CN106511344A

CN106511344A - 一种胃酸分泌抑制剂的新用途

Info

Publication number: CN106511344A
Application number: CN201510583562.8A
Authority: CN
Inventors: 王虹
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-09-14
Filing date: 2015-09-14
Publication date: 2017-03-22

Abstract

本发明涉及一种胃酸分泌抑制剂的新用途，所述新用途即，富马酸洛那普啶通过静脉给药途径，在抑制胃酸分泌，提高胃内pH值的同时，抑制胃蛋白酶活性，从另一个方面降低了粘膜的损伤因素，从而利于血小板在出血部位聚集、凝集和使已凝固的血凝块不被溶解，助于出血部位的止血、促进凝血、稳定血痂，起到修复粘膜的作用。从而在“应激状态时并发的急性胃黏膜损害以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血。”等方面的治疗及预防作用。

Description

一种胃酸分泌抑制剂的新用途

技术领域：

本发明涉及一种胃酸分泌抑制剂的新给药途径及新用途。

背景技术：

富马酸洛那普啶，化学结构如下：

化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸盐

英文化学名称：

1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine monofumarate

分子式：C₁₇H₁₆FN₃O₂SC₄H₄O₄

分子量：461.46

CAS号：881681-01-2

富马酸洛那普啶是一种吡咯类的衍生物，属于一种新型的钾离子竟争性酸阻滞剂。目前在国际上，富马酸洛那普啶仅有日本获得上市许可，其给药途径胃肠道给药，剂型为片剂。上市产品的适应症为：胃溃疡，十二指肠溃疡、反流性食道炎、幽门杆菌感染、非甾体抗炎药引起的胃溃疡或十二指肠溃疡。

富马酸洛那普啶由武田制药公司开发，于2014年2月28日向日本提交上市申请。其化合物专利：CN200680040789.7，申请日：2006年08月29日，到期日：2026年08月29日，法律状态：有权。工艺专利：201080018114.9，申请日：2010年02月24日，到期日：2030年02月24日，法律状态：审中-实审。组合物专利：WO2014003199，申请日：2013年6月26日，

与传统质子泵抑制剂兰索拉唑相比，富马酸洛那普啶是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的K+而起作用，临床和动物实验表明，富马酸洛那普啶比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，能迅速缓解消化道症状，离解后酶活性恢复，不良反应少，数项临床试验均证实了，富马酸洛那普啶对于糜烂性食管炎、预防及治疗胃、十二指肠溃疡，作为一线治疗方案根除幽门螺杆菌等均有显著的治疗作用，疗效高于兰索拉唑，不良反应小。富马酸洛那普啶亲脂性高、解离常数高，在酸性环境下，不需要酸活化，即可起效。富马酸洛那普啶对质子泵的抑制作用无需酸的激活，以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。富马酸洛那普啶在酸中稳定，能迅速升高胃内pH值，发挥抑酸效果。在治疗剂量时富马酸洛那普啶对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小，安全性好，更易耐受。传统PPI由CYP2C19代谢，而富马酸洛那普啶并不主要由CYP2C19代谢，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著，能更好的满足患者的个体化用药方案。

CN200680040789.7公开了富马酸洛那普啶化合物及其组合物，也公开了其作为药物的用途，其主要用途描述在以下段落：

[17]上述[16]的药物组合物，其为胃酸分泌抑制剂(acid secretioninhibitor)。

[18]上述[16]的药物组合物，其为钾竞争性胃酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker)。

[19]上述[16]的药物组合物，其为治疗或预防消化性溃疡，佐-埃(Zollinger-Ellison)综合症，胃炎，糜烂性食管炎(erosive esophagitis)，反流性食管炎，症状性胃食管返流疾病(symptomatic gastroesophageal reflux disease)(症状性GERD(symptomatic GERD))，功能性消化不良(functional dyspepsia)，胃癌，胃MALT淋巴瘤或胃酸过多症的药物；或者为由于消化性溃疡的上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage)，急性应激性溃疡(acute stressulcer)，出血性胃炎或侵入性应激反应(invasive stress)的抑制剂。

一种治疗或预防消化性溃疡，佐-埃综合症，胃炎，糜烂性食管炎，反流性食管炎，症状性胃食管返流疾病(症状性GERD)，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤或胃酸过多症的方法；或者抑制由于消化性溃疡的上消化道出血，急性应激性溃疡，出血性胃炎或侵入性应激反应的方法，该方法包括将有效量的上述[1]或[2]的化合物或其前药给药于哺乳动物。

上述[1]或[2]的化合物或其前药在药物组合物或抑制剂的制备中的用途，其中所述药物组合物用于治疗或预防消化性溃疡，佐-埃综合症，胃炎，糜烂性食管炎，反流性食管炎，症状性胃食管返流疾病(症状性GERD)，功能性消化不良，胃癌，胃MALT淋巴瘤或胃酸过多症；所述抑制剂用于抑制由于消化性溃疡的上消化道出血，急性应激性溃疡，出血性胃炎或侵入性应激反应。本发明的效果：

由于化合物(I)具有优异的质子泵抑制作用(常规的质子泵抑制剂如奥美拉唑、兰索拉唑等与H+/K+-ATP酶的半胱氨酸残基形成共价键并不可逆地抑制酶活性，而化合物(I)由于可逆地抑制质子泵(H+/K+-ATP酶)活性，因而以K+拮抗剂抑制方式抑制胃酸分泌，所以其有时称作钾竞争性胃酸阻滞剂：P-CAB或者胃酸泵拮抗剂(ACPA或APA))，所以其在临床上可提供有用的药物组合物，用于预防和/或治疗消化性溃疡(例如，胃溃疡，术后应激性(postoperative stress)引起的胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡(anastomoticulcer)，非甾体抗炎剂引起的溃疡，术后应激性引起的溃疡等)；佐-埃综合症；胃炎；糜烂性食管炎；反流性食管炎如糜烂性反流性食管炎等；症状性胃食管返流疾病(症状性GERD)如非糜烂性的反流疾病(non-erosive reflux disease)或无食管炎的胃食管返流疾病等；功能性消化不良；胃癌(包括与归因于白介素-1的基因多态性促进的白介素-1β产生有关的胃癌)；胃MALT淋巴瘤；胃酸过多症；或者由于消化性溃疡的上消化道出血，急性应激性溃疡，出血性胃炎或侵入性应激反应(如各自均需要加强治疗的大手术要求的术后集中管理引起的应激反应、脑血管疾病、头部创伤、多器官衰竭和大面积烧伤)的抑制剂等。而且，化合物(I)用于预防和/或治疗气道病症、哮喘等，麻醉前给药，幽门螺旋杆菌的根除或辅助根除等。由于化合物(I)具有低毒性而且水溶解性、体内动力学和功效表达优异，所以其可用作药物组合物。此外，由于化合物(I)即使在酸性条件下仍然稳定，这使得该化合物可以作为常规的片剂等经口给药，无需配制成包有肠溶衣的制剂。其结果是，片剂等制剂可以制得更小，其优点在于吞咽困难的患者特别是老人和儿童容易吞咽。另外，由于不存在包有肠溶衣的制剂所具有的缓释作用，所以胃酸分泌抑制作用的表达迅速，且症状如疼痛等的缓解迅速。

另外，该专利说明书第30页还公开了以下内容：

本发明的化合物(I)及其前药(下文中有时简称为本发明的化合物)具有质子泵抑制作用，并有效地抑制胃酸分泌。另外，由于它们具有低毒性(如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等)和高的水溶解性，而且稳定性、体内动力学(可吸收性、分布、代谢、排泄等)和功效表达优异，所以它们可用作药剂。

本发明的化合物可用于治疗或预防哺乳动物(例如，人，猿，羊，牛，马，狗，猫，兔，大鼠，小鼠等)中的消化性溃疡(例如，胃溃疡，术后应激性引起的胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，非甾体抗炎剂引起的溃疡等)；佐-埃综合症；胃炎；糜烂性食管炎；反流性食管炎如侵蚀性反流性食管炎等；症状性胃食管返流疾病(症状性GERD)如非糜烂性的反流疾病或无食管炎的胃食管返流疾病等；功能性消化不良；胃癌(包括与白介素-1的基因多态性所促进的白介素-1β的产生有关的胃癌)；胃MALT淋巴瘤；胃酸过多症；由于消化性溃疡的上消化道出血，急性应激性溃疡，出血性胃炎或侵入性应激反应(例如大手术要求的术后集中管理引起的应激反应，脑血管疾病，头部创伤，多器官衰竭和大面积烧伤，各自均需要增强的治疗)等；气道病症；哮喘等；麻醉前给药；幽门螺旋杆菌的根除或辅助根除等。

如本文中所使用的，上述反流性食管炎和症状性胃食管返流疾病(症状性GERD))有时共同简称为GERD。

本发明的化合物在本发明的药物组合物中的含量为约0.01～100％重量，相对于整个组合物。尽管随给药对象、给药途径、目标疾病等而变化，但是当该化合物例如作为抗溃疡药经口给药于成人(60kg)时，其剂量为约0.5～1500mg/天，优选为约5～150mg/天，基于活性成分。本发明的化合物可以每日给药一次，或者每日分2或3份给药。

但上述专利没有公开富马酸洛那普啶具有以下适应症：

应激状态时并发的急性胃黏膜损害以及重症疾病应激状态引起的上消化道出血，胃手术后引起的上消化道出血。也没有公开富马酸洛那普啶通过静脉给药可以治疗和预防上述疾病。

胃黏膜损伤因素包括胃酸和胃蛋白酶两个方面，关于胃内的外化学环境可以影响胃粘膜出血的生理止血问题，早在40年代就引起了学者们的注意，Smith 1942年曾指出：低pH值对凝血酶的形成有不利的作用。Tocatin及其同事1954年曾报道：在典型的胃内环境中，粘膜出血部位难以形成足够粗大的血块以获得有效止血，同时所形成的血块还可以进行再消散的作用，注意到盐酸及胃蛋白酶可以影响血凝块的形成。Freireich 1966年曾报道：低pH值有抑制血小板聚集的作用。William Green于1978年报道了关于pH值和胃蛋白酶对血小板聚集以及血小板聚集后的复散和血凝方面的影响，做了系统的实验和观察，他利用拘缘酸抗凝剂(6份0.1M枸橼酸钠+4份0.1M枸橼酸)抗凝的静脉血，用低速离心处理后获得含高浓度血小板血浆(血浆内血小板含量300万450万/mm³)，然后在不同pH值条件下加上促血小板聚集素(A.D.P.)，观察在不同pH值条件下，对血小板聚集和再分散的影响。实验结果显示：低pH值对血小板聚集的抑制作用，William Green同时还发现，在盐酸中加入适量的胃蛋白酶对血小板聚集后的再分散有加速的作用。

本发明发现，富马酸洛那普啶除了可以治疗上述公开的疾病之外，通过静脉给药可以抑制胃蛋白酶活性，从而开发出一种富马酸洛那普啶通过静脉途径给药的新的药物用途。

发明内容：

本发明在实验中意外的发现，富马酸洛那普啶除了可以治疗上述公开的疾病之外，还可以抑制胃蛋白酶活性，从而治疗应激状态时并发的急性胃黏膜损害以及重症疾病应激状态引起的上消化道出血，胃手术后引起的上消化道出血。从而扩大了富马酸洛那普啶的临床用途。

为此，本发明的一个目的是提供富马酸洛那普啶的一个新的给药途径及一个新的用途。

本发明提供一种富马酸洛那普啶在制备“应激状态时并发的急性胃黏膜损害，重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血。”的药物中的应用。

分别地，本发明提供富马酸洛那普啶在制备一种治疗和预防应激状态时并发的急性胃黏膜损害的药物中的应用。

或

富马酸洛那普啶在制备一种治疗和预防重症疾病应激状态引起的上消化道出血的药物中的应用。

或

富马酸洛那普啶在制备一种治疗和预防胃手术后引起的上消化道出血的药物中的应用。

本发明所述的应用，其特征在于：所述药物能够抑制胃蛋白酶活性，降低粘膜损伤因素，有效的预防和治疗了胃黏膜的损伤。

本发明所述的应用，其特征在于：所述药物有助于血小板在出血部位聚集、凝集和使已凝固的血凝块不被溶解，为创伤面的愈合提供了良好的化学环境，有助于溃疡的恢复。

本发明所述的应用，其特征在于：所述药物有助于出血部位的止血、可促进凝血、稳定血痂、保护粘膜的作用。

本发明所述的应用，其特征在于：所述药物为富马酸洛那普啶的静脉注射剂。

本发明所述的应用，其特征在于：所述治疗和预防的给药剂量为5mg～50mg/次。

本发明所述的应用，其特征在于：富马酸洛那普啶注射剂在临床使用中与葡萄糖和氯化钠注射液配伍使用。

本发明所述的应用，其特征在于：富马酸洛那普啶注射剂在临床使用中与100ml的5％葡萄糖注射液配伍使用。

本发明所述富马酸洛那普啶注射剂，包括液体制剂，固体制剂，混悬剂，乳剂，脂质体等，优选的为注射液、冻干粉针或粉针剂，规格为5mg～100mg。

本发明所述富马酸洛那普啶注射剂可以采用以下方法制备，将本发明所述富马酸洛那普啶和注射用水混合，必要时加入辅助溶解的辅料，根据制剂学常规技术制备成注射用水针或粉针。

以上疾病和现有技术中所述富马酸洛那普啶可以治疗的疾病的主要差别在于：

首先是作用机理的不同：

富马酸洛那普啶针在针对胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎、幽门杆菌感染、非甾体抗炎药引起的胃溃疡或十二指肠溃疡等疾病的治疗，是通过抑制K对H+K+－ATP酶的结合使胃酸分泌减少。我们通过研究发现富马酸洛那普啶不仅能够抑制胃酸分泌，提高胃内pH值，还能够能够抑制胃蛋白酶活性，从而有助于血小板在出血部位聚集、凝集和使已凝固的血凝块不被溶解，有助于出血部位的止血、可促进凝血、稳定血痂，粘膜修复作用。

其次是给药途径的不同：人体在应激状态、重症疾病、胃手术后等情况下，无法通过胃肠道给药，通过静脉给药是患者及时、有效、安全、便捷的给药途径。

再有是给药剂量的不同：

富马酸洛那普啶在针对胃溃疡，十二指肠溃疡、反流性食道炎、幽门杆菌感染、非甾体抗炎药引起的胃溃疡或十二指肠溃疡等病症的使用剂量是10～20mg/次。富马酸洛那普啶的水溶性差，其口服固体制剂在体内的溶解吸收差，因此胃肠道途径给药的剂量会大于静脉给药。通过我们的动物实验显示，折合人体使用5mg的剂量即有明显的疗效。静脉给药途径避免了人体吸收过程，药物100％被人体吸收，更小的药物剂量就可以起到治疗作用，因此，更有效的保证了患者的用药安全性。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

药理实验

试验1：

富马酸洛那普啶注射液对胃酸及胃蛋白酶活性的抑制作用材料：

仪器：酶标仪(美国Bio-Tek公司生产，型号：ELX-800)；低温高速离心机(德国Eppendorf公司生产，型号：5810型)；紫外-可见分光光度计(日本岛津生产，型号：UV1601)。

药品与试剂：富马酸洛那普啶注射液由北京欧克兰医药技术开发中心提供，批号：20150501，给药剂量分别为：0.8、1.6、2.4mg/kg；对二甲氨基偶氮苯(国药集团化学试剂北京有限公司，批号：201401112，分析纯)；酚酞(国药集团化学试剂北京有限公司，批号：20130428，分析纯)；胃蛋白酶测试盒(南京建成科技有限公司，批号：20150208)；大鼠胃蛋白酶联免疫检测试剂盒(上海丽臣生物科技有限公司，批号：20150304)；其余试剂均为分析纯，水为蒸馏水。

动物：试验采用健康Wistar大鼠，♀，体质量(200±20)g，动物购买后适应性饲养7d后开始实验。

试纸：精密试纸(上海试剂三厂，批号：20150121，pH：0.5～5.0)

方法：

分组与给药：取大鼠随机分为空白(蒸馏水)组、洛那普啶低、中、高剂量(0.8、1.6、2.4mg/kg)组，依次记为A、B、C、D四组，每组10只，连续ig给予相应药物10d。

胃液pH的检测：大鼠第9天给药后禁食，第10天给药后禁水。末次ig给药3h后，用10％水合氯醛(5ml/kg)ip麻醉并结扎幽门，术后5h处死大鼠，收集全部胃液于离心管中，以离心半径4cm、3000r/min离心15min，吸取上清液备用。测量胃液总量，用精密pH试纸测定胃液pH值。

胃液游离酸度和总酸度的检测：取胃液2ml，置于锥形瓶中，加入托佛氏试剂及酚酞指示剂各2滴，用0.02mol/L NaOH液滴定，恰至红色消失、出现姜黄色为止，作为游离酸滴定终点。记录消耗NaOH液毫升数乘以10，得游离酸度(mmol/L)。继续用NaOH液滴定至显微红色，为总酸度滴定终点。两次滴定消耗的NaOH液毫升数乘以10，得总酸度(mmol/L)。

胃蛋白酶活性的检测：按照胃蛋白酶测试盒说明书进行检测，取反应终止后的样本在660nm波长处测定光密度(OD)，计算胃蛋酶活性(U/ml)。

胃蛋白酶含量的测定：按照大鼠胃蛋白酶酶联免疫检测试剂盒说明书进行操作，反应结束后的酶标板在酶标仪450nm波长处测定OD，代入回归方程(以胃蛋白酶标准品OD值对质量浓度进行回归分析)计算胃蛋白酶含量。

胃组织病理变化的观察：电镜下观察各组大鼠末次给药后胃组织的病理变化。

试验结果：

胃液pH值变化与A组比较，B、C、D组大鼠胃液的pH升高，差异有统计学意义(P＜0.01)。

大鼠胃液中胃蛋白酶含量及活性、胃酸及pH值结果

结论：

通过本实验发现，富马酸洛那普啶注射液各组与空白对照相比，有增加大鼠胃液pH、抑制游离酸、促进总酸分泌、抑制胃蛋白酶活性的作用；同时对胃蛋白酶合成影响并不明显。

实验2，富马酸洛那普啶注射液对小鼠水浸应激性胃粘膜病变模型的作用

实验目的：

应激性胃粘膜病变，是临床危重疾病和严重心理障碍的常见并发症，易合并出血。由于其发生机制尚未完全明确，临床防治效果不够理想。目前认为应激性胃粘膜病变的发生涉及胃粘膜保护机制削弱、损伤因素作用相对增强及机体的神经内分泌功能失调等多种因素。应激状态下，由于损伤因子的攻击和防御作用的减弱，可出现下丘脑调控垂体等内分泌腺体功能障碍，胃粘膜微循环障碍胃粘膜表面上皮层抗酸屏障受损，迷走神经兴奋性异常增高，壁细胞激活，胃粘膜内脂质过氧化物含量升高和氧自由基产生增加等多方面改变。最终，胃粘膜对H+和胃蛋白酶失去抵抗力，从而导致胃粘膜糜烂、溃疡和出血。

我们通过实验观察了富马酸洛那普啶注射液对小鼠水浸应激性胃粘膜病变模型的作用。

实验材料：

药物：富马酸洛那普啶注射液由北京欧克兰医药技术开发中心提供，批号：20150501

动物：昆明种健康雄性小鼠，动物购买后适应性饲养7d后开始实验。仪器及设备：显微镜(NIKON型号：SMZ800)

实验方法：

取小鼠60只，雌、雄各半，随机分为6组，禁食不禁水24h后，注射给药1次。10min后，将小鼠四肢固定于鼠板上，垂直浸入23±0.5℃水中。浸入深度至剑突水平，12h后取出，颈椎脱位处死。打开腹腔，结扎贲门和幽门并经胃壁向胃腔内注入1％的甲醛液2ml，将胃取出浸入1％甲醛液中，30min后沿胃大弯剖开，解剖显微镜下计数胃部出现的溃疡点数目。

试验结果显示：富马酸洛那普啶注射液在0.8～4mg·kg-1剂量下，对小鼠水浸应激性胃粘膜病变的形成具有很强的抑制作用，表现为溃疡数和溃疡发生率下降，且呈量效关系。在剂量为0.8mg·kg-1时溃疡数即明显下降，与对照组相比有显著性差异(P<0.01)，剂量为1.6mg·kg-1时，抑制作用更为明显，抑制率为76.50％，在剂量2.4mg·kg-1下，抑制率达82.60％。

实验3，富马酸洛那普啶注射液对水浸大鼠胃粘膜损伤以及胃出血的预防作用

实验目的：

应激性溃疡(stress ulcer，SU)是临床各种危重疾病和严重心理障碍的常见并发症，一旦合并出血或穿孔，处理困难，病死率较高。但SU的发生机制目前尚未完全明确。观察富马酸洛那普啶对应激状态下大鼠胃粘膜损伤及胃泌酸功能的影响。

实验材料：

动物：健康雄性SD大鼠24只，体重180～200g。将SD大鼠随机分为3组；生理盐水组、生理盐水+应激组和富马酸洛那普啶注射液+应激组。各组大鼠禁食24h、禁水1h。

仪器及设备：pH计德国赛多利斯公司生产；德国Leitz石蜡切片机；显微镜(NIKON型号：SMZ800)

实验方法：

动物分组：健康雄性SD大鼠24只，体重180～200g，将SD大鼠随机分为3组；各组大鼠禁食24h、禁水1h。

试验药物：富马酸洛那普啶注射液由我公司公司生产，实验前用5％葡萄糖注射液稀释，浓度为2.4mg/ml

动物模型：生理盐水+应激组和富马酸洛那普啶+应激组于应激之前半小时分别注射lml生理盐水和富马酸洛那普啶2.4mg/kg，然后将上述两组大鼠束缚于鼠板上并浸入19±1℃水中，水面平胸骨剑突水平，持续4h。

胃粘膜大体变化：生理盐水组大鼠胃粘膜色泽红润，未见损伤性改变。生理盐水+应激组大鼠的胃腔内见有大量积血，粘膜表面附有多量血痂，拭去血迹后见腺胃部弥漫性点线状出血、糜烂及溃疡形成。与生理盐水+应激组相比，注射富马酸洛那普啶后应激组大鼠胃粘膜损伤程度明显减轻，胃腔内无血性积液，腺胃区粘膜仅见少许散在的斑点状糜烂。

胃粘膜组织学变化：生理盐水组大鼠胃粘膜结构完整，腺体排列整齐，层次清楚。生理盐水+应激组粘膜可见明显出血、坏死及大片状脱落，粘膜中断，溃疡呈火山口状，几乎深达粘膜肌层，其周边细胞肿胀、变性明显。预防注射富马酸洛那普啶后应激组镜下见胃粘膜轻度充血水肿，偶见表层上皮小片状脱落，无出血及溃疡形成。

上述研究结果表明：于应激之前半小时，注射富马酸洛那普啶进行预防，再给予同样应激，胃液pH明显上升，UI显著下降，胃粘膜损伤程度明显减轻，无溃疡形成，因此富马酸洛那普啶能有效预防SU的发生，其预防机制与抑制胃酸分泌有关。

本研究采用WRS模型，应激后大鼠胃粘膜可见明显出血、坏死和溃疡形成，说明动物模型制作非常成功。本研究还表明，应激状态下UI明显升高，而胃液pH值则异常降低，且降低程度与胃粘膜病变密切相关，从而证实了胃酸在SU发生中的作用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制：

实施例1

富马酸洛那普啶小针注射液的制备：

规格：5ml:10mg

一、处方：

二、制备工艺：

1.称量、配液：

称取处方量的葡萄糖和依地酸钙二钠，加入到配制总量80％的注射用水中(水温＜50℃)，搅拌溶解；然后称取处方量的洛那普啶加入配液罐中充分搅拌，至完全溶解。然后加入0.1％(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，静置吸附15分钟，药液经0.45μm滤器过滤除炭。

2.pH值调节：

以0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至2.5～3.5，补加注射用水至全量，药液经0.22μm微孔滤器过滤。

3.灌装、熔封

中间体检验合格后灌装于5ml棕色安瓿瓶中、冲氮、熔封。

4.灭菌：

将合格的半成品传入灭菌间，经湿热121℃，15min灭菌；冷却，检漏。

5.灯检、外包、入库

实施例2

富马酸洛那普啶中针注射液的制备：

规格：20ml:20mg

一、处方：

二、制备工艺：

1.称量、配液：

2.pH值调节：

3.灌装、熔封

中间体检验合格后灌装于20ml棕色安瓿瓶中、冲氮、熔封。

4.灭菌：

5.灯检、外包、入库

实施例3

富马酸洛那普啶大输液注射液的制备：

规格：100ml:20mg

一、处方：

二、制备工艺：

1.称量、配液：

2.pH值调节：

以0.1mol/L盐酸或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～6.5，补加注射用水至全量，药液经0.22μm微孔滤器过滤。

3.分装、轧盖：

中间体检验合格后灌装于100ml大输液瓶中、加塞、轧盖。

4.灭菌

5.灯检、外包、入库

实施例4

富马酸洛那普啶冻干粉针的制备：

规格：10mg

一、处方：

二、制备工艺：

1.称量、配液：

准确称取处方量的甘露醇和依地酸钙二钠，加处方量90％的注射用水，搅拌使溶解；另称取处方量洛那普啶，加至甘露醇溶液中，搅拌至完全溶解。然后加入0.1％(g/ml)针用活性炭，搅拌均匀，静置吸附15分钟，药液经0.45μm滤器过滤除炭。pH值调节：

以0.1mol/L盐酸溶液调节pH值至2.0～3.0，补加注射用水至全量，药液经0.22μm微孔滤器过滤。

2.分装与冷冻干燥：

在无菌操作室内遮光操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取约3ml分装于7ml西林瓶中，半压胶塞；制品入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至－40℃(板温预先冷至－20℃)，保持1小时，制冷冷凝器温度至－55℃；开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0×10‐2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5℃；6小时后板温升至－10℃恒定，品温随板温约每小时升温3℃，真空度维持6.0×10‐2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点－15℃左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率每小时5℃，7小时后板温升至25℃，品温约经14小时至25℃，保温3小时，干燥箱极限真空为6.0×10‐2mBar左右；停机，进经净化处理、箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。

实施例5

实施例1小水针使用方法详解：

静脉滴注：临用前将加入l00毫升5％葡萄糖注射液中，静脉滴注；本品静脉滴注时间应在15～20分钟或更长。禁止用其他其溶剂或其他药物溶解和稀释。

预防应激状态时并发的急性胃黏膜损害预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血的起始剂量的起始剂量均为5mg。

Claims

1.富马酸洛那普啶在制备一种治疗和预防应激状态时并发的急性胃黏膜损害的药物中的应用。

2.富马酸洛那普啶在制备一种治疗和预防重症疾病应激状态引起的上消化道出血的药物中的应用。

3.富马酸洛那普啶在制备一种治疗和预防胃手术后引起的上消化道出血的药物中的应用。

4.根据权利要求1～3所述的任一应用，其特征在于：所述药物能够抑制胃蛋白酶活性，降低粘膜损伤因素，有效的预防和治疗了胃黏膜的损伤。

5.根据权利要求1～3所述的任一应用，其特征在于：所述药物有助于血小板在出血部位聚集、凝集和使已凝固的血凝块不被溶解，为创伤面的愈合提供了良好的化学环境，有助于溃疡的恢复。

6.根据权利要求1～3所述的任一应用，其特征在于：所述药物有助于出血部位的止血、可促进凝血、稳定血痂、保护粘膜的作用。

7.根据权利要求1～4所述的任一应用，其特征在于：所述药物为富马酸洛那普啶的静脉注射剂。

8.根据权利要求1～5所述的任一应用，其特征在于：所述治疗和预防的给药剂量为5mg～50mg/次。

9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：富马酸洛那普啶注射剂在临床使用中与葡萄糖和氯化钠注射液配伍使用，所述治疗和预防的给药剂量为5mg/次。

10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：富马酸洛那普啶注射剂在临床使用中与100ml的5％葡萄糖注射液配伍使用，所述治疗和预防的给药剂量为5mg/次。