CN110146500B - 测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法，是在胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中加入体积浓度7～20%的乙醇水溶液，振摇使溶散均匀，或者加入体积浓度不超过5%的乙醇水溶液振摇分散，再加入乙醇至分散液中乙醇体积浓度为30～50%，振摇使溶散均匀，以得到胶态溶液，离心取上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法测定，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。乙醇水溶液不仅对游离铋有较好的溶解性，而且能在一定程度上封闭胶体果胶铋分子，有效防止胶体果胶铋的动态释放铋盐过程，本发明使用乙醇水溶液分散胶体果胶铋进行游离铋的测定，游离铋测定结果更准确可靠。
Description
技术领域
本发明属于胶体果胶铋质量控制技术领域，涉及一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋测定方法，以用于控制游离铋限度，提升用药安全性。
背景技术
胶体果胶铋及其胶囊是山西振东安特生物制药有限公司前身太原市红星制药厂的首创药品。该药品于1992年7月经原国家卫生部首先批准太原市红星制药厂生产上市。
胶体果胶铋胶囊的活性成分胶体果胶铋为黄色粉末，不溶于乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂，在水中可形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中可形成凝胶。胶体果胶铋及其胶囊剂已收载于《中国药典》2015年版二部。胶体果胶铋含量以铋(Bi)计为14.0～16.0%。取胶体果胶铋50mg，加水50ml，振摇，pH值为8.5～10.5。取胶体果胶铋0.25g，置100ml具塞量筒中，加水至100ml，强力振摇1min，使成胶态溶液，静置1hr，胶态物的顶面不得下降至97ml刻度以下。
胶体果胶铋为胃粘膜保护剂，在胃酸环境中形成稳定凝胶体，覆盖在黏膜表面，使糜烂面和溃疡灶与胃酸及胃蛋白酶隔离，对受损黏膜起到保护作用，促进溃疡组织修复和愈合；可刺激内源性前列腺素和表皮生长因子产生，加速溃疡面愈合和炎症消失，同时具有一定的止血作用。胶体果胶铋作用于幽门螺旋杆菌，有利于根除胃幽门螺杆菌。
于学敏等(维敏胶囊各项试验研究结论概述[J]. 中国新药杂志, 1993, 2(3):34-36)研究表明，安特®胶体果胶铋胶囊在人工胃液中的特性黏数为126，胶体次枸橼酸铋钾的特性黏数为17，前者为后者的7.4倍。鲁巍峰(中国健康成人铋剂的吸收与药代动力学研究[D]. 北京: 中国协和医科大学, 2001)报道安特®胶体果胶铋胶囊人体几乎不吸收，胶体次枸橼酸铋片的AUC0-24hr是安特®胶体果胶铋胶囊的15.6倍。
进一步研究表明，铋的吸收与铋颗粒的大小有着直接关系。胶体果胶铋胶囊之所以比胶体次枸橼酸铋片吸收少，主要是由于胶体果胶铋的铋颗粒远远大于胶体次枸橼酸铋的铋颗粒。铋离子、小分子铋的铋颗粒小，人体吸收多；反之，大分子铋的铋颗粒大，人体吸收少。
胶体果胶铋是由果胶与铋形成的组成不定的复合物。由于果胶分子为大分子物质，且分子组成不定，因此，在胶体果胶铋的合成过程中，可能会存在未完全合成上去的铋，以及小分子铋，统称游离铋。
铋作为一种重金属，一旦过多被人体吸收，将会导致毒性反应，出现肾脏、骨关节以及中枢神经系统等的损害。
国家食品药品监督管理总局《关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）》将铋剂，包括枸橼酸铋钾颗粒、枸橼酸铋钾胶囊、枸橼酸铋钾片和胶体果胶铋胶囊列为首批选取的10个一致性评价品种，并强调鉴于过量铋盐已知的毒副作用，应在现有原料药和制剂的质量标准中增加游离铋盐的限度控制。
《中国药典》2015年版二部中，胶体果胶铋含量以铋(Bi)计，应为14.0～16.0%，但并未区别胶体果胶铋和游离铋，未对游离铋的含量做出相关规定，且采用硝酸消解后络合滴定的方法测定胶体果胶铋含量，也无法将大分子胶体果胶铋与游离铋区分开来。
CN 104880428B涉及一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中铋含量的测定方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂分散于水中，加入质子酸解离剂，使分散液中氢离子浓度达到0.8～1.2mol/L，解离完全后离心，分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色溶液显色，得到供试品溶液，在380～470nm波长处测定吸光度，与相同条件下已知浓度铋对照品溶液的吸光度比较，计算胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的铋含量。该方法解决了直接采用分光光度法测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中铋含量时高分子酸根果胶干扰严重的问题，测定结果准确度高，重复性好，可以有效控制胶体果胶铋及其制剂的产品质量。
然而，该方法最终给出的胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的铋含量中同样包含了游离铋含量，依然无法将大分子胶体果胶铋与游离铋区分开来。
中国专利申请201810000930.5涉及一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加水进行不超过1min的振摇，得到溶散均匀的胶态溶液，将胶态溶液立即离心，分离出上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法检测上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。该方法通过将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂分散于水中并离心分离，使大分子胶体果胶铋与游离铋区分开来，游离铋含量测定结果准确度高，可以有效控制胶体果胶铋及其制剂的产品质量。
胶体果胶铋分散于水中形成胶态溶液后，受胶体果胶铋分子结构中铋盐与果胶之间的结合作用力影响，胶体果胶铋存在一个动态释放铋盐的过程。因此，采用水溶液法测定胶体果胶铋中游离铋含量时，其测定结果与时间相关。如果胶体果胶铋胶态溶液的静置时间过长，所得到的游离铋测定结果中不仅包括了固有的游离铋含量，还会包括随时间延长导致的动态释放出的铋盐含量，测定结果不能表示真实的游离铋含量。所以201810000930.5专利申请严格控制加水后的振摇时间不超过1min，且分散均匀后立即离心。这无疑给实验操作带来了一定的难度，且由于每次实验的振摇时间和离心时间不可能控制完全一致，不可避免会导致测定结果的重现性较差。
发明内容
本发明的目的是克服胶体果胶铋胶态溶液静置释放游离铋的问题，提供一种测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法，以简化测定方法，提高游离铋测定的重现性。
本发明利用胶体果胶铋能够在含有乙醇的水溶液中形成具有一定胶凝性的稳定胶体分散系，及胶体果胶铋与小分子游离铋存在分子量差异的特性，通过高速离心手段将胶体果胶铋与游离铋分离，从而精密测定游离铋的含量。
本发明所述的测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法是：将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加入体积浓度7～20%的乙醇水溶液，振摇使溶散均匀，得到胶态溶液，离心取上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法测定上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。
进一步地，所述乙醇水溶液的体积浓度优选为10～16%。
适合浓度的乙醇水溶液不仅能够使胶体果胶铋分子容易地分散均匀，将胶体果胶铋中的游离铋完全溶出，且乙醇对胶体果胶铋分子又有一定的胶凝作用，使胶体果胶铋分子的稳定性增强，延缓其水解析出释放铋盐。因此，使用本发明上述方法溶散胶体果胶铋，不需要对溶散时间进行严格控制，能够获得比较稳定的胶态溶液，再经离心处理使大分子胶体果胶铋沉降后，即可获得符合要求的、没有干扰的上清液用于游离铋的测定。
然而，如果乙醇水溶液的浓度过大，虽然能更好地阻止胶体果胶铋分子的分解释放铋盐行为，但也会阻碍游离铋的快速溶出，导致测定结果可能偏低。因此，本发明除了可以选择合适的乙醇水溶液浓度对胶体果胶铋进行溶散外，还可以通过下述方法测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量，同样能够保证游离铋的快速溶出以及胶体果胶铋分子的稳定。
将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加入体积浓度不超过5%的乙醇水溶液，振摇分散，再加入乙醇调整分散液中乙醇的体积浓度为30～50%，振摇使溶散均匀，得到胶态溶液，离心取上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法测定上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。
进一步地，所述分散液中乙醇的体积浓度优选为30～40%。
本发明上述方法先加入较低浓度的乙醇溶液，并只振摇分散，将游离铋快速溶出，不要求分散均匀，随后再提高乙醇的浓度，以形成凝胶增加胶体果胶铋分子的稳定性，阻止其分解释放铋盐的行为。
胶体果胶铋在乙醇中具有一定的胶凝性。实验证明，本发明上述两种方法采用的乙醇水溶液不仅对游离铋有较好的溶解性，而且能在一定程度上封闭胶体果胶铋分子，有效防止胶体果胶铋的动态释放铋盐过程。使用一定浓度的乙醇水溶液可以使胶体果胶铋充分分散，游离铋含量在一定时间内趋于稳定，不随溶液静置时间的变化而改变，游离铋与胶体果胶铋胶态溶液达到一定的平衡，使得游离铋的测定结果更加准确可靠，更接近真实的游离铋含量，并有利于实验结果的重现性。
根据胶体果胶铋在乙醇水溶液中形成分散体系的粒度分布结果分析，胶体果胶铋分子基本上均大于0.1μm。但是，由于胶体果胶铋在乙醇水溶液中形成的稳定胶体分散系黏度大，直接过滤非常困难。因此，将本发明所述溶散均匀的胶态溶液以10000转/min以上的转速高速离心不少于5min，就能够使分散于乙醇水溶液中的大分子胶体果胶铋完全沉降下来，获得符合检测要求的、没有干扰的上清液用于游离铋的测定。
本发明最优选的离心条件是以12000转/min的转速高速离心30min。
进而，本发明也可以将所述胶态溶液先以7000～10000转/min的转速高速离心不少于5min，再将离心液以0.1μm以下的滤膜过滤，同样能够获得符合检测要求的、没有干扰的游离铋检测用上清液。
上述方法中最优选的离心条件是以8000转/min的转速离心10min。
本发明还可以将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，取离心液与低碳醇等比例混合，再以5000～7000转/min的转速离心不少于10min，依然能获得符合检测要求的、没有干扰的游离铋检测用上清液。
上述方法中，最优选的离心条件是将两次离心均以6000转/min的转速离心10min。
进而，更进一步地，本发明还可以将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，将离心液与低碳醇等比例混合，再以3000～7000转/min的转速离心不少于10min后，将离心液以0.1μm以下的滤膜过滤，所获得的上清液同样能够满足游离铋的检测要求。
其中，所述的低碳醇是乙醇、甲醇或异丙醇等常规醇类有机溶剂。
胶体果胶铋的特点是胶体特性强，黏度大，容易粘附于物体表面。制备胶体果胶铋胶态溶液时，如果将其置于表面能较高的玻璃材质容器中进行溶散，则胶体果胶铋很容易形成胶状物粘附于玻璃容器表面，不容易分散分散均匀，需要持续的强烈振摇。因此，本发明优选使用表面能较小的PP(聚丙烯)、PC(聚碳酸酯)、PE(聚乙烯)等塑料材质容器，以助于胶体果胶铋能够快速分散。
进而，本发明优选将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂加乙醇水溶液配制成含胶体果胶铋0.03～3mg/ml的均匀分散溶液。
优选地，本发明是采用紫外分光光度法测定检测胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量，即将上清液以柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的酸性显色溶液显色，在380～470nm波长处测定溶液的吸光度，与相同条件下已知浓度铋对照品溶液的吸光度比较，计算胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。
本发明上述测定方法中，所述用于测定吸光度的溶液，包括供试品溶液或铋对照品溶液，应稀释至溶液中的铋浓度为0.1～50μg/ml。优选地，所述测定溶液中的铋浓度为2～20μg/ml。更优选地，测定溶液的铋浓度为5～12μg/ml。
上述测定方法中，所述的显色溶液为水溶液或0.2～2mol/L硝酸或醋酸溶液，并含有柠檬酸或抗坏血酸0.5～10wt%，碘化钾2.5～25wt%。
进一步地，所述显色溶液为水溶液或1mol/L的硝酸或醋酸溶液，并含有柠檬酸或抗坏血酸2.5wt%，碘化钾12.5wt%。
上述测定方法中，可以采用单波长法测定游离铋含量，也可以采用双波长法，以更好的消除干扰。
其中，单波长法是采用380～470nm范围内的波长，优选采用399nm、433nm、463nm的波长；双波长法则可以采用398nm与433nm或433nm与463nm的组合，优选采用433nm与463nm的组合。
本发明所提供的游离铋含量测定方法适合于以各种方法制备的胶体果胶铋原料药，以及任何含胶体果胶铋的单方或复方制剂，包括普通片剂、胶囊、分散片、颗粒剂、干混悬剂、散剂、肠溶片、结肠溶片、肠溶胶囊、结肠溶胶囊等一切适宜的剂型。
本发明建立的测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法专属性强，较201810000930.5专利申请方法更加简单，容易操作，提高了游离铋测定的重现性。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
实施例1：测定胶体果胶铋原料药中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸约2.5g，碘化钾约12.5g，置200ml容量瓶中，加水约100ml，振摇使溶解，加1mol/L的硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸1.25%、碘化钾6.25%的溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋约250mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1ml，置50ml容量瓶中，加1mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋50μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置50ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋粉末约15mg于PC离心管中，精密称定，精密加入10%乙醇溶液6ml，振摇使溶散均匀。将PC离心管置于高速离心机中，以16000转/min的转速离心20min。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液1。取胶体果胶铋粉末约15mg于PC离心管中，精密称定，精密加入1%乙醇溶液4.42ml，振摇分散，加入无水乙醇1.58ml，振摇使溶散均匀。将PC离心管置于高速离心机中，以16000转/min的转速离心20min。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液2。
4)空白溶液制备：精密量取10%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液1。精密量取30%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液2。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液1和供试品溶液2，分别以空白溶液1和空白溶液2作参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm石英比色皿，在463nm波长处测定得到吸光度，以外标法计算出原料药中的游离铋含量。其中，供试品溶液1的测定平均值为0.62%，供试品溶液2的测定平均值为0.63%。
6)对上述两组数据进行t检验分析，结果P=0.66，R-Sq=2.00%，证明两种溶散方式无显著差异。
实施例2：测定胶体果胶铋胶囊(规格40mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸5g，碘化钾12.5g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加1mol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸2.5%、碘化钾6.25%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋约275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液2ml，置100ml容量瓶中，加0.8mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋55μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置50ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊内容物约10mg于PP离心管中，精密称定，精密加入1%乙醇2.63ml，振摇分散，加入无水乙醇1.37ml，振摇使溶散均匀。置于高速离心机中，以12000转/min的转速离心30min。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4)空白溶液制备：精密量取35%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算，每40mg铋含游离铋2.73mg，相当于标示量的6.83%。
实施例3：测定胶体果胶铋胶囊(规格50mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸20g，碘化钾50g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加1mol/L醋酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸10%、碘化钾25%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋约275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1ml，置100ml容量瓶中，加1mol/L的硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋27.5μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊内容物约10mg于PE离心管中，精密称定，精密加入12%乙醇溶液4ml，振摇使溶散均匀。置于高速离心机中，以18000转/min的转速离心15min。精密量取上清液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液1。取胶体果胶铋胶囊内容物约10mg于PE离心管中，精密称定，精密加入2%乙醇溶液2.65ml，振摇分散，加入无水乙醇1.35ml，振摇使溶散均匀。置于高速离心机中，以18000转/min的转速离心15min。精密量取上清液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液2。
4)空白溶液制备：精密量取12%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液1。精密量取35%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液2。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液1和供试品溶液2，分别以空白溶液1和空白溶液2做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算出游离铋相当于标示量的百分数。其中，供试品溶液1的测定平均值为6.25%，供试品溶液2的测定平均值为6.24%。
6)对上述两组数据进行t检验分析，结果P=0.75，R-Sq=1.07%，证明两种溶散方式无显著差异。
实施例4：测定胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取柠檬酸4g，碘化钾20g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸2%、碘化钾10%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1.5ml，置100ml容量瓶中，以0.5mol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋41.25μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液2ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋胶囊内容物约30mg于PP离心管中，精密称定，精密加11%乙醇溶液10ml，振摇使溶散均匀。置于高速离心机中，以12000转/min的转速离心30min。精密量取上清液10ml，置50ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液1。取胶体果胶铋胶囊内容物约30mg于PP离心管中，精密称定，精密加入1%乙醇溶液6.87ml，振摇分散，加入无水乙醇3.13ml，振摇使溶散均匀。置于高速离心机中，以12000转/min的转速离心30min。精密量取上清液10ml，置50ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液2。
4)空白溶液制备：精密量取11%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液1。精密量取32%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液2。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液1和供试品溶液2，分别以空白溶液1和空白溶液2做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算出每100mg铋中含有的游离铋相当于标示量的百分数。其中，供试品溶液1的测定平均值为5.75%，供试品溶液2的测定平均值为5.72%。
6)对上述两组数据进行t检验分析，结果P=0.66，R-Sq=1.96%，证明两种溶散方式无显著差异。
实施例5：测定胶体果胶铋分散片(规格50mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取柠檬酸20g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加5mol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含柠檬酸10%、碘化钾12.5%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1.2ml，置100ml容量瓶中，以0.8mol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋33μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋分散片20片，研细，取粉末约60mg于PE离心管中，精密称定，精密加入4%乙醇溶液12.5ml，振摇分散，加入无水乙醇7.5ml，使溶散均匀。置于离心机中，以8000转/min的转速离心10min。取上清液，用0.1μm的微孔滤膜抽滤，精密量取续滤液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4)空白溶液制备：精密量取40%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算，每50mg铋含游离铋3.17mg，相当于标示量的6.34%。
实施例6：测定胶体果胶铋颗粒(规格150mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸10g，碘化钾30g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加1mol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸5%、碘化钾15%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋50mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1ml，置25ml容量瓶中，以1.1mol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋20μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋颗粒，研细，取粉末约30mg于PP离心管中，精密称定，精密加16%乙醇溶液4ml，振摇使溶散均匀。以6000转/min的转速离心30min。精密量取上清液5ml，加入乙醇5ml，振摇，再以6000转/min的转速离心30min。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4)空白溶液制备：精密量取16%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算，每150mg铋含游离铋8.43mg，相当于标示量的5.62%。
实施例7：测定复方胶体果胶铋胶囊(由胶体果胶铋、甲硝唑、盐酸四环素组成，其中每粒胶囊含胶体果胶铋以铋计35mg)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸20g，碘化钾40g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加1mol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸10%、碘化钾20%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋80mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液2ml，置50ml容量瓶中，以0.7mol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋32μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取复方胶体果胶铋胶囊内容物约60mg于PE离心管中，精密称定，精密加入1%乙醇溶液12.53ml，振摇分散，加入无水乙醇7.47ml，振摇使溶散均匀。以7000转/min的转速离心20min。精密量取上清液5ml，加入异丙醇5ml，振摇，再以7000转/min的转速离心20min，取上清液，用0.1μm的针头过滤器过滤，精密量取续滤液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4)空白溶液制备：精密量取38%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算，每35mg铋含游离铋2.28mg，相当于标示量的6.52%。
实施例8：测定胶体果胶铋散(规格150mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸1g，碘化钾5g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加5mol/L醋酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸0.5%、碘化钾2.5%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋120mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1ml，置100ml容量瓶中，以1mol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋12μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋约35mg于PC离心管中，精密称定，精密加入2%乙醇溶液10.71ml，振摇分散，加入无水乙醇4.29ml，振摇使溶散均匀。以8000转/min的转速离心30min。精密量取上清液5ml，加入甲醇5ml，振摇，再以8000转/min的转速离心20min，取上清液，用0.1μm的针头过滤器过滤，精密量取续滤液2ml，置10ml容量瓶中，用显色剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4)空白溶液制备：精密量取30%乙醇溶液5ml，置25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液做参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm的石英比色皿，在463nm的波长处测定吸光度，以外标法计算，每150mg铋含游离铋10.66mg，相当于标示量的7.11%。
实施例9：测定胶体果胶铋干混悬剂(规格150mg，以铋计)中的游离铋含量。
1)显色溶液制备：取抗坏血酸10g，碘化钾25g，置200ml容量瓶中，加水100ml，振摇使溶解，加1mol/L硝酸溶液25ml，用水稀释并定容至刻度，制成含抗坏血酸5%、碘化钾12.5%的显色溶液。
2)铋对照品溶液制备：取金属铋275mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加硝酸6.4ml使溶解，用水稀释至刻度，作为铋标准储备液。精密量取铋标准储备液1ml，置100ml容量瓶中，以1mol/L硝酸溶液稀释至刻度，制成每1ml约含铋27.5μg的溶液，作为铋标准溶液。精密量取铋标准溶液4ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，作为铋对照品溶液。
3)供试品溶液制备：取胶体果胶铋干混悬剂约15mg于PP离心管中，精密称定，精密加13%乙醇溶液10ml，振摇使溶散均匀。以16000转/min的转速离心20min。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
4)空白溶液制备：精密量取13%乙醇溶液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液。
5)测定：取铋对照品溶液与供试品溶液，以空白溶液作参比，照紫外-可见分光光度法，用1cm石英比色皿，在463nm波长处测定吸光度，以外标法计算，每150mg胶体果胶铋中含游离铋10.27mg，相当于标示量的6.85%。
实施例10：不同离心分离条件对游离铋含量测定结果的影响。
取胶体果胶铋胶囊内容物约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加10%乙醇溶液至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液。以下述三种分离处理方式得到上清液，测定游离铋含量。
1、取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋含量。共测定6次，测定平均值相当于标示量的6.46%。
2、取上述胶态溶液8ml，以8000转/min的转速离心10min。取上清液，用0.1μm滤膜过滤，精密量取续滤液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋含量。共测定6次，测定平均值相当于标示量的6.45%。
3、取上述胶态溶液8ml，以6000转/min的转速离心10min。精密量取上清液5ml，加入乙醇5ml，振摇，再以6000转/min的转速离心10min。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋含量。共测定6次，测定平均值相当于标示量的6.48%。
对以上三组数据进行单因素方差分析，结果R-Sq=0.72%，R-Sq(调整)=0.00%，可见三种分离处理方式无显著差异。
实施例11：仪器精密度试验。
取铋对照品溶液，在463nm波长下测定吸光度，重复测定6次，吸光度值依次为0.3204，0.3206，0.3207，0.3209，0.3203，0.3201，相对标准偏差RSD为0.09%，仪器精密度良好。
实施例12：检出限与定量限。
制备21份空白溶液，在463nm波长下测定吸光度，分别为0.0065，0.0020，0.0030，0.0027，0.0003，0.0154，0.0031，0.0040，0.0011，0.0190，0.0086，0.0116，0.0035，0.0095，0.0139，0.0087，0.0093，0.0031，0.0012，0.0033，0.0007，计算标准偏差SD=0.005317。
根据国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)对检出限的规定计算检出限和定量限，检出限=3×0.005317=0.01595，相当于0.3μg/ml铋对照品溶液中的铋离子浓度，定量限=10×0.005317=0.05317，相当于0.9μg/ml铋对照品溶液中的铋离子浓度。
实施例13：线性范围。
精密量取铋标准溶液(27.5μg/ml) 10.0ml、5.0ml、2.5ml、1.0ml、0.5ml、0.25ml，分别置于25ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，在463nm波长下测定吸光度。以最小二乘法对吸光度与铋标准溶液浓度进行线性回归，回归方程A=0.0576C+0.0098，相关系数R2=0.9997，线性关系良好。
实施例14：重复性试验。
按照下述方法分别制备胶体果胶铋原料药、胶体果胶铋胶囊(规格100mg)、胶体果胶铋胶囊(规格50mg)的供试品溶液各6份，测定吸光度，计算游离铋含量。具体测定结果见表1～表3。
分别取胶体果胶铋原料药、胶体果胶铋胶囊(规格100mg)内容物约10mg，精密称定，置塑料离心管中，精密加10%乙醇溶液4ml，振摇使溶散均匀，以12000转/min的转速离心30min以上。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取胶体果胶铋胶囊(规格50mg)内容物约10mg，精密称定，置塑料离心管中，精密加入5%乙醇溶液2.95ml，振摇分散，加入无水乙醇1.05ml，振摇使溶散均匀。以12000转/min的转速离心30min以上。精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
结果：胶体果胶铋原料药及不同规格胶体果胶铋胶囊各6份样品测定结果的RSD均不大于2.0%，方法重复性良好。
实施例15：回收率试验。
取胶体果胶铋粉末约10mg，精密称定，置塑料离心管中，精密加10%乙醇溶液4ml，振摇使溶散均匀，以12000转/min的转速离心30min以上。精密量取上清液2ml，再精密加入铋标准溶液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。共制备6份，测定吸光度，计算回收率，结果见表4。
取胶体果胶铋胶囊(100mg规格)内容物约10mg，精密称定，置塑料离心管中，精密加10%乙醇溶液4ml，振摇使溶散均匀，以12000转/min的转速离心30min以上。精密量取上清液2ml，再精密加入铋标准溶液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。共制备6份，测定吸光度，计算回收率，结果见表5。
取胶体果胶铋胶囊(50mg规格) 内容物约10mg，精密称定，置塑料离心管中，精密加入5%乙醇溶液2.95ml，振摇分散，加入无水乙醇1.05ml，振摇溶散均匀混匀，以12000转/min的转速离心30min以上。精密量取上清液2ml，再精密加入铋标准溶液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。共制备6份，测定吸光度，计算回收率，结果见表6。
测定结果显示本发明方法回收率较好，测定准确性良好。
实施例16：不同静置时间对胶体果胶铋原料游离铋含量测定结果的影响。
1、取胶体果胶铋粉末约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加水至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液，分别于1min、10min、20min、40min、60min、90min、120min取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋含量，其值分别为0.71%、0.81%、0.95%、1.02%、1.13%、1.21%、1.23%。
2、取胶体果胶铋粉末约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加10%乙醇溶液至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液，分别于1min、10min、20min、40min、60min、90min、120min取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋含量，其值分别为0.69%、0.70%、0.72%、0.75%、0.76%、0.79%、0.81%。
3、取胶体果胶铋粉末约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加5%乙醇溶液147.37ml振摇分散，加无水乙醇至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液，分别于1min、10min、20min、40min、60min、90min、120min取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋含量，其值分别为0.70%、0.72%、0.76%、0.79%、0.80%、0.81%、0.82%。
测定结果显示：在控制时间1min以内，三种方法的测定结果基本一致。但以水为分散介质时，随着胶态溶液静置时间的延长，测定出的游离铋含量数值随之增大。而以乙醇水溶液作为分散介质时，游离铋含量数值随胶态溶液的静置时间变化缓慢，证明其胶体稳定性增加，游离铋含量的测定结果更加准确可靠，接近真实游离铋含量，有利于实验结果的重现性。
实施例17：不同静置时间对胶体果胶铋胶囊(规格100mg，以铋计)游离铋含量测定结果的影响。
1、取胶体果胶铋胶囊内容物约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加水至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液，分别于1min、10min、20min、40min、60min、90min、120min取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋占标示量百分数，其值分别为4.92%、5.56%、6.26%、7.13%、7.54%、8.25%、8.46%。
2、取胶体果胶铋胶囊内容物约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加10%乙醇溶液至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液，分别于1min、10min、20min、40min、60min、90min、120min取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋占标示量百分数，其值分别为4.73%、4.78%、4.84%、4.98%、5.23%、5.48%、5.55%。
3、取胶体果胶铋胶囊内容物约0.5g，精密称定，置200ml容量瓶中，加5%乙醇溶液147.37ml振摇分散，加无水乙醇至刻度，强力振摇，使均匀分散成胶态溶液，分别于1min、10min、20min、40min、60min、90min、120min取取上述胶态溶液4ml，以12000转/min的转速高速离心30min，再精密量取上清液2ml，置10ml容量瓶中，用显色溶液稀释至刻度，摇匀，在463nm波长处测定吸光度，计算游离铋占标示量百分数，其值分别为4.88%、4.92%、4.96%、5.17%、5.39%、5.62%、5.83%。
Claims (18)
1.一种测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加入体积浓度7～20%的乙醇水溶液，振摇使溶散均匀，得到胶态溶液，离心取上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法测定上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述乙醇水溶液的体积浓度为10～16%。
3.一种测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加入体积浓度不超过5%的乙醇水溶液振摇分散，再加入乙醇至分散液中乙醇体积浓度为30～50%，振摇使溶散均匀，得到胶态溶液，离心取上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法测定上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述分散液中乙醇的体积浓度为30～40%。
5.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征是将所述溶散均匀的胶态溶液以10000转/min以上的转速高速离心不少于5min。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征是将所述胶态溶液以12000转/min的转速高速离心30min。
7.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征是将所述胶态溶液先以7000～10000转/min的转速高速离心不少于5min，再将上清液以0.1μm以下的滤膜过滤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征是将所述胶态溶液以8000转/min的转速离心10min。
9.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征是将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，取上清液与低碳醇等比例混合，再以5000～7000转/min的转速离心不少于10min。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是两次离心均以6000转/min的转速离心10min。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征是所述的低碳醇是乙醇、甲醇或异丙醇。
12.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征是将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，将上清液与低碳醇等比例混合，再以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，将上清液以0.1μm以下的滤膜过滤。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征是所述的低碳醇是乙醇、甲醇或异丙醇。
14.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂加一定乙醇水溶液制成含胶体果胶铋0.03～3mg/ml的胶态溶液。
15.根据权利要求1～4任一所述的方法，其特征是将上清液以柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的酸性显色溶液显色，在380～470nm波长处测定溶液的吸光度，与相同条件下已知浓度铋对照品溶液的吸光度比较，计算胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征是将用于测定吸光度的溶液稀释至溶液中的铋浓度为0.1～50μg/ml。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征是所述的显色溶液为水溶液或0.2～2mol/L硝酸或醋酸溶液，并含有柠檬酸或抗坏血酸0.5～10wt%，碘化钾2.5～25wt%。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征是所述的显色溶液为水溶液或1mol/L的硝酸或醋酸溶液，并含有柠檬酸或抗坏血酸2.5wt%，碘化钾12.5wt%。
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