CN105572126B - 一种胶体果胶铋药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，所述药物组合物剂型为干混悬剂，包括重量份为130‑160原料药胶体果胶铋（以铋计），重量份为420‑460份的填充剂甘露醇，重量份为10‑20份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，所述药物组合物半乳糖醛酸转移率为96‑102%，每1.46g胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，特性黏数为不低于1000，对该药物组合物的铋离子含量及其均匀度进行控制，提高了胶体果胶铋干混悬剂的药物稳定性和治疗效果，会对提高该产品及制药行业的技术进步产生重大影响，将对胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

Description

一种胶体果胶铋药物组合物

技术领域

本发明涉及一种提高胶体果胶铋药物组合物的质量的方法。

背景技术

胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的铋盐类化合物。

由于胶体果胶铋药物组合物能够在水中形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中形成凝胶，具有较强的胶体特性，与溃疡表面具有很强的亲和力，促进溃疡的愈合和炎症的消失，亦能刺激黏膜上皮细胞分泌粘液和杀灭幽门螺杆菌，可在胃粘膜上形成一层牢固的保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用。其显著特点在于胶体特性及与受损伤胃肠粘膜和胃肠疾病的致病菌幽门螺旋杆菌的高选择性粘附作用。此选择性粘附作用的强弱与该类化合物对受损伤胃肠粘膜的保护作用和杀灭幽门螺旋杆菌的作用呈正相关，即此选择性粘附作用越强，对受损伤胃肠粘膜保护作用和对幽门螺旋杆菌杀灭作用越强，越有利于根除幽门螺旋杆菌，越有利于胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，越有利于降低胃肠疾病治愈后的复发率。与其它胶态铋制剂比较，胶体果胶铋的胶体特性好，为胶体碱式枸橼酸铋钾的7.4倍。

但是，铋属微毒类物质，大多数化合物在消化道中难吸收，不溶于水，仅稍溶于组织液。基于上述原因，因严格控制铋每次的服用量，尽量减少铋蓄积而中毒。

目前在胶体果胶铋制剂的制备中主要参照标准为《中国药典》2010年版二部关于胶体果胶铋规定，其检测标准主要为新药转正标准中关于胶体果胶铋的质量检测方法，未对与疗效有关的指标等做出规定。

WS1-(X-104)-96Z胶体果胶铋新药转正标准规定了原料药胶体果胶铋的药品标准，但对于胶体果胶铋药物组合物的标准，不同的剂型，其标准不同，疗效也不同。

申请号为201110300984.1的中国专利提出了胶体果胶铋药物组合物的质量检测方法，针对现行的胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制方法存在对与疗效有关的指标质控不够严谨，以致产生对疗效较差的产品可控性差的问题。增加了特性黏数、均匀性、半乳糖醛酸含量测定项目及指标，有效的保证产品的临床疗效，但未对其中各技术参数做更为细致的研究，以至于本领域技术人员无法更进一步提高胶体果胶铋的疗效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种胶体果胶铋制剂，其剂型为干混悬剂；

本发明的另一个目的在于提供一种新的质量控制指标，弥补现有技术中对于胶体果胶铋制剂（干混悬剂）对于质量控制和检测标准的空白，提高胶体果胶铋制剂的质量，为产品临床用药的安全、有效提供保证。

为实现本发明的目的，可以通过以下方式实现：

本发明胶体果胶铋干混悬剂的成分及含量配比如下：

胶体果胶铋（以铋计）：130-160份；填充剂420-460份；絮凝剂10-20份。

其中填充剂可选甘露醇。

絮凝剂可选磷酸氢二钠。

本发明中还可加入甜菊素，橙油香精中的一种或两种，作为矫味剂。

优选的，本发明各组分的重量比为：

胶体果胶铋（以铋计）150份；甘露醇455份；磷酸氢二钠15份。

本发明的技术方案为：

对半乳糖醛酸转移率为96-102%，每1.46g胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，特性黏数为不低于1000的胶体果胶铋药物组合物的铋离子含量及其均匀度进行控制。

本发明所述的胶体果胶铋药物组合物的铋离子含量参照《中国药典》2010年版二部胶体果胶铋[含量测定]项下方法测定铋含量，并参照中国药典2010年版二部附录X E[含量均匀度]项下规定控制铋离子的含量均匀度。

具体的，本发明所述胶体果胶铋药物组合物含量均匀度的质量检测控制方法为：铋离子含量的测定取所述胶体果胶铋药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500 ml的锥形瓶中，加硝酸溶液10 ml，浓硝酸与水的体积比为1:2，加热使溶解，再加水300 ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）滴定至溶液呈黄色。每1 ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）相当于10.45 mg的铋（Bi）。

求10袋胶体果胶铋药物组合物中铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值只差的绝对值A(A=|100-平均值|)，计算A+1.8S的数值。

此外，本发明所述胶体果胶铋药物组合物的半乳糖醛酸的含量照《中国药典》2010年版二部附录VII A电位滴定法测定。

胶体果胶铋药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ G黏度测定法中的第三法进行测定。

本发明所述的胶体果胶铋干混悬剂还具有的指标为

1）所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；

2）所述药物组合物碱度pH值应为8.5~10.5，

3）所述药物组合物减失重量不得过2.0%；

4）所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9

5）所述药物组合物的规格150mg，以铋计；

其测定方法为

碱度取所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，振摇，依中国药典2010年版二部附录Ⅵ H法测定，pH值应为8.5~10.5；

干燥失重照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L所述，取所述药物组合物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过2.0%；

沉降体积比照中国药典2010年版二部附录I O所述，取所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，用力振摇1分钟，静置1小时，其沉降体积比应符合规定；

另外，为保证本申请所述胶体果胶铋药物组合物更易于成型，本申请所述胶体果胶铋药物组合物的减失重量也可为不得超过3.0%。

本发明所述胶体果胶铋药物组合物铋离子含量为标示量的90-110%，含量均匀度A+1.8S不高于5。

经动物实验表明，本申请所述胶体果胶铋药物组合物的铋离子含量均匀度为5左右时，对该药物组合物的安全性和药效无任何不良影响，因此，本申请所述的胶体果胶铋药物组合物的铋离子含量均匀度A+1.8S也可控制为不大于5.02。

本发明的有益效果是：

（1）本发明通过控制药物中铋离子的含量和其均匀度，避免毒副反应的发生，提高了产品的安全性。

（2）通过控制胶体果胶铋药物组合物中铋离子含量及其均匀度，能够进一步控制产品中铋离子和果胶酸根的比例，提高产品的粘附性能，增加其疗效。

（3）在已有技术指标基础上，对铋离子含量均匀度提出了新的要求，实现对产品的更好的质量可控。

综上所述，本发明通过控制药物中铋离子的含量和其均匀度，避免毒副反应的发生，实现对产品的质量可控，提高了胶体果胶铋干混悬剂的药物稳定性和治疗效果，会对提高该产品及制药行业的技术进步产生重大影响，将会在胶体果胶铋质量控制领域产生明显的科技进步和推动作用。

具体实施方式

实施例

1.胶体果胶铋的制备

（1）将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22 g；加入23.78 g左右的40%氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全（即复测pH恒定）后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56 g、山梨醇17.89 g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40%氢氧化钾溶液50g左右，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；

（2）中将步骤（1）配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49 ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃左右搅拌，保温反应0.5小时，再加入纯化水105 g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550 ml 95%乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95%乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；

（3）将胶体果胶铋粗品湿品加入400 ml 95%乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95%乙醇淋洗，滤饼先75℃左右真空干燥5小时，再讲产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。

2、胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方：胶体果胶铋1000(以150 g铋计)

甘露醇 455 g

磷酸氢二钠15 g

规格：150 mg（以铋计）

生产方法：1）将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2）将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50 Hz；3）混合后对产品进行取样（取样量约为30 g）检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

3、胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方: 胶体果胶铋900 kg

甘露醇 409.5 kg

磷酸氢二钠13.5 kg

规格：150 mg（以铋计）

生产方法：1）将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2）将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50 Hz；3）混合后对产品进行取样（取样量约为30 g）检测，合格后，分装成90万袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

4、胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方：胶体果胶铋（以铋计) 130 g

甘露醇 420 g

磷酸氢二钠 10 g

生产方法：1）将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2）将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50 Hz；3）混合后对产品进行取样（取样量约为30 g）检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

5、胶体果胶铋干混悬剂的制备

处方：胶体果胶铋（以铋计) 160 g

甘露醇 460 g

磷酸氢二钠 20 g

生产方法：1）将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2）将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50 Hz；3）混合后对产品进行取样（取样量约为30 g）检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。

比较例

1、申请号为201110300984.1的产品含量均匀度的测定

取申请号为201110300984.1产品，共10组，分别置500 ml的锥形瓶中，加入硝酸溶液10 ml，硝酸溶液中浓硝酸和水的体积比为1:2，加热使溶解，在加水300 ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）滴定至黄色。每1 ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）相当于10.45 mg的铋（Bi）。

实验例

1、胶体果胶铋药物组合物含量均匀度的测定

本发明中含量均匀度照中国药典2010年版二部附录X E含量均匀度方法：参照含量测定项下方法进行研究检测。

测定方法为：取按照本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂产品3批，各10组，分别置500ml的锥形瓶中，加入硝酸溶液10ml，硝酸溶液中浓硝酸和水的体积比为1:2，加热使溶解，在加水300ml与二甲酚橙指示液4滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）滴定至溶液呈黄色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05 mol/L）相当于10.45 mg的铋（Bi）。结果见表1：

表1 胶体果胶铋干混悬剂含量均匀度检测结果

结论：本发明胶体果胶铋干混悬剂中，铋离子的含量均为标示量的90-110%之间，且其含量均匀度A+1.80S的值均不大于5。

2、与申请号为201110300984.1的产品含量均匀度的对比

将比较例1和实施例2中所得结果进行对比测得的结果与本发明的含量均匀度的对比结果，见下表：

表2 含量均匀度对比结果

结论：本发明中胶体果胶铋干混悬剂的铋离子含量均匀度优于对比专利。

3、药效学实验

3.1、对大鼠胃溃疡的治疗试验

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠18只，分为3组，人工造模至大鼠胃溃疡模型。分别给予生理盐水，本发明实施例2所制备的产品和对比专利产品，观察治疗效果。见表3

表3 小鼠胃溃疡疗效的对比

注：实验组与对照组比较**P<0.01，差别有显著性。

结论：本发明胶体果胶铋干混悬剂对胃溃疡的作用明显，且抑制率高于比较例组。

3.2、对大鼠胃炎的治疗试验

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠18只，分为3组，人工造模至大鼠胃炎模型。分别给予生理盐水，本发明实施例2所制备的产品和对比专利产品，观察治疗效果。见表4

表4 对大鼠胃炎的治疗试验

结论：本发明所得胶体果胶铋药物组合物的抗炎作用高于比较例组。

3.3、Hp的根除率

实验方法：取周龄一致、品种和性别相同的大鼠18只，分为3组，人工造模至大鼠胃Hp模型。分别给予生理盐水，本发明实施例2所制备的产品和对比专利产品，观察治疗效果。见表5

表5 Hp的根除率实验

结论：实验组与对照组比较P<0.01，差别有显著性，本发明控制方法所得的胶体果胶铋药物组合物对Hp的根除率优于现有产品。

Claims (8)

1.一种胶体果胶铋药物组合物，其特征在于，所述药物组合物剂型为干混悬剂，包括重量份为130-160份原料药胶体果胶铋，以铋重量份计算，重量份为420-460份的填充剂甘露醇，重量份为10-20份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，所述药物组合物半乳糖醛酸转移率为96-102%，每1.46g胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，特性黏数为不应低于1000，对所述药物组合物的铋离子含量及其均匀度指标进行控制，所述药物组合物铋离子含量为标示量的90-110%，铋离子的含量均匀度A+1.80S不高于5，A为标示量与均值之差的绝对值，S为标准差。

2.根据权利要求1所述胶体果胶铋药物组合物，其特征在于原料药胶体果胶铋的重量份为150，以铋重量份计算，甘露醇的重量份为455，磷酸氢二钠的重量份为15。

3.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于所述药物组合物中半乳 糖醛酸的含量照《中国药典》 2010年版二部附录A电位滴定法测定。

4.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于所述药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录Ⅵ G黏度测定法中的第三法进行测定。

5.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于对所述药物组合物铋离子的含量均匀度进行控制，其方法照中国药典2010年版二部附录X E含量均匀度方法，具体步骤为：铋离子含量的测定，取所述药物组合物10袋，每袋1.46g，分别置500ml的锥形瓶中，加硝酸溶液10 ml，其中浓硝酸与水的体积比为1:2，加热使溶解，再加水300 ml与二甲酚橙指示液4滴，用浓度为0.05 mol/L的乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液呈黄色，每1ml浓度为0.05 mol/L的乙二胺四醋酸二钠滴定液相当于10.45 mg的铋（Bi）；求10袋胶体果胶铋药物组合物中铋离子含量的平均值和标准差S，以及标示量与均值之差的绝对值A，A=|100-平均值|，计算A+1.8S的数值，并将其数值控制在不高于5。

6.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还具有以下指标：

1）所述药物组合物性状应为微黄色粉末或颗粒；气芳香，味甜；

2）所述药物组合物碱度pH值应为8.5~10.5；

3）所述药物组合物减失重量不得过2.0%；

4）所述药物组合物沉降体积比不得低于0.9；

5）所述药物组合物的规格150mg，以铋计；

所述指标的测定方法为：

碱度 取所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，振摇，依中国药典2010年版二部附录Ⅵ H法测定，pH值应为8.5-10.5；

干燥失重 照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L所述，取所述药物组合物，在105℃干燥至恒重，减失重量不得超过2.0%；

沉降体积比 照中国药典2010年版二部附录IO所述，取所述药物组合物的细粉约相当于铋15mg，加水100ml，用力振摇1分钟，静置1小时，其沉降体积比应符合规定。

7.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的减失重量不得超过3.0%。

8.根据权利要求5-7任一种所述的胶体果胶铋药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中铋离子的含量均匀度A+1.8S也为不大于5.02。