CN100348621C - 透明质酸铋及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
一种透明质酸铋盐，其特征是干燥品中铋含量为0.5%～40%，糖醛酸含量为20%～45%。该透明质酸铋的制备方法：可溶性透明质酸盐和铋盐在碱性水溶液中反应，经沉淀，过滤，脱盐，脱水，干燥等步骤得产品。使用透明质酸铋制备预防和治疗胃肠疾病用途的药物或保健食品，尤其是制备治疗胃肠道溃疡病的药物，经动物试验证明其疗效好于同类产品。
Description
本发明属于医疗技术领域，涉及一种透明质酸铋盐及其制备方法和其在制备预防和治疗胃肠道疾病药物和保健药品方面的应用。
透明质酸又称玻璃酸(hyaluronic acid，以下简称HA)。HA是由D-葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖组成的双糖单位有规律重复构成的大分子链状多糖，分子量从几万到几百万，具有良好的润滑性、黏弹性、非免疫原性和高度的保湿性。目前，商品HA来源于自动物提取或细菌发酵制备，主要以钠盐的形式应用于临床治疗(主要在眼科、骨科、皮肤病、手术后防粘连等方面的应用)和化妆品中。透明质酸的钾、钙、镁、铝、铵、银和金盐制备及其应用已在多个专利中公开，透明质酸与元素周期表第4周期第3族金属的离子成盐(络合)，如透明质酸锌和透明质酸钴已证实对皮肤溃疡、褥疮有疗效(WO9010020)，透明质酸锌具有显著的胃保护活性，可用于预防和治疗消化性溃疡(CN1126548)。透明质酸铋盐(复合物)及其制备和应用还未见文献公开报道。
胃肠道疾病包括慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良和胃癌等，其中消化性溃疡是一种严重困扰现代人身体健康的高发病种。据我国流行病学调查表明，10％的人群在其一生中患过此病，发病年龄以青壮年最高(20岁～50岁约占70％)。消化性溃疡的发病机理较为复杂，至今尚未完全阐明，概括其基本原理即胃肠局部黏膜损害(致溃疡)因素和黏膜保护(黏膜屏障)因素失衡所致，当损害因素增强或保护因素削弱时，就出现了溃疡。近年来的新发现认为，人体消化性溃疡的发生与感染幽门螺旋杆菌有关。目前公认抗生素、制酸剂和黏膜保护剂联合用药是治疗消化性溃疡病的最佳方法，其中黏膜保护剂是一类具有成膜性和抗酸性、能够阻止胃酸和胃蛋白酶通过黏膜的物质，包括硫糖铝、铋化合物和前列腺素衍生物等。由于铋化合物与硫、氧、氮具有较高的亲和性，对金属硫蛋白、黏膜糖蛋白、酶及肽类有较强的结合能力，而且有试验表明它可有效抑制幽门螺旋杆菌的生长，因此铋剂是临床使用最多的一类黏膜保护剂，常用的有枸橼酸铋钾、次水杨酸铋、次硝酸铋和胶体果胶铋等。铋剂的药理作用可归纳为在胃酸条件下产生沉淀，黏附于胃黏膜表面形成保护层，保护胃黏膜(溃疡面)，减少胃的不良刺激，促进溃疡黏膜再生和溃疡愈合；调节分泌作用，如降低胃蛋白酶的活性、增加黏蛋白分泌、促进黏膜释放PGE2；吸附细菌素(如大肠埃希氏菌产生的毒素或霍乱弧菌产生的肠毒素)和对病原性微生物(幽门螺旋杆菌)的直接抗菌活性。生物大分子铋剂，如胶体果胶铋以其较强的黏附选择性，即对胃肠溃疡面及炎症表面特殊的亲和力，在胃及十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎、消化道出血等疾病的治疗中疗效明显超过其他小分子铋剂。HA是动物体固有的大分子生物黏多醣，其结构无种属区别，具有良好的黏弹性、润滑性和成膜性。目前的研究表明HA参与了多种细胞活动和生理过程，如细胞的迁移和分化、伤口愈合、癌细胞迁徙，影响生长因子的作用、胚胎形成和发育以及炎症的发生。有试验证实HA在炎症和损伤部位有定向聚集的趋势，高分子HA通过抑制巨噬细胞的功能具有抗炎活性。在酸性条件下，HA溶液黏度增加，形成大分子的网状结构，呈凝胶状，具有较强的附着性。HA的这些特性对于透明质酸铋作为黏膜保护剂及其有利，以下的动物试验也证明了透明质酸铋对乙酸和酸化乙醇致大鼠胃溃疡的抑制率明显高于胶体果胶铋。
本发明的目的是提供一种可用于制备预防和治疗胃肠道疾病药物或保健食品的铋剂及其制备方法，这种铋剂即透明质酸铋盐，经初步动物试验证明，透明质酸铋用于治疗胃肠道溃疡疗效好于胶体果胶铋。
本发明中透明质酸铋盐的特征在于，干燥品中铋含量为0.5％～40％，糖醛酸含量为20％～45％。
本发明中透明质酸铋的制备方法如下：
①将铋盐溶于含有多元醇的去离子水中；
②将可溶性透明质酸盐溶于去离子水中，用氢氧化钾溶液调溶液为碱性；
③将步骤①得到的溶液缓慢滴加到步骤②得到的溶液中，同时滴加氢氧化钾溶液维持溶液为碱性，搅拌反应；
④在步骤③得到的溶液中加入乙醇，沉淀，固液分离；
⑤用乙醇冲洗步骤④得到的固体沉淀，脱盐，脱水，收集沉淀，常规减压干燥制得成品。
上述透明质酸铋的制备方法中，所述铋盐可以使用硝酸铋、氢氧化铋、氯化铋或氧化铋，所述多元醇可以使用山梨醇、甘露醇或甘油，所述可溶性透明质酸盐可以使用其无机盐，如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙或透明质酸锌，也可以使用其有机盐，如透明质酸的季铵盐。
上述透明质酸铋的制备方法中，步骤④和⑤中，可以使用丙酮或甲醇代替乙醇进行脱盐、脱水。
采用本发明方法制备生产的透明质酸铋，产品纯度较高、杂质含量较少。通过调节反应物的比例，可以得到铋含量为0.5％～40％的产品，最好为15％～35％。
本发明透明质酸铋具有良好的生物相容性和成膜性，在人工胃液和人工肠液中均可形成高黏度溶胶，作为胃肠道黏膜的保护层，可避免食物、胃酸、消化酶以及某些药物对受损黏膜的刺激，促进溃疡愈合。由于HA具有在炎症和损伤部位有定向聚集的趋势和一定的抗炎活性，与同类产品相比，透明质酸铋预防和治疗胃肠道疾病的效果更加显著。
本发明透明质酸铋可以直接口服用于胃肠道炎症和胃肠道溃疡的预防和治疗，也可以与其它功能成分和常用辅料组方，制成适于口服的片、丸、胶囊、颗粒、糖浆、凝胶、溶液或混悬液等药物制剂或保健食品，口服用于预防和治疗胃肠道疾病，包括慢性胃炎、消化性溃疡、功能性消化不良和胃癌等，可以达到减轻疼痛、腹泻和消化不良等症状，保护消化道黏膜、促进溃疡黏膜再生和溃疡愈合、减少炎症发生等目的。
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
将100克透明质酸钠(平均分子量109万)分散于5升去离子水中，搅拌溶解，滴加10％氢氧化钾溶液调pH值为10～12。另取133克硝酸铋[Bi(NO3)3·5H2O]和250克甘露醇，加入5升去离子水中，搅拌溶解后缓慢加入上述透明质酸钠碱性溶液，同时滴加10％氢氧化钾溶液维持反应液pH值在12左右，反应完毕加入3倍(V/V)乙醇，搅拌，沉淀，用80％乙醇水溶液充分洗涤沉淀，最后用无水乙醇脱水，35℃～40℃减压干燥，得成品。成品经测定，按干燥品计，糖醛酸含量为27.9％(W/W)，铋含量为30.7％(W/W)。
实施例二
将100克透明质酸钠(平均分子量141万)]分散于5升去离子水中，搅拌溶解，滴加10％氢氧化钾溶液调pH值为10～12。另取121克硝酸铋[Bi(NO3)3·5H2O]和240克山梨醇，搅拌下加入5升去离子水中，溶解后缓慢加入上述透明质酸钠碱性溶液，同时滴加10％氢氧化钾溶液维持反应液pH值在12左右，反应完毕加入3～4倍乙醇(V/V)，搅拌，沉淀，用80％乙醇水溶液充分洗涤沉淀，最后用无水乙醇脱水，35℃～40℃减压干燥，得成品。成品经测定，按干燥品计，糖醛酸含量为30.1％(W/W)，铋含量为26.3％(W/W)。
实施例三
将100克透明质酸钠(平均分子量75万)]分散于5升去离子水中，搅拌溶解，滴加10％氢氧化钾溶液调pH值为10～12。另取35克氢氧化铋[Bi(OH)3]加入5升含60克甘油的水溶液，搅拌下缓慢加入上述透明质酸碱性溶液，同时滴加10％氢氧化钾维持反应液pH值在12左右，反应完毕加入2～3倍(V/V)丙酮，沉淀，用70％～80％丙酮水溶液充分洗涤沉淀，最后用丙酮脱水，35℃～40℃减压干燥，得成品。成品经测定，按干燥品计，糖醛酸含量为34.7％(W/W)，铋含量为16.9％(W/W)。
本发明制备的透明质酸铋的初步药效学试验结果如下。
1.透明质酸铋对乙酸致大鼠胃溃疡的保护作用。
选用体重150～200g的雌性Wistar大鼠，参考文献方法(①药理实验方法学，第2版.北京：人民卫生出版社，1991；1158～1160。②中华人民共和国卫生部药政局，新药(西药)临床前研究指导原则汇编(药学、药理学、毒理学)，1993；88～89)制作乙酸烧灼型胃溃疡模型。在乙醚麻醉的大鼠胃体浆膜面直径5mm的范围，用0.2ml冰醋酸处理1.5min来诱发胃溃疡。手术次日将动物随机分为6组并开始口服给药，阴性对服为蒸馏水，阳性对照为胶体果胶铋原料药，试验样品为按本发明实施例1制备的透明质酸铋(糖醛酸含量为27.9％，铋含量为30.7％)和透明质酸钠原料(平均分子量91万，糖醛酸含量38.9％)。大鼠每天灌胃一次，每次约10ml，连续给药10天后处死动物，取胃，用甲醛溶液固定，解剖后，在显微镜下测量胃黏膜溃疡面的大小，测量通过溃疡中心的最大纵径(d1)和最大横径(d2)，用下列公式计算溃疡面积：S＝π×(d1/2)×(d2/2)，溃疡抑制率以对照组与实验组的差值百分数表示。试验结果列于下表。
表1透明质酸铋对乙酸致大鼠胃溃疡的保护作用
*与对照组比较P＜0.05
**与对照组比较比较P＜0.01
***与对照组比较比较P＜0.001
2.透明质酸铋对盐酸乙醇所致胃黏膜损伤的防治作用
选用体重150～200g的雌性Wistar大鼠，参考文献方法(中药药理研究方法学.北京：人民卫生出版社，1994：441)大鼠禁食不禁水24h，随机分组(同上)，灌胃给药，灌药30min后，每只大鼠分别灌服盐酸乙醇(50ml无水乙醇和1ml浓盐酸的混合物)，剂量为0.5ml/100g体重，酸化乙醇处理1h后将动物处死，摘取胃，甲醛固定后沿胃大弯剪开胃壁，洗涤后观察胃黏膜损伤情况。测量条索状出血损伤的长度，结果见下表。
表2胃对盐酸乙醇所致大鼠胃黏膜损伤的防治作用
*与对照组比较P＜0.05
**与对照组比较比较P＜0.01
***与对照组比较比较P＜0.001
Claims (6)
1.一种透明质酸铋，其特征是干燥品中铋含量为0.5％～40％，糖醛酸含量为20％～45％。
2.权利要求1所述透明质酸铋的制备方法包括以下步骤：
①将铋盐溶于含有多元醇的去离子水中；
②将可溶性透明质酸盐溶于去离子水中，用氢氧化钾溶液调溶液为碱性，其中所述可溶性透明质酸盐为透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸锌；
③将步骤①得到的溶液缓慢滴加到步骤②得到的溶液中，同时滴加氢氧化钾溶液维持溶液为碱性，搅拌反应；
④在步骤③得到的溶液中加入乙醇，沉淀，固液分离；
⑤用乙醇冲洗步骤④得到的固体沉淀，脱盐，脱水，收集沉淀，常规减压干燥制得成品。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤①中，所述铋盐为硝酸铋、氢氧化铋、氯化铋或氧化铋。
4.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤①中，所述多元醇为山梨醇、甘露醇或甘油。
5.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤④和⑤中，用丙酮或甲醇代替乙醇对反应液进行沉淀、脱盐、脱水。
6.权利要求1所述透明质酸铋用于制备预防和治疗胃肠道疾病的药物或保健药品。
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