CN105560188B - 一种胶体果胶铋药物合物及其质量控制方法 - Google Patents

一种胶体果胶铋药物合物及其质量控制方法 Download PDF

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Abstract

所述涉及一种胶体果胶铋药物组合物及其质量控制方法，对该药物组合物的特性黏数，半乳糖醛酸含量，果胶铋（以铋计）含量及其均匀度中的任一个或者几个指标进行控制，提高了胶体果胶铋药物组合物的稳定性和治疗效果，对提高该产品及制药行业的技术进步产生重大影响，将会在胶体果胶铋类药物质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

Description

一种胶体果胶铋药物合物及其质量控制方法
技术领域 涉及一种胶体果胶铋药物组合物的制备及其质量控制方法
技术背景
胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的铋盐类化合物。
胶体果胶铋能在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中形成凝胶，具有较强的胶体特性，与溃疡表面具有很强的亲和力，促进溃疡的愈合和炎症的消失，亦能刺激黏膜上皮细胞分泌粘液和杀灭幽门螺杆菌，可在胃粘膜上形成一层牢固的保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用，其显著特点在于胶体特性及与受损伤胃肠粘膜和胃肠疾病的致病菌幽门螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此粘附性粘附作用的强弱，对受损伤胃肠粘膜保护作用和杀灭HP的作用呈正比关系，即此选择性粘附作用越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对幽门螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽门螺旋杆菌，越有利于胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。与其它胶态铋制剂比较，胶体果胶铋的胶体特性好，为胶体碱式枸橼酸铋钾的7.4倍。而且铋属微毒类物质，铋吸收后分布于身体各处，以肾最多，肝次之，而胶粘性好的胶态铋制剂，血铋于治疗中上升缓慢，吸收少，可减少因铋蓄积而对肝肾的影响。因此，胶体果胶铋的临床治疗效果与其特性黏数有关。
胶体果胶铋的高选择粘附性作用不仅取决于铋离子，而更大程度也决定于与其结合的酸根，铋离子含量与果胶酸根含量的比例决定其胶体特性，对受损肠胃的粘膜、幽门螺杆菌的高选择性粘附作用。半乳糖醛酸为果胶酸根降解后的单体，酸和碱能将连接半乳糖醛酸的糖苷键断裂，使其由半乳糖醛酸聚合体变为半乳糖醛酸单体，测定胶体果胶铋中半乳糖醛酸的含量，以控制铋离子和果胶酸根的比例，增强胶体果胶铋的胶体特性和治疗效果具有重要意义。
另外，由于铋属微毒类物质，大多数化合物在消化道中难吸收，不溶于水，仅稍溶于组织液。铋吸收后分布于身体各处，以肾最多，肝次之。大部分贮存在体内的铋，在数周以至数月内方可由尿排出。因此必须严格控制铋每次的服用量，尽量减少铋蓄积而中毒，参照含量均匀度要求,检查其中有效物质的含量均匀度。
目前在胶体果胶铋制剂的制备中主要参照标准为《中国药典》2010年版二部关于胶体果胶铋规定，其检测标准主要为新药转正标准中关于胶体果胶铋的质量检测方法和标准，以上这些标准中仅对阳离子铋的含量进行控制，未对与疗效有关的指标等做出规定。
WS1-(X-104)-96Z胶体果胶铋新药转正标准规定了原料药胶体果胶铋的药品标准，但对于胶体果胶铋药物组合物的标准，不同的剂型，其标准不同，疗效也不同。
申请号为201110300984.1的中国专利提出了胶体果胶铋药物组合物的质量检测方法，针对现行的胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制方法存在对与疗效有关的指标质控不够严谨，以致产生对疗效较差的产品可控性查的问题。增加了特性黏数、均匀性、半乳糖醛酸含量测定项目及指标，有效的保证产品的临床疗效，但未对其中各技术参数做更为细致的研究，以至于本领域技术人员无法更进一步提高胶体果胶铋的疗效。
发明内容
所述的目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物，其剂型为干混悬剂；
所述的另一个目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，弥补现有技术中对于胶体果胶铋制剂(干混悬剂)对于质量控制和检测标准的空白，提高胶体果胶铋制剂的质量，为产品临床用药的安全、有效提供保证。
为实现所述的目的，可以通过以下方式实现：
所述胶体果胶铋药物组合物的成分及含量配比如下：
重量份为130-160份原料药胶体果胶铋(以铋计)，重量份为420-460份的填充剂，重量份为10-20份的絮凝剂，其中填充剂可选甘露醇，絮凝剂可选磷酸氢二钠。
所述中还可加入甜菊素，橙油香精中的一种或两种，作为矫味剂。
优选的，所述各组分的重量比为：
胶体果胶铋(以铋计)150份；甘露醇455份；磷酸氢二钠15份。
所述的技术方案为：
提供一种胶体果胶铋药物组合物，并对所述胶体果胶铋药物组合物的特性黏数，半乳糖醛酸含量，铋离子含量均匀度中的任一个或者几个指标进行控制。
其中，所述药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定，其数值为不低于1000。
该药物组合物特性黏数的测定方法为：精密称取胶体果胶铋干混悬剂50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计(《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法)的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管、自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m1下降至测定线m2处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T0)；计算特性黏数[η]。
式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。
所述胶体果胶铋药物组合物半乳糖醛酸含量按照《中国药典》2010年版二部附录VII A电位滴定法测定。
半乳糖醛酸含量的测定方法为：取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VII A)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
控制每1.46g胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，半乳糖醛酸的转移率为96-102％。
所述胶体果胶铋药物组合物铋离子含量应为标示量的90-110％，铋离子的含量均匀度A+1.80S为不大于5。
所述的胶体果胶铋药物组合物照《中国药典》2010年版二部附录X E含量均匀度方法测定，其中铋离子含量的测定方法为，取所述胶体果胶铋药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(浓硝酸与水的体积比为1:2)10ml，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)；
求10袋药物组合物铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。其所得结果应符合(中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度)规定。
所述胶体果胶铋药物组合物还具有以下指标：
含果胶铋以铋(Bi)计算，应为标示量的90.0％～110.0％；
【性状】所述药物组合物为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜。
【鉴别】(1)取所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋0.75mg)，加水10ml，搅拌，用稀硫酸酸化，加10％硫脲溶液数滴，即生成深黄色。
(2)取所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋1.5mg)，加水25ml，搅拌，用稀硫酸3～5滴酸化后，生成絮状沉淀，加碘化钾试液，即生成黄色至棕黄色沉淀。
(3)取所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋15mg)，加热水10ml，搅拌均匀，放冷，加乙醇10ml，即发生胶凝。
【检查】碱度取所述药物组合物的细粉适量(约相当于铋15mg)，加水100ml，振摇，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，pH值应为8.5～10.5。
干燥失重取所述药物组合物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％(中国药典2010年版二部附录ⅧL)
沉降体积比取所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，用力振摇1分钟，静置1小时，应符合规定(中国药典2010年版二部附录I O)。
所述其他应符合口服混悬剂项下有关的各项规定(中国药典2010年版二部附录IO)。
所述优选的，所述胶体果胶铋药物组合物的指标为：
1)所述药物组合物中，含果胶铋，以铋Bi计算，应为标示量的90.0％～110.0％；
2)所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；
3)所述药物组合物碱度pH值应为8.5～10.5，
4)所述药物组合物减失重量不得过2.0％；
5)所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9
6)所述药物组合物含量均匀度A+1.80S≤5；
7)所述药物组合物特性黏数不得低于1000；
8)每1.46g药物组合物中半乳糖醛酸含量为不应低于0.4g；
10)所述药物组合物的规格150mg，以铋计；
11)所述药物组合物的有效期36个月。
另外，为保证本申请所述胶体果胶铋药物组合物更易于成型，本申请所述胶体果胶铋药物组合物的减失重量也可为不得超过3.0％；动物实验表明，该药物组合物铋离子含量均匀度A+1.8S不超过5.02时，对产品无任何不良影响，因此，其铋离子含量均匀度A+1.8S也可为不超过5.02。
优选的，所述胶体果胶铋药物组合物中填充剂为甘露醇。
絮凝剂为磷酸氢二钠。
所述胶体果胶铋药物组合物中还可加入甜菊素，甘油香精中的一种或两种，作为矫味剂。
所述胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，也适用于其他剂型的胶体果胶铋制剂，如颗粒剂、胶囊剂或片剂等。
所述胶体果胶铋药物组合物的有益效果是：
所述通过控制胶体果胶铋药物组合物的特性黏数、半乳糖醛酸的含量以及铋离子的含量均匀度等几个指标，保证所述胶体果胶铋制剂的临床疗效，使所述胶体果胶铋药物组合物质量标准更加科学合理可控。
经大量试验研究表明，所述胶体果胶铋药物组合物特性黏数不低于1000时，所述药物的粘附性作用相对较强，对受损伤的胃肠粘膜保护作用和灭杀幽门杆菌的作用也越强，有利于根除幽门螺旋杆菌、胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，以及降低胃肠疾病治愈后的复发率。
另一方面，半乳糖醛酸为果胶酸根降解后的单体，铋离子含量与果胶酸根含量的比例决定胶体果胶铋原料药和制剂的特性和受损伤粘膜、幽门杆菌的高选择性粘附作用。所述胶体果胶铋药物组合物控制其半乳糖醛酸的含量在每1.46g不低于0.4g，半乳糖醛酸的转移率在96-102％时，其特性黏数也较高，临床效果普遍较高，提高了所述产品在治疗中的治疗效果。
在控制胶体果胶铋药物组合物的特性黏数、半乳糖醛酸的含量最佳的情况下，控制药物中铋离子的含量和其均匀度，从而可以进一步避免毒副反应的发生，实现对产品的质量可控。
综上所述，所述胶体果胶铋药物组合物通过对胶体果胶铋药物组合物的质量指标进行有效的控制，提高了胶体果胶铋干混悬剂的药物稳定性和治疗效果，对提高该产品及制药行业的技术进步产生重大影响，在胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。
具体实施例
实施例1胶体果胶铋原料药的制备
(1)将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入23.78g左右的40％氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液50g左右，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；
(2)中将步骤(1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃左右搅拌，，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml 95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；
(3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml 95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先75℃左右真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。
实施例2胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方：胶体果胶铋 1000g(以150g铋计)
甘露醇 455g
磷酸氢二钠 15g
规格：150mg(以铋计)
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例3胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方:胶体果胶铋 900kg(以1.35kg铋计)
甘露醇 409.5kg
磷酸氢二钠 13.5kg
规格：150mg(以铋计)
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成90万袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例4胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方：胶体果胶铋(以铋计) 130g
甘露醇 420g
磷酸氢二钠 10g
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例5胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方：胶体果胶铋(以铋计) 160g
甘露醇 460g
磷酸氢二钠 20g
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
比较例1、
取符合国家药典标准的胶体果胶铋原料药，按照实施例2-5中任意一种的方法制备胶体果胶铋干混悬剂。
比较例2.
将符合CN102507381A中所述标准的胶体果胶铋原料药照实施例2或3中方法制备胶体果胶铋干混悬剂。
比较例3.
制备符合CN102507381A中所述标准的胶体果胶铋胶囊，颗粒剂或片剂。
实验例
1、对实施例2、实施例3、实施例4和实施例5中胶体果胶铋干混悬剂的质量测定本品含果胶铋以铋(Bi)计算，应为标示量的90.0％～110.0％。
【性状】本品为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜。
【鉴别】(1)取本品的细粉适量(约相当于铋0.75mg)，加水10ml，搅拌，用稀硫酸酸化，加10％硫脲溶液数滴，即生成深黄色。
(2)取本品的细粉适量(约相当于铋1.5mg)，加水25ml，搅拌，用稀硫酸3～5滴酸化后，生成絮状沉淀，加碘化钾试液，即生成黄色至棕黄色沉淀。
(3)取本品的细粉适量(约相当于铋15mg)，加热水10ml，搅拌均匀，放冷，加乙醇10ml，即发生胶凝。
【检查】碱度 取本品的细粉适量(约相当于铋15mg)，加水100ml，振摇，依法测定(《中国药典》2010年版二部附录ⅥH)，pH值应为8.5～10.5。
干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0％(《中国药典》2010年版二部附录ⅧL)
沉降体积比 取本品，按使用时的比例，加水用力振摇1分钟，静置1小时，应符合规定(《中国药典》2010年版二部附录I O)。
含量均匀度 铋离子含量的测定为取所述药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(浓硝酸与水的体积比为1:2)10ml，加热使溶解，再加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)，
求10袋药物组合物的铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值
A(A＝|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。其所得结果应符合(中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度)规定。
特性黏数 精密称取胶体果胶铋干混悬剂50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计(《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法)的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m1下降至测定线m2处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T0)；计算特性黏数[η]。
式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。
其他应符合口服混悬剂项下有关的各项规定(《中国药典》2010年版二部附录IO)。
【含量测定】
铋 取重量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于铋75mg),加硝酸溶液(浓硝酸与水的体积比为1:2)5ml，加热使溶解，再加水150ml与二甲酚橙指示液2滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)。
半乳糖醛酸 取重量差异项下的内容物，混合均匀，取本品5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VII A)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。每1.46g胶体果胶铋制剂含半乳糖醛酸(C6H10O7)不得低于0.4g。
实验例2、胶体果胶铋干混悬剂的特性黏数的研究
方法：参照《中国药典》2010年版二部附录VI G黏度测定法中的第三法及专利文献“胶体果胶铋药物组合物的质量检测方法”进行研究测定：
精密称取胶体果胶铋干混悬剂各50mg，置于100ml容量瓶中，加水约30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于恒温(25℃±0.1℃)水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管、夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m1下降至测定线m2处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T0)；计算特性黏数[η]。
式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。
照上述确定后方法测定胶体果胶铋干混悬剂特性黏数，结果如下：
表1 样品测定结果
2.1精密度试验：
取所述实施例2胶体果胶铋干混悬剂，精密称取125mg，置于250ml容量瓶中，加水定容至刻度，照所述实验例2测定方法，依法测定6次，计算特性黏数。
表2 精密度试验结果
结论:结果表明本方法精密度较好。
2.2重复性试验：
取所述实施例2中制备的胶体果胶铋胶体果胶铋干混悬剂，精密称取50mg，共6份，置于100ml容量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，作为供试品溶液，照实验例2测定方法，计算特性黏数。
表2 重复性试验结果
结论：从上述数据得知，本方法重复性较好。
2.3所述产品特性黏数与申请号为201110300984.1产品的比较
照实验例2确定的测定方法，测定胶体果胶铋干混悬剂与申请号为201110300984.1的胶体果胶铋的比较结果如下：
表3 样品测定结果
结论：所述胶体果胶铋干混悬剂的特性黏数均大于1000，而胶体果胶铋制剂的特性黏数与疗效有关，其疗效与对比专利相比，其疗效上存在有显著的优越性。
实验例3胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的研究
实验例3对胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量参照《中国药典》果胶[含量测定]项下半乳糖醛酸测定方法进行研究。选择合适的测定方法，排除测定方法中可能对实验结果造成影响的因素，最终确定所述胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸合适的含量。
3.1滴定方法的选择
取实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取5.0g，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml)的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次,每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应(用1％硝酸银溶液至不显白色沉淀)，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。备用。
3.1.1指示剂滴定法
精密称取干燥残渣量的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇使分散均匀，加酚酞指示液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至粉红色消失，用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)滴定至溶液微显粉红色，记录消耗体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
3.1.2电位滴定法
照电位滴定法(《中国药典》2010年版二部附录VII A)测定
精密称取干燥残渣量的1/10重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加酚酞指示液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法测定，用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)滴定，记录电位突跃时消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表4 滴定方法选择结果
结论：指示剂滴定法相比于电位滴定法，指示终点稍后移，因出现反色现象，不能准确判定终点，可能会引起因操作原因带来较大的误差。而电位滴定中电位突变明显，相对于指示剂滴定法准确度更高，故选用电位滴定方法进行测定。
3.2测定方法的确定
在选择电位滴定方法进行测定时，干燥残渣取样量适当的增加，布氏漏斗洗涤的次数，搅拌时间，干燥时间，皂化时间适当的缩短以及辅料对实验结果影响无明显的差异，故中半乳糖醛酸含量的测定方法确定为：
取实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VII A)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。另取胶体果胶铋原料5.0g同法测定。
结论：胶体果胶铋原料及干混悬剂均有明显的电位突跃点。
3.3重复性试验
分别取实施例2所制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物约5.0g，共6份，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表5 胶体果胶铋干混悬剂重复性试验结果
结论：结果表明，本方法重复性好。
3.4半乳糖醛酸转移率的对比
照电位滴定法(《中国药典》2010年版二部附录VII A)测定
方法：取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次。每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VII A)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
另取干混悬剂的对应原料进行半乳糖醛酸测定，计算转移率。结果如下：
表6 半乳糖醛酸测定结果及转移率结果及对比
结论：本方法测定的转移率在96～102％之间，含量在80-85％之间，均大于对比专利，该方法可行，且测得三批胶体果胶铋干混悬剂的半乳糖醛酸值均大于0.40g/1.46g。
实验例4含量均匀度的研究
4.1含量均匀度的测定
照《中国药典》2010年版二部附录X E含量均匀度方法：参照含量测定项下方法进行研究检测。
取照实施例2制备的产品3批，各10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(浓硝酸与水的体积比为1:2)10ml，加热使溶解，在加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)。得到的产品中胶体果胶铋的含量结果见表：
表7 胶体果胶铋干混悬剂含量均匀度检测结果
4.2含量均匀度的对比
取实施例2-5所得胶体果胶铋药物组合物3批和申请号为201110300984.1产品，各10组，每组1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液(浓硝酸与水的体积比为1:2)10ml，加热使溶解，在加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于10.45mg的铋(Bi)。测得的结果与所述的含量均匀度的对比结果，见下表：
表8含量均匀度的对比
结论：实施例2-5所得胶体果胶铋药物组合物的含量符合药典标准，并且其含量均匀度的控制比对比专利合理。
实验例5胶体果胶铋干混悬剂稳定性研究
长期试验：供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，对重点考察项目(性状、碱度、干燥失重、沉降体积比、铋含量、半乳糖醛酸含量、特性黏数、微生物限度等)进行检测，12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测，将结果与0个月比较。其中批号120902、121101、121102的产品为实施例2所制得。
表9批号120902产品稳定性研究
表10批号121101产品的稳定性数据
表11 批号121102产品的稳定性数据
结论：三批样品的长期12个月稳定性研究结果与0天比较均无显著差异，根据药品注册批件有效期暂定36个月。
实验例6与现有产品的比较
将经过实验例1-5所述质量检测和控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂，与比较例1-3中所得胶体果胶铋制剂的数据指标进行比较，结果如表12所示，其中经实验例1-5方法所得的产品的指标大致相同，表12所得数据为实施例2-5胶体果胶铋药物组合物各项数据，各实施例数值波动范围可忽略不计，其中铋离子含量以标示量计(％)。
表12 比较结果
结论：利用本申请所述质量控制方法，其检测指标更为严格，所得胶体果胶铋干混悬剂粘附性高，可控数据指标更多，其中铋离子和半乳糖醛酸的含量更加合理可控。
实验例7动物实验
所述的胶体果胶铋干混悬剂作为胃肠粘膜保护剂和杀灭幽门螺旋杆菌的用途，可用于治疗胃或十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃病或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。
利用本申请所述质量控制方法所得的胶体果胶铋药物组合物(干混悬剂)与符合现有技术或标准的胶体果胶铋药物组合物的治疗效果的比较。其中本申请所述产品的疗效大致相同，本实验例中所用产品为实施例2-5中所得产品。
7.1对大鼠胃溃疡的治疗试验
实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的Wistar大鼠50只，分为5组，禁食，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂、比较例1、比较例2和比较例3控制方法或标准所得胶体果胶铋干混悬剂或药物组合物，1h后每只大鼠灌服1ml无水乙醇，60min后颈椎脱臼处死，摘全胃并注入1％甲醛溶液10ml，置同样浓度的甲醛中固定10min以上然后沿胃大弯剪开胃壁，观察胃粘膜损伤情况。治疗结果见表13.
表13 小鼠胃溃疡疗效的对比
注：**P＜0.01，实验组与对照组比较
结论：本申请控制方法所得药物的治疗效果优于其他组。
7.2对大鼠抗炎的治疗试验
实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋与比较例1、比较例2和比较例3控制方法或标准所得产品，1h后每只动物左耳内外用2％的巴豆油涂抹，4h后将大鼠处死，剪下两耳，用直径9mm打孔器打下圆耳片，扭力天平称重，并计算肿胀抑制率。见表14
表14 大鼠抗炎的治疗情况
结论：本实验表明本申请所述方法得到的胶体果胶铋干混悬剂抗炎效果优于其他产品。
7.3慢性胃炎的治疗实验
实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的实验用兔50只，分为5组，人工造模致慢性胃炎后，分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋与比较例1、比较例2和比较例3控制方法或标准所得产品治疗，12周后观察治疗效果，其结果见表15
表15 慢性胃炎治疗模型
注：**P＜0.01，实验组与对照组比较
结论：本申请所述控制方法得到的胶体果胶铋干混悬剂对慢性胃炎的治疗效果优于其他标准或质量要求下的相应药物，且实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。
7.4 Hp的根除率
实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，人工造模。分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂与比较例1-3控制方法或标准所得干混悬剂或药物组合物进行治疗，观察治疗效果。
表16 Hp的根除率实验
结论：实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性。
7.5急性毒性实验
实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠50只，分为5组，人工造模。分别给予生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂与比较例1-3控制方法或标准所得干混悬剂或药物组合物进行治疗，观察治疗效果。
表17 急性毒性实验
结论：实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性，证明所述所述控制方法得到的胶体果胶铋干混悬剂相对于现有产品，毒性较小。
7.6血铋浓度测定
家兔连续灌胃治疗剂量的药物3周，测定血铋浓度。其中所给药物分为生理盐水，本申请控制方法所得胶体果胶铋干混悬剂与比较例1-3控制方法或标准所得干混悬剂或药物组合物。
表18 血铋浓度
结论：经实验例7.6中结果可知，与现有技术产品相比，经本申请所述控制方法所得的胶体果胶铋干混悬剂给药后血铋浓度低，提高了安全性。

Claims (6)

1.一种胶体果胶铋药物组合物，其剂型为干混悬剂，包括重量份为150份原料药胶体果胶铋，以铋重量份计算，重量份为455份的填充剂甘露醇，重量份为15份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，其特征在于，该药物组合物的特性黏数不低于1000，每1.46g胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，所述药物组合物中半乳糖醛酸的转移率控制为96-102％，药物组合物铋离子含量应为标示量的90-110％，铋离子含量均匀度A+1.8S不大于5，原料药胶体果胶铋的半乳糖醛酸的含量为80-85％；
所述原料药胶体果胶铋的制备方法如下：
(1)将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入23.78g的40％氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液50g，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；
(2)将步骤(1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃搅拌，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml 95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；
(3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml 95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先75℃真空干燥5小时，再将产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。
2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物特性黏数按照中国药典2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定。
3.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的特性黏数的测定方法为称取胶体果胶铋干混悬剂50mg，置于100ml容量瓶中，加水30ml，振摇或超声使其均匀分散，并加水定容至刻度，摇匀，用3号垂熔玻璃漏斗滤过，弃去初滤液，取续滤液20ml装入洁净、干燥的乌氏黏度计的球B内，将黏度计垂直固定于25℃±0.1℃的恒温水浴中，并使水浴的液面高于球C，放置15分钟后，将管口1、3各接一乳胶管，夹住管口3的胶管，自管口1处抽气，使供试品溶液的液面缓缓升高至球C的中部，放开管口3，再放开管口1，使供试品溶液在管内自然下落，用秒表准确记录液面至测定线m1下降至测定线m2处的流出时间，重复测定两次，两次测定值相差不得超过0.1秒，取两次的平均值为供试品溶液的流出时间(T)；取经3号垂熔玻璃漏斗滤过的纯水，同样重复2次，2次测定值应相同，为纯水的流出时间(T0)；计算特性黏数[η]
式中C为供试品溶液中铋的浓度，g/ml。
4.根据权利要求1所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物半乳糖醛酸含量按照《中国药典》2010年版二部附录VIIA电位滴定法测定。
5.根据权利要求4所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物半乳糖醛酸含量的测定方法为：取重量差异项下的内容物5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加0.5mol/L氢氧化钠滴定液20.0ml，搅拌15分钟后，加0.5mol/L盐酸滴定液20.0ml振摇至粉红色消失，照附录VIIA电位滴定法用0.5mol/L氢氧化钠滴定液测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积；每1ml 0.5mol/L氢氧化钠滴定液相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
6.根据权利要求1所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物铋离子含量照《中国药典》2010年版二部附录XE含量均匀度方法进行控制，其中铋离子的含量测定方法为取所述胶体果胶铋药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液10ml,其中浓硝酸与水的体积比为1:2，加热使溶解，在加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液呈黄色；每1ml的0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液相当于10.45mg的铋(Bi)。
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