JP4425791B2 - 分離型関節症治療用注入剤 - Google Patents

分離型関節症治療用注入剤 Download PDF

Info

Publication number
JP4425791B2
JP4425791B2 JP2004528822A JP2004528822A JP4425791B2 JP 4425791 B2 JP4425791 B2 JP 4425791B2 JP 2004528822 A JP2004528822 A JP 2004528822A JP 2004528822 A JP2004528822 A JP 2004528822A JP 4425791 B2 JP4425791 B2 JP 4425791B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hyaluronic acid
solution
injection
treatment
gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2004528822A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2004016275A1 (ja
Inventor
喜明 宮田
康一 姫田
正道 橋本
俊彦 梅田
照三 三好
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Denka Co Ltd
Original Assignee
Denki Kagaku Kogyo KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Denki Kagaku Kogyo KK filed Critical Denki Kagaku Kogyo KK
Publication of JPWO2004016275A1 publication Critical patent/JPWO2004016275A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4425791B2 publication Critical patent/JP4425791B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728Hyaluronic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08Solutions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0031Hydrogels or hydrocolloids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08Polysaccharides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14Macromolecular materials
    • A61L27/20Polysaccharides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52Hydrogels or hydrocolloids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04Macromolecular materials
    • A61L31/042Polysaccharides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145Hydrogels or hydrocolloids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08LCOMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06Flowable or injectable implant compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

【技術分野】
【0001】
本発明は、生体適合性のヒアルロン酸のエステル誘導体を用いた関節症治療用注入剤に関するものである。
【背景技術】
【0002】
ヒアルロン酸は、β−D−N−アセチルグルコサミンとβ−D−グルクロン酸が交互に結合した直鎖状の高分子多糖である。ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織に分布するほか、ニワトリのとさか、連鎖球菌の夾膜などにも存在が知られている。ニワトリのとさか、臍帯等が抽出材料として用いられているほか、連鎖球菌の培養物からも精製物が調製されている。
【0003】
天然産のヒアルロン酸は、分子量について多分散性であるが、種及び臓器特異性をもたず、生体に移植または注入した場合であっても優れた生体適合性を示すことが知られている。
【0004】
関節液は、生体関節において関節軟骨へ栄養を供給するとともに、他に類を見ない優れた潤滑機能とショックアブソーバー機能を有し、その優れた粘弾性機能は関節液中の主成分の一つであるヒアルロン酸に大きく支配されている。ヒアルロン酸の分子量は数百万〜1千万もの高分子量であることが知られている。
【0005】
一般に、変形性関節症、慢性関節リウマチ等の各種関節症患者の関節液中のヒアルロン酸濃度及び分子量の分析結果から、関節症患者の関節液は正常関節液に比較し、濃度、分子量において低下傾向が認められており、このことが関節液の潤滑作用、関節軟骨表面保護作用の低下に起因する運動機能障害や疼痛症状の発生に密接な関係があるものと考えられている。
【0006】
これら関節疾患のうち変形性膝関節症に有効な手段として、ヒアルロン酸溶液を疾患関節部位へ注入する方法が採用されてきており、その膝関節治療剤の例としては、アルツ(生化学工業社製、平均分子量90万)、Hyalgan(Fidia社製、平均分子量<50万)や、高分子量の方が一層の効果が期待できるとの考えのもとに本発明者らが開発した、慢性関節リウマチにも適応するスベニール(アベンティスファーマ社/中外製薬社/電気化学工業社製、平均分子量190万)が挙げられる。
【0007】
また、ヒアルロン酸を化学的に架橋することで高分子化し粘弾性を改良した、架橋ヒアルロン酸ゲルを含有するSynvisc(ジェンザイム社製)が開発されている。この架橋ヒアルロン酸ゲルは架橋剤ジビニルスルホンでヒアルロン酸を化学的に架橋したヒアルロン酸ゲルでハイランと呼ばれる。ハイラン及びハイランを架橋したゲルの生成法は、米国特許第4,713,448号に詳細に記載されている。ヒアルロン酸をベースとする単一及び混合ゲルは、米国特許第4,582,865号及び同第4,605,691号に記載されている。
【0008】
これら関節製剤を用いた治療は、患者の関節に直接、1週間毎に3〜5回の注射を行う必要があり、患者及び医者の負担の面から注射回数の低減が望まれている。
【0009】
自己架橋ヒアルロン酸を含む関節治療剤に関する技術もWO97/49412に記載されている。ヒアルロン酸を架橋することによる粘弾性的な性質の制御と、関節内での滞留性を目的としている。自己架橋ヒアルロン酸とヒアルロン酸の水溶液を均一に混合することによって、粘弾性を制御する技術が開示されている。自己架橋ヒアルロン酸が関節腔内で加水分解することにより、天然のヒアルロン酸の容器(reservoirs)となり得ることも概念的に示されている。
【0010】
関節液のpHは約7.3〜7.6である。(日本生化学学会編、生化学ハンドブックI、東京化学同人、1979年、p1569)関節腔内に注射される関節治療剤のpHが、関節液のpHと大幅に異なった場合、刺激性や疼痛の原因となることが指摘されている。このため、アルツやスベニールのpHは7.4を中心とした範囲に調整されている。
【0011】
医療機関での投薬調整時の負担軽減、細菌汚染や異物混入の防止等を目的とし、関節治療剤についても、バイアル製剤からプレフィルシリンジの様なキット製剤に、販売形態が大きく変化してきた。バイアル製剤から、特に高粘度のヒアルロン酸製剤を注射筒に吸引する時間は長く、吸引した量のバラツキも大きい。キット製剤では、医療機関での投薬調整の負担を軽減するとともに、設定液量を容易に、より均一に注入することができ、医療上有益な剤形であることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明者らは、ヒアルロン酸のエステル誘導体、特に自己架橋ヒアルロン酸の性質を鋭意検討する過程で該エステル誘導体が中性領域では十分な安定性を持たないことを見出した。生体に投与するような医療材料は、生理的条件である中性領域になるように製剤化されるが、このような条件で医療材料としてヒアルロン酸のエステル誘導体を適応した場合には、流通過程等での長期保存に耐えられない可能性が考えられた。
【課題を解決するための手段】
【0013】
そこで、特にこのようなヒアルロン酸のエステル誘導体から成る医療材料の製剤化に当たり、ヒアルロン酸のエステル誘導体が中性pH領域で不安定となるといった問題を解決するために、該エステル誘導体を安定に提供する方法を鋭意検討してきた。その結果、該エステル誘導体がpH4〜6の弱酸性領域条件下で安定性が高まることを見出した。そして、ヒアルロン酸のエステル誘導体を成分とする医療材料を提供する場合に、弱酸性のヒアルロン酸のエステル誘導体の分散水溶液とその中和剤溶液、中和剤溶液中にヒアルロン酸が溶解している場合も含めて、両者を異なったpH条件になるように、分離された状態で充填しておき、治療時に混合して注入でき、最終的には生理的な中性pH条件で投与できるような製剤を考案し、本発明を完成するに至った。
【0014】
本発明は、以下の構成を要旨とする。
(1)pH4〜6に緩衝されたヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液の(A)液と、該(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液とからなり、(A)液と(B)液とは投与時には混合して投与されるが、投与前は分離された状態で保持されていることを特徴とする分離型関節症治療用注入剤
(2)(A)液のヒアルロン酸エステル誘導体が、自己架橋ヒアルロン酸であることを特徴とする(1)記載の分離型関節症治療用注入剤
(3)(A)液のヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液のヒアルロン酸エステル誘導体の濃度が1〜20質量%の範囲であることを特徴とする(1)又は(2)に記載の分離型関節症治療用注入剤
(4)(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液が、ヒアルロン酸を溶解した水溶液であることを特徴とする(1)、(2)又は(3)に記載の分離型関節症治療用注入剤
(5)更に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤を含有することを特徴とする(1)〜(4)のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
(6)pH4〜6に緩衝されたヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液の(A)液に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤が溶解又は分散していることを特徴とする(5)に記載の分離型関節症治療用注入剤
(7)(A)液のヒアルロン酸エステル誘導体中に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤が溶解又は分散していることを特徴とする(5)又は(6)に記載の分離型関節症治療用注入剤
(8)(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤が溶解又は分散していることを特徴とする(5)〜(7)のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
(9)医薬的に受容し得る潤滑剤がリン脂質であることを特徴とする(5)〜(8)のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
(10)シリンジに(A)液と(B)液液とが分離した状態で充填された関節注入型関節症治療用注入剤であることを特徴とする(1)〜(9)のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
【0015】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いられるヒアルロン酸は、動物組織から抽出したものでも、また発酵法で製造したものでもその起源を問うことなく使用できる。
【0016】
発酵法で使用する菌株は自然界から分離されるストレプトコッカス属等のヒアルロン酸生産能を有する微生物、又は特開昭63−123392号公報に記載したストレプトコッカス・エクイFM−100(微工研菌寄第9027号)、特開平2−234689号公報に記載したストレプトコッカス・エクイFM−300(微工研菌寄第2319号)のような高収率で安定にヒアルロン酸を生産する変異株が望ましい。上記の変異株を用いて培養、精製されたものが用いられる。
【0017】
本発明に用いられるヒアルロン酸の分子量は、約1×105〜約1×107ダルトンの範囲内のものが好ましい。また、上記範囲内の分子量をもつものであれば、より高分子量のものから加水分解処理等をして得た低分子量のものでも同様に好ましく使用できる。
【0018】
尚、本発明でいうヒアルロン酸は、そのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムの塩をも包含する概念で使用される。
【0019】
ヒアルロン酸のエステル誘導体、及びその製造方法としては、一部またはすべてのカルボキシ基が、脂肪族、芳香族、アリール脂肪族(arylalipヒアルロン酸tic)、環状脂肪族、複素環式系列のアルコールでエステル化されたヒアルロン酸エステルがEP 0216453 B1に開示される。また、一部またはすべてのカルボキシ基が同一の多糖鎖または他の多糖鎖のアルコール基でエステル化された、自己架橋ヒアルロン酸エステルがEP 0341745 B1に開示される。また、一部またはすべてのカルボキシ基が脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、環状脂肪族、複素環式系列のポリアルコールでエステル化され、スペーサー鎖によって架橋を生じたヒアルロン酸の架橋化合物がEP 0265116 B1に開示される。また、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸の部分的または全体的エステルとの、コハク酸ヘミエステルがWO95/25751に開示される。また、ヒアルロン酸の水溶液を酸性に調整し、該水溶液を凍結し、次いで解凍することを少なくとも1回行うことによって生成する自己架橋ヒアルロン酸ゲルがWO99/10385に開示される。また、凍結を行わずとも5質量%以上の濃度になるようにヒアルロン酸と酸性溶液を混合・該共存状態を保持することで生成する自己架橋ヒアルロン酸がWO01/57093に開示される。ヒアルロン酸をエステル誘導体化することにより、ヒアルロン酸の水溶液と比較して、生体内での滞留性が向上することが開示されている。
【0020】
ヒアルロン酸のエステル誘導体を関節治療剤に使用する場合、粘弾性的な性質の制御が目的なら、エステル架橋したヒアルロン酸のエステル誘導体が好ましい。多価アルコールとヒアルロン酸のカルボキシル基のエステル、多価カルボン酸とヒアルロン酸の水酸基とのエステル、ヒアルロン酸のカルボキシル基と水酸基間がエステル結合した自己架橋ヒアルロン酸が好ましい。エステル結合が関節腔内で加水分解することにより、天然のヒアルロン酸の容器(reservoirs)とすることを目的とする場合でも、低エステル化度で生体内の滞留性を大きく変化することができるエステル架橋したヒアルロン酸が好ましい。
【0021】
自己架橋ヒアルロン酸の安全性は、自己架橋ヒアルロン酸の分解により放出される天然のヒアルロン酸が生理学的代謝経路により代謝されるので、別の架橋反応により製造されたエステル架橋ヒアルロン酸より良好である可能性がある。
【0022】
ヒアルロン酸のエステル誘導体を関節治療剤に使用するとき、天然のヒアルロン酸の容器(reservoirs)とすることを目的とする場合、放出されるヒアルロン酸自体の分子量が大きい方が好ましい。ヒアルロン酸の関節腔内からの代謝(移動)が、ヒアルロン酸自体の分子量に大きく左右されることが知られている(Ciba Foundation Symposium 143、The Biology of Hyaluronan、John Wiley & Sons、1989、p265)。
【0023】
放出されるヒアルロン酸の分子量が約30万以下の場合、放出されたヒアルロン酸は速やかに関節腔内から代謝(移動)するため、関節治療の効果は大きく減じる可能性がある。
【0024】
ヒアルロン酸のエステル誘導体を関節治療剤に使用する場合、注射針を通して関節腔内に注入するため、ヒアルロン酸のエステル誘導体は生理的に受容可能な媒質に分散した懸濁液にする必要がある。懸濁液は、ヒアルロン酸のエステル誘導体をその製造工程、精製工程のいづれかの段階で、ミキサーやホモジナイザーのような破砕機を用いて破砕することにより調整できる。ヒアルロン酸のエステル誘導体の分散粒子径は、関節治療剤の物理化学的な性質や効果を制御するため任意に調整することができる。ヒアルロン酸のエステル誘導体を、生理的に受容可能な媒質に分散した後、ホモジナイザーで処理すれば、0.05mm〜2.0mmの分散粒子径に容易に調整できる。
【0025】
エステル架橋ヒアルロン酸は、生理的に受容可能な媒質中で膨潤してゲルになる。ゲルの平衡膨潤倍率は、エステル架橋ヒアルロン酸の架橋度によって任意に調整することができる。例えば、平衡膨潤倍率が100倍の場合、生理的に受容可能な媒質中のヒアルロン酸濃度は1.0質量%になる。平衡膨潤倍率が10倍の場合、生理的に受容可能な媒質中のヒアルロン酸濃度は10質量%になる。エステル架橋ヒアルロン酸を関節治療剤に使用するとき、天然のヒアルロン酸の容器(reservoirs)とすることを目的とする場合、生理的に受容可能な媒質中のヒアルロン酸濃度が高い方が、関節腔内へ注入する容量を一定にした場合、関節腔内に注入するヒアルロン酸量を大きくできるため、大きな治療効果が期待できる。
【0026】
市販されている膝関節治療剤、例えばアルツやスベニールなどのヒアルロン酸水溶液のヒアルロン酸濃度は1.0質量%である。生理的に受容可能な媒質中に分散されたエステル架橋ヒアルロン酸の濃度が1質量%より小さい場合、市販品以上の大きな治療効果は望めない。またヒアルロン酸分子自体が水に対して大きな親和性を有するため、生理的に受容可能な媒質中にエステル架橋ヒアルロン酸を分散した場合、そのヒアルロン酸濃度を20質量%よりも大きくすることは、分散液の流動性を著しく損なうため実用的ではない。
【0027】
本発明において、pH4〜6に緩衝されたヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液の(A)液と、(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液は、最終的に(A)液と(B)液を混合したとき、生理的に受容な水性媒質である。生理的に受容とは、関節治療剤が関節腔内に注入されたとき、水性媒質自身が好ましくない作用もしくは副作用、例えば、組織の膨潤または収縮、炎症等の原因とならないことを意味する。生理的に受容な水性媒質は、通常アルカリもしくはアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、リン酸塩または重炭酸塩のような無機塩類、例えば塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化マグネシウム、及び対応するカリウム、カルシウム塩、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような有機酸の塩、またはグルコース、マンノース、多価アルコールのような中性有機物質、例えばグリセリン、マンニトール等から選択される1つ以上の低分子量物質の水溶液である。低分子量成分の種類と量は、最終的に(A)液と(B)液を混合したとき、生理的に受容な浸透圧、pH、イオン含量になることを考慮して選択されるべきである。
【0028】
pH4〜6に緩衝されたヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液の(A)液の緩衝成分は、指定のpHに緩衝できる生理的に受容な成分から任意に選択できる。例えば、酢酸−酢酸ナトリウム、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウムのような有機酸塩が好適である。ヒアルロン酸自体もカルボキシル基を有する高分子電解質であり、ヒアルロン酸自体が有する緩衝性も有効に利用できる。
【0029】
(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液の緩衝成分は、医薬品添加物として使用が認められている物質から、最終的に(A)液と(B)液を混合したとき、生理的に受容な浸透圧、pH、イオン含量になることを考慮して、任意に選択することができる。例えば、(A)液の緩衝成分が酢酸−酢酸ナトリウムの場合、(B)液の緩衝成分として水酸化ナトリウムを選択すると、最終的に(A)液と(B)液を混合したとき、酢酸ナトリウムが生成する。
【0030】
(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液がヒアルロン酸を溶解した水溶液である場合、ヒアルロン酸自体が不安定な物質であることも考慮する必要がある。ヒアルロン酸はナトリウム塩の形で製剤化して適用されているが、ヒアルロン酸ナトリウムさえも水溶液の状態においては安定性に欠けている。また、ヒアルロン酸は分子量が大きくなるほど安定性が悪くなるという性質を有する。ヒアルロン酸ナトリウムの溶液は、pHによってその安定性が左右され、中性付近においては比較的安定なものである。そのため、この場合、(B)液自体のpHも8.0以下にし、緩衝成分の濃度によって緩衝能を調整することが望ましい。pHを8.0以下に調整する緩衝成分としては、例えば、リン酸緩衝成分、ホウ酸緩衝成分、炭酸緩衝成分、有機物系緩衝成分を使用することができる。溶解するヒアルロン酸の濃度は、関節治療剤としての有効性から0.5〜2.0質量%の範囲にすることが望ましい。
【0031】
(A)液と、ヒアルロン酸を溶解した場合は(B)液にも、ヒアルロン酸自体の安定性を向上させることができる安定剤を添加することができる。ヒアルロン酸自体の安定性を向上させる安定剤は、例えば、特開平8−104642号、特開平10−212303号、特開平11−302197号に開示されている。
【0032】
安定剤自体がpHの制限を受けないことから、例えば、ヨウ素含有の還元剤やイオウ含有の還元剤は好適である。また、ヒアルロン酸自体の安定性が、鉄などの重金属イオンに大きく左右される場合があることから、リン酸などの金属の不活性剤を添加することも有効である。
【0033】
次に本発明の分離型関節症治療用注入剤についての実際の保存形態について述べる。
(A)液と(B)液を分離して保存する実際の形態において、(A)液はヒアルロン酸のエステル誘導体を破砕後に特定の水性媒質に分散させた懸濁液として容器に充填される。(B)液は、(A)液と保存中に混合しないように、別の容器又は同一容器内の別の区画に充填される。一般的に、医薬品・医療材料として製品を提供する場合には、シリンジに充填して供する。例えば、二液分離型のプレフィルシリンジなどが目的に合致しており、このような保存容器によって(A)液と(B)液を別々に封入するのが好ましい。ここで、通液用のシリンジの突起部分の位置、ゴム栓位置などは、(A)液と(B)液の封入量や容積比に応じて最適の位置に調整されるものである。(A)液と(B)液の混合性を向上させる目的で、スタティックミキサー等を装着した容器を使用することができる。
【0034】
スタティックミキサーは二液分離型のプレフィルシリンジのシリンジ先端にも、(A)液と(B)液を別々のシリンジに充填し、2つのシリンジの先端の混合部分にも装着することができる。
【0035】
本発明の関節治療用に用いる分離型関節症治療用注入剤には、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤を含有することができる。医薬品としては、麻酔剤、抗生物質、ステロイド性及び非ステロイド性の抗炎症剤、ソマトスタチン等のホルモンタイプの抗炎症剤、上皮親和性のビタミン、IL−1及びIL−6等のサイトカイン、サイトカイン受容体、FGF等の増殖因子、抗リウマチ剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤等の適当な医薬的に活性な薬剤を添加することができる。
【0036】
潤滑剤としては、リン脂質が好適である。本発明に用いられるリン脂質は、動物組織から抽出したものでも、また人工的に合成して製造したものでもその起源を問うことなく使用できる。リン脂質は、好ましくはフォスファチジルコリン、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン及びそれらの誘導体を含む。特に好ましくは、α−ジパルミトイルフォスファチジルコリン(α−DPPC)である。このα−DPPCはL体、D体、あるいはラセミ(DL)体混合物でもよい。
【0037】
本発明に用いられるリン脂質の濃度は、1〜200mg/mlが好ましい。リン脂質の濃度が1mg/ml未満では、関節用医薬品としては効果が低く、200mg/mlを越えるとリン脂質の凝集が大きくなり保存の面で難があり、取り扱いが難しくなるため好ましくない。リン脂質は、両親媒性物質なのでヒアルロン酸溶液中での安定性などの目的のためリポソーム化しても良いが、特にリポソーム化せず懸濁させるだけでもよい。
【0038】
本発明の関節治療用に用いる分離型関節症治療用注入剤に添加する医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤は、医薬品や潤滑剤の物理化学的な性質や添加する目的に応じて、(A)液または(B)液のいずれかに添加すること、また両液に添加することは任意である。また同様に、(A)液中のヒアルロン酸のエステル誘導体の分散粒子内に添加するか、分散媒質中に添加するか、またその両者に添加するかも任意である。例えば、添加する医薬品の関節腔内での濃度を一定に保つように、すなわちDDS効果を持つように製剤設計する場合は、ヒアルロン酸のエステル誘導体の分散粒子内に所望の医薬品や潤滑剤を添加することが望ましい。
本発明の分離型関節症治療用注入剤として提供される形態は、シリンジに充填された関節注入型関節症治療用注入剤が挙げられる。
【0039】
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0040】
実施例1
凍結・解凍法によるヒアルロン酸ゲルの製造例
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製:分子量2×106ダルトン)を蒸留水に溶解し、1質量%のヒアルロン酸の水溶液を調製した。この水溶液のpHを、1mol/l塩酸(和光純薬)でpH1.5に調整する。ヒアルロン酸の酸性水溶液15mlを30mlのガラスビンに入れ、−20℃に設定した冷凍庫に入れた。そして65時間放置した後、25℃で解凍した。その結果、スポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られた。
【0041】
このゲルを、100mmol/lのリン酸緩衝液(pH6.8)に何度か浸漬させ、ゲルを完全に中和する。次に得られたスポンジ状のヒアルロン酸ゲルをミキサーにより破砕し、ゲル破砕懸濁液を得た。これを、3,000rpm、5分の条件で遠心分離し、ゲル分を分離して、これに新しい緩衝液を加える操作を5回以上繰り返し、ゲル溶媒を5mmol/lリン酸緩衝生理食塩水に置換した。
以上の方法により、酸性凍結・解凍法で製造されたヒアルロン酸ゲル懸濁液が得られた。
【0042】
酸混合法によるヒアルロン酸ゲルの製造例
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製、分子量2×106ダルトン)の粉末を5g量り取り、これに氷冷しておいた15mlの1N硝酸(和光純薬)を添加した。両者をビーカー内で十分に混合した後、ビニール袋に入れた状態で4℃の冷蔵庫に入れ、65時間放置した。その結果、スポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られた。これを、100mmol/lのリン酸緩衝液(pH6.8)に何度か浸漬させ、ゲルを完全に中和した。次に得られたスポンジ状のヒアルロン酸ゲルをミキサーにより破砕し、ゲル破砕懸濁液を得た。これを、3,000rpm、5分の条件で遠心分離し、ゲル分を分離して、これに新しい緩衝液を加える操作を5回以上繰り返し、ゲル溶媒を5mmol/lリン酸緩衝生理食塩水に置換した。以上の方法により、酸混合法で製造されたヒアルロン酸ゲル懸濁液が得られた。
【0043】
以上の方法で製造したヒアルロン酸ゲルのpH安定性を、以下の加速試験で評価した。評価には、pH4、pH5、pH6、pH7の酢酸緩衝生理食塩水及びリン酸緩衝生理食塩水に懸濁された1質量%のヒアルロン酸濃度になるように調節したゲル懸濁液を用いた。
【0044】
ゲル懸濁液10mlを15mlのプラスチックチューブに入れ、これを60℃の温浴上で放置し、2時間おきにサンプリングを行った。サンプリングした液は、まず12,000rpm、5分の遠心でゲル分を除き、その後0.22μのフィルターでろ過して完全にゲルを除去した。これについてGPC分析と比色分析を行い、ヒアルロン酸濃度を求めた。この上清中のヒアルロン酸濃度は、ゲルが溶解した濃度であるために、初期濃度との比から残存するゲルの割合と溶解したゲルの割合が求められる(両者の和は100%に相当する)。以上の方法により、各サンプリング時間における残存するゲルの割合を調べた。結果を表1に示す。
【0045】
【表1】
Figure 0004425791
【0046】
表1に示すように、溶解後25時間ではpH7に調整したゲル懸濁液のゲル残存率が75%であるのに対して、pH6に調整したゲル懸濁液では84%が、そしてpH4に調整したゲル懸濁液では88%が残存していた。更に、pH5では95%ものゲルが残存しており、有意にpH5付近の低pH側でのゲルの保存安定性があることがわかった。
【0047】
実施例2
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製:分子量2×106ダルトン)を蒸留水に溶解し、1質量%のヒアルロン酸の水溶液を調製した。この水溶液のpHを、1mol/l塩酸(和光純薬)でpH1.5に調整する。ヒアルロン酸の酸性水溶液100mlを200mlのガラスビンに入れ、−20℃に設定した冷凍庫に入れた。そして14日間放置した後、25℃で解凍した。その結果、スポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られた。
【0048】
これを、100mmol/lのリン酸緩衝液(pH6.8)に何度か浸漬させ、ゲルを完全に中和する。次に得られたスポンジ状のヒアルロン酸ゲルをミキサーにより破砕し、ゲル破砕懸濁液を得た。これを、3,000rpm、5分の条件で遠心分離しゲル分を分離した。ゲル分に1リットルの蒸留水を加え、撹拌下で洗浄した。ゲル分の遠心分離と洗浄を5回繰り返して、中和剤のリン酸緩衝成分を完全に除去した。生理的食塩水に5質量%のヒアルロン酸濃度とし、そのpHを塩酸を加えて5.0に調整し、(A)液とした。0.01Nの水酸化ナトリウム水溶液を調製し、(B)液とした。
上記pH5.0に調整した(A)液10mlに、上記(B)液1.6mlを加えて良く混合した。混合された水溶液のpHは7.4だった。
【0049】
実施例3
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製:分子量2×106ダルトン)を20mMのリン酸緩衝液でpHを8.0に緩衝した生理的食塩水に溶解し、(B)液とした。実施例2で調製した(A)液2.0mlに、上記で調製した(B)液8.0mlを加えて良く混合した。混合された水溶液のpHは7.4だった。
【0050】
実施例4
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製:分子量2×106ダルトン)を20mMのホウ酸緩衝液でpHを8.0に緩衝した生理的食塩水に溶解し、(B)液とした。実施例2で調製した(A)液2.0mlに、上記で調製した(B)液8.0mlを加えて良く混合した。混合された水溶液のpHは7.4だった。
【0051】
実施例5
凍結・解凍法によるヒアルロン酸ゲルを含む分離型関節症治療用注入剤の製造例
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製、分子量2×106ダルトン)を蒸留水に溶解し、1質量%のヒアルロン酸の水溶液を調製した。この水溶液のpHを、1mol/l塩酸(和光純薬)でpH1.5に調整した。ヒアルロン酸の酸性水溶液15mlを30mlのガラスビンに入れ、−20℃に設定した冷凍庫に入れた。
【0052】
そして65時間放置した後、25℃で解凍し、スポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られた。これを、100mmol/lのリン酸緩衝液(pH6.8)に何度か浸漬させ、ゲルを完全に中和した。
【0053】
次に、得られたスポンジ状のヒアルロン酸ゲルをカップミキサー(12,000rpm、2分)により破砕し、ゲル破砕懸濁液を得た。これを、3,000rpm、5分の条件で遠心分離し、ゲル分を分離した。そして、これに新しい緩衝液を加える操作を5回以上繰り返し、ゲル溶媒をpH5の5mmol/l酢酸緩衝生理食塩水に置換した。
【0054】
2質量%濃度になるように酢酸緩衝生理食塩水に懸濁したヒアルロン酸ゲル懸濁液(pH5.0)の(A)液と、1質量%濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩水(pH7.5)に溶解したヒアルロン酸(電気化学工業社製)溶液の(B)液とを、(A):(B)=2:8になるようにトップ社のプレフィルシリンジ(Gタイプ)に別々に充填した。すなわち、図1に示すように(A)液のヒアルロン酸ゲル懸濁液を注射口側のコンパートメント(A)に0.6ml充填し、(B)液のヒアルロン酸溶液をプランジャー側のコンパートメント(B)に2.4ml充填した。
【0055】
実施例6
酸混合法によるヒアルロン酸ゲルを含む分離型関節症治療用注入剤の製造例
ヒアルロン酸ナトリウム(電気化学工業社製、分子量2×106ダルトン)の粉末を5g量り取り、これに氷冷しておいた15mlの1mol/l硝酸(和光純薬)を添加した。両者をビーカー内で十分に混合した後、ビニール袋に入れた状態で4℃の冷蔵庫に入れ、65時間放置した。その結果、スポンジ状のヒアルロン酸ゲルが得られた。これを、100mmol/lのリン酸緩衝液(pH6.8)に何度か浸漬させ、ゲルを完全に中和した。
次に、得られたスポンジ状のヒアルロン酸ゲルをカップミキサー(12,000rpm、2分)により破砕し、ゲル破砕懸濁液を得た。これを、3,000rpm、5分の条件で遠心分離し、ゲル分を分離した。そして、これに新しい緩衝液を加える操作を5回以上繰り返し、ゲル溶媒をpH5の5mmol/l酢酸緩衝生理食塩水に置換した。
【0056】
2質量%濃度になるように酢酸緩衝生理食塩水に懸濁したヒアルロン酸ゲル懸濁液(pH5.0)の(A)液と、1質量%濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩水(pH7.5)に溶解したヒアルロン酸(電気化学工業社製)溶液の(B)液とを、(A):(B)=2:8になるようにトップ社のプレフィルシリンジ(Gタイプ)に別々に充填した。すなわち、図1に示すように(A)のヒアルロン酸ゲル懸濁液を注射口側のコンパートメント(A)に0.6ml充填し、(B)液のヒアルロン酸溶液をプランジャー側のコンパートメント(B)に2.4ml充填した。
【0057】
比較例1
非分離型のヒアルロン酸とヒアルロン酸ゲルの混合分離型関節症治療用注入剤の調製
2質量%濃度になるように酢酸緩衝生理食塩水に懸濁したヒアルロン酸ゲル懸濁液(pH5.0)の(A)液と、1質量%濃度になるようにリン酸緩衝生理食塩水(pH7.5)に溶解したヒアルロン酸(電気化学工業社製)溶液の(B)液とを、(A):(B)=2:8になるように混合後にテルモ社のシリンジ(SS−02S2138)に注入した。
【0058】
実施例7
ヒアルロン酸製剤中のヒアルロン酸ゲル安定性
実施例2と比較例1で調製した複数のシリンジを60℃の恒温槽に保存した。これを各時間で取り出し、サンプリングを行った。サンプリングした液は、まず12,000rpm、5分の遠心でゲル分を除き、その後0.22μフィルターでろ過して完全にゲルを除去した。これについてGPC分析と比色分析を行い、ヒアルロン酸濃度を求めた。この上清中のヒアルロン酸濃度は、ゲルが溶解した濃度分だけ増加しているために、初期濃度との比から残存するゲルの割合と溶解したゲルの割合が求められる(両者の和は100%に相当する)。以上の方法により、各サンプリング時間における残存するゲルの割合を調べた。結果を表2に示す。
【0059】
【表2】
Figure 0004425791
【0060】
表2に示すとおり、60℃に保存した時間が25時間後では、均一に混合された比較例1では、ゲルが開始時の64%しか残存していなかったのに対して、実施例1の分離させた状態でのゲル残存率は開始時の94%と有意に高かった。
これより、分離して保存することでゲルの安定性を高めることがわかった。
【0061】
実施例8
ヒアルロン酸製剤の生体内での貯留性
膝関節製剤としての有効性を評価するために、実施例5で作成したヒアルロン酸ゲルとヒアルロン酸溶液の分離型関節症治療用注入剤のウサギ膝関節内貯留性試験を行った。試験は次の手順で行った。3ヶ月齢のウサギ(Kbs:NZW雄)の左膝に0.25mlのヒアルロン酸ゲルとヒアルロン酸溶液の混合液(ヒアルロン酸ゲル懸濁液:ヒアルロン酸溶液=2:8)を投与した。投与1日及び3日後に、動物をペントバルビタールナトリウムの耳介静脈内投与による麻酔後、放血致死させた。その後投与した方の脚を切断し膝関節を背面より切開して、腔内を生理食塩水で洗いだし、膝関節腔内貯留液を回収した。また、投与しない方の脚についても同様の回収を行った。得られた関節腔内貯留液はpHをアルカリ側に調整して残存するヒアルロン酸ゲルを完全に分解させた後、GPC分析により全ヒアルロン酸量を定量した。そして、投与を行っていない方の膝から回収した貯留液のヒアルロン酸量でバックグラウンド補正をして、投与後1日および3日後のヒアルロン酸の回収率を得た。
【0062】
その結果、投与してから1日経過後のヒアルロン酸の回収率は、80%であり、投与してから3日経過後のヒアルロン酸の回収率は、50%であった。
従って、投与してから1日経過後と3日経過後で、それぞれ関節腔に投与したヒアルロン酸が残存していることがわかり、関節製剤としての有用性が示された。
【図面の簡単な説明】
【0063】
【図1】:本発明の分離型関節症治療用注入剤の一実施例の態様である、プレフィルシリンジに充填されたサンプルの概略図である。
【符号の説明】
【0064】
1 : 先端部密封用部品
2 : ラバーストッパー
3 : シリンダー
4 : プランジャー・ロッド
(A) : ゲル懸濁液
(B) : ヒアルロン酸溶液
【発明の効果】
【0065】
本発明によれば、弱酸性のヒアルロン酸のエステル誘導体の分散水溶液とその中和剤水溶液、中和剤水溶液中にヒアルロン酸が溶解している場合も含めて、両者が異なったpH条件になるように、分離された状態で保持しておくことで、保存安定性に優れた状態とすることができる。
分離された状態で保持しておき、治療する投与時に混合することで、最終的には生理的な中性pH条件で投与できるような製剤を提供することができる。
本発明により、ヒアルロン酸のエステル誘導体の保存安定性と関節治療剤の注射時の刺激性や疼痛の回避を両立することができ、ヒアルロン酸のエステル誘導体を関節治療剤として提供することができる。

Claims (10)

  1. pH4〜6に緩衝されたヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液の(A)液と、該(A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液とからなり、(A)液と(B)液とは投与時には混合して投与されるが、投与前は分離された状態で保持されていることを特徴とする分離型関節症治療用注入剤
  2. (A)液のヒアルロン酸エステル誘導体が、自己架橋ヒアルロン酸であることを特徴とする請求項1に記載の分離型関節症治療用注入剤
  3. (A)液のヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液のヒアルロン酸エステル誘導体の濃度が1〜20質量%の範囲であることを特徴とする請求項1又は2に記載の分離型関節症治療用注入剤
  4. (A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液が、ヒアルロン酸を溶解した水溶液であることを特徴とする請求項1、2、又は3に記載の分離型関節症治療用注入剤
  5. 更に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤を含有することを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
  6. pH4〜6に緩衝されたヒアルロン酸エステル誘導体を含む水溶液の(A)液に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤が溶解又は分散していることを特徴とする請求項5に記載の分離型関節症治療用注入剤
  7. (A)液のヒアルロン酸エステル誘導体中に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤が溶解又は分散していることを特徴とする請求項5又は6に記載の分離型関節症治療用注入剤
  8. (A)液と混合したときのpHを6.8〜7.8の範囲内にする緩衝能を有する水溶液の(B)液に、医薬品又は医薬的に受容し得る潤滑剤が溶解又は分散していることを特徴とする請求項5〜7のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
  9. 医薬的に受容し得る潤滑剤がリン脂質であることを特徴とする請求項5〜8のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
  10. シリンジに(A)液と(B)液とが分離した状態で充填された関節注入型関節症治療用注入剤であることを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の分離型関節症治療用注入剤
JP2004528822A 2002-08-16 2002-08-16 分離型関節症治療用注入剤 Expired - Fee Related JP4425791B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/008328 WO2004016275A1 (ja) 2002-08-16 2002-08-16 分離型医療材料

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2004016275A1 JPWO2004016275A1 (ja) 2005-12-02
JP4425791B2 true JP4425791B2 (ja) 2010-03-03

Family

ID=31742939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004528822A Expired - Fee Related JP4425791B2 (ja) 2002-08-16 2002-08-16 分離型関節症治療用注入剤

Country Status (9)

Country Link
US (2) US20060135469A1 (ja)
EP (1) EP1552839A4 (ja)
JP (1) JP4425791B2 (ja)
KR (1) KR100954311B1 (ja)
CN (1) CN100393322C (ja)
AU (1) AU2002327105B2 (ja)
CA (1) CA2496121C (ja)
NZ (1) NZ538266A (ja)
WO (1) WO2004016275A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050226936A1 (en) 2004-04-08 2005-10-13 Q-Med Ab Method of soft tissue augmentation
JP2008519054A (ja) * 2004-11-04 2008-06-05 シリオン セラピューティクス, インコーポレイテッド レチノール−レチノール結合タンパク質(rbp)−トランスチレチン(ttr)複合体の形成のモジュレーター
US7323184B2 (en) * 2005-08-22 2008-01-29 Healagenics, Inc. Compositions and methods for the treatment of wounds and the reduction of scar formation
GB0816496D0 (en) * 2008-09-10 2008-10-15 Zhao Xiaobin Hyaluronic acid cryogel
JP5824455B2 (ja) * 2010-08-23 2015-11-25 デンカ株式会社 架橋ヒアルロン酸組成物及び自己架橋ヒアルロン酸粒子
PL235088B1 (pl) * 2017-03-20 2020-05-18 Biovico Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Kompozycja w postaci żelu zawierająca kwas hialuronowy
JP2019019201A (ja) * 2017-07-14 2019-02-07 キユーピー株式会社 架橋ヒアルロン酸、及びその製造方法
US11351099B2 (en) 2020-09-04 2022-06-07 Elyse Enterprises LLC Skincare rejuvenation composition and method of manufacture

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4605691A (en) * 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4713448A (en) * 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
JPS63123392A (ja) 1986-11-14 1988-05-27 Denki Kagaku Kogyo Kk ヒアルロン酸の製造方法
IT1219587B (it) 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
JPH02234689A (ja) 1989-03-09 1990-09-17 Denki Kagaku Kogyo Kk ヒアルロン酸の製造方法
ITPD940054A1 (it) 1994-03-23 1995-09-23 Fidia Advanced Biopolymers Srl Polisaccaridi solfatati
JP3694868B2 (ja) 1994-10-04 2005-09-14 高田製薬株式会社 ヒアルロン酸ナトリウム注射液組成物
JP2990686B2 (ja) 1994-11-17 1999-12-13 田辺製薬株式会社 水溶性ビタミンb類配合総合輸液
IT1288290B1 (it) * 1996-06-21 1998-09-11 Fidia Spa In Amministrazione S Acido ialuronico autoreticolato e relative composizioni farmaceutiche per il trattamento delle artropatie
JP3748970B2 (ja) 1997-01-31 2006-02-22 電気化学工業株式会社 ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液
CN1101405C (zh) 1997-08-22 2003-02-12 电气化学工业株式会社 透明质酸凝胶的制备方法、用此方法制得的透明质酸及包含这种凝胶的医用材料
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
JPH11302197A (ja) 1998-04-17 1999-11-02 Seikagaku Kogyo Co Ltd ヒアルロン酸安定化組成物
AU752280C (en) * 1998-05-20 2005-03-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Conjugate of therapeutic agent for joint disease and hyaluronic acid.
CN1157191C (zh) * 1998-11-10 2004-07-14 电气化学工业株式会社 透明质酸凝胶、其制造方法及含透明质酸凝胶的医用材料
JP2001129073A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Olympus Optical Co Ltd 骨補填材および骨補填材注入具
CN1259343C (zh) 2000-02-03 2006-06-14 电气化学工业株式会社 透明质酸凝胶、其制造方法以及含有它的医用材料
KR200189882Y1 (ko) 2000-02-16 2000-07-15 오정안 자동차의 난방장치
JP2001278791A (ja) 2000-03-31 2001-10-10 Takada Seiyaku Kk 皮膚疾患処置用ゲル組成物
JP2002035126A (ja) 2000-07-19 2002-02-05 Terumo Corp プレフィルドシリンジ
IT1317358B1 (it) * 2000-08-31 2003-06-16 Fidia Advanced Biopolymers Srl Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico.
JP4990446B2 (ja) 2001-05-28 2012-08-01 電気化学工業株式会社 関節症治療用注入剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN1649604A (zh) 2005-08-03
US7807657B2 (en) 2010-10-05
KR20050089789A (ko) 2005-09-08
AU2002327105A1 (en) 2004-03-03
JPWO2004016275A1 (ja) 2005-12-02
KR100954311B1 (ko) 2010-04-21
CN100393322C (zh) 2008-06-11
US20080132585A1 (en) 2008-06-05
CA2496121A1 (en) 2004-02-26
WO2004016275A1 (ja) 2004-02-26
AU2002327105B2 (en) 2007-07-26
EP1552839A4 (en) 2011-11-02
CA2496121C (en) 2010-03-30
US20060135469A1 (en) 2006-06-22
EP1552839A1 (en) 2005-07-13
NZ538266A (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11090328B2 (en) Compositions and methods for treating joints
US20210128604A1 (en) Stabilized Glycosaminoglycan Preparations and Related Methods
US7807657B2 (en) Separate type medical material
DK2252290T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE FOR TREATMENT AND / OR PREVENTION OF OSTEOARTICULAR DISEASES
JP7443443B2 (ja) 関節を治療するための組成物及びキット
EP2540284A2 (en) Compositions and methods for stabilized polysaccaride formulations
EP2090307A1 (en) Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases
US10500225B2 (en) Injectable composition; method for preparing said composition; use of said composition
JP4990446B2 (ja) 関節症治療用注入剤
CN106692179B (zh) 关节腔注射用含低分子量黄原胶的药物制剂及其制备方法
CN1131539A (zh) 有关巨噬细胞侵润的疾病治疗方法
EP2090308A1 (en) Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of osteoarticular diseases
CN114209815B (zh) 一种药物组合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090106

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090306

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090929

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091105

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20091201

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20091209

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121218

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121218

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131218

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees