ITPD20000207A1 - Nuovi derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. - Google Patents
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Description
Descrizione di una domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo “Nuovi derivati cross-linkati di acido ialuronico”
OGGETTO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione descrive la preparazione di una nuova classe di derivati cross-linkati dell’acido ialuronico, ottenuti mediante reazione di condensazione coinvolgente quattro componenti molecolari, un aldeide, un isocianuro, un acido carbossilico ed un’ammina dell'acido ialuronico, quest'ultima disponibile previa reazione di parziale deacetilazione del polisaccaride.
I derivati così ottenuti, in funzione del loro grado di reticolazione (di seguito definito “cross-linking”), esibiscono differenti proprietà chimico-fisiche e possono essere impiegati nella preparazione di membrane, idrogel, spugne o non tessuti per uso chirurgico e biomedico -sanitario.
CAMPO DELL’INVENZIONE
L'acido ialuronico (HA) è un mucopolisaccaride naturale costituito da unità monomeriche ripetitive di N-acetil-glucosammina e acido D-glucuronico. E’ un polimero a catena lineare che, a seconda della fonte di origine, può variare tra 50.000 a 13.000.000 Da. E’ presente in natura nei gel pericellulari, nella sostanza fondamentale del tessuto connettivo degli organismi vertebrati, dei quali rappresenta uno dei componenti principali, nel liquido sinoviale delle giunture, nell’umor vitreo, nei tessuti del cordone ombelicale umano e nelle creste di gallo.
Con il termine HA si intendono nell’ambito della descrizione sia la sua forma acida che i suoi sali come lo ialuronato di sodio, di potassio, di magnesio e di calcio.
Uno degli approcci chimici concernenti la modifica del^A consiste nel crosslinkare le catene del polisaccaride al fine di formare una rete molecolare (EP 0341745 Bl), la cui densità è in funzione del grado di reticolazione raggiunto. E' noto anche come un basso grado di crosslinking alteri le caratteristiche chimico -fisiche del polisaccaride, favorendo la formazione di gel viscoelastici o membrane trasparenti mucoadesive.
Le modifiche chimiche del'HA permettono, quindi, di poter utilizzare il polisaccaride per svariate applicazioni biomediche, quali la prevenzione delle aderenze chirurgiche, attraverso l’impiego di gel o membrane che impediscono l’adesione dei tessuti.
De Belder at al. (WO 86/00912) descrive gel a lenta degradazione per la prevenzione delle aderenze chirurgiche, preparati crosslinkando i gruppi carbossilici di HA mediante l'impiego di epossidi bi-e polifunzionali.
Altri reattivi proposti per il crosslinking includono l’1 ,2,3,4-diepossibutano in soluzione basica (T.C. Laurent et al., 1964, Acta Chem. Sca., voi. 18, pag. 274); il divinil-sulfone in soluzione alcalina ( E. A. Balazs et al., US Pat. Nr. 4,582,865), ed una varietà di altri reagenti quali formaldeide, dimetilurea, ossido di etilene, poliìsocianato (E. A. Balazs et al., UK Pat. Nr. 8420560).
Maison et al descrive la preparazione di gel cross-linkati per l'impiego come sostitutivi del'humour vitreo (PCT Pubbl. Nr. WO 86/00079).
Infine della Valle et al descrive la preparazione di biomateriali, tra i quali gel, spugne, membrane, da impiegare in campo chirurgico e biomedico-sanitario, ottenuti dalla reazione di auto-crosslinking tra i gruppi carbossilici ed ossidrilici dellΉA (ACP™) attraverso l'uso di agenti condensanti, come il cloro-metil-piridinioduro (EP 0345745 Bl)
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DEL'INVENZIONE La presente invenzione descrive nuovi cross-linkati di HA (Fig. 1) ottenuti mediante reazione di condensazione multicomponente, conosciuta in chimica organica come "reazione di Ugi", in grado di dare origine a idrogel con proprietà viscoelastiche dipendenti dal grado di reticolazione, impiegabili come articoli sanitari e chirurgici e per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trasporto di farmaci.
Tale reazione è stata descritta dallo stesso autore nella preparazione di una rete a base di alginato per l'immobilizzazione di un enzima (Ugi et al., “Chemistry and Biochem. of Amino Acids, Peptides and Proteine”, Weinstein Ed, New York 1982, Voi. 6, pag.
245) ed è stata applicata per la preparazione di idrogel da De Nooy et al (Biomacromolecules, 2000, voi. 1, No. 2, pag. 259)
Figura 1
Schema della formula di struttura del crosslinkato di HA ottenuto dalla condensazione di Ugi, in cui RI rappresenta -H, o -CH3, o - CH(0H)CH20H ; R2 rappresenta -C6H11, o -C(CH3)3
Sebbene la reazione di condensazione di Ugi risulti nota come procedimento di sintesi per la reticolazione di polimeri e polisaccaridi carbossilati, l'aspetto inventivo che caratterizza la presente domanda di brevetto consiste nell'impiegare acido ialuronico preventivamente de-acetilato in quantità variabile tra 1% e 50% (rispetto al totale dei gruppi N-acetilici presenti). I gruppi amminici primari generati dalla modifica chimica permettono di avere nella miscela di reazione di condensazione due delle quattro funzionalità molecolari caratterizzanti la reazione di Ugi, appartenenti all'acido ialuronico modificato.
Come descritto precedentemente da altri autori, la reazione di Ugi richiederebbe la presenza di una poliammina (ad esempio 1,5 diamminopentano) in grado di fungere da agente reticolante.
Il gruppo amminico primario direttamente sulla catena di HA porta a due importanti vantaggi, ovvero l'eliminazione di un composto dalla reazione di condensazione (e questo indubbiamente gioca un ruolo importante nel corso della degradazione del cross-linkato poiché riduce i rischi implicati dalla liberazione di un’ammina organica) ed, inoltre, a parità di grado di reticolazione, essendo due i gruppi di HA coinvolti nella reazione, l’ottenimento di un derivato caratterizzato da un più elevato numero di funzioni carbossiliche libere, che a loro volta possono essere impegnate in altre modifiche chimiche (esterificazioni, ammidazioni, salificazioni con molecole farmacologicamente attive o con metalli pesanti aventi proprietà antibatteriche, antivirali o antitumorali.
L'invenzione descrive inoltre il processo di preparazione di questi derivati cross-linkati, la cui particolarità risiede nel fatto che dei quattro componenti coinvolti nella reazione di Ugi (un’ammina primaria, un acido carbossilico, un'aldeide ed un isocianuro), due gruppi funzionali appartengono al monomero ripetitivo dell'acido ialuronico. Di questi, la funzione carbossilica è naturalmente presente sul residuo D-glucuronico, mentre il gruppo amminico deriva dalla parziale de-N-acetilazione del residuo N-acetilglucosamminco .
Il processo di preparazione di questi derivati cross-linkati avviene in fase acquosa e a temperatura ambiente. Inoltre, in funzione dell'elevata resa chimica relativa alla reazione di condensazione di Ugi, il grado di reticolazione può essere controllato agevolmente in funzione della percentuale di de-N-acetilazione impiegata (equivalente al numero di gruppi amminici liberi in grado di intervenire nella reazione).
I derivati così ottenuti presentano la particolarità di assorbire acqua e formare idrogel con caratteristiche viscoelastiche dipendenti dal grado di reticolazione raggiunto.
In funzione delle caratteristiche chimico-fisiche associate alla proprietà biologiche tipiche del polisaccaride naturale, acido ialuronico, questi cross-linkati risultano particolarmente adatti in campo biomedico-sanitario e come dispositivi chirurgici per la prevenzione delle aderenze, come filler o come sostitutivi dell'humour vitreo in oftalmologia o come sistemi di trasporto per il rilascio controllato di farmaci.
I gel ottenuti al termine della reazione hanno, come precedentemente sottolineato, proprietà viscoelastiche, rigonfiano in acqua (swelling) in base al grado di crosslinking e risultano incolori e completamente trasparenti.
Infine, poiché nella reazione di condensazione vengono implicati gruppi carbossilici ed amminici dando origine a legami covalenti di tipo ammidico, i gel ottenuti mostrano un'elevata resistenza all'idrolisi (sempre in funzione del grado di crosslinking), e ciò permette di utilizzarli per applicazioni terapeutiche in cui il tempo di residenza può avere un ruolo determinante.
Nel contesto della presente invenzione, per "reazione di condensazione di Ugi" si deve intendere la reazione chimica riportata nella precedente Fig. 1 e coinvolgente quattro specie molecolari appartenenti alla classe degli acidi carbossilici, delle animine primarie, delle aldeidi e degli isocianuri.
Con il termine "HA de- N- acetilato" si intende il prodotto principale della reazione di de-N-acetilazione riportata in Fig. 2:
Figura 2
Schema della reazione di de-N-acetilazione di acido ialuronico, in cui R: -H, o COCH3 in cui il gruppo N-acetilico risulta parzialmente sostituito con un idrogeno dando cosi origine ad un'ammina primaria. Questo derivato è l'intermedio usato nella reazione di crosslinking.
Figura 3
Rappresentazione della formula di struttura del crosslinkato a partire da HA parzialmente de-N-acetilato in cui l’aldeide impiegata è formaldeide, mentre l'isocianuro è rappresentato dal composto cicloesilisocianuro.
Con il termine “percentuale di de-N-acetilazione” si intende la quantità di gruppi N-acetilici presenti nel residuo N-acetilglucosamminico eliminati durante la reazione di deacetilazione. Questo valore è equivalente alla percentuale di gruppi amminici liberi disponibili per la reazione di crosslinking. Per "reazione di crosslinking" si intende la reazione che dà origine ad un legame chimico di tipo covalente tra catene di acido ialuronico, in accordo a quanto previsto dalla condensazione di Ugi, il cui schema è riportato in Fig. 4:
Figura 4
Schema generale della condensazione a quatro componenti di Ugi. L'ammina primaria R4-NH2 condensa con il gruppo carbonilico dell'aldeide RiCHO per dare un'immina (formula 4a). L’immina protonata reagisce dapprima con l'isocianuro R2-NC (formula 4b) ed infine con la funzione carbossilica R3-COO (formula 4c) dando origine al composto a-(acilammina)ammide. (formula 4d)
Per "grado di crosslinking" si intende il numero di condensazioni implicate nella reazione di reticolazione. Tale valore è risultato sorprendentemente essere equivalente al grado di de-N-acetilazione, e questo rafforza ancora di più l'evidenza dimostrata dall'elevata specificità e resa chimica della reazione di condensazione di Ugi.
Il processo di preparazione dei derivati cross-linkati di HA oggetto del presente brevetto si compone sostanzialmente di due parti: la preparazione del'intermedio HA de-N-acetilato e quindi la reazione di crosslinking mediante condensazione di Ugi.
A tale proposito, frazioni di HA ottenute da origine animale o fermentativa, con peso molecolare compreso tra 5.000 e 5.000.000 Da, preferibilmente tra 50.000 Da e 300.000 Da, sono solubilizzate in idrazina o idrazina idrato e caratterizzate da una purezza non inferiore al 95%, in concentrazione compresa tra 1 a 50 mg/ mi, preferibilmente tra 5 e 25 mg/ml. Alla soluzione così ottenuta viene aggiunta una quantità di idrazina solfato compresa tra 0.1 e 3% p/v, preferibilmente 1%.
La reazione è condotta all'interno di un intervallo di temperatura compreso tra 40 e 90°C, preferibilmente 60°C, sotto agitazione costante. Il tempo di reazione dipende dalla percentuale di de-N-acetilazione che si intende ottenere. La Tabella 1 riporta a titolo di esempio la preparazione di quattro derivati di HA, il cui grado di de-N-acetilazione risulta essere in relazione al tempo di reazione espresso in ore.
Tab. 1 * La percentuale di de-N-acetilazione è determinata in accordo a quanto stabilito dal metodo di J. Riesenfìeld (Analy. Bioch.
1990 , voi. 188, 383-389)
La reazione è quindi bloccata mediante la precipitazione con un solvente polare, preferibilmente etanolo. Il precipitato, dopo essere stato parzialmente essiccato sotto vuoto, vene trattato con acido iodico avente una concentrazione molare compresa tra 0.1 e 1M, preferibilmente 0.5M, e successivamente con acido iodidrico al 57% (p/v). Il pH della soluzione è mantenuto tra 5-7 mediante aggiunta di una soluzione 10% (p/v) di sodio acetato.
La fase acquosa contenente il polisaccaride modificato è sottoposta ad estrazione attraverso il ripetuto trattamento con etere etilico, fino a completa decolorazione della fase acquosa (inizialmente di colore giallo-bruno intenso). Infine si precipita con solvente polare, preferibilmente etanolo.
Il prodotto recuperato come precipitato di colore bianco, viene essiccato sotto vuoto per almeno 48-72 ore a 30°C.
In seguito alla reazione di crosslinking, il derivato di acido ialuronico parzialmente de-N-acetilato è solubilizzato in acqua in concentrazione p/v compresa tra 1 e 10%, preferibilmente nell'intervallo tra 8- 12%. Il pH della soluzione ottenuta è portato tra 4.5 e 5 mediante 1'aggiunta di HC1 6M.
Si aggiunge quindi un eccesso (circa 20-25 volte il numero delle moli di HA-de-N-acetilato) di un composto aldeidico come formaldeide, acetaldeide o glicer aldeide, preferibilmente formaldeide, e sempre un eccesso (circa 80-100 volte il numero delle moli di HA-de-N-acetilato) di isocianuro, preferibilmente cicloesilisocianuro o butilisocianuro. A questo proposito è possibile impiegare una serie di isocianuri non disponibili in commercio, ma sintetizzabili in laboratorio (come descritto da T. Lindhorst et al, 1999, Tetrahedron, 55, 7411-7420), in cui la funzione R2 della formula di Figura 1 e Figura 4 rappresenterà un residuo abiatico, aromatico, cicloalifatico eterociclico.
La reazione procede a temperatura ambiente e in condizioni di agitazione costanti per un tempo compreso tra poche decine di secondo a qualche minuto (in relazione alla percentuale di de-N-acetilazione di partenza). La fine della reazione è segnata dalla formazione di un gel trasparente che, esercitando attrito, tende a bloccare l'agitazione. La Tabella 2 riporta, a parità di condizioni, il tempo di reazione espresso in secondi in funzione della percentuale di de-N-acetilazione del derivato di HA usato come intermedio.
Dopo aver lasciato a riposo per una notte, il gel viene quindi trasferito in una soluzione 0.1 M di carbonato di sodio e mantenuto in queste condizioni per almeno 16-24 ore. Infine si dializza contro acqua distillata per almeno una settimana.
Alla fine, il gel può essere liofilizzato e quindi riidratato in acqua alla concentrazione desiderata.
Inoltre, il prodotto liofilizzato e polverizzato può essere trasformato in membrane e fili mediante processi di estrusione a secco che coinvolgono l'uso di soluzioni acquose.
Sempre il prodotto liofilizzato e polverizzato può venire idratato in opportuni solventi, preferibilmente costituiti da soluzioni acquose tamponate, insieme a molecole farmacologicamente attive (ad esempio antiinfiammatori, antivirali, et), polipeptidi, proteine ed enzimi (calcitonina, RGD, etc), fattori di crescita (BMP, NGF, OP1, et) e vaccini.
Inoltre, la reazione di crosslinking ottenuta attraverso la condensazione di Ugi può essere applicata sia al polisaccaride nativo, che allo stesso preventivamente modificato. Si otterranno, quindi, reti molecolari a partire da acido ialuronico, in cui parte o tutti i gruppi ossidrilici sono stati solfatati in accordo a quanto descritto in EP 0702699 B1 al fine di ottenere una nuova famiglia di derivati da impiegare in campo vascolare e cardiovascolare.
Inoltre, l'acido ialuronico prima di essere crosslinkato secondo quanto descritto nella presente invenzione, può essere parzialmente esterificato con una alcool della serie alifatica, aromatica, eterociclica, oppure con un alcool costituito da una principio farmacologicamente attivo, il quale sarà rilasciato durante la scissione per idrolisi del legame estereo.
Altra importante applicazione consiste nell'uso di sali di metalli pesanti appartenenti al 4°, 5° e 6° periodo della tavola periodica, aventi proprietà antitumorali, antimicrobiche e antivirali. Le varie frazioni di HA, preventivamente salificate con tali metalli, possono essere crosslinkate in accordo alla presente invenzione. I gel ottenuti trovano impiego come sistemi di trasporto per il lento rilascio di questi principi attivi.
ESEMPI DI PREPARAZIONE
Esempio 1
Preparazione di un gel di HA con grado di crosslinking 14%, utilizzando formaldeide e cicloesilisocianuro
0.5 gr di HA di origine estrattiva, con peso molecolare 195.000 Da, sono solubilizzati in 25 mi di idrazina monoidrato insieme a 0.25 gr di idrazina solfato.
La soluzione è mantenuta in agitazione per 24 ore a 60°C, trascorse le quali la reazione è bloccata dall'aggiunta di 50 ml di etanolo. Il precipitato in forma di gel è lavato ed essiccato a temperatura ambiente per una notte.
L'intermedio viene quindi ridisciolto in 25 mi di acqua distillata e 10 ml di soluzione di sodio acetato al 10% p/v e, quindi, vengono aggiunti 15 ml di soluzione 0.5 M di acido iodico. Dopo 30 minuti, si addizionano 2.5 ml di acido iodidrico al 57%. Nel corso di questa ultima operazione la temperatura è mantenuta a 0°C mediante bagno in ghiaccio.
La soluzione acquosa, fortemente colorata di bruno, è trattata per estrazione liquido -liquido almeno cinque volte con 25 mi di etere etilico. Infine, dopo aver portato il pH della soluzione decolorata contenente il polisaccaride modificato tra 6.5 a 7 con NaOH 1 N, si precipita con 100 mi di etanolo. Il precipitato, di colore bianco, dopo lavaggio con etanolo è essiccato sotto vuoto per almeno 48 ore.
11 grado di de-acetilazione risulta essere del 14%.
0.4 gr del derivato parzialmente de-N-acetilato sono disciolti in 4 ml di acqua distillata e il pH è portato tra 4.5 a 5 mediante l'aggiunta di alcune gocce di HC1 6M. Vengono, quindi, aggiunti 100 μL di formaldeide e 100 μL di cicloesilisocianuro.
Si lascia in agitazione per circa 1 minuto, trascorso il quale si nota la formazione di un gel tridimensionale leggermente opaco. La soluzione viene, quindi, mantenuta a riposo per almeno 12 ore. Il gel viene, successivamente, trasferito in una soluzione 0.1N di sodio carbonato e ivi lasciato per almeno 6 ore al fine di idrolizzare tutti gli esteri formati come prodotto secondario dalla reazione di Ugi. Infine, il gel è dializzato contro almeno 200 volumi di acqua distillata.
Il gel trasparente presenta un grado di rigonfiamento compreso tra 10-20 (espresso dal rapporto Ww/Wd, in cui Ww esprime il peso del gel idratato, mentre Wd è il peso del prodotto secco).
Esempio 2
Preparazione di un gel di HA con grado di reticolazione 9%, utilizzando formaldeide e cicloesilisocianuro
0.5 gr di HA di origine estrattiva, con peso molecolare 210.000 Da, sono solubilizzati in 25 ml di idrazina monoidrato insieme a 0.25 gr di idrazina solfato.
La soluzione è mantenuta in agitazione per 16 ore a 60°C, trascorse le quali la reazione è bloccata dall'aggiunta di 50 ml di etanolo. Il precipitato in forma di gel è lavato ed essiccato a temperatura ambiente per una notte.
L'intermedio viene, quindi, ridisciolto in 25 mi di acqua distillata e 10 ml di soluzione di sodio acetato al 10% p/v e, quindi, vengono aggiunti 15 ml di soluzione 0.5 M di acido iodico. Dopo 30 minuti, si addizionano 2.5 ml di acido iodidrico al 57%. Nel corso di questa ultima operazione la temperatura è mantenuta a 0°C mediante bagno in ghiaccio.
La soluzione acquosa, fortemente colorata di bruno, è trattata per estrazione liquido -liquido almeno cinque volte con 25 ml di etere etilico. Infine, dopo aver portato il pH della soluzione decolorata contenente il polisaccaride modificato tra 6.5 a 7 con NaOH 1 N, si precipita con 100 mi di etanolo. Il precipitato, di colore bianco, dopo lavaggio con etanolo è essiccato sotto vuoto per almeno 48 ore.
Il grado di de-acetilazione risulta essere del 9%.
0.45 gr del derivato parzialmente de-N-acetilato sono disciolti in 4.5 ml di acqua distillata e il pH è portato tra 4.5 a 5 mediante l'aggiunta di alcune gocce di HC1 6M. Vengono, quindi, aggiunti 70 μL di formaldeide e 70 μL di cicloesilisocianuro.
Si lascia in agitazione per circa 3 minuti (anche se già dopo un minuto si osserva la formazione di un gel) e, quindi, si mantiene a riposo per almeno 12 ore.
Il gel viene, successivamente, trasferito in una soluzione 0.1N di sodio carbonato e ivi lasciato per almeno 6 ore al fine di idrolizzare tutti gli esteri formati come prodotto secondario dalla reazione di Ugi. Infine, il gel è dializzato contro almeno 200 volumi di acqua distillata.
Il gel trasparente presenta un grado di rigonfiamento: 20-50 (espresso dal rapporto Ww/Wd, in cui Ww esprime il peso del gel idratato, mentre Wd è il peso del prodotto secco).
Esempio 3
Preparazione di un gel di HA con grado di reticolazione 23%, utilizzando acetaldeide e butilisocianuro
1.0 gr di HA di origine estrattiva, con peso molecolare 210.000 Da, sono solubilizzati in 100 mi di idrazina monoidrato insieme a 1.0 gr di idrazina solfato.
La soluzione è mantenuta in agitazione per 48 ore a 60°C, trascorse le quali la reazione è bloccata dall'aggiunta di 150 mi di etanolo. Il precipitato in forma di gel è lavato ed essiccato a temperatura ambiente per una notte.
L'intermedio viene quindi ridisciolto in 100 ml di acqua distillata e 20 mi di soluzione di sodio acetato al 10% p/v e, quindi, vengono aggiunti 30 ml di soluzione 0.5 M di acido iodico. Dopo 30 minuti, si addizionano 5 mi di acido iodidrico al 57%. Nel corso di questa ultima operazione la temperatura viene mantenuta a 0°C mediante bagno in ghiaccio.
La soluzione acquosa, fortemente colorata di bruno, è trattata per estrazione liquido-liquido almeno cinque volte con 50 ml di etere etilico. Infine, dopo aver portato il pH della soluzione decolorata contenente il polisaccaride modificato tra 6.5 a 7 con NaOH 1 N, si precipita con 200 mi di etanolo. Il precipitato, di colore bianco, dopo lavaggio con etanolo è essiccato sotto vuoto per almeno 48 ore.
Il grado di de-acetilazione risulta essere del 23%.
0.9 gr del derivato parzialmente de-N-acetilato sono disciolti in 4.5 mi di acqua distillata e il pH è portato tra 4.5 a 5 mediante l'aggiunta di alcune gocce di HC1 6M. Vengono, quind, aggiunti 300 μL di acetaldeide e 250 pL di butilisocianuro.
Si lascia in agitazione per circa 30 secondi (anche se già dopo un minuto si osserva la formazione di un gel) e, quindi, si mantiene a riposo per almeno 12 ore.
Il gel viene, successivamente, trasferito in una soluzione 0.1N di sodio carbonato e ivi lasciato per almeno 6 ore al fine di idrolizzare tutti gli esteri formati come prodotto secondario dalla reazione di Ugi. Infine, il gel è dializzato contro almeno 200 volumi di acqua distillata.
Il gel trasparente presenta un grado di rigonfiamento compreso tra 4 e 8 (espresso dal rapporto Ww/Wd, in cui Ww esprime il peso del gel idratato, mentre Wd è il peso del prodotto secco).
Esempio 4
Preparazione di una composizione farmaceutica costituita dal fattore di crescita osseo BMP inglobato in un gel con grado di crosslinking del 14%
Il gel ottenuto dall'esempio 1 viene liofilizzato e polverizzato.
50 μgr di BMP sono aggiunti alla polvere e, quindi, vengono versati 5 ml di soluzione tampone fosfato 20 mM a pH 6.8 preventivamente filtrata attraverso 0.22 μ. Si lascia idratare il gel per almeno 12 ore e, quindi, lo si versa all'interno di un flaconcino per essere utilizzato in campo ortopedico.
Essendo l’invenzione così descritta, è chiaro che questi metodi possono essere modificati in vari modi. Tali modificazioni non sono da considerarsi come divergenze dallo spirito dell’invenzione e tutte quelle modifiche che apparirebbero evidenti ad un esperto del ramo sono comprese nell’ambito delle seguenti rivendicazioni:
Claims (39)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti cross-linkati ottenuti da acido ialuronico parzialmente de-acetilato secondo la seguente formula di struttura:in cui RI = -H, -CH3, -CH(OH)CH2OH; R2 = -C6HH, -C(CH3)3 e la rimanente parte dei gruppi carbossilici è in forma acida o di sale.
- 2. Composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1 in cui i gruppi COOH e NH2 appartengono all’acido ialuronico ed i gruppi RI ed R2 rispettivamente ad un’aldeide e ad un isocianuro.
- 3. Composti cross-linkati di cui alle rivendicazioni 1-2, in cui il gruppo amminico è ottenuto dalla parziale de-N-acetilazione dell'acido ialuronico.
- 4. Composti cross-linkati di cui alle rivendicazioni 1-3, in cui la de-N-acetilazione deH'acido ialuronico è compresa tra 1 e 50% e, preferibilmente, tra 5 e 30%.
- 5. Composti cross-linkati di cui alle rivendicazioni 1-2, in cui l'aldeide è costituita da una formaldeide, acetaldeide e glicer aldeide.
- 6. Composti crosslinkati in cui l'isocianuro è costituito da un residuo R2 (vedi formula di struttura) abiatico, aromatico, cicloalifatico, eterociclico.
- 7. Composti cross-linkati di cui alle rivendicazioni 1-2, in cui l’isocianuro è costituito da ciclo-esil-isocianuro e butilisocianuro.
- 8. Composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1, in cui il grado di cross-linking è compreso tra 1 e 50% e, preferibilmente, tra 5 e 30%.
- 9. Composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1 da soli o in associazione con sostanze biologicamente o farmacologicamente attive.
- 10. Esteri parziali ottenuti da composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1 da soli o in associazione con sostanze biologicamente o farmacologicamente attive.
- 11. Ammidi ottenute da composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1 da sole o in associazione con sostanze biologicamente o farmacologicamente attive.
- 12. Sali ottenuti da composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1 con molecole biologicamente o farmacologicamente attive o con metalli pesanti del 4°, 5° e 6° periodo della tavola periodica.
- 13. Sali di cui alla rivendicazione 12 in cui i metalli sono costituiti da argento, cobalto, ferro, rame, zinco, arsenico, stronzio, zirconio, antimonio, oro, cesio, tungsteno, selenio, platino, gallio, rutenio, bismuto, stagno, titanio e mercurio.
- 14. Composti cross-linkati di acido ialuronico e relativi esteri parziali, ammidi e sali secondo una delle rivendicazioni 9-12, in cui le sostanze farmacologicamente attive sono antibiotici, antiinfettivi, antimicrobici, antivirali, antifungini, citostatici, antitumorali, antiinfiaminatori, cicatrizzanti, anestetici, agonisti ed antagonisti colinergici o adrenergici, antitrombotici, anticoagulanti, emostatici, fibr inolitici, trombolitici.
- 15. Composti cross-linkati di acido ialuronico e relativi esteri parziali, ammidi e sali secondo una delle rivendicazioni 9-12, in cui le sostanze biologicamente attive sono proteine e loro frammenti, peptidi e polinucleotidi, fattori di crescita, enzimi, vaccini e sostanze impiegate nel trattamento di malattie associate a difetti genetici, malattie malformanti ed ereditarie.
- 16. Composti cross-linkati di acido ialuronico e relativi esteri parziali, ammidi e sali secondo una delle rivendicazioni 9- 12 in associazione con sostanze radioattive e non usate nei sistemi di contrasto o come traccianti nella diagnostica in vivo per l’individuazione e la cura dei tessuti tumorali o che hanno subito lesioni.
- 17. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico che prevede l’impiego della reazione di condensazione a quattro componenti di Ugi.
- 18. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico secondo la rivendicazione 17 in cui i quattro componenti sono costituiti da un acido carbossilico, un’ammina, un isocianuro ed un’aldeide.
- 19. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico secondo la rivendicazione 18 in cui l’acido carbossilico e l’ammina sono gruppi funzionali appartenenti all’acido ialuronico.
- 20. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico secondo le rivendicazioni 18- 19, in cui il gruppo amminico primario dell’acido ialuronico viene ottenuto mediante la parziale de-acetilazione dell’acido ialuronico.
- 21. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico secondo la rivendicazione 20, in cui la parziale de-acetilazione avviene in presenza di idrazina, idrazina idrato o idrazina solfato.
- 22. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico secondo le rivendicazioni 17-21, in cui l’acido ialuronico ha un peso molecolare compreso tra 5.000 e 5.000.000 Da e, preferibilmente, tra 50.000 e 300.000 Da.
- 23. Processo per la preparazione di composti cross-linkati di acido ialuronico secondo le rivendicazioni 17-22, in cui l’acido ialuronico è di origine estrattiva o biotecnologica.
- 24. Biomateriali preparati in accordo alle rivendicazioni precedenti per la preparazione di articoli sanitari e chirurgici.
- 25. Biomateriali di cui alla rivendicazione 24 in forma di membrane, spugne, idrogel, non tessuti.
- 26. Biomateriali di cui alle rivendicazioni 24-25 per usi in chirurgia pelvica, addominale, spinale, cardio -chirurgica, vascolare, oftalmica, ortopedica, otorinolaringoiatrica, plastica-estetica.
- 27. Biomateriali costituiti dai composti cross-linkati di cui alla rivendicazione 1, da soli o in associazione tra loro o con altri polimeri naturali, semisintetici, sintetici ed, opzionalmente, con sostanze biologicamente o farmacologicamente attive.
- 28. Biomateriali di cui alla rivendicazione 27, in cui i polimeri naturali sono il collagene, coprecipitati del collagene, glicosamminoglicani, la cellulosa, polisaccaridi in forma di gel quali la chitina, il chitosano, la pectina o l’acido pectico, l’agar, l'agarosio, lo xantano, il gellano, l’acido alginico o gli alginati, i polimannani o poliglicani, l'amido e le gomme naturali.
- 29. Biomateriali di cui alla rivendicazione 27, in cui i polimeri semisintetici sono il collagene reticolato con agenti quali aldeidi o precursori degli stessi, acidi dicarbossilici o loro alogenuri, diammine, derivati della cellulosa, dell’acido ialuronico, della chitina o del chitosano, dello xantano, della pectina o dell’acido pectico, dei poliglicani, del polimannano, dell’agar, dell’agarosio, della gomma naturale, dei glicosamminoglicani.
- 30. Biomateriali di cui alla rovendicazione 27, in cui i polimeri sintetici sono l’acido polilattico, poliglicolico o copolimeri degli stessi o loro derivati, polidiossani, polifosfazeni, resine polisulfoniche, poliuretani, PTFE.
- 31. Biomateriali di cui alla rivendicazione 27 in associazione con fibrina per la preparazione di colle chirurgiche.
- 32. Biomateriali di cui alle rivendicazioni 24-25 per la preparazione di supporti per colture cellulari.
- 33. Composizioni farmaceutiche contenenti composti crosslinkati e relativi esteri parziali, ammidi o sali di cui alle rivendicazioni 1-16, da soli o in associazione tra loro o con altre sostanze biologicamente o farmacologicamente attive.
- 34. Uso dei composti cross-linkati di cui alle rivendicazioni 1-16 per la preparazione di composizioni farmaceutiche di cui alla rivendicazione 33.
- 35. Uso di biomateriali in chirurgia pelvica, addominale, spinale, cardio-chirurgica, vascolare, oftalmica, ortopedica, otorinolaringoiatrica, plastica-estetica.
- 36. Uso di biomateriali in chirurgia plastica-estetica di cui alla rivendicazione 35 in forma di filler.
- 37. Uso di biomateriali di cui alla rivendicazione 35 per la prevenzione delle adesioni chirurgiche dei tessuti e delle cicatrici ipertrofiche.
- 38. Uso di biomateriali di cui alle rivendicazioni 24-25 in associazione con fibrina, ed eventualmente con altre sostanze biologicamente attive, per la preparazione di colle chirurgiche.
- 39. Uso dei biomateriali di cui alle rivendicazioni 24-25 per la preparazione di supporti per le colture cellulari.
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