であるという条件で、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列の置換型または非置換型のアルデヒドC1〜C20から選択される過剰量(N−脱アセチル化HAまたはその誘導体のモル数の約20〜25倍)のアルデヒド;および脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列の置換型または非置換型のイソシアニド類から選択される過剰量(N−脱アセチル化HAまたはその誘導体のモル数の約80〜100倍)のイソシアニドを添加する。
【0059】
本発明の方法の好ましい実施形態によれば、アルデヒドはホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、およびグリセルアルデヒドからなる群から選択され、より好ましくはホルムアルデヒドである。
【0060】
イソシアニドは、市販されているシクロへクシルイソシアニドとブチルイソシアニドの間から選択されることが好ましい。しかし、本発明において、市販されていないが実験室で合成することができる(例えば、T.リンドホースト(Lindhorst)ら(1999、Tetrahedron、55、7411〜7420)によって記載されたものなど)一連のイソシアニド類を用いることも可能である。
【0061】
反応は、室温下、常に攪拌しながら、N−脱アセチル化の開始率に応じて20秒間から数分間進行する。
【0062】
反応は、摩擦を引き起こすことによって攪拌メカニズムを妨害する傾向がある透明なゲルの形成とともに終了する。表2に、同じ条件下、中間体として用いられたHA誘導体のN−脱アセチル化の割合に対して秒数で示した架橋反応時間を報告する。
【0063】
【表2】
【0064】
一夜静置させ、次いでゲルを炭酸ソーダの0.1M溶液に移し、これらの条件下、少なくとも16〜24時間放置する。最後に、少なくとも1週間、蒸留水に対して透析する。
【0065】
次いでゲルを凍結乾燥させて所望の濃度に水中で再水和する。
【0066】
さらに、凍結乾燥および微粉砕した生成物を、水溶液の使用を含む乾燥押出し法によって膜および繊維に変換する。
【0067】
同じ凍結乾燥および微粉砕した生成物は、好ましくは薬理学的に活性の分子(例えば、抗炎症剤、抗ウイルス剤、等)、ポリペプチド類、タンパク質、および酵素類(カルシトニン、RGD、等)、成長因子(BMP、NGF、OP1等)、およびワクチンと共に水性緩衝液によって構成された適切な溶媒中で水和させることができる。
【0068】
さらに、本発明の方法は、天然の多糖そのものおよびその誘導体の両方に適用し、上述した架橋誘導体すべてを得ることができる。例えば、ヒドロキシ基の一部分または全部が、血管および心臓血管の分野で用いられる新しい系統群の誘導体を得るために、米国特許第6,051、701号に記載されているように硫酸化されているヒアルロン酸から開始する分子ネットワークを得ることが可能である。
【0069】
さらに、本発明に記載されたように架橋される前に、脂肪族、芳香族、ヘテロ環系列のアルコールで、またはエステル結合の加水分解による分離中に放出される薬理学的に活性の成分によって構成されるアルコールでヒアルロン酸を部分的にエステル化することができる。
【0070】
別の重要な応用は、抗癌特性、抗菌特性、および抗ウイルス特性を有する周期表の第4、第5、または第6周期に属する重金属塩を用いることにある。これらの金属で先に塩化された様々なHA分画を本発明に従って架橋することができる。
【0071】
本発明の架橋誘導体を含むバイオマテリアルは、徐放医薬組成物を調製するための賦形剤として、生物学的および/または薬理学的に活性の物質と組み合わせて用いることができ;さらに、本発明の架橋誘導体は、医薬組成物を調製するために、薬理学的に許容される賦形剤および/または希釈剤と組み合わせて活性成分として用いることができる。
【0072】
本発明の架橋誘導体における遊離カルボキシ基の存在のおかげで、架橋後のエステル化、アミド化、塩化、等によって上述した同じHA誘導体を得ることができる。
【0073】
以下の実施例は、本発明の非限定的な例示を提供するために示されている。
【0074】
(実施例1)
(ホルムアルデヒドおよびシクロヘキシルイソシアニドを用いた架橋度14%によるHAヒドロゲルの調製)
分子量が195,000Daである抽出起源のHA0.5gを、硫酸ヒドラジン0.25gと共にヒドラジン一水和物25ml中で可溶化する。
【0075】
溶液を60℃で24時間攪拌し、その後、エタノール50mlを添加することによって反応を停止する。ヒドロゲルの形での沈殿物を洗浄し、一夜、室温で乾燥させる。
【0076】
次いで中間生成物を蒸留水25mlおよび10%w/vの酢酸ナトリウム10ml溶液中に再融解し、その後、0.5Mのヨウ素酸溶液15mlを添加する。30分後、57%ヨウ化水素2.5mlを添加する。この最後の操作中、氷浴によって温度を0℃に維持する。
【0077】
濃い褐色の水溶液をエチルエーテル25mlで少なくとも5回、液液抽出で処理する。最後に、改変された多糖を含有する変色溶液のpHをNaOH 1Nで6.5〜7に調節した後、エタノール100mlで沈殿させる。白色である沈殿物をエタノールで洗浄し、少なくとも48時間真空乾燥させる。
【0078】
脱アセチル化度は14%である。
【0079】
部分的に脱N−アセチル化された誘導体0.4gを蒸留水4ml中に溶解し、6M HClを数滴添加することによってpHを4.5〜5に調節する。最後に、ホルムアルデヒド100μlおよびシクロヘキシルイソシアニド100μlを追加する。
【0080】
これを約1分間攪拌し、その後、わずかに不透明な3次元ヒドロゲンの形成を確認することができる。次いで溶液を少なくとも12時間静置させる。
【0081】
次いで、ヒドロゲルを0.1Nの炭酸ナトリウム溶液に移し、Ugi反応の二次生成物として形成されるエステルすべてを加水分解するために、少なくとも6時間放置する。最後に、ヒドロゲルを少なくとも200倍量の蒸留水に対して透析する。
【0082】
透明なヒドロゲルが10〜20(湿重量/乾燥重量比で表示)の範囲内の膨張度を示す。
【0083】
(実施例2)
(ホルムアルデヒドおよびシクロヘキシルイソシアニドを用いた架橋度9%によるHAヒドロゲルの調製)
分子量が210,000Daである抽出起源のHA0.5gを、硫酸ヒドラジン0.25gと共にヒドラジン一水和物25ml中で可溶化する。
【0084】
溶液を60℃で16時間攪拌し、その後、エタノール50mlを添加することによって反応を停止する。ヒドロゲルの形での沈殿物を洗浄し、一夜、室温で乾燥させる。
【0085】
次いで中間生成物を蒸留水25mlおよび10%w/vの酢酸ナトリウム10ml溶液中に再融解し、次いで0.5Mのヨウ素酸溶液15mlを添加する。30分後、57%ヨウ化水素2.5mlを添加する。この最後の操作中、氷浴によって温度を0℃に維持する。
【0086】
濃い褐色である水溶液をエチルエーテル25mlで少なくとも5回、液液抽出で処理する。最後に、改変された多糖を含有する変色溶液のpHをNaOH 1Nで6.5〜7に調節し、次いでエタノール100mlで沈殿させる。白色沈殿物をエタノールで洗浄し、少なくとも48時間真空乾燥させる。
【0087】
脱アセチル化度は9%である。
【0088】
部分的に脱N−アセチル化された誘導体0.45gを蒸留水4.5ml中に溶解し、6M HClを数滴添加することによってpHを4.5〜5に調節する。次いで、ホルムアルデヒド70μlおよびシクロヘキシルイソシアニド70μlを添加する。
【0089】
これを約3分間(ヒドロゲルがわずか1分後に形成していることが確認できる場合でも)攪拌し、次いで溶液を少なくとも12時間静置させる。
【0090】
次いで、ヒドロゲルを0.1Nの炭酸ナトリウム溶液に移し、Ugi反応の二次生成物として形成されるエステルすべてを加水分解するために、少なくとも6時間放置する。最後に、ヒドロゲルを少なくとも200倍量の蒸留水に対して透析する。
【0091】
透明なヒドロゲルが20〜50(湿重量/乾燥重量比)の範囲内の膨張度を示す。
【0092】
(実施例3)
(ホルムアルデヒドおよびシクロヘキシルイソシアニドを用いた架橋度23%によるHAヒドロゲルの調製)
分子量が210,000Daである抽出起源のHA1.0gを、硫酸ヒドラジン1.0gと共にヒドラジン一水和物100ml中で可溶化する。
【0093】
溶液を60℃で48時間攪拌し、その後、エタノール150mlを添加することによって反応を停止する。ヒドロゲルの形での沈殿物を洗浄し、一夜、室温で乾燥させる。
【0094】
次いで中間生成物を蒸留水100mlおよび10%w/vの酢酸ナトリウム20ml溶液中に再融解し、次いで0.5Mのヨウ素酸溶液30mlを添加する。30分後、57%ヨウ化水素5mlを添加する。この最後の操作中、氷浴によって温度を0℃に維持する。
【0095】
濃い褐色である水溶液をエチルエーテル50mlで少なくとも5回、液液抽出で処理する。最後に、改変された多糖を含有する変色溶液のpHをNaOH 1Nで6.5〜7に調節し、次いでエタノール200mlで沈殿させる。白色沈殿物をエタノールで洗浄し、少なくとも48時間真空乾燥させる。
【0096】
脱アセチル化度は23%である。
【0097】
部分的に脱N−アセチル化された誘導体0.9gを蒸留水4.5ml中に溶解し、6M HClを数滴添加することによってpHを4.5〜5に調節する。次いで、アセトアルデヒド300μlおよびブチルイソシアニド250μlを添加する。
【0098】
これを約30秒間(ヒドロゲルがわずか1分後に形成していることが確認できる場合でも)攪拌し、次いで溶液を少なくとも12時間静置させる。
【0099】
次いで、ヒドロゲルを0.1Nの炭酸ナトリウム溶液に移し、Ugi反応の二次生成物として形成されるエステルすべてを加水分解するために、少なくとも6時間放置する。最後に、ヒドロゲルを少なくとも200倍量の蒸留水に対して透析する。
【0100】
透明なヒドロゲルが4〜8(湿重量/乾燥重量比)の範囲内の膨張度を示す。
【0101】
(実施例4)
(架橋度が14%であるヒドロゲルに組み入れた骨成長因子BMPによって構成される医薬組成物の調製)
実施例1によって得られたヒドロゲルを凍結乾燥し、微粉砕する。
【0102】
この粉末にBMP50μgを添加し、その後、以前に0.22μを通じてろ過されていたpH6.8の20mMリン酸緩衝溶液5mlを添加する。ヒドロゲルを放置して少なくとも12時間水和させ、次いで整形外科分野における使用準備ができたガラス瓶に注入する。
(発明の分野)
本発明は、ヒアルロン酸の新しい種類の架橋誘導体、それらの調製方法、ならびに外科および生体臨床医学・健康管理分野におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
ヒアルロン酸は、N−アセチル−グルコサミンおよびD−グルクロン酸の反復単量体単位によって構成される天然のムコ多糖である。ヒアルロン酸は直鎖を有するポリマーであり、その分子量はその起源に応じて50,000〜13,000,000Daのばらつきがありうる。ヒアルロン酸は細胞周囲のゲル中に、その主成分の1つを代表する脊椎動物の結合組織の基礎物質中に、関節の滑液中に、硝子体液中に、ヒト臍帯の組織中に、および鶏冠中に天然に存在する。本明細書で用いられるHAという語は、酸の形でのヒアルロン酸と、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、およびヒアルロン酸カルシウムなど、その塩の両方を意味する。HAの改変に関する化学的アプローチの1つは、多糖の鎖を架橋し、分子ネットワーク(欧州特許番号EP0341745B1)を形成することにあり、その密度は得られる架橋度に依存する。低い架橋度は多糖の化学的・物理的特性を変化させ、粘弾性ゲルまたは透明な粘膜付着性膜の形成に有利であることも知られている。
【0003】
したがって、HAの化学的改変により、組織癒着を予防するゲルまたは膜の使用によって、外科的癒着の予防など様々な生体臨床医学的用途に多糖を用いることが可能となる。
【0004】
デ・ベルダー(De Belder)ら(国際公開番号WO86/00912)は、二官能性エポキシドおよび多官能性エポキシドを用いることでHAのカルボキシ基を架橋することによって調製される外科的癒着を予防するための緩徐分解ゲルを記載している。
【0005】
架橋用に提案された他の反応剤として、塩基性溶液中の1,2,3,4−ジエポキシブタン(T.C.ローラン(Laurent)ら、1964、Acta Chem.Sca.第18巻、274頁);アルカリ溶液中のジビニルスルホン(E.A.バラージュ(Balazs)ら、米国特許第4,582,865号)、およびホルムアルデヒド、ジメチル尿素、エチレンオキシド、ポリイソシアネートなど他の種々の試薬(E.A.バラージュら、英国特許第8420560号)が挙げられる。
【0006】
マルソンらは、硝子体液の代用として使用するための架橋ゲルの調製を記載している(国際公開公報番号WO86/00079)。
【0007】
最後に、デラ・バレ(Della Valle)らは、ヨウ化クロロメチルピリジンなど凝縮剤の使用によってHA(ACPTM)のカルボキシ基とヒドロキシ基との自動架橋の反応によって得られる外科および生体臨床医学−健康管理分野において使用するためのゲル、スポンジ、および膜などのバイオマテリアルの調製を記載している(欧州特許番号EP03457451B1)。
【0008】
(発明の概要)
本発明は、下記の式(I)の少なくとも1つの反復単位からなり、部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の新しい種類の架橋誘導体に関する。
【0009】
本発明は、アルデヒドおよびイソシアニドと共にヒアルロン酸または誘導体の部分N−脱アセチル化から生じるカルボキシ基およびアミノ基を含む多成分縮合反応を含む、前記架橋誘導体の調製方法の提供にも関する。
【0010】
こうして得られる誘導体は、架橋されている程度に従って異なる化学的物理的特性を示し、医薬組成物、バイオマテリアル、外科用および健康管理用物品、徐放システムの調製用および健康管理用物品のコーティング用に、単独または生物学的および/または薬理学的に活性の物質と組み合わせて用いることができる。
【0011】
(発明の詳細な記述)
本発明は、式(I)で表される少なくとも1つの反復単位からなり、部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の架橋誘導体に関する:
【0012】
【化2】
【0013】
上記式中、R1はHまたは置換型または非置換型の残基C1〜C20であって、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルデヒド由来であり、該アルデヒドが室温下で液体であることを条件としており;
R2は置換型または非置換型の脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロ環基であり;
RはOH、O−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルコール基、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアミノ基であり;
同等または互いに異なる基R3はH、SO3 −、もしくはコハク酸の半エステルまたはコハク酸の半エステルの重金属塩の残基であり;
同等または互いに異なる基R4は基COR、または基CH2OR3であって、ここでRおよびR3が上記のように定義される。
【0014】
本発明の架橋誘導体を調製するために用いることができるヒアルロン酸誘導体のうち、以下のものが好ましい:
−本明細書で引例によって援用される欧州特許番号EP0216453B1に開示されているように調製される少なくとも1つの遊離カルボキシ基を含有するヒアルロン酸の部分エステルであり、残りのカルボキシ基が脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、およびヘテロ環系列のアルコールでエステル化されており、;
−本明細書で引例によって援用される国際公開番号WO96/357207に開示されているように調製されるヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分エステルを有するコハク酸の半エステルまたはコハク酸の半エステルの重金属塩;
−本明細書で引例によって援用される米国特許第6,051,701号に開示されているように調製されるO−硫酸化ヒアルロン酸およびその誘導体;
−本明細書で引例によって援用される国際公開番号WO00/01733に開示されているように調製される脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアミンを有するヒアルロン酸またはその誘導体のアミド類;
−本出願人の名義で同時係属特許出願に開示されているように調製される過カルボキシル化ヒアルロン酸およびその誘導体;
−生物学的または薬理学的活性物質を有するヒアルロン酸塩;
−重金属を有するヒアルロン酸塩。
【0015】
本発明によれば、前記重金属は周期表の第4、第5、および第6周期の金属元素から選択され、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジルコニウム、アンチモン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ガリウム、ルテニウム、ビスマス、スズ、チタン、および水銀からなる群から選択されることが好ましい。
【0016】
薬理学的に活性な物質のうち以下のものが好ましい:抗生物質、抗感染剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、細胞増殖抑制剤、抗がん剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、麻酔剤、コリン作動性またはアドレナリン作動性のアゴニストおよびアンタゴニスト、抗血栓剤、抗凝固剤、止血剤、線維素溶解剤、および血栓溶解剤。
【0017】
生物学的に活性な物質としては、例えばタンパク質およびその断片、ペプチドおよびポリヌクレオチド、成長因子、酵素、ワクチンのほか、所定酵素の遺伝子コード化の欠陥による酵素の機能低下または機能亢進に依存したものなど遺伝的欠陥と関連した疾患、変形性疾患、および遺伝性疾患の治療において用いられる物質が意図されるものとする。
【0018】
本発明の架橋誘導体のうちで特に重要なのは、R1がH、CH3、およびCH(OH)CH2OHから選択され、より好ましくはR1がHであるものである。
【0019】
さらに、本発明の好ましい実施形態によれば、R2はC1〜C20脂肪族基、直鎖状または分枝鎖状の、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、または含有しない5〜6員を有する1個または複数個の不飽和環を有する芳香族基、5〜6員を有するシクロ脂肪族、および5〜6員を有する1個または複数個の不飽和環とともに脂肪族部分C1〜C20とアリール部分を有するアリール脂肪族基から選択される。より好ましくは、R2は、シクロヘキシルおよびtert−ブチルからなる群から選択される。
【0020】
別段の指定がない場合は、本明細書で用いられる脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、およびヘテロ環という語は以下のように意図されるものとする:
−「脂肪族」は、アルカン類、アルケン類、またはアルキン類などの非環式であるか、もしくは鎖式または分枝炭素化合物に属することを意味する。脂肪族部分の例として、C1〜C20非環状炭化水素およびそれらの異性体、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,2−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、セチル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、ステアリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
−「芳香族」は、1個または複数個の不飽和環を有し、各環が通常、5〜8員環および好ましくは5〜6員環を有するアリール部分を意味する。芳香族部分の例として、ベンジル、トルイル、ナフタリル、アントラセニル、フェナントリル、フルオレニル、コロネニル、トリフェニレニル、フルオランテニル、ベンゾフルオランテニル、ベンゾピレニル、およびピレニルが挙げられるが、これらに限定されない。
−「シクロ脂肪族」は、共鳴構造を含有することがない、通常、3〜8員環および好ましくは5〜6員環を有する炭素環構造を示す。シクロ脂肪族基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキセニル(テトラヒドロベンゼニル)、シクロヘキシリデニル、およびシクロオクタジエニルなどのシクロアルカンおよびシクロオレフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
−「ヘテロ環」は、環内の異種原子に関係がある。ヘテロ環基は、通常、3〜8員環を、好ましくは5〜6員環を有するヘテロアリール基であるか、または少なくとも1個のヘテロ原子(O、S、N等など)を含む縮合環であり、チエニル、フラニル、ピラニル、2H−ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリンジニル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリル、カルバゾリル、アクリジニル、およびフェナントリジニルを含むが、これらに限定されない。
−「アリール脂肪族」は、上記に定義された芳香族および脂肪族の両方の置換基を有する基を意味する。アリールアルキル基の例として、エチルベンゼニル、イソブチルベンゼニル(isobutylbenzeneyl)、ベンジル、エチルベンジル、プロピルベンジル、イソプロピルベンジル、ブチルベンジル、イソブチルベンジル、シクロヘキシルベンジル、スチレニル、およびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0021】
本発明の架橋誘導体は、「Ugi反応」として有機化学において周知の多成分縮合反応によって得ることができる。この反応は酵素を固定化するためのアルギン酸塩に基づくネットワークの調製において同じ著者によって記載され(ユーギー(Ugi)ら、「アミノ酸、ペプチド、およびタンパク質の化学および生化学」、ウエインステイン版、ニューヨーク、1982、第6巻、245頁)、デ・ノイ(De Nooy)ら(Biomacromolecules、2000、第1巻、第2号、259頁)によるヒドロゲルの調製において適用されている。
【0022】
本発明と関連して、「Ugi縮合」は、カルボン酸、一級アミン、アルデヒド類、およびイソシアニド類の種類に属する4分子種を含む化学反応を意味する。
【0023】
以下の図式1において、Ugiの4成分縮合が模式的に報告されているが、ここで一級アミンR4−NH2はアルデヒドR1CHOのカルボニル基と縮合し、イミン(式1a)を示す。プロトン化イミンは最初にイソシアニドR2−NCと反応して式1bの化合物を産生し、最後にカルボキシル基を有する官能基R3−COO−と反応して式1cの化合物を産生し、次いで式1dのα−(アシルアミン)アミドを産生する。
【0024】
【化3】
【0025】
Ugi縮合反応はポリマーとカルボキシル化多糖類の架橋の合成法として知られているが、本発明の方法を特徴づける本発明のステップは、存在するすべてのN−アセチル基に対して1%〜50%、および好ましくは5〜30%の範囲であるN−脱アセチル化率を有する予めN−脱アセチル化されたHAまたはその誘導体を用いることにある。
【0026】
本発明によれば、「N−脱アセチル化HA」という語はN−脱アセチル化反応によって得られる生成物を意味し、ここでN−アセチルグルコサミン残基のN−アセチル基が部分的にヒドロゲンと置換され、一級アミン基を産生する。
【0027】
本明細書で用いられる「N−脱アセチル化率」という語は、脱アセチル化反応中に分離されるN−アセチルグルコミサン残基のN−アセチル基の量を意味する。この値は架橋反応のために利用可能な遊離アミノ基の割合に相当する。
【0028】
「架橋反応」は、Ugi縮合反応の予想結果であるヒアルロン酸鎖間の共有結合型の化学結合を生じる反応を意味する。「架橋度」は、架橋反応に伴う縮合の数を意味する。架橋度は、驚くべきことに、N−アセチル化の程度に相当し、さらにUgi縮合の高い特異性および化学収量によって得られる証拠を裏づけることが判明した。
【0029】
したがって、本発明の架橋誘導体を調製するための方法は、以下の2つのステップを含む:
a)対応する部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体を得るためのヒアルロン酸またはその誘導体の、調節されたN−脱アセチル化;
b)ステップa)から生じる部分的にN−アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の、アルデヒドおよびイソシアニドとのUgi縮合。
【0030】
本発明の方法におけるUgi縮合の特性は、この反応に含まれる4成分(一級アミン、カルボン酸、アルデヒド、およびイソシアニド)のうち2つの官能基、一級アミンおよびカルボキシ基が、ヒアルロン酸またはその誘導体に属しており;これらのうち、カルボキシ官能基はD−グルクロン残基上に天然に存在するが、アミノ基はN−アセチルグルコサミン残基の部分N−脱アセチルに由来することにある。それに反して、すでに他の著者らによって記載されたUgi反応は、架橋剤として作用することが可能なポリアミン(例えば、1,5−ジアミノペンタン)の存在を必要とする。
【0031】
HA鎖上の一級アミノ基の存在は2つの重要な利点を導く。すなわち、第一は縮合反応からの別の化合物の除去であり、これは有機アミンの放出に関係するリスクを削減するため架橋生成物の分解過程において明らかに重要な役割を果たし;第二の利点は、同程度の架橋では、2つのHA基が反応に関係するため、次に他の化学的改変、例えば薬理学的に活性の分子、もしくは抗菌特性、抗ウイルス特性、または抗癌特性を有する重金属によるエステル化、アミド化、塩化などに関係しうる多数の遊離カルボキシ官能基によって特徴づけられる誘導体が得られることである。
【0032】
さらに、本発明の架橋反応は室温下の水相中で行われる。別の利点は、Ugi縮合反応の高い化学収率に従って、用いられるN−脱アセチル化の割合(反応に干渉可能な遊離アミノ基の数に相当)に従って架橋度を容易に調節できることである。
【0033】
こうして得られる誘導体は、水を吸収し、達成される架橋度に応じた粘弾性を有するヒドロゲルを形成する特性を示す。また、健康管理および外科用物品として用いることができ、賦形薬の医薬組成物の調製用に用いることができる架橋度に応じて変動する粘弾性を有するヒドロゲルを生じることも可能である。
【0034】
天然の多糖、ヒアルロン酸の典型的な生物学的特性と関連した化学的物理的特徴に従って、これらの架橋生成物は生体臨床医学および健康管理分野において、癒着を予防するための外科用装置として、眼科における硝子体液の充填物および代用として、または薬物の制御された放出のための輸送システムとして特に適している。
【0035】
反応の終了時に得られるゲルは、先に力説したように、粘弾性を有し、それらは架橋度に従って水中で膨張し、無色であり、完全に透明である。
【0036】
カルボキシ基およびアミノ基は、アミド型の共有結合を生じる縮合反応に関係するため、得られるゲルは加水分解に対する(この場合もやはり、架橋度に対して)高レベルの抵抗性を示し、これにより残留時間が重要な役割を果たしうる治療用途にそれらを用いることが可能となる。
【0037】
本発明による架橋誘導体は、腫瘍または損傷組織の識別および治療のための生体内診断におけるマーカー調製用に、造影システムで用いられる放射性物質または非放射性物質と共に用いることができる。
【0038】
本発明の架橋誘導体は、医学および産業の両分野で用いられ、支持体として用いられる物質の表面に新しい生物学的特性を与える物体をコーティングする方法においても用いることができる。
【0039】
コーティングされうる物体の例は、バイパス、静脈カテーテル、シャント、カテーテル、ガイドチャンネル、消息子、心臓弁、人工腱、骨、および心臓血管代替品、コンタクトレンズ、軟部組織代替品、動物由来の代替品、血中酸素供給器、人工の腎臓、心臓、膵臓、および肝臓、輸血用血液袋、注射器、外科用器具、ろ過システム、実験器具、細胞および組織の培養用容器、ならびに細胞および組織の再生用容器、ペプチド、タンパク質、および抗体の支持体である。
【0040】
このような物体の表面をコーティングする方法は、例えば本出願人の名義で国際特許出願番号WO96/24392に記載された血漿コーティング法(Plasma Coating technique)によって行うことができる。
【0041】
上記のように、本発明の架橋誘導体は、ミクロスフェア、ナノスフェア、膜、スポンジ、繊維、薄膜、ガーゼ、ガイドチャンネル、ヒドロゲル、不織組織、フェルト、およびそれらの組合せなど様々な形のバイオマテリアルにおいて加工することもできる。このようなバイオマテリアルは、必要に応じて天然、半合成、または合成のポリマーと共に、および必要に応じて、さらに生物学的または薬理学的に活性の物質と共に、本発明の1つまたは複数の架橋誘導体を含みうる。
【0042】
用いることができる天然ポリマーの例は、コラーゲン、コラーゲンの共沈物、グリコサミノグリカン類、セルロースのほか、キチン、キトサン、ペクチンまたはペクチン酸、寒天、アガロース、キサンタン、ゼラチン、アルギン酸またはアルギン酸塩、ポリマンナン類またはポリグリカン類、デンプン、および天然ゴム類などゲル形態の多糖類である。
【0043】
半合成ポリマーの例は、アルデヒドまたはその前駆体、ジカルボン酸またはそのハロゲン化物、ジアミンなどの薬剤で架橋されたコラーゲンのほか、セルロース、ヒアルロン酸、キチンまたはキトサン、ゼラチン、キサンタン、ペクチンまたはペクチン酸、ポリグリカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴム、およびグリコサミノグリカンの誘導体である。
【0044】
合成ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはそのコポリマー、またはその誘導体、ポリジオキサン、ポリホスファゼン、ポリスルホン酸樹脂、ポリウレタン、およびPTFEからなる群から選択することができる。
【0045】
このようなバイオマテリアルは、血液透析、循環器科、血管学科、皮膚科、眼科、耳鼻咽喉科、歯科、整形外科、婦人科、泌尿器科において、体外血液循環および酸素添加において、化粧品において、骨盤、腹部、脊髄、心臓、血管、眼、整形、耳鼻咽喉、形成美顔整形手術など種々の分野の外科において用いることができる。
【0046】
さらに、前記バイオマテリアルは、外科用接着剤の調製のために、フィブリン、および必要に応じて他の生物学的に活性の物質と組み合わせて用いることができる。
【0047】
本発明のバイオマテリアルは、結合組織、腺組織、および神経組織を得るために、間葉細胞または成熟細胞などの細胞培養の培養細胞の支持体として有効に用いることもできる。
【0048】
(部分N−脱アセチル化HAまたはその誘導体の調製)
純度95%以上を有する、分子量5,000〜5,000,000Da、好ましくは50,000〜300,000Daの動物または発酵源から得られるHA、またはその誘導体の画分を、濃度範囲1〜50mg/ml、好ましくは5〜25mg/mlのヒドラジンまたはヒドラジン一水和物に溶解する。こうして得られる溶液に硫酸ヒドラジンを0.1〜3%、好ましくは1%w/vで追加する。
【0049】
反応は、40〜90℃の温度範囲、好ましくは60℃で、常に撹拌しながら行う。反応時間は、得られるN−脱アセチル化の割合に依存し、8〜48時間からなることが好ましい。表1に、例として、時間数で示した反応時間に対して判明した、本出願人により調製された4種類のHA誘導体(HADe)に対するN−脱アセチル化の割合を報告する。
【0050】
【表1】
【0051】
次いで、極性溶媒、好ましくはエタノールによる沈殿により反応を停止する。部分的に真空乾燥した後、モル濃度0.1〜1M、好ましくは0.5Mのヨウ素酸で沈殿物を処理し、引き続いて57%のヨウ化水素(W/V)で処理する。酢酸ナトリウムの10%溶液(w/v)を添加することによって溶液のpHを5〜7に維持する。
【0052】
改変された多糖を含有する水相を、その水相が完全に変色(黄褐色の強い陰影として開始)するまでエチルエーテルで繰り返し処理することにより抽出する。最後に、極性溶媒、好ましくはエタノールで沈殿させる。
【0053】
白色沈殿物として収集される生成物を30℃で少なくとも48〜72時間、真空乾燥させる。
【0054】
以下の図式2においてN−脱アセチル化ステップを示す:
【0055】
【化4】
【0056】
上記式中、RはHまたはCOCH3である。
【0057】
(本発明の架橋HAまたはその誘導体の調製)
上述したように得られる部分的にN−アセチル化された生成物を、w/v濃度1〜10%、好ましくは8〜12%の範囲内で水中で可溶化する。得られる溶液のpHは、6MのHClを添加することにより4.5〜5に調節する。
【0058】
次いで、そのアルデヒドが室温で液体であるという条件で、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列の置換型または非置換型のアルデヒドC1〜C20から選択される過剰量(N−脱アセチル化HAまたはその誘導体のモル数の約20〜25倍)のアルデヒド;および脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列の置換型または非置換型のイソシアニド類から選択される過剰量(N−脱アセチル化HAまたはその誘導体のモル数の約80〜100倍)のイソシアニドを添加する。
【0059】
本発明の方法の好ましい実施形態によれば、アルデヒドはホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、およびグリセルアルデヒドからなる群から選択され、より好ましくはホルムアルデヒドである。
【0060】
イソシアニドは、市販されているシクロへクシルイソシアニドとブチルイソシアニドの間から選択されることが好ましい。しかし、本発明において、市販されていないが実験室で合成することができる(例えば、T.リンドホースト(Lindhorst)ら(1999、Tetrahedron、55、7411〜7420)によって記載されたものなど)一連のイソシアニド類を用いることも可能である。
【0061】
反応は、室温下、常に攪拌しながら、N−脱アセチル化の開始率に応じて20秒間から数分間進行する。
【0062】
反応は、摩擦を引き起こすことによって攪拌メカニズムを妨害する傾向がある透明なゲルの形成とともに終了する。表2に、同じ条件下、中間体として用いられたHA誘導体のN−脱アセチル化の割合に対して秒数で示した架橋反応時間を報告する。
【0063】
【表2】
【0064】
一夜静置させ、次いでゲルを炭酸ソーダの0.1M溶液に移し、これらの条件下、少なくとも16〜24時間放置する。最後に、少なくとも1週間、蒸留水に対して透析する。
【0065】
次いでゲルを凍結乾燥させて所望の濃度に水中で再水和する。
【0066】
さらに、凍結乾燥および微粉砕した生成物を、水溶液の使用を含む乾燥押出し法によって膜および繊維に変換する。
【0067】
同じ凍結乾燥および微粉砕した生成物は、好ましくは薬理学的に活性の分子(例えば、抗炎症剤、抗ウイルス剤、等)、ポリペプチド類、タンパク質、および酵素類(カルシトニン、RGD、等)、成長因子(BMP、NGF、OP1等)、およびワクチンと共に水性緩衝液によって構成された適切な溶媒中で水和させることができる。
【0068】
さらに、本発明の方法は、天然の多糖そのものおよびその誘導体の両方に適用し、上述した架橋誘導体すべてを得ることができる。例えば、ヒドロキシ基の一部分または全部が、血管および心臓血管の分野で用いられる新しい系統群の誘導体を得るために、米国特許第6,051、701号に記載されているように硫酸化されているヒアルロン酸から開始する分子ネットワークを得ることが可能である。
【0069】
さらに、本発明に記載されたように架橋される前に、脂肪族、芳香族、ヘテロ環系列のアルコールで、またはエステル結合の加水分解による分離中に放出される薬理学的に活性の成分によって構成されるアルコールでヒアルロン酸を部分的にエステル化することができる。
【0070】
別の重要な応用は、抗癌特性、抗菌特性、および抗ウイルス特性を有する周期表の第4、第5、または第6周期に属する重金属塩を用いることにある。これらの金属で先に塩化された様々なHA分画を本発明に従って架橋することができる。
【0071】
本発明の架橋誘導体を含むバイオマテリアルは、徐放医薬組成物を調製するための賦形剤として、生物学的および/または薬理学的に活性の物質と組み合わせて用いることができ;さらに、本発明の架橋誘導体は、医薬組成物を調製するために、薬理学的に許容される賦形剤および/または希釈剤と組み合わせて活性成分として用いることができる。
【0072】
本発明の架橋誘導体における遊離カルボキシ基の存在のおかげで、架橋後のエステル化、アミド化、塩化、等によって上述した同じHA誘導体を得ることができる。
【0073】
以下の実施例は、本発明の非限定的な例示を提供するために示されている。
【0074】
(実施例1)
(ホルムアルデヒドおよびシクロヘキシルイソシアニドを用いた架橋度14%によるHAヒドロゲルの調製)
分子量が195,000Daである抽出起源のHA0.5gを、硫酸ヒドラジン0.25gと共にヒドラジン一水和物25ml中で可溶化する。
【0075】
溶液を60℃で24時間攪拌し、その後、エタノール50mlを添加することによって反応を停止する。ヒドロゲルの形での沈殿物を洗浄し、一夜、室温で乾燥させる。
【0076】
次いで中間生成物を蒸留水25mlおよび10%w/vの酢酸ナトリウム10ml溶液中に再融解し、その後、0.5Mのヨウ素酸溶液15mlを添加する。30分後、57%ヨウ化水素2.5mlを添加する。この最後の操作中、氷浴によって温度を0℃に維持する。
【0077】
濃い褐色の水溶液をエチルエーテル25mlで少なくとも5回、液液抽出で処理する。最後に、改変された多糖を含有する変色溶液のpHをNaOH 1Nで6.5〜7に調節した後、エタノール100mlで沈殿させる。白色である沈殿物をエタノールで洗浄し、少なくとも48時間真空乾燥させる。
【0078】
脱アセチル化度は14%である。
【0079】
部分的に脱N−アセチル化された誘導体0.4gを蒸留水4ml中に溶解し、6M HClを数滴添加することによってpHを4.5〜5に調節する。最後に、ホルムアルデヒド100μlおよびシクロヘキシルイソシアニド100μlを追加する。
【0080】
これを約1分間攪拌し、その後、わずかに不透明な3次元ヒドロゲンの形成を確認することができる。次いで溶液を少なくとも12時間静置させる。
【0081】
次いで、ヒドロゲルを0.1Nの炭酸ナトリウム溶液に移し、Ugi反応の二次生成物として形成されるエステルすべてを加水分解するために、少なくとも6時間放置する。最後に、ヒドロゲルを少なくとも200倍量の蒸留水に対して透析する。
【0082】
透明なヒドロゲルが10〜20(湿重量/乾燥重量比で表示)の範囲内の膨張度を示す。
【0083】
(実施例2)
(ホルムアルデヒドおよびシクロヘキシルイソシアニドを用いた架橋度9%によるHAヒドロゲルの調製)
分子量が210,000Daである抽出起源のHA0.5gを、硫酸ヒドラジン0.25gと共にヒドラジン一水和物25ml中で可溶化する。
【0084】
溶液を60℃で16時間攪拌し、その後、エタノール50mlを添加することによって反応を停止する。ヒドロゲルの形での沈殿物を洗浄し、一夜、室温で乾燥させる。
【0085】
次いで中間生成物を蒸留水25mlおよび10%w/vの酢酸ナトリウム10ml溶液中に再融解し、次いで0.5Mのヨウ素酸溶液15mlを添加する。30分後、57%ヨウ化水素2.5mlを添加する。この最後の操作中、氷浴によって温度を0℃に維持する。
【0086】
濃い褐色である水溶液をエチルエーテル25mlで少なくとも5回、液液抽出で処理する。最後に、改変された多糖を含有する変色溶液のpHをNaOH 1Nで6.5〜7に調節し、次いでエタノール100mlで沈殿させる。白色沈殿物をエタノールで洗浄し、少なくとも48時間真空乾燥させる。
【0087】
脱アセチル化度は9%である。
【0088】
部分的に脱N−アセチル化された誘導体0.45gを蒸留水4.5ml中に溶解し、6M HClを数滴添加することによってpHを4.5〜5に調節する。次いで、ホルムアルデヒド70μlおよびシクロヘキシルイソシアニド70μlを添加する。
【0089】
これを約3分間(ヒドロゲルがわずか1分後に形成していることが確認できる場合でも)攪拌し、次いで溶液を少なくとも12時間静置させる。
【0090】
次いで、ヒドロゲルを0.1Nの炭酸ナトリウム溶液に移し、Ugi反応の二次生成物として形成されるエステルすべてを加水分解するために、少なくとも6時間放置する。最後に、ヒドロゲルを少なくとも200倍量の蒸留水に対して透析する。
【0091】
透明なヒドロゲルが20〜50(湿重量/乾燥重量比)の範囲内の膨張度を示す。
【0092】
(実施例3)
(ホルムアルデヒドおよびシクロヘキシルイソシアニドを用いた架橋度23%によるHAヒドロゲルの調製)
分子量が210,000Daである抽出起源のHA1.0gを、硫酸ヒドラジン1.0gと共にヒドラジン一水和物100ml中で可溶化する。
【0093】
溶液を60℃で48時間攪拌し、その後、エタノール150mlを添加することによって反応を停止する。ヒドロゲルの形での沈殿物を洗浄し、一夜、室温で乾燥させる。
【0094】
次いで中間生成物を蒸留水100mlおよび10%w/vの酢酸ナトリウム20ml溶液中に再融解し、次いで0.5Mのヨウ素酸溶液30mlを添加する。30分後、57%ヨウ化水素5mlを添加する。この最後の操作中、氷浴によって温度を0℃に維持する。
【0095】
濃い褐色である水溶液をエチルエーテル50mlで少なくとも5回、液液抽出で処理する。最後に、改変された多糖を含有する変色溶液のpHをNaOH 1Nで6.5〜7に調節し、次いでエタノール200mlで沈殿させる。白色沈殿物をエタノールで洗浄し、少なくとも48時間真空乾燥させる。
【0096】
脱アセチル化度は23%である。
【0097】
部分的に脱N−アセチル化された誘導体0.9gを蒸留水4.5ml中に溶解し、6M HClを数滴添加することによってpHを4.5〜5に調節する。次いで、アセトアルデヒド300μlおよびブチルイソシアニド250μlを添加する。
【0098】
これを約30秒間(ヒドロゲルがわずか1分後に形成していることが確認できる場合でも)攪拌し、次いで溶液を少なくとも12時間静置させる。
【0099】
次いで、ヒドロゲルを0.1Nの炭酸ナトリウム溶液に移し、Ugi反応の二次生成物として形成されるエステルすべてを加水分解するために、少なくとも6時間放置する。最後に、ヒドロゲルを少なくとも200倍量の蒸留水に対して透析する。
【0100】
透明なヒドロゲルが4〜8(湿重量/乾燥重量比)の範囲内の膨張度を示す。
【0101】
(実施例4)
(架橋度が14%であるヒドロゲルに組み入れた骨成長因子BMPによって構成される医薬組成物の調製)
実施例1によって得られたヒドロゲルを凍結乾燥し、微粉砕する。
【0102】
この粉末にBMP50μgを添加し、その後、以前に0.22μを通じてろ過されていたpH6.8の20mMリン酸緩衝溶液5mlを添加する。ヒドロゲルを放置して少なくとも12時間水和させ、次いで整形外科分野における使用準備ができたガラス瓶に注入する。
Claims (43)
- 部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の架橋誘導体であって、前記誘導体は、式(I)
上記式中、R1はHまたは置換型または非置換型の残基C1〜C20であって、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルデヒド由来であり、該アルデヒドが室温下で液体であることを条件としており;
R2は置換型または非置換型の脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、またはヘテロ環基であり;
RはOH、O−、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルコール基、または脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアミノ基であり;
同等または互いに異なる基R3はH、SO3 −、もしくはコハク酸の半エステルまたはコハク酸の半エステルの重金属塩の残基であり;
同等または互いに異なる基R4は基COR、または基CH2OR3であって、ここでRおよびR3が上記のように定義される、
ことを特徴とする前記架橋誘導体。 - R1がH、CH3、およびCH(OH)CH2OHから選択される請求項1に記載の架橋誘導体。
- R1がHである請求項1に記載の架橋誘導体。
- R2がC1〜C20の脂肪族基、直鎖状または分枝鎖状の、少なくとも1個のヘテロ原子を含有し、または含有しない5〜6員環を有する1個または複数個の不飽和環を有する芳香族基、5〜6員環を有するシクロ脂肪族、および5〜6員環を有する1個または複数個の不飽和環とともに脂肪族部分C1〜C20とアリール部分を有するアリール脂肪族基から選択される請求項1に記載の架橋誘導体。
- R2がシクロヘキシルおよびt−ブチルからなる群から選択される請求項1に記載の架橋誘導体。
- 前記部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸または部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸誘導体が、1〜50%の範囲のN−脱アセチル化率を有する請求項1に記載の架橋誘導体。
- 前記N−脱アセチル化率が5〜30%である請求項6に記載の架橋誘導体。
- 1〜50%の架橋度を有する請求項1に記載の架橋誘導体。
- 前記架橋度が5〜30%である請求項8に記載の架橋誘導体。
- 前記ヒアルロン酸誘導体が、
−脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアルコールでエステル化されたヒアルロン酸の部分エステル;
−ヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分エステルを有するコハク酸の半エステルまたはコハク酸の半エステルの重金属塩;
−O−硫酸化ヒアルロン酸およびその誘導体;
−脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列のアミンを有するヒアルロン酸またはその誘導体のアミド;
−過カルボキシル化ヒアルロン酸およびその誘導体;
−生物学的または薬理学的活性物質を有するヒアルロン酸塩;
−重金属を有するヒアルロン酸塩
からなる群から選択される請求項1に記載の架橋誘導体。 - 単独もしくは生物学的または薬理学的に活性な物質と組み合わせた請求項1〜10のいずれかに記載の架橋誘導体。
- 前記薬理学的活性物質が、抗生物質、抗感染剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、細胞増殖抑制剤、抗がん剤、抗炎症剤、創傷治癒剤、麻酔剤、コリン作動性またはアドレナリン作動性のアゴニストおよびアンタゴニスト、抗血栓剤、抗凝固剤、止血剤、線維素溶解剤、および血栓溶解剤からなる群から選択される請求項11に記載の架橋誘導体。
- 前記生物学的活性物質が、タンパク質およびその断片、ペプチドおよびポリヌクレオチド、成長因子、酵素、ワクチンのほか、遺伝的欠陥と関連した疾患、変形性疾患、および遺伝性疾患の治療において用いられる物質からなる群から選択される請求項11に記載の架橋誘導体。
- 前記重金属が周期表の第4、第5、および第6周期の金属元素から選択される請求項10に記載の架橋誘導体。
- 前記重金属が、銀、コバルト、鉄、銅、亜鉛、砒素、ストロンチウム、ジルコニウム、アンチモン、金、セシウム、タングステン、セレン、白金、ガリウム、ルテニウム、ビスマス、スズ、チタン、および水銀からなる群から選択される請求項14に記載の架橋誘導体。
- 単独または天然、半合成、または合成のポリマーと組み合わせられ、および必要に応じて、さらに生物学的または薬理学的に活性な物質と組み合わせられる請求項1〜15に記載の少なくとも1つの架橋誘導体を含むバイオマテリアル。
- 前記天然ポリマーが、コラーゲン、コラーゲンの共沈物、グリコサミノグリカン類、セルロースのほか、キチン、キトサン、ペクチンまたはペクチン酸、寒天、アガロース、キサンタン、ゼラチン、アルギン酸またはアルギン酸塩、ポリマンナン類またはポリグリカン類、デンプン、および天然ゴム類からなる群から選択される請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 前記半合成ポリマーが、アルデヒドまたはその前駆体、ジカルボン酸またはそのハロゲン化物、ジアミンなどの薬剤で架橋されたコラーゲンのほか、セルロース、ヒアルロン酸、キチンまたはキトサン、ゼラチン、キサンタン、ペクチンまたはペクチン酸、ポリグリカン、ポリマンナン、寒天、アガロース、天然ゴム類、およびグリコサミノグリカン類の誘導体からなる群から選択される請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 前記合成ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはそのコポリマー、またはその誘導体、ポリジオキサン、ポリホスファゼン、ポリスルホン酸樹脂類、ポリウレタン類、およびPTFEからなる群から選択される請求項16に記載のバイオマテリアル。
- バイオマテリアルが外科用接着剤であり、フィブリン、および必要に応じて他の生物学的活性物質と組み合わせられる請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 健康管理または外科用物品である請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 前記健康管理または外科用物品がミクロスフェア、ナノスフェア、膜、スポンジ、繊維、薄膜、ガーゼ、ガイドチャンネル、ヒドロゲル、不織組織、フェルト、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項21に記載のバイオマテリアル。
- 細胞培養用支持体である請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 外科、血液透析、循環器科、血管学科、皮膚科、眼科、耳鼻咽喉科、歯科、整形外科、婦人科、泌尿器科において、体外血液循環および酸素添加、および化粧品に使用される請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 前記外科は、骨盤、腹部、脊髄、心臓、血管、眼、整形、耳鼻咽喉、および形成美顔整形手術からなる群から選択される請求項24に記載のバイオマテリアル。
- 形成美顔手術における充填物として使用する請求項25に記載のバイオマテリアル。
- 眼科における硝子体液の代用として使用する請求項25に記載のバイオマテリアル。
- 組織および肥厚性瘢痕の外科的癒着の予防のために使用する請求項26に記載のバイオマテリアル。
- 外科用接着剤の調製のためにフィブリン、および必要に応じて他の生物学的活性物質と組み合わせられる請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 細胞培養用支持体の調製のために使用する請求項16に記載のバイオマテリアル。
- 徐放医薬組成物を調製するための賦形剤として生物学的および/または薬理学的に活性な物質と組み合わせられる請求項16に記載のバイオマテリアルの使用。
- 活性剤として、単独、または薬理学的に許容される賦形剤および/または希釈剤との組み合わせにおいて、生物学的または薬理学的に活性な物質と組み合わせられる請求項1〜15に記載の少なくとも1つの架橋誘導体からなる医薬組成物。
- 腫瘍または損傷組織の識別および治療のための生体内診断におけるマーカー調製用に、造影システムで用いられる放射性物質または非放射性物質と組み合わせられる請求項1〜15に記載の架橋誘導体の使用。
- バイパス、静脈カテーテル、シャント、カテーテル、ガイドチャンネル、消息子、心臓弁、人工腱、骨、および心臓血管代替品、コンタクトレンズ、軟部組織代替品、動物由来の代替品、血中酸素供給器、人工の腎臓、心臓、膵臓、および肝臓、輸血用血液袋、注射器、外科用器具、ろ過システム、実験器具、細胞および組織の培養用容器、ならびに細胞および組織の再生用容器、ペプチド、タンパク質、および抗体の支持体からなる群から選択される生体臨床医学用物体であって、請求項1〜15に記載の架橋誘導体でコーティングされる前記生体臨床医学用物体。
- 前記健康管理および外科用物品がミクロスフェア、ナノスフェア、膜、スポンジ、繊維、薄膜、ガーゼ、ガイドチャンネル、ヒドロゲル、不織組織、フェルト、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項1〜15に記載の架橋誘導体からなる健康管理および外科用物品。
- 請求項1〜15に記載の架橋誘導体を調製するための方法であって、
a)対応する部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体を得るためのヒアルロン酸またはその誘導体の、調節されたN−脱アセチル化; b)ステップa)から生じる部分的にN−アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の、アルデヒドおよびイソシアニドとのUgi縮合
のステップからなる前記方法。 - ステップa)における部分N−脱アセチル化がヒドラジンまたはヒドラジン一水和物を用い、次いで硫酸ヒドラジンを添加することによって行われる請求項36に記載の方法。
- 前記ステップa)が40〜90℃からなる温度で行われる請求項36に記載の方法。
- 前記ステップa)が60℃の温度で行われる請求項38に記載の方法。
- ステップa)における反応時間が8〜48時間からなる請求項36に記載の方法。
- 室温において液体である場合には、ステップa)から生じる部分的にN−脱アセチル化されたヒアルロン酸またはその誘導体の水溶液に、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列の置換型または非置換型のアルデヒドC1〜C20から選択される過剰量のアルデヒド;および脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、シクロ脂肪族、ヘテロ環系列の置換型または非置換型のイソシアニド類から選択される過剰量のイソシアニドを添加することによって、前記ステップb)が室温で行われる請求項36に記載の方法。
- 前記アルデヒドがホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、およびグリセルアルデヒドから選択され、前記イソシアニドがシクロヘキシルイソシアニドおよびtert−ブチルイソシアニドから選択される請求項41に記載の方法。
- 前記アルデヒドがホルムアルデヒドである請求項41に記載の方法。
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