KR100679767B1 - 신규의 치환 벤즈이미다졸 투약형 및 이의 용법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약제에 관한 것이다. 좀더 구체적으로, 본 발명은 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 하나 이상의 벽 세포 활성제와 또는 이들 없이 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

오메프라졸, 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제, 위산 분비

Description

신규의 치환 벤즈이미다졸 투약형 및 이의 용법{NOVEL SUBSTITUTED BENZIMIDAZOLE DOSAGE FORMS AND METHOD OF USING SAME}

본 출원은 1996년 7월 15일자로 출원되고 1998년 11월 24일자로 미국 특허 No. 5,840,737로서 발행된, 1996년 7월 15일자 출원된 미국 특허출원 No. 08/680,376의 부분연속출원인 1998년 10월 30일자로 출원된 미국 특허출원 No.09/183,422의 부분연속출원이다.

본 발명은 치환 벤즈이미다졸 양성자 펌프 억제제를 포함하는 약제에 관한 것이다.

오메프라졸은 위산 분비를 억제하는, 치환 벤즈이미다졸, 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸이다. 오메프라졸은 항-콜린작동성 또는 H₂ 히스타민 길항제 특성을 보이지 않는 양성자 펌프 억제제("PPI")로 불리는 분비억제성 화합물 부류에 속한다. 이러한 부류의 약제는 위벽 세포의 분비 표면에서 H⁺,K⁺-ATPase 효소 시스템(양성자 펌프)의 특이적 억제에 의해 위산 분비를 억제한다.

전형적으로, 오메프라졸, 란소프라졸 및 다른 양성자 펌프 억제제는 장용피 고체 투약형으로(지연된 방출 캡슐 또는 정제로서) 또는 정맥내 용액으로서( 또는 재구성용 제품으로서) 조제되고, 활동성 십이지장 궤양, 위 궤양, 위식도 역류 질환(GERD), 중증의 미란성 식도염, 불량 반응성 전신성 GERD, 및 병리학적 과분비증, 예를 들면 졸링거 엘리슨 증후군의 단기 치료용으로 처방된다. 이러한 증상은 공격 인자로 불리는 산 및 펩신 생산과, 방어 인자로 불리는 점액, 비카보네이트, 및 프로스타글란딘 생산 간의 불균형으로 야기된다. 이러한 상기 증상들은 건강하거나 심하게 아픈 환자에서 공통적으로 발생하며, 심각한 상부 위장 출혈을 동반할 수 있다.

H₂-길항제, 제산제, 및 수크랄페이트가 통증 및 이러한 증상과 관련된 합병증의 최소화를 위해 통상적으로 투여되고 있다. 이러한 약제는 사용과 관련하여 특정의 단점을 안고 있다. 이들 약제 중 일부는 전술한 증상의 치료에 완전하게 효과적이지 않으며/않거나 정신 착란, 변비, 설사, 및 혈소판감소증과 같은 불리한 부작용을 일으킬 수 있다. 라니티딘 및 시메티딘 같은 H₂-길항제는 약제의 지속적인 정맥내 주입을 위한 자동 주입 펌프의 사용을 요하는, 특히 NPO 환자에서, 비교적 비용이 많이 드는 치료방식이다.

심각한 생리학적 상태의 환자는 스트레스-관련 위점막 손상 및 후속되는 상부 위장 출혈의 위험에 놓여 있다(Marrone and Silen, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions, CLIN GASTROENTEROL 13: 635-650(1984)). 스트레스-관련 점막 손상의 발병과 명백히 연관된 위험 인자는 기계적 환기, 응고증, 광범위 화상, 뇌 손상, 및 장기 이식물이다(Zinner et al., The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit, SURG. GYNECOL. OBSTET., 153: 214-220 (1981); Larson et al., Gastric Response to Severe Head Injury, AM. J. SURG. 147: 97-105 (1984); Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED, 291: 925-929 (1974); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, Am. J. SURG., 117: 523-530 (1969); and Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. ENGL. J. MED., 330:377-381 (1994)). 이들 인자 중 하나 이상이 종종 위중하게 아픈 집중적인 보호 유닛 환자에서 종종 발견된다. 최근의 코호트(cohort) 연구는 산-염기 장애, 다발성 외상, 심각한 고혈압, 주 수술, 다중 수술 절차, 급성 신부전, 패혈증, 및 혼수와 같은 이미 확인된 다른 위험 인자에 노출된다(Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. ENGL. J. MED., 330:377-381 (1994)). 위험의 종류와는 무관하게, 스트레스-관련 점막 손상은 심각한 이환율과 사망율로 귀결된다. 임상적으로 위중한 출혈은 치료되지 않은 채 방치되는 하나 이상의 위험 인자를 지닌 환자의 적어도 20%에서 발생한다(Martin et al., Continuous Intravenous cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, CRIT. CARE MED., 21; 19-39 (1993)). 출혈자 중에서, 대략 10%는 30 내지 50%의 보고된 이환율로 수술(통상적으로 위절제)을 요한다(Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED, 291: 925-029 (1974); Peura and Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit, ANN INTERN MED., 103: 173-177 (1985)). 수술을 요하지 않는 자들은 종종 다중 수혈 및 장기간의 입원을 요한다. 스트레스-관련 상부 위장 출혈의 예방은 중요한 임상 목표이다.

일반적인 지지적 보호 외에도, 스트레스-관련 점막 손상 및 관련 합병증 예방을 위한 약제의 사용이 다수에 의해 관리의 표준으로 생각되고 있다(AMA Drug Evaluations). 그러나, 이러한 세팅에 사용하기 위해 약품을 섞는 것에 관해 일반적인 일치가 부족하다(Martin et al., Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, CRIT. CARE MED., 21: 19-39 (1993); Gafter et al., Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity with Cimetidine, Am. J. GASTROENTEROL, 64: 560-562 (1989); Martin et al., Stress Ulcers and Organ Failure in Incubated Patients in Surgical Intensive Care Units, ANN SURG., 215: 332-337 (1992)). 두 최근의 메타-분석(Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis, AM. J. MED., 91: 519-527 (1991); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis -Quo Vadis? INTENS. CARE MED. 20: 311-313 (1994))에서, 제산제, 수크랄페이트, 및 H₂-길항제는 모두 상부 위장 출혈의 예방에서 위약보다 우수하고 서로 비슷한 것으로 판명되었다. 아직, 예방제는 출혈 방지나 pH 조절의 실패 때문에(Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, GASTROENTEROLOGY, 89: 532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H-2 Receptor Antagonists, Continuous-Infusion, CLIN. THER., 8(SUPPL A): 24-33 (1986); Ballesteros et al., Bolus or Intravenous Infusion of Ranitidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy, ANN. INTERN. NED., 112:334-339 (1990)), 또는 역효과 때문에(Gafter et al., Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity With Cimetidine, AM. J. GASTROENTEROL, 64: 560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions With H2-Receptor Antagonists: An Update, PHARMACOTHERAPY 7(6 PT 2): 1105-1155 (1987); Vial et al., Side Effects of Ranitidine, DRUG SAF, 6:94-117(1991); Cantu and Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers, ANN. INTERN MED., 114: 1027-1034 (1991); and Spychal and Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine, BR. MED. J., 291: 1687 (1985)) 이들이 사용되는 환자의 15 내지 20%에서 철회되고 있다. 또한, 스트레스성 위염 예방용의 이상적인 제제의 특징이 일반적으로 사용중인 어떠한 제제도 그들의 기준을 완수하지 않는 것으로 결론 내린 Smythe와 Zarowits, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, ANN PHARMACOTHER, 28: 1073-1084 (1994)에 의해 분석되었다.

스트레스성 궤양 예방법은 대부분의 병원에서 집중적인 보호 유닛에서 일상적인 요법이 되고 있다(Fabian et al., Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients, ARCH. SURG., 128: 185-191 (1993); Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-Analysis, AM. J. MED., 91: 519-527 (1991)). 위중한 보호 환자에서 스트레스-관련 출혈을 예방하기 위한 약리학적 개입과 관련하여 논쟁이 잔재한다. 위장 출혈의 발생과 위험이 최근 10년간 감소하였고 약물요법이 더 이상 필요하지 않을 수 있다고 제안되었다(Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. ENGL. J. MED., 330:377-381 (1994); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis -Quo Vadis? INTENS. CARE MED. 20: 311-313 (1994); Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s?, DIGESTION 54: 189-199 (1993)). 이러한 이유는 최근의 위약-조절된 연구에 의해 지지되지 않는다. Martin 등은 스트레스-관련 점막 손상의 예방을 위해 연속-주입 시메티딘과 위약의 유망하고, 무작위적인, 이중맹 위약-조절 비교를 수행하였다. 연구는 위약 그룹에서 과다 출혈-관련 사망율 때문에 조기에 종결되었다. 예방조치를 받게될 위험에 처한 환자에서 스트레스-관련 점막 손상의 자연적인 경과가 유의미한 채로 잔재하는 것으로 보인다. 위약 그룹에서, 환자의 33%는 임상적으로 유의한 출혈을 일으켰고, 9%는 수혈을 요하였으며, 6%는 출혈-관련 합병증으로 사망하였다. 비교에서, 시메티딘- 처리 환자의 14%는 임상적으로 유의한 출혈을 일으켰고, 6%는 수혈을 요하였으며, 1.5%는 출혈-관련 합병증으로 사망하였다. 처리 그룹 간의 출혈율 차이는 통계학적으로 유의성이 있었다. 이러한 연구는 지속적인-주입 시메티딘이 위중한 보호 환자에서 이환율을 감소시킴을 분명이 증명한다. 비록 이러한 데이터가 스트레스성 궤양 예방을 위한 미 식품의약국에 의한 지속적인-주입 시메티딘의 인증을 지지하기 위해 사용되었지만, H₂-길항제는 스트레스-관련 점막 출혈의 예방을 위한 최적의 약물요법제가 되기에는 부족하다.

스트레스성 궤양 예방법을 둘러싼 또다른 논쟁은 어떤 약제를 사용하는 가이다. 각종 H₂-길항제 외에도, 제산제와 수크랄페이트는 스트레스-관련 점막 손상의 예방을 위한 다른 치료 옵션이다. 이러한 세팅에서 이상적인 약제는 다음과 같은 특징을 보유하여야 한다: 스트레스성 궤양과 이의 합병증을 예방하고, 독성이 전혀 없으며, 약물 상호작용이 적으며, 선택성이 있으며, (개인 시간 및 재료와 같은) 관련 비용이 최소이며, 투여하기가 용이해야 한다(Smythe and Zarowits, Changing Perspectives of Stress Gastritis Orophylaxis, ANN PHARMACOTHER, 28: 1073-1084 (1994)). 어떤 이들은 수크랄페이트가 가능하게는 스트레스성 궤양 예방을 위한 이상적인 제제라고 제안하였다(Smythe and Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, ANN PHARMACOTHER, 28: 1073-1084 (1994)). 무작위적이고 통제된 연구는 수크랄페이트의 사용을 지지하지만(Borrero et al., antacids vs. Sucralfate in Preventing Acute Gastrointestinal Tract Bleeding in Abdominal Aortic Aurgery, ARCH. SURG., 121: 810-812 (1986); Tryba, Risk of Acute Stress Bleeding and Nosocomial Pneumonia in Ventilated Intensive Care Patients, Sucralfate vs. Antacids, AM. J. MED., 87(3B): 117-124 (1987); Cioffi et al., Comparison of Acid Neutralizing and Non-acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients. J. TRAUMA, 36: 541-547 (1994); and Driks et al., Nosocomial Pneumonia in Incubated Patients Given Sucralfate as Compared With Antacids or Histamine Type 2 Blockers, N. ENGL. J. MED., 317: 1376-1382, 1987)), 뇌 손상, 외상 또는 화상을 입은 위중한 보호 환자에 대한 데이터는 제한되어 있다. 추가로, 스트레스성 궤양 예방을 위한 수크랄페이트 및 시메티딘+제산제를 비교한 최근의 연구는 43명 중 3명(6%)의 수크랄페이트-처리 환자에서 임상적으로 유의한 출혈을 보고하였으며, 이 중 한 명은 위절제를 요하였다(Cioffi et al., Comparison of Acid Neutralizing and Non-acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis n Thermally Injured Patients, J. TRAUMA, 36: 541-547 (1994)). 통상적인 요법(H₂-길항제, 제산제, 또는 H₂-길항제+제산제)과 수크랄페이트를 비교한 Driks와 그 일행에 의해 수행된 연구에서, 스트레스-관련 상부 위장 출혈로 인해 사망한 환자만이 수크랄페이트 아암에 있었다(Driks et al., Nosocomial Pneumonia in Incubated Patients Given Sucralfate as Compared With Antacids or Histamine Type 2 Blockers, N. ENGL. J. MED., 317: 1376-1382 (1987)).

H₂-길항제는 이상적인 스트레스성 궤양 예방제를 위한 다수의 기준을 완수한다. 그러나, 임상적으로 위중한 출혈이 H₂-길항제 예방 동안 발생할 수 있다(Martin et al., Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, CRIT. CARE MED., 21: 19-39 (1993); Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis, Am. J. MED., 91: 519-527 (1991); Schuman et al., Prophylactic Therapy for Acute Ulcer Bleeding: A Reappraisal, ANN INTERN. MED. 106: 562-567 (1987)). 역효과는 위중한 보호 집단에서 보기 드물지 않다(Gafter et al., Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-Reactivity With Cimetidine, AM. J. GASTROENTEROL, 64: 560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions With H2-receptor Antagonists: An Update, PHARMACOTHERAPY 7(6 PT 2): 110S-115S (1987); Vial et al., Side Effects of Ranitidine, DRUG SAF., 6:94-117 (1991); Cantu and Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers, AMM. INTERN MED., 114: 1027-1034 (1991); Spychal and Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine, BR. MED. J., 291: 1687 (1985)).

치료적 H₂-길항제 실패에 대해 제안된 한 가지 이유는 치료기간 전체에 걸친 pH 조절의 부족이다(Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, GASTROENTEROLOGY, 889: 532-537 (1985)). 비록 스트레스성 궤양에 관여된 정확한 병리생리학적 메커니즘이 분명하게 확립되지는 않았지만, 점막내 고농도의 수소 이온(Fiddian-Green et al., 1987) 또는 점막 세포와 접촉 상태에 있는 위액이 중요 인자인 것으로 보인다. 위의 pH ＞3.5는 스트레스-관련 점막 손상과 출혈의 낮은 발생과 연관되어 있다(Larson et al., Gastric Response to Severe Head Injury, AM. J. SURG. 147: 97-105 (1984); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: a Clinical Syndrome Associated With Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, Am. J. SURG., 117: 523-530 (1969); Skillman et al., The Gastric Mucosal Barrier: Clinical and Experimental Studies in Critically Ill and Normal Man and in the Rabbit, ANN SURG., 172: 564-584 (1970); and Priebe and Skillman, Methods of Prophylaxis in Stress Ulcer Disease, WORLD J. SURG., 5: 223-233 (1981)). 몇몇 연구 결과는 H₂-길항제가 심지어 최대 용량에서도, 통상적으로 표적화되는 수준(3.5 내지 4.5) 이상으로 위내 pH를 신뢰할 만하게 또는 지속적으로 증가시키지 않음을 보여주었다. 이러한 점은 특히 고정된 용량 거환 처방으로 사용될 때 그러하다(Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, GASTROENTEROLOGY, 89: 532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H-2 Receptor Antagonists, Continuous-infusion, CLIN. THER., 8(SUPPL A): 24-33 (1986); Ballesteros et al., Bolus or Intravenous Infusion of Ranitidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy, ANN. INTERN. MED., 112:334-339 (1990)). 또한, 위의 pH 수준은 H₂-길항제의 지속적인 주입을 이용할 때 시간에 따라 하향하는 경향이 있으며, 이는 속성내성(tachyphylaxis)에 의한 결과일 수 있다(Ostro et al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, GASTROENTEROLOGY, 89; 532-537 (1985); Wilder-Smith and Merki, Tolerance During Dosing With H₂-receptor Antagonists. An Overview, SCAND. J. GASTROENTEROL 27(SUPPL. 193): 14-19 (1992)).

스트레스성 궤양 예방법이 집중적인 보호 유닛에서 빈번하게 사용되고 있기 때문에, 임상적인 관점과 경제적인 관점 모두에서 약리요법적 방법을 최적화하는 것이 필수이다. 최적의 요법을 확인하기 위한 일환으로, 보호 비용이 현안이 된다. 치료 실패 및 약물-관련 부작용 비용을 포함한 모든 치료비가 고려되어야 한다. 비록 특정 약제의 실패와의 연관성이 종종 인식되지 않더라도, 사망으로 귀결되는 실패의 실제수는 낮지만, 이환율(예를 들면, 수혈을 요하는 출혈)은 높을 수 있다.

위의 pH를 상승시키는 제제에 의한 스트레스성 궤양 예방처치를 받는 환자에서 폐렴의 증가된 빈도의 초기 보고는 위중한 보호 환자의 관리에 대한 약리요법적 방법에 영향을 준다. 그러나, 몇몇 최근의 연구(Simon et al., Role of Gastric Colonization in the Development of Pneumonia in Critically Ill Trauma Patients: Results of a Prospective Randomized Trial, J. TRAUMA, 31: 531-536 (1991); Pickworth et all, Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine, CRIT. CARE MED., 12: 1856-1862 (1993); Ryan et al., Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate, ARCH. SURG., 128: 1353-1357 (1993); Fabian et al., Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients, ARCH. SURG., 128: 185-191 (1993)), 메타-분석(Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis, AM. J. MED., 91: 519-527 (1991)), 및 상승된 pH-관련 폐렴 가설을 개시한 연구의 좀더 정밀한 검사(Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s?, DIGESTION 54: 189-199 (1993))는 원인 관계에 의문을 던진다. 폐렴과 제산제 요법 간의 관계는 H₂-길항제에 대해 훨씬 더 강력하다. 위의 pH에 대한 제산제와 H₂-길항제의 고유 효과는 스트레스성 궤양 예방 동안 관찰된 병원 폐렴에 대한 불가항력적인 공통 원인인 것 같다. 그러나, 종종 강조되지 않는 이들 제제 간의 중요한 차이가 존재한다(Laggner et al., Prevention of Upper Gastrointestinal Bleeding in Long-term Ventilated Patients, AM. J. MED., 86 (SUPPL 6A): 81-84 (1989)). 제산제가 스트레스-관련 상부 위장 출혈의 예방에서 pH 조절에 배타적으로 사용될 때, 큰 용적이 필요하다. 용적은 후속 역류가 있거나 없이, 증가된 위의 pH보다는 민감한 환자 집단에서 폐렴의 발병을 촉진하는 기저의 메커니즘일 수 있다. 폐렴의 비율(12%)은 이러한 위중한 보호 집단에서는 예상밖이 아니었으며 위의 pH를 현저하게 상승시키지 않는 수크랄페이트와 비교한다(Pickworth et al., Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine, CRIT. CARE MED., 12: 1856-1862 (1993); Ryan et al., Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate, ARCH. SURG., 128: 1353-1357 (1993)).

오메프라졸(Prilosec^R), 란소프라졸(Prevacid^R) 및 다른 PPI는 위산 분비를 위한 벽 세포-최종 공통 경로의 H⁺,K⁺-ATPase를 억제함으로써 위산 생산을 감소시킨다(Fellenius et al., Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H⁺,K⁺-ATPase, NATURE, 290: 159-161 (1981); Wallmark et al., The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric H⁺,K⁺-ATPase Activity, J. BIOL. CHEM., 260: 13681-13684 (1985); Fryklund et al., Function and Structure of Parietal Cells After H⁺,K⁺-ATPase Blockade, AM. J. PHYSIOL., 254 (3 PT 1); G399-407 (1988)).

하기에서 도해되는 바와 같이, PPI는 치환 벤즈이미다졸과 피리딘 환 간의 브리지에 설피닐 그룹을 함유한다.

중성 pH에서, 오메프라졸, 란소프라졸 및 다른 PPI는 억제 활성이 전혀 없는 화학적으로 안정하고, 지질-가용성인 약 염기이다. 이들 중성 약 염기는 혈액으로부터 벽 세포에 도달하여 분비 세관으로 확산하여, 여기에서 약제는 양성자화 되어 트래핑된다. 양성자화된 약제는 재배열하여 설펜산과 설펜아미드를 형성한다. 설펜 아미드는 막-스패닝 H⁺,K⁺-ATPase의 세포외(관강) 도메인내 중요 부위에서 설프하이드릴 그룹과 공유적으로 상호작용한다(Hardman et al., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 907 (9^th ed. 1996)). 오메프라졸과 란소프라졸은 따라서, 유효하기 위해서는 활성화되어야 하는 프로드럭이다. PPI의 효과의 특이성은 또한 (a)H⁺,K⁺-ATPase의 선택적 분포; (b)반응성 억제제의 생성을 촉매할 산성 조건의 요구; 및 (c)산성 세관내 및 표적 효소에 인접한 양성자화된 약제와 양이온성 설펜아미드의 트래핑에 좌우된다. (Hardman et al., 1996)).

오메프라졸과 란소프라졸은 젤라틴 캡슐에서 장용피 입자로서 경구 투여용으로 이용 가능하다. 라베프라졸 및 판토프라졸 같은 다른 양성자 펌프 억제제는 장용피 정제로 공급된다. 선행 기술의 장용 투약형이 사용되어 왔는데 이유는 이러한 약제가 흡수 전에 위산에 노출되지 않게 하는 것이 매우 중요하기 때문이다. 비록, 이러한 약제가 알칼리성 pH에서는 안정하지만, 이들은 pH가 내려감에 따라(예를 들면, 위산에 의해) 신속하게 파괴된다. 따라서, 마이크로캡슐화 또는 장용피가 붕괴되면(예를 들면, 화합물을 씹어 액체로, 또는 캡슐의 저작), 약제는 위에서 위산에 의한 분해에 노출될 것이다.

미국에서 정맥내용 경구용 액체 투약형의 부재는 위중한 보호 환자 집단에서 오메프라졸, 란소프라졸 및 라베프라졸의 시험과 사용을 제한하였다. Barie 등(Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-induced Gastric Mucosal Hemorrhage, CRIT. CARE MED., 20: 899-901 (1992))는 다중-장기 기능부전 에 걸린 위중한 보호 환자에서 위장 출혈을 통제하기 위한 비위(nasogastric)관을 통해 투여된 오메프라졸 장용피 펠릿의 사용을 기술하였다. 그러나, 이러한 펠릿은 이들이 응집될 수 있고 그러한 관을 폐색시킬 수 있으므로 이상적이지 않으며, 이들은 펠릿을 삼킬 수 없는 환자에게는 적합하지 않다. AM J. HEALTH-SYST PHARM 56:2327-30 (1999).

오메프라졸 같은 양성자 펌프 억제제는 스트레스-관련 점막 손상과 관련된 합병증 치료제로서 H₂-길항제, 제산제, 및 수크랄페이트의 사용에 대한 유리한 대안을 나타낸다. 그러나, 이들의 현재 형태에서(장용피 과립을 함유하는 캡슐 또는 장용피 정제), 양성자 펌프 억제제는 위중하게 아픈 환자, 아동, 노인, 및 부전실어증에 걸린 환자와 같이 정제나 캡슐을 삼키려하지 않거나 삼킬 수 없는 환자에 투여하기가 곤란하거나 불가능할 수 있다. 따라서, 환자에 장내로 전달되어 현행 장용피 고체 투약형의 결점 없이 양성자 펌프 억제제의 이득을 제공할 수 있는 양성자 펌프 억제제 용액 또는 현탁액을 조제하는 것이 바람직할 것이다.

사용에 도입된 첫 번째 양성자 펌프 억제제인 오메프라졸은 Kim의 미국 특허 No.5,219,870에 의해 교시된 바와 같이 직장 투여용으로 디자인된 제형을 수득하기 위해 가용성인 염기성 아미노산 중의 폴리에틸렌 글리콜, 어뎁스 솔리더스(adeps solidus) 및 소듐 라우릴 설페이트의 혼합물에서와 같이 다수의 상이한 양태로 조제되어 왔다.

Berglund의 미국 특허 No. 5,395,323('323)는 고체 공급물로부터 약제를 환 자에 비경구 투여를 위한 비경구적으로 허용되는 액체형으로 혼합하기 위한 장치를 개시하고 있다. '323 특허는 장치에 넣고 통상의 생리식염수로 용해시킨 다음, 환자에 비경구 주입되는 오메프라졸 정제의 사용을 교시하고 있다. 오메프라졸의 비경구 주입의 이러한 장치와 방법은 장용 산물로서 오메프라졸을 제공하지 않으며, 이러한 오메프라졸 용액은 병에 걸리거나 감염된 영역, 즉 위와 상부 위장관에 직접 투여되지도 않고, 이러한 오메프라졸 제제는 본 발명 제제의 즉각적인 제산 효과를 제공하지도 않는다.

Lovgren 등의 미국 특허 No. 4,786,505는 오메프라졸을 오메프라졸의 알칼리 반응 화합물 또는 알칼리 염과 함께 임의로는 정제 제형에 코어 물질로서 알칼리성 화합물과 함께 함유하는 약학 제제를 개시하고 있다. 카본산의 나트륨 염과 같은 물질로부터 선택될 수 있는 알칼리 물질의 사용을 이용하여 산 pH에 고도로 민감한 오메프라졸을 보호하기 위해 각각의 오메프라졸 입자 주변에 "마이크로-pH"를 형성하는 데 사용된다. 이어서, 분말 혼합물을 소형 비드, 펠릿, 정제로 조제한 다음 통상의 제약학적 절차에 의해 캡슐에 로딩할 수 있다. 오메프라졸의 이러한 제형은 캡슐, 정제 또는 펠릿을 삼킬 수 없고/없거나 삼키려 하지 않는 환자에 장내 투여될 수 있는 오메프라졸 투약형을 제공하지 않으며, 오메프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제 용액 또는 현탁액 제조에 사용될 수 있는 편리한 형태를 교시하지도 않는다.

몇가지 완충된 오메프라졸 경구 용액/현탁액이 개시되었다. 예를 들면, Pilbrant 등(Development of an Oral Formulation of Omeprazole, SCAND. J. GASTROENT. 20(Suppl. 108): 113-120 (1985))은 대략 1.2 mg 오메프라졸/ml 현탁액의 농도로 물, 메틸셀룰로스 및 소듐 비카보네이트에 현탁된 미분화시킨 오메프라졸의 사용을 교시한다.

Andersson 등(Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole, EUR J. CLIN. PHARMACOL. 39: 195-197 (1990))은 PEG 400, 소듐 비카보네이트 및 물에 용해된 경구 오메프라졸 10 mg, 40 mg, 및 90 mg을 개시하고 있다. 희석제의 용적이 개시되어 있지 않으므로 오메프라졸의 농도는 측정될 수 없다. 그럼에도 불구하고 이 참조문헌으로부터, 소듐 비카보네이트의 다중 용량이 오메프라졸 현탁액과 및 그 뒤에 투여됨이 자명하다.

Andersson 등(Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects, BR. J. CLIN. PHARMAC. 29: 557-63 (1990))은 20 g의 PEG 400(비중 = 1.14)에 용해시키고 50 ml의 소듐 비카보네이트로 희석시켜, 0.3 mg/ml의 농도가 되는, 오메프라졸 20 mg의 경구 사용을 교시하고 있다.

Regardh 등(The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans-A Study of Single Intravenous and Oral Doses, THER. DRUG MON. 12: 163-72 (1990))은 약제를 PEG 400, 물 및 소듐 비카보네이트에 용해시킨 후 0.4 mg/ml의 농도의 오메프라졸의 경구 용량을 개시하고 있다.

Landahl 등(Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers, CLIN. PHARMACOKINETICS 23 (6): 469-476 (1992))은 PEG 400, 소듐 비카보네이트 및 물에 용해된 오메프라졸 40 mg의 경구 용량의 사용을 개시하고 있다. 이 참조문헌은 사용된 최종 농도는 개시하지 않고 있다. 또한, 이 참조문헌은 오메프라졸 용액 후 소듐 비카보네이트의 다중 투여를 교시하고 있다.

Andersson 등(Pharmacokinetics of [¹⁴C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrhosis, CLIN. PHARMACOKINETICS 24(1): 71-78 (1993))은 PEG 400, 물 및 소듐 비카보네이트에 용해시킨 오메프라졸 40 mg의 경구 투여를 개시하고 있다. 이러한 참조문헌은 투여된 오메프라졸 용액의 최종 농도를 교시하고 있지 않지만, 약제의 산 분해를 방지하기 위해 동시 소듐 비카보네이트 투약의 필요성을 강조하고 있다.

Nakagawa 등(Lansoprazole: Phase I Study of lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent J. CLIN. THERAPEUTICS & MED. (1991))은 비위관을 통해 환자에 투여되는, 100 ml의 소듐 비카보네이트(0.3 mg/ml)에 현탁된 란소프라졸 30 mg의 경구 투여를 개시하고 있다.

이들 참조문헌에서 기재된 완충된 오메프라졸 용액 모두는 경구투여되며, 경구 용량을 섭취할 수 있는 건강한 대상에 투여되었다. 이러한 연구 모두에서, 오메프라졸은 투여 중에 산 민감성 오메프라졸을 보호하기 위해, pH 완충제로서, 소듐 비카보네이트를 포함한 용액에 현탁된다. 이들 연구 모두에서, 오메프라졸 투여 전, 투여 중, 및 투여 후 모두 소듐 비카보네이트의 반복 투여가 경구 투여 경로를 통해 부여된 오메프라졸의 산 분해를 방지하기 위해 요구된다. 전술한 연구에서, 물 300 ml 중의 소듐 비카보네이트 48 mmol 만큼이 경구 투여될 오메프라졸의 단일 용량에 대해 섭취되어야 한다.

전술한 선행기술의 완충된 오메프라졸 용액은 반복 투여에 의한 다량의 소듐 비카보네이트와 대용량의 물의 섭취를 요한다. 이는 오메프라졸의 산 분해 방지에 필수적인 것으로 생각된다. 전술한 연구에서, 아픈 환자보다는, 기본적으로 건강한 지원자에 대용적의 소듐 비카보네이트로 예비-투약 및 후-투약을 이용하여 희석 완충된 오메프라졸이 투여되었다.

다량의 소듐 비카보네이트의 투여는 환자에서 오메프라졸의 효능을 극적으로 감소시키고 환자의 전체적인 건강을 줄일 수 있는, 적어도 6가지의 심각한 부작용을 일으킬 수 있다. 첫째, 이러한 투약 프로토콜의 유체 용적은 오메프라졸의 다중 용량을 투여받아야 하는 아프거나 위중하게 아픈 환자에 적합하지 않을 것이다. 큰 용적은 위의 팽창으로 귀결되고 위 내용물의 석션과 같이 위중하게 아픈 환자에서 합병증의 가능성을 증가시키게 된다.

둘째, 비카보네이트가 통상적으로 위에서 중화되거나 흡수되어 트림이 일어나기 때문에, 위식도 역류는 트림이 위산의 상향 이동을 유발할 수 있음에 따라 이들의 역류 질환을 악화시킬 수 있다(Brunton, Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers, IN, Goodman AG, et al., The Pharmacologic Basis of Therapeutics (New York, P. 907 (1990)).

셋째, 고혈압이나 심부전 같은 증상을 띤 환자는 표준적으로 이들의 고혈압 증상을 악화시킬 수 있으므로 과도한 소듐 섭취를 피할 것을 권하고 있다(Brunton, supra). 다량의 소듐 비카보네이트의 흡수는 이러한 어드바이스와 불일치한다.

넷째, 전형적으로 위중한 질환을 동반하는 다수의 증상을 띠는 환자는 환자의 증상의 심각한 악화를 일으킬 수 있는 대사성 알칼리 혈증을 초래할 수 있으므로 과도한 소듐 비카보네이트의 섭취를 피하여야 한다.

다섯째, (소듐 비카보네이트와 같은) 과도한 제산제 섭취는 심각한 부작용을 일으키는 약물 상호작용을 일으킬 수 있다. 예를 들면, 위와 뇨의 pH를 변화시킴으로써, 약제의 용해와 흡수, 생체이용율, 및 신장제거 속도를 변화시킬 수 있다(Brunton, supra).

여섯째, 선행기술의 완충 오메프라졸 용액이 소듐 비카보네이트의 장기 투여를 요하기 때문에, 환자가 선행기술의 방법에 순응하기가 어렵다. 예를 들면, Pilbrant 등이 적어도 10시간 동안 단식한 환자에게 물 50 ㎖중 8 mmol의 소듐 비카보네이트 용액을 투여하는 단계를 요하는 경구 오메프라졸 투여 프로토콜을 기술하고 있다. 5분 후에, 환자는 8 mmol의 소듐 비카보네이트도 함유하는 물 50 ㎖중 오메프라졸 60 mg의 현탁액을 섭취한다. 이것을 또다른 8 mmol의 소듐 비카보네이트 용액 50 ㎖로 흘려 넣는다. 오메프라졸의 일정 투여량을 섭취한 10분 후에, 환자는 비카보네이트 용액(8 mmol) 50 ㎖를 섭취한다. 이것을 오메프라졸 투여 후 20분 및 30분에 반복하여 단독 오메프라졸 투여의 경우 환자가 소듐 비카보네이트 총 48 mmol 및 물 총 300 ㎖를 섭취하도록 한다. 이 방법은 일부 환자에게는 위험할 수도 있는 과량의 비카보네이트와 물의 섭취를 요할 뿐만 아니라, 건강한 환자도 이 방법에 순응하지 않을 것 같다.

약제 투여를 위해 복잡한 스케줄에 따라야 하는 환자가 비-순응적이고, 따라서 선행기술의 완충 오메프라졸 용액의 효능이 비-순응 때문에 감소할 것으로 예견된다는 것이 잘 알려져 있다. 환자가 1일에 1회 또는 2회(통상 아침과 밤)의 약물 투여 스케줄로부터 벗어나도록 요구받을 때 순응이 현저히 감소한다는 것이 밝혀졌다. 효력있는 결과를 달성하기 위해 여러 단계의 투여 프로토콜, 상이한 약제(소듐 비카보네이트 + 오메프라졸 + PEG 400 대 소듐 비카보네이트 단독) 및 전체 오메프라졸 방법의 각 단계 사이에 특정 시간 할당을 요하는 선행기술의 완충 오메프라졸 용액의 사용은 현재의 약제 순응 이론 및 인간의 본성과 분명히 대비된다.

선행기술(Pilbrant 등, 1985)이 완충 오메프라졸 현탁액이 초기 잠재력의 99%를 유지하면서 일주일간 냉장 온도에서, 1년간 급속 냉동 상태로 저장될 수 있다는 것을 교시하고 있다. 초기 잠재력의 99%를 유지하면서 선행기술의 시간을 초과한 시간 동안 실온에서나 냉장고에서 저장될 수 있는 오메프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제 용액 또는 현탁액을 갖추는 것이 바람직할 것이다. 아울러, 실온에서의 개선된 저장수명, 저렴한 생산비, 저렴한 운송비의 장점을 부여하고 저렴한 저장비용이 드는 고체 형태로 제공되는 본 발명의 오메프라졸 용액/현탁액을 즉석에서 제조하는 데 이용될 수 있는 오메프라졸 및 비카보네이트의 형태를 갖추는 것이 유리할 것이다.

따라서, H₂ 수용체 길항제, 제산제 및 수크랄페이트의 부작용 프로필 없이 전 술한 신체 이상의 치료를 위한 비용-효과적인 수단을 제공하는 양성자 펌프 억제제 제형물을 갖추는 것이 바람직할 것이다. 추가로, 제조하고 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투약형을 섭취할 수 없는 환자에게 투여하기가 편리하고, 신속하게 흡수되며, 액체 형태 또는 고체 형태로 경구로 또는 장으로 전달될 수 있는 양성자 펌프 억제제 제형물을 갖추는 것이 바람직할 것이다. 액제 제형물이 비위관 또는 다른 유사한 관과 같이 내재하는 관을 막지 않고, 전달 즉시 제산제로 작용하는 것이 바람직하다.

추가로 PPI의 약리활성의 약효 증가제 또는 강화제를 갖추는 것이 유리할 것이다. 벽세포가 활발할 때만 PPI의 효력을 H⁺,K⁺-APTase에 미칠 수 있다는 것이 본 출원인에 의해 이론화되었다. 따라서, 본 출원인은 후술되어 있는 바와 같이, PPI의 효력을 상승적으로 증대시키기 위해 투여되는 벽세포 활성제를 동정하였다.

아울러, 선행기술의 PPI의 정맥내 투약형은 종종 경구용 형태보다 더 많은 투여량으로 투여된다. 예를 들면, 통상 성인의 오메프라졸 IV 투여량은 100 mg/1일보다 많고 반면 성인의 경구 투여량은 20 내지 40 mg/1일이다. 목적하는 약학적 효과를 달성하기 위해서는 많은 오메프라졸 IV 투여량이 필요한데, 그 이유는 다수의 벽세포가 입으로 경구용 물질을 섭취하지 않는 환자(npo)에게 주어지는 오메프라졸 IV 투여 중에 휴면기(대부분 불활성)에 있고, 이에 따라 H⁺,K⁺-ATPase를 방해하는 데 활발한 것(분비 세관막으로 삽입)이 거의 없다고 생각되기 때문이다. 오메프라졸 IV와 경구 투여를 위해 필요한 약제 양의 분명한 상이함 때문에, 상당히 적은 약제가 필요한 오메프라졸 IV 투여용 조성물과 오메프라졸 IV 투여방법을 갖추는 것이 매우 유리할 것이다.

발명의 요약과 장점

상기의 장점과 목적이 본 발명에 의해 달성된다. 본 발명은 양성자 펌프 억제제 및 적어도 하나의 완충제를 포함하는 경구용 용액/현탁액을 제공한다. PPI는 H⁺,K⁺-ATPase 억제 효력을 가지고 산에 대해 불안정한 임의의 치환 벤즈이미다졸 화합물일 수 있다. 오메프라졸 및 란소프라졸이 각각 적어도 1.2 mg/㎖ 및 0.3 mg/㎖ 농도의 경구용 현탁액으로 사용하기에 바람직한 PPI이다. 액체 경구용 조성물은 추가로 벽세포 활성제, 소포제 및/또는 향미제로 이루어질 수 있다.

본 발명의 조성물은 이와 달리 분말, 정제, 현탁 정제, 저작성 정제, 캡슐, 비등성 분말, 비등성 정제, 펠릿 및 과립으로 제형될 수 있다. 이러한 투약형은 유리하게는 임의의 장용피 또는 지연되거나 지속적으로 방출되는 전달 메커니즘이 결여되어 있고, PPI와 산 분해에 대해 PPI를 보호하기 위한 적어도 하나의 완충제를 포함한다. 액체 투약형과 마찬가지로, 건조한 형태는 추가로 소포제, 벽세포 활성제 및 향미제를 포함할 수 있다.

건조한 형태로부터 액체 조성물의 용이한 제조를 위해 제공된 본 발명의 건조한 투약형을 이용하는 키트 또한 본원에 기술되어 있다.

본 발명에 따라, 약학적으로 허용되는 담체중 양성자 펌프 억제제 및 적어도 하나의 완충제를 포함하는 약학 조성물을 환자에게 투여함에 의한 위산 장해의 치료방법이 추가로 제공되고, 여기에서 투여 단계는 완충제의 추가 투여를 요하지 않 으면서 환자에게 조성물의 단일 투여를 제공하는 단계를 포함한다.

아울러, 본 발명은 적어도 하나의 벽세포 활성제가 양성자 펌프 억제제의 정맥내 투여 전에, 투여 중에 및/또는 투여 후에 환자에게 경구 투여되는 정맥내 투여되는 양성자 펌프 억제제의 약리활성을 증대시키기 위한 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 장점은 첨부된 도면과 함께 고려하면 하기의 상세한 설명을 참조로 쉽게 감지될 것이고 더욱 잘 이해될 것이며, 여기에서:

도 1은 스트레스-관련 점막 손상으로부터의 상부위장 출혈 위험이 있는 환자의 위 pH에 본 발명의 오메프라졸 용액이 미치는 영향을 도시하는 그래프이고;

도 2는 등록 환자 구성을 도해하는 순서도이며;

도 3은 본 발명에 따른 오메프라졸 용액의 투여 전후에 위의 pH를 도해하는 막대 그래프이며;

도 4는 초콜렛과 란소프라졸 및 란소프라졸 단독의 경구 투여 후에 위의 pH 값을 도해하는 그래프이다.

일반적으로, 본 발명은 하나 이상의 벽세포 활성제와 함께 또는 이것 없이 양성자 펌프 억제제 및 완충제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명이 다수의 상이한 양태로 구체화될 수 있지만, 본 특허기술이 발명 원리의 예시로서만 고려되어야 하고, 본 발명이 설명된 양태로 제한되지 않는다는 이해와 함께 여러가지 특정 양태가 본원에 기술되어 있다.

본 출원의 목적상, 용어 "양성자 펌프 억제제"(PPI)는 오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸, 라베프라졸, 돈토프라졸, 퍼프라졸(s-오메프라졸 마그네슘), 하베프라졸, 란소프라졸(ransoprazole), 파리프라졸 및 레미노프라졸(중성 형태 또는 염 형태), 이들의 단일 거울상이성체나 이성체 또는 이들의 거울상이성체의 기타 유도체 또는 알칼리성 염을 포함하는(이로 한정되지는 않음), H⁺,K⁺-ATPase의 억제제로서 약리활성을 지니는 임의의 치환 벤즈이미다졸을 의미할 것이다.

본 발명의 조성물은 양성자 펌프 억제제의 건조한 제형물, 용액 및/또는 현탁액을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "현탁액" 및 "용액"은 서로 교환할 수 있고 치환 벤즈이미다졸의 용액 및/또는 현탁액을 의미한다.

PPI의 흡수(또는 정맥내 투여) 후에 약제는 혈류를 통해 벽세포를 포함하는 체내 각종 조직 및 세포에 전달된다. 연구가 PPI는 약 염기 형태이고 비-이온성이어서 벽세포의 세포막을 포함하는 생리학적 막을 통해 자유롭게 통과한다는 것을 설명하였다. 비-이온성 PPI는 벽세포의 산-분비 부분인 분비 세관으로 이동하는 것으로 생각된다. 분비 세관의 산성 밀리우(millieu)에서 PPI는 자명하게 양성자화(이온화)되고 약제의 활성 형태로 전환된다. 일반적으로, 이온화된 양성자 펌프 억제제는 막 불투과성이고 양성자 펌프의 알파 서브유닛의 시스테인 잔기와 디설파이드 공유결합을 형성한다.

오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole) 또는 기타 양성자 펌프 억제제와 같 은 양성자 펌프 억제제 및 이들의 유도체를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 활동기의 십이지장 궤양, 위궤양, 위식도 역류(GERD), 심각한 미란성 식도염, 미약한 반응의 규칙적인 GERD 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome)과 같은 병리학적 분비과다증을 포함하는(이로 한정되지는 않음) 위장 이상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 신체 이상의 치료는 환자에게 본 발명에 따른 약학 조성물 유효량을 투여함으로써 달성된다.

양성자 펌프 억제제는 각 환자의 임상적 상태, 투여 부위 및 방법, 투여 스케줄 및 의사에게 알려져 있는 기타 요인을 고려하여, 양호한 의료 기술에 따라 투입되고 투여된다. 용어 "유효량"은 당분야에 알려져 있는 고려사항과 일관되게 원치않는 부작용 없이 위 pH의 상승, 감소된 위장 출혈, 수혈 필요성의 감소, 개선된 생존율, 더욱 신속한 회복, 벽세포의 활성화 및 H⁺,K⁺-ATPase 저해 또는 증상의 개선 또는 제거와 당업자에 의해 적절한 조치로서 선택되는 다른 지표를 포함하는(이로 한정되지는 않음) 약리학적 효과 또는 치료의 개선을 달성하기에 효과적인 PPI 또는 다른 제제의 양을 의미한다.

오메프라졸 또는 치환 벤즈이미다졸과 같은 다른 양성자 펌프 억제제와 이의 유도체의 투여량 범위는 대략 <2 mg/1일 내지 대략 300 mg/1일의 범위일 수 있다. 대략적인 표준 1일 경구 투여량은 통상적으로 오메프라졸 20 mg, 란소프라졸(lansoprazole) 30 mg, 판토프라졸 40 mg, 라베프라졸 20 mg 및 다음 PPI의 약학적으로 등가의 투여량이다: 하베프라졸, 파리프라졸, 돈토프라졸, 란소 프라졸(ransoprazole), 퍼프라졸(s-오메프라졸 마그네슘) 및 레미노프라졸.

본 발명에 이용되는 양성자 펌프 억제제의 약학 제형물은 환자에게 경구로 또는 장으로 투여될 수 있다. 이것은 예를 들면, 위장관에 위치하는 비위(ng)관 또는 다른 내재하는 관을 통해 용액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 다량의 소듐 비카보네이트 투여와 관련있는 중요한 단점을 피하기 위해, 본 발명의 PPI 용액은 PPI 용액의 투여 후에 비카보네이트 또는 다량의 비카보네이트, 혹은 다른 완충제의 추가 투여를 요하지 않고, 전체적으로 다량의 비카보네이트 또는 완충제를 요하지 않는 단일 투여로 투여된다. 즉, 상기에 약술되어 있는 선행기술의 PPI 용액 및 투여 프로토콜과 달리, 본 발명의 제형물은 PPI의 투여 전후에 비카보네이트의 투여를 요하지 않는 단일 투여로 주어진다. 본 발명은 투여 전후에 추가의 물 및 소듐 비카보네이트 일정량의 필요성을 제거한다. 본 발명의 단일 투여량 투여를 통해 투여되는 비카보네이트의 양은 상기에 열거되어 있는 선행기술 참조문헌에 교시되어 있는 비카보네이트 투여량보다 적다.

경구용 액체의 제조

본 발명의 액체 경구용 약학 조성물은 오메프라졸(Prilosec^R AstraZeneca)이나 다른 양성자 펌프 억제제 또는 이들의 유도체를 적어도 하나의 완충제를 포함하는 용액(후술되어 있는 바와 같이 벽세포 활성제를 포함하거나 포함하지 않음)과 혼합함으로써 제조된다. 바람직하게는, 캡슐 또는 정제로부터 수득되거나 비경구 투여용 용액으로부터 수득될 수 있는 오메프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제를 소듐 비카보네이트 용액과 혼합하여 목적하는 최종 오메프라졸(또는 다른 PPI) 농도를 달성한다. 그 예로, 용액중 오메프라졸의 농도는 대략 0.4 mg/㎖ 내지 대략 10.0 mg/㎖의 범위일 수 있다. 용액중 오메프라졸의 바람직한 농도는 대략 1.0 mg/㎖ 내지 대략 4.0 mg/㎖의 범위이고, 2.0 mg/㎖가 표준 농도이다. 란소프라졸(lansoprazole)(Prevacid^R TAP Pharmaceuticals, Inc.)의 경우, 농도는 약 0.3 mg/㎖ 내지 10 mg/㎖의 범위일 수 있고 바람직한 농도는 약 3 mg/㎖이다.

소듐 비카보네이트가 산 분해에 대해 PPI를 보호하기 위해 본 발명에서 이용되는 바람직한 완충제이지만, 다수의 다른 약 염기와 강 염기(및 이들의 혼합물)가 이용될 수 있다. 본 출원의 목적상, "완충제"는 PPI와 제형되거나 PPI와 함께 전달(예를 들면, PPI 전달 전, PPI 전달 중 및/또는 PPI 전달 후)될 때 투여되는 PPI의 생체이용율을 보존하기에 충분하게 PPI의 위산에 의한 산 분해를 실질적으로 방지하거나 억제하는 기능을 하는 약학적으로 적합한 약 염기 또는 강 염기(및 이들의 혼합물)를 의미할 것이다. 완충제는 상기의 기능을 실질적으로 달성하는 충분량으로 투여된다. 이에 따라, 본 발명의 완충제는, 위산의 존재하에서 치료 작용이 효력을 미치게 하기 위한 약제의 적절한 생체이용율을 달성하기에 충분하게 위의 pH를 상승시켜야만 한다.

따라서, 완충제의 예로는 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코메이트, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드/소듐 비카보네이트 공침물, 아미노산과 완충제의 혼합물, 알루미늄 글리시네이트와 완충제의 혼합물, 아미노산의 산염과 완충제의 혼합물 및 아미노산의 알칼리염과 완충제의 혼합물이 포함되고, 이로 한정되지는 않는다. 추가의 완충제로는 소듐 시트레이트, 소듐 타르타레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트, 소듐 폴리포스페이트, 포타슘 폴리포스페이트, 소듐 피로포스페이트, 포타슘 피로포스페이트, 디소듐 하이드로겐포스페이트, 디포타슘 하이드로겐포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 메타포스페이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 락테이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 비카보네이트 및 다른 칼슘염이 포함된다.

경구용 액체의 약학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는 완충제로서 IA족 금속의 비카보네이트염을 포함하고, IA족 금속의 비카보네이트염, 바람직하게는 소듐 비카보네이트를 물과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 조성물중 IA족 금속의 비카보네이트염의 농도는 일반적으로 대략 5.0% 내지 대략 60.0%의 범위이다. 바람직하게는, IA족 금속의 비카보네이트염의 농도는 대략 7.5% 내지 대략 10.0%의 범위이다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 소듐 비카보네이트가 바람직한 염이고 대략 8.4%의 농도로 존재한다.

더욱 구체적으로 말하면, 본 발명의 용액에 사용되는 소듐 비카보네이트 8.4%의 양은 오메프라졸 2 mg당 대략 0.2 mEq(mmol) 내지 5 mEq(mmol) 범위로, 오메프라졸 2 mg당 소듐 비카보네이트 대략 1 mEq(또는 mmol)이다.

본 발명의 바람직한 양태에서, 장용피된 오메프라졸 입자가 지연 방출 캡슐(Prilosec^R AstraZeneca)로부터 수득된다. 이와 달리, 오메프라졸 분말이 사용될 수도 있다. 장용피된 오메프라졸 입자는 장용피를 용해시키고 오메프라졸 용액을 형성하는 소듐 비카보네이트(NaHCO₃) 용액(8.4%)과 혼합된다. 오메프라졸 용액은 표준 시간-방출되는 오메프라졸 캡슐에 비해 하기를 포함하는 약력학적 장점을 가진다: (a) 장용피된 펠릿일 경우 투여 후 약 1 내지 3시간인 것에 비해 오메프라졸 용액일 경우 투여 후에 더욱 신속한 약제 흡수 시간(약 10 내지 60분); (b) NaHCO₃ 용액이 흡수 전의 산 분해로부터 오메프라졸을 보호한다; (c) NaHCO₃이 제산제로서 작용하고 반면 오메프라졸은 흡수된다; 및 (d) 용액이 막힘 없이 내재하는 관, 예를 들면 비위관 또는 작은 바늘 구멍의 카테테르 공급관을 포함하는 다른 공급관(공장 또는 십이지장)을 통해 투여될 수 있다.

아울러, 각종 첨가제가 안정성, 멸균 및 등장성을 증대시키기 위해 본 발명의 용액에 도입될 수 있다. 추가로, 항균성 방부제, 항산화제, 킬레이팅제 및 추가의 완충제(예: 암비신)가 첨가될 수 있다. 그러나, 미생물학적 증거가 이 제형물이 본래 항균성 및 항진균성을 지니고 있다는 것을 보여준다. 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제가 미생물의 작용 방지를 증대시킬 수 있다.

여러 경우에, 등장화제 예를 들면, 당, 소듐 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 아울러, 메틸셀룰로스와 같은 농후제가 현탁액으로부터 오메프라졸 또는 다른 PPI 또는 이들의 유도체의 침강을 감소시키기 위해 사용되는 것이 바람직하다.

액체 경구용 용액은 추가로 향미제(예를 들면, 초콜렛, 루트 비어 또는 수박) 또는 pH 7 내지 9에서 안정한 다른 향미제, 소포제(예를 들면, 시메티콘 80 mg, Mylicon^R) 및 벽세포 활성제(후술)를 포함할 수 있다.

본 발명은 추가로 저장하기에 편리한 형태의 오메프라졸 또는 다른 양성자 펌프 억제제 및 이들의 유도체와 적어도 하나의 완충제를 포함하는 약학 조성물을 포함하고, 여기에서 조성물이 수용액에 위치하면 조성물은 용해되어 환자에게 장으로 투여하기에 적당한 현탁액을 생성한다. 약학 조성물은 수용액에 용해되거나 현탁되기 전에 고체 형태이다. 오메프라졸 또는 다른 PPI와 완충제는 당업자에게 잘 알려져 있는 방법으로 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립 형태일 수 있다.

생성 오메프라졸 용액은 수주간 실온에서 안정하고 하기 실시예 X에 나타나 있는 바와 같이 박테리아나 진균류의 성장을 억제한다. 실제로, 실시예 XIII에서 확인되는 것처럼, 용액은 12개월간 잠재력의 90% 이상을 유지한다. 오메프라졸 및 완충제의 목적하는 농도를 생성하기 위해 정해진 양의 수용액으로 후속 용해되거나 현탁될 수 있는, 완충제와 함께 오메프라졸 또는 다른 PPI를 포함하는 고체 형태의 약학 조성물을 제공함으로써, 생산비, 운송비 및 저장비용이 현저히 감소하고, 액체를 운송할 필요가 없으며(중량과 비용 감소), 조성물 또는 용액의 고체 형태를 냉장시킬 필요도 없다. 일단 혼합되면 이어서 생성 용액이 일정 시간에 걸쳐서 유 일한 환자 또는 수명의 환자를 위한 투여량을 제공하는 데 사용될 수 있다.

정제 및 기타 고체 투약형

상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 제형물은 또한 정제, 현탁 정제 및 비등성 정제 또는 분말과 같은 농축된 형태로 제조될 수 있어, 물 또는 다른 희석제와 반응하면 본 발명의 수성 형태가 경구, 장 또는 비경구 투여를 위해 생산된다.

본 약학 정제 또는 다른 고체 투약형은 수성 매질에서 신속하게 붕해되고 최소의 진탕 또는 교반으로 PPI와 완충제의 수용액을 형성한다. 이러한 정제는 통상 이용가능한 물질을 이용하고 이러한 목적과 다른 목적을 달성한다. 본 발명의 정제 또는 다른 고체 투약형은 물에서 낮은 용해도를 가질 수 있는 PPI의 정확한 투여를 제공한다. 이것은 정제를 삼키거나 씹는 것보다 훨씬 더 쉽게 받아들일 수 있는 방법으로 아동과 중년들에게 약물을 주입하는 데 특히 유용하다. 생산된 정제는 이것을 쉽게 운송하도록 하는 낮은 취약성을 갖는다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "현탁 정제"는 이것이 물에 있으면 신속하게 붕해되고, 신속하게 분산되어 정확한 투여량의 PPI를 함유하는 현탁액을 형성하는 압축 정제를 언급한다. 본 발명의 현탁 정제는 PPI 치료량, 완충제 및 붕해제를 함께 포함한다. 좀더 구체적으로 말하면, 현탁 정제는 오메프라졸 약 20 mg 및 소듐 비카보네이트 약 1-20 mEq를 포함한다.

크로스카멜로스 나트륨이 정제 제형물을 위한 공지 붕해제이고, 미국 펜실베니아 필라델피아에 소재하는 FMC Corporation으로부터 상표 Ac-Di-Sol^R로 시판되고 있다. 흔히는 단독으로 또는 미정질 셀룰로스와 함께 압축 정제형성 제형물에 블렌딩되어 정제의 신속한 붕해를 달성한다.

단독으로 또는 다른 성분과 함께 공정처리된 미정질 셀룰로스 또한 압축 정제를 위한 통상의 첨가제이고 정제 물질을 압축하기 위해 어려운 압축성을 증대시키는 능력으로 잘 알려져 있다. 이것은 상표 Avicel^R로 시판되고 있다. 두 가지의 상이한 Avicel^R 제품이 이용되는데, Avicel^R pH가 미정질 셀룰로스이고, Avicel^R AC-815가 미정질 셀룰로스와 칼슘 대 나트륨의 비가 약 0.40:1 내지 약 2.5:1의 범위에 있는 칼슘, 소듐 알기네이트 복합체의 함께 공정처리된 분무 건조 잔기이다. AC-815는 85%의 미정질 셀룰로스(MCC)와 15%의 칼슘, 소듐 알기네이트 복합체로 이루어지지만, 본 발명의 목적상 이 비는 약 75%의 MCC 대 25%의 알기네이트 내지 약 95%의 MCC 대 5%의 알기네이트로 다양해질 수 있다. 특정 제형 및 활성 성분에 따라, 이들 두 가지 성분은 대략 동량으로 또는 상이한 양으로 존재할 수 있고, 정제의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%를 구성할 수 있다.

당업자에게 자명한 것처럼, 현탁 정제 조성물은 전술한 성분과 함께, 향미제, 감미제, 유동 보조제, 윤활제 또는 다른 통상의 정제 보조제를 포함하는 약학 정제에 종종 사용되는 다른 성분을 함유할 수 있다. 크로스카멜로스 나트륨이 바람직하지만, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 다른 붕해제가 이용될 수 있다.

현탁 정제와 아울러, 본 발명의 고체 제형물은 희석제의 존재하에서나 섭취 시 본 발명의 용액을 형성하는 분말, 정제, 캡슐 또는 다른 적당한 고체 투약형(예를 들면, 펠릿화 형태 또는 비등성 정제, 트로키(troche) 또는 분말)일 수 있다. 예를 들면, 위 분비물 중의 물 또는 고체 투약형을 삼키는 데 사용되는 물이 수성 희석제로서 사용될 수 있다.

압축 정제는 활성 성분 및 공정을 보조하고 산물의 성질을 개선하기 위해 선택된 부형제를 함유하는 제형물을 압축시킴으로써 제조되는 고체 투약형이다. 용어 "압축 정제"는 일반적으로 단일 압축 또는 테이핑의 예비압축 후의 최종 압축에 의해 제조되는 경구 섭취용 편평하고 비코팅된 정제를 언급한다.

이러한 고체 형태는 당분야에 잘 알려져 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 정제 형태는 예를 들면, 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 방부제, 향미제 및 약학적으로 상용성인 담체 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 제조 공정은 4 가지의 확립된 방법 중 하나 또는 이들의 조합을 이용할 수 있다: (1) 건조 혼합; (2) 직접 압축; (3) 분쇄; 및 (4) 비-수성 과립화. Lachman 등, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986). 이러한 정제는 또한 경구 섭취시 또는 희석제와 접촉시 바람직하게는 용해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다.

이러한 정제에 이용될 수 있는 완충제의 비-제한적 예로는 소듐 비카보네이트, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 락테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 알루미늄 하이드록사이드 또는 알루미늄 마그네슘 하이드록사이드가 포함된다. 제산제 정제를 제조하는 데 유용한 특정 알칼리 토금속 염은 칼슘 카보네이트이다.

본 발명에 따른 과립을 제조하는 데 유용한 저밀도의 알칼리 토금속 염의 예는 미국 메인 아담스에 소재하는 Specialty Minerals Inc.로부터 시판되고 있는 매우 가벼운 칼슘 카보네이트이다. 본 발명에 따라 공정처리되기 전에 매우 가벼운 칼슘 카보네이트의 밀도는 약 0.37 gm/㎖이다.

본 발명의 일 양태에 따라 정제를 제조하는 데 사용되는 과립은 원료를 분무 건조하거나 예비-압축함으로써 제조된다. 공정에 의해 과립으로 공정처리되기 전에, 본 발명에서 유용한 알칼리 토금속 염의 밀도는 약 0.3 gm/㎖ 내지 약 0.55 gm/㎖, 바람직하게는 약 0.35 gm/㎖ 내지 약 0.45 gm/㎖, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.37 gm/㎖ 내지 약 0.42 gm/㎖의 범위이다.

아울러, 본 발명은 과립 또는 분말 대신 미분된 화합물을 이용함으로써 제조될 수 있다. 미분화는 고체 약제 입자의 크기가 감소하는 공정이다. 용해 속도가 고체의 표면적에 정비례하고, 입자 크기의 감소가 표면적을 증가시키기 때문에, 입자 크기의 감소는 용해 속도를 증가시킨다. 미분화가 입자의 응집을 일으킬 수도 있는 표면적의 증가를 초래하지만(이것은 미분의 이점을 방해할 수 있고 값비싼 제조 단계이다), 이 투여는 오메프라졸 및 다른 양성자 펌프 억제제와 같은 비교적 불용성인 약제의 용해 속도를 증가시키는 중요한 이점을 가진다.

본 발명은 또한 혼합과 투여를 용이하게 하는 투여 키트에 관한 것이다. 예를 들면, 분말 또는 정제의 1달치 공급량이 희석제의 매달의 공급량 및 재사용 가능한 플라스틱 투여 컵으로 팩키징될 수 있다. 좀더 구체적으로 말하면, 팩키지는 각각 오메프라졸 20 mg, 소듐 비카보네이트 8.4% 용액 1 ℓ 및 30 ㎖들이 투여 컵을 함유하는 30개의 현탁 정제를 함유할 수 있다. 사용자는 정제를 속빈 투여 컵에 두고 이것을 소듐 비카보네이트로 30 ㎖의 마크까지 충진하고, 용해될 때까지(부드러운 교반이 사용될 수 있다) 기다린 다음 현탁액을 섭취한다. 당업자는 이러한 키트가 상기 성분의 여러가지 상이한 변동을 함유할 수 있다는 것을 감지할 것이다. 예를 들면, 정제 또는 분말이 PPI 및 완충제를 함유하는 복합물을 형성하면, 희석제는 물, 소듐 비카보네이트 또는 다른 상용성 희석제일 수 있고, 투여 컵의 크기는 30 ㎖보다 클 수 있다. 또한, 이러한 키트는 단위 투약형으로, 또는 매주, 매달 또는 매년 키트 등으로 팩키징될 수 있다.

본 발명의 정제가 주로 현탁액 투약형으로 의도되었지만, 정제를 형성하기 위해 사용되는 과립화 또한 신속하게 붕해되는 저작성 정제, 마름모꼴 정제, 트로키 또는 삼킬 수 있는 정제를 형성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 중간 제형물과 이의 제조방법이 본 발명의 추가의 신규한 일면을 제공한다.

비등성 정제 및 분말 또한 본 발명에 따라 제조된다. 비등성 염이 경구 투여를 위해 약을 물에 분산시키는 데 사용되었다. 비등성 염은 통상적으로 소듐 비카보네이트, 시트르산 및 타르타르산으로 이루어진 건조 혼합물에 약제를 함유하는 과립 또는 굵은 분말이다. 염이 물에 첨가되면, 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 기체를 방출하고, 이에 의해 "비등성"이 초래된다.

비등성 과립을 위한 성분의 선택은 제조공정의 필요조건과 물에 신속하게 용해되는 제조물을 제조할 필요성에 좌우된다. 두 가지의 필요한 성분은 적어도 하나의 산과 적어도 하나의 염기이다. 염기는 산과 반응시 이산화탄소를 방출한다. 이러한 산의 예로는 타르타르산 및 시트르산이 포함되고, 이로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 산은 타르타르산과 시트르산의 배합물이다. 염기의 예로는 소듐 카보네이트, 포타슘 비카보네이트 및 소듐 비카보네이트가 포함되고, 이로 한정되지는 않는다. 바람직하게는, 염기는 소듐 비카보네이트이고 비등성 배합물은 약 6.0 이상의 pH를 가진다.

비등성 염은 바람직하게는 실제로 비등성을 초래하는 다음 성분을 포함한다: 소듐 비카보네이트, 시트르산 및 타르타르산. 물에 첨가되면 산과 염기가 반응하여 이산화탄소를 방출하고 비등성을 초래한다. 성분이 약학적으로 사용하기에 적당하고 약 6.0 이상의 pH를 초래하는 한, 이산화탄소의 방출을 초래하는 산-염기 배합물이 소듐 비카보네이트와 시트르산 및 타르타르산의 배합 대신 사용될 수 있다는 것을 주목해야 한다.

시트르산 1 분자를 중화시키기 위해서는 NaHCO₃(소듐 비카보네이트) 3 분자가 필요하고 타르타르산 1 분자를 중화시키기 위해서는 NaHCO₃ 2 분자가 필요하다는 것을 주목해야 한다. 성분의 대략적인 비가 다음과 같은 것이 바람직하다: 시트르산:타르타르산:소듐 비카보네이트 = 1:2:3.44(중량). 이 비는 다양해질 수 있고 이산화탄소의 효과적인 방출을 초래하기 위해서 계속 변한다. 예를 들면, 약 1:0:3 또는 0:1:2의 비 또한 효과적이다.

본 발명의 비등성 과립의 제조방법은 3 가지의 기본 공정을 이용한다: 습식 및 건식 과립화와 융합. 융합 방법이 가장 상업적인 비등성 분말의 제조를 위해 사용된다. 이러한 방법이 과립의 제조를 위한 것이지만, 본 발명의 비등성 염의 제형은 또한 정제 제조를 위해 당분야에 잘 알려져 있는 선행기술에 따라 정제로서 제조될 수도 있다는 것을 주목해야 한다.

습식 과립화는 가장 오래된 과립 제조방법이다. 정제 제조물의 습식 과립화 공정에서 각 단계가 성분의 분쇄 및 시이빙: 건조한 분말 혼합: 습식 덩어리형성: 과립화; 및 최종 분쇄를 포함한다.

건식 과립화는 중하중 회전 정제 프레스로 분말 혼합물을 거친 정제 또는 "슬러그(slug)"로 압축하는 단계를 포함한다. 슬러그를 이어서 분쇄 잡업, 통상적으로 진동 과립화기에 통과시킴으로써 과립 입자로 파괴시킨다. 각 단계는 분말을 혼합하고; 압축(슬러깅)한 다음; 분쇄(슬러그 감소 또는 과립화)하는 단계를 포함한다. 습한 결합제 또는 수분은 어떤 단계에도 관여하지 않는다.

융합 방법이 본 발명의 과립 제조를 위해 가장 바람직한 방법이다. 이 방법에서, 건식 과립화 공정의 압축(슬러깅) 단계가 생략되었다. 대신, 분말이 오븐이나 다른 적당한 가열원에서 가열된다.

벽세포 활성제와 함께 투여되는 PPI

본 출원인은 예상밖으로 초콜렛, 칼슘 및 소듐 비카보네이트 및 다른 알칼리성 물질과 같은 특정 화합물이 벽세포를 자극하여 투여되는 PPI의 약리활성을 증대시킨다는 것을 발견하였다. 본 출원의 목적상, "벽세포 활성제"는 초콜렛, 소듐 비카보네이트, 칼슘(예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 아세테이트 및 칼슘 글리세로포스페이트), 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 커피, 차 및 콜라(무카페인도 가능), 카페인, 테오필린, 테오브로마인 및 아미노산(특히 페닐알라닌 및 트립토판과 같은 방향족 아미노산) 및 이들의 배합물과 염을 포함하는(이로 한정되지는 않음) 이러한 자극 효과를 지니는 임의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미할 것이다.

이러한 벽세포 활성제는 환자에게 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 목적하는 자극 효과를 초래하는 충분량으로 투여된다. 예를 들면, 생 코코아로서 초콜렛이 오메프라졸 20 mg의 투여량(또는 다른 PPI의 약학적 등가의 투여량)당 약 5 mg 내지 2.5 g의 양으로 투여된다. 본 발명의 문맥상 포유류, 특히 인간에게 투여되는 활성제의 투여량은 적당한 시간 프레임에 걸쳐서 치료 반응(즉, PPI의 증대된 효능)을 일으키기에 충분해야 한다. 투여량은 이용되는 특정 조성물의 강도 및 환자의 상태와, 치료할 환자의 체중에 따라 결정될 것이다. 투여물의 크기 또한 특정 조성물의 투여에 수반될 수 있는 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다.

오메프라졸 20 mg의 투여량(또는 다른 PPI의 등가 투여량)당 각종 벽세포 활성제의 대략적인 유효 범위는 하기와 같다:

초콜렛(생 코코아) - 5 mg 내지 2.5 g

소듐 비카보네이트 - 7 mEq 내지 25 mEq

칼슘 카보네이트 - 1 mg 내지 1.5 Gm

칼슘 글루코네이트 -1 mg 내지 1.5 Gm

칼슘 락테이트 - 1 mg 내지 1.5 Gm

칼슘 하이드록사이드 - 1 mg 내지 1.5 Gm

칼슘 아세테이트 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

칼슘 글리세로포스페이트 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

페퍼민트 오일 - (분말 형태) 1 mg 내지 1 Gm

스피어민트 오일 - (분말 형태) 1 mg 내지 1 Gm

커피 - 20 ㎖ 내지 240 ㎖

차 - 20 ㎖ 내지 240 ㎖

콜라 - 20 ㎖ 내지 240 ㎖

카페인 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

테오필린 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

테오브로마인 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

페닐알라닌 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

트립토판 - 0.5 mg 내지 1.5 Gm

약학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 담체의 선택은 부분적으로 특정 조성물 및 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정 방법에 따라 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 매우 다양한 적당한 제형물이 있다.

실시예 1

A. 신속히 붕해되는 오메프라졸의 현탁 정제

신속히 붕해되는 정제는 다음과 같이 형성된다: 크로스카멜로스 나트륨 300 g을 탈이온수 3.0 kg을 함유하는 신속하게 교반되고 있는 비이커의 와동에 첨가한다. 이 슬러리를 10분간 혼합한다. 오메프라졸 90 g(분말)을 Hobart 혼합기의 볼에 둔다. 혼합한 후에, 크로스카멜로스 나트륨의 슬러리를 혼합기 볼 내의 오메프라졸에 서서히 첨가하여, 과립을 형성한 다음, 트레이에 두고 70℃에서 3시간 동안 건조시킨다. 이어서 건조한 과립을 블렌더에 두고, 이것에 Avicel^R AC-815(15%의 칼슘, 소듐 알기네이트 복합체와 함께 공정처리된 85%의 미정질 셀룰로스) 1,500 g 및 Avicel^R PH-302(미정질 셀룰로스) 1,500 g을 첨가한다. 이 혼합물을 철저히 블렌딩한 후에, 마그네슘 스테아레이트 35 g을 첨가하고 5분간 혼합한다. 생성 혼합물을 표준 정제 프레스(Hata HS)에서 정제로 압축한다. 이들 정제는 약 1.5 g의 평균 중량을 가지고, 오메프라졸 약 20 mg을 함유한다. 이들 정제는 낮은 취약성과 신속한 붕해 시간을 가진다. 이 제형물은 즉석의 경구 투여를 위해 완충제를 함유하는 수용액에 용해될 수 있다.

이와 달리, 현탁 정제 전체를 완충제 용액과 함께 삼킬 수 있다. 두 가지 경우 모두에서, 바람직한 용액은 소듐 비카보네이트 8.4%이다. 추가의 대안으로서, 소듐 비카보네이트 분말(오메프라졸 20 mg의 투여량(또는 다른 PPI의 등가량)당 약 975 mg)이 정제로 직접 합성된다. 이어서 이러한 정제를 물 또는 소듐 비카보네이트 8.4%에 분해시키거나 수성 희석제와 함께 전체를 삼킨다.

B. 10 mg 정제의 제형

오메프라졸 10 mg(또는 등가량의 란소프라졸(lansoprazole) 또는 판토프라졸 또는 다른 PPI)

칼슘 락테이트 175 mg

칼슘 글리세로포스페이트 175 mg

소듐 비카보네이트 250 mg

아스파탐 칼슘(페닐알라닌) 0.5 mg

콜로이드 실리콘 디옥사이드 12 mg

옥수수 전분 15 mg

크로스카멜로스 나트륨 12 mg

덱스트로스 10 mg

박하 3 mg

말토덱스트린 3 mg

만니톨 3 mg

예비겔화 전분 3 mg

C. 20 mg 정제의 제형

오메프라졸 20 mg(또는 등가량의 란소프라졸(lansoprazole) 또는 판토프라졸 또는 다른 PPI)

칼슘 락테이트 175 mg

칼슘 글리세로포스페이트 175 mg

소듐 비카보네이트 250 mg

아스파탐 칼슘(페닐알라닌) 0.5 mg

콜로이드 실리콘 디옥사이드 12 mg

옥수수 전분 15 mg

크로스카멜로스 나트륨 12 mg

덱스트로스 10 mg

칼슘 하이드록사이드 10 mg

박하 3 mg

말토덱스트린 3 mg

만니톨 3 mg

예비겔화 전분 3 mg

D. 신속한 용해를 위한 정제

오메프라졸 20 mg(또는 등가량의 란소프라졸(lansoprazole) 또는 판토프라졸 또는 다른 PPI)

칼슘 락테이트 175 mg

칼슘 글리세로포스페이트 175 mg

소듐 비카보네이트 500 mg

칼슘 하이드록사이드 50 mg

크로스카멜로스 나트륨 12 mg

E. 경구용으로(또는 ng관) 재구성하기 위한 분말

오메프라졸 20 mg(또는 등가량의 란소프라졸(lansoprazole) 또는 판토프라졸 또는 다른 PPI)

칼슘 락테이트 175 mg

칼슘 글리세로포스페이트 175 mg

소듐 비카보네이트 500 mg

칼슘 하이드록사이드 50 mg

글리세린 200 mg

F. 10 mg 정제의 제형

오메프라졸 10 mg(또는 등가량의 란소프라졸(lansoprazole) 또는 판토프라졸 또는 다른 PPI)

칼슘 락테이트 175 mg

칼슘 글리세로포스페이트 175 mg

소듐 비카보네이트 250 mg

폴리에틸렌 글리콜 20 mg

크로스카멜로스 나트륨 12 mg

박하 3 mg

마그네슘 실리케이트 1 mg

마그네슘 스테아레이트 1 mg

G. 10 mg 정제의 제형

오메프라졸 10 mg(또는 등가량의 란소프라졸(lansoprazole) 또는 판토프라졸 또는 다른 PPI)

칼슘 락테이트 200 mg

칼슘 글리세로포스페이트 200 mg

소듐 비카보네이트 400 mg

크로스카멜로스 나트륨 12 mg

예비겔화 전분 3 mg

실시예 2

PPI와 완충제의 표준 정제

10개의 정제를 표준 정제 프레스를 사용하여 제조하는데, 각 정제는 오메프라졸 약 20 mg 및 정제에 균일하게 분산된 소듐 비카보네이트 약 975 mg을 포함한다. 정제의 분해 속도를 시험하기 위해, 각각을 물 60 ㎖에 첨가한다. 앞서 제조된 액체 오메프라졸/소듐 비카보네이트 용액을 가시적 비교기로서 사용하면, 각 정제가 3분내에 완전히 분산된다는 것이 관찰된다.

본 실시예에 따라 합성된 정제를 사용하는 또다른 연구가 5명의 성인 집중 보호 환자에서 정제의 생활성을 평가한다. 각 환자에게 ng를 통해 소량의 물과 함께 정제 1개를 투여하고, ng 흡인기의 pH를 측정 페이퍼를 사용하여 모니터한다. 각 환자의 pH를 6시간 동안 평가하고 4 이상으로 유지하여, 이들 환자에서 정제의 치료적 이점을 입증한다.

정제는 또한 나이프로 소듐 비카보네이트 USP 975 mg의 정제의 중앙을 천공함으로써 제조된다. 대부분의 제거된 소듐 비카보네이트 분말을 이어서 20 mg 함량의 Prilosec^R 캡슐로 분쇄한 다음 생성 혼합물을 정제의 구멍에 팩킹하고 글리세린으로 실링한다.

실시예 3

PPI 중심 코어 정제

정제가 2-단계 공정으로 제조된다. 첫째, 중심 코어로 사용되는 오메프라졸 약 20 mg을 당분야에 알려져 있는 바와 같이 정제로 형성한다. 둘째, 소듐 비카보네이트 USP 약 975 mg을 중심 코어를 균일하게 둘러싸는 데 사용하여 소듐 비카보네이트의 외부 보호 커버를 형성한다. 완성된 약학적으로 허용되는 정제를 형성하기 위해 중심 코어 및 외부 커버가 모두 표준 결합제 및 다른 부형제를 사용하여 제조된다.

실시예 4

비등성 정제 및 과립

하나가 20 mg인 Prilosec^R 캡슐의 과립을 막자사발에 옮겨 막자를 사용하여 미분으로 분쇄한다. 이어서 오메프라졸 분말을 소듐 비카보네이트 USP 약 958 mg, 시트르산 USP 약 832 mg 및 포타슘 카보네이트 USP 약 312 mg으로 기하학적으로 희석하여 비등성 오메프라졸 분말의 균질 혼합물을 형성한다. 이어서 이 분말을 물 약 60 ㎖에 첨가하면 분말이 물과 반응하여 비등성을 초래한다. 버블링 용액이 오메프라졸과 주로 제산제 소듐 시트레이트 및 포타슘 시트레이트로부터 생성된다. 이어서 용액을 성인 남성 환자 1명에게 경구 투여하고 위 pH를 pHydrion 페이퍼를 사용하여 측정한다. 결과는 하기와 같다:

시간 간격 측정된 pH

투여 직전 2

투여 1시간 후 7

투여 2시간 후 6

투여 4시간 후 6

투여 6시간 후 5

투여 8시간 후 4

약물 배합 분야의 숙련인은 벌크 분말이 상기 비율의 성분을 사용하여 제조될 수 있고, 분말이 표준 결합제 및 부형제를 사용하여 정제로 압축될 수 있다는 것을 감지할 것이다. 이어서 이러한 정제를 물과 혼합하여 비등제를 활성화하고 목적하는 용액을 형성한다. 또한, 란소프라졸(lansoprazole) 30 mg(또는 다른 PPI의 등가 투여량)이 오메프라졸을 대체할 수 있다.

이와 달리 비등성 분말 및 정제는 더 높은 pH를 가지는 용액을 생성하기 위해 소듐 비카보네이트 USP 200 mg을 추가로 첨가하는 것을 제외하고는 상기의 혼합물을 이용함으로써 제형될 수 있다. 추가로, 과량의 소듐 비카보네이트 200 mg 대신, 칼슘 글리세로포스페이트 100 mg 또는 칼슘 락테이트 100 mg이 이용될 수 있다. 이들의 배합물 또한 첨가될 수 있다.

실시예 5

벽세포 활성제 "초코-베이스 Choco-Base ^TM " 제형물 및 효능

아동들은 정형화되지 않은 징후로 위식도 역류(GERD)를 앓는다. 이러한 비정형화된 증상 다수는 H₂-길항제, 시사프리드 또는 수크랄페이트와 같은 통상의 약제로 치료하기가 어렵다. PPI가 다른 제제보다 위 pH를 조절하고 GERD의 증상을 치료하는 데 더욱 효과적이다. 그러나, PPI는 어린 아동들에게 투여하기가 용이한 투약형으로는 이용 불가능하다. 이 문제를 해결하기 위해, 본 출원인은 완충된 초콜렛 현탁액(초코-베이스, GERD의 징후를 보이는 아동) 중의 오메프라졸 또는 란소프라졸(lansoprazole)을 이용하였다.

본 출원인은 후술되어 있는 제형 1에 따라 제형된 실험용 오메프라졸 또는 란소프라졸(lansoprazole) 초코-베이스 현탁액으로 치료받은 GERD를 앓고 있는 아동(미주리-콜롬비아 대학에 위탁, 1995년부터 1998년)의 회고 평가를 수행하였다. 치료전후(통상 >6개월)에 대한 결론을 내리기에 충분한 팔로우 업(follow up)정보와 함께 모든 환자의 데이터가 포함된다. 이 평가의 기준을 충족시키는 25명의 환자가 있었다. 연령의 평균은 5년보다 몇주 많은 연령이었다. 대부분의 환자는 GERD의 영향을 제거하기 위한 여러가지의 비성공적인 시도의 병력을 가지고 있었다. 치료 병력이 각종 약제의 여러가지 시도를 보여주었다.

제 1 연구원이 데이터 수집의 일관성을 위해 모든 차트를 검토하였다. 대학 차트에서 불충분한 데이터가 입수되면, 팔로우-업 데이터를 위해 지역의 1차 진료 소의 차트를 검토한다. 정보가 여전히 검토하기에 적합하지 않으면, 팔로우-업을 위해 가족과 연락한다. 데이터가 여전히 검토하기에 적합하지 않으면 환자가 평가받을 수 없는 것으로 간주된다.

환자의 차트를 상세히 검토한다. 열거되어 있는 데이터는 치료 개시 날짜, 치료 종결 날짜 및 치료에 대한 반응 외의 종결 이유이다. 환자 인구통계학 또한 기록되고, 다른 질환도 마찬가지이다. 질환은 일반적으로 악화된 GERD와 관련있는 것과 그렇지 않은 것으로 나뉜다.

환자 차트를 치료에 대한 반응의 증거에 대해 조사한다. 이것은 거의 진찰 후 다른 병원으로 보내진 집단이고, 회고 검토이기 때문에, 스코어를 기초로 하는 증후학의 정량화, 사무실 방문 및 ED 방문이 어렵다. 따라서, 본 출원인은 환자 증상의 모든 변화의 증거에 대해 차트를 검토하였다. 특히, 변화의 개선, 퇴행 또는 결여에 대한 날짜가 시험되고 기록되었다.

결과

지금까지 총 33명의 소아과 환자가 전술한 현탁액으로 미주리-콜롬비아 대학에서 치료받았다. 33명의 환자 중에서, 9명이 연구에서 제외되었는데, 모두 PPI 요법으로의 치료 개시, 진행 또는 결과에 대한 데이터가 불충분하였다. 이것은 결론을 내리기에 충분한 데이터를 갖는 24명의 환자를 남겼다.

24명의 나머지 환자중에서, 18명은 남성이고 6명은 여성이다. PPI 요법이 시행되는 연령은 생후 2주 내지 9세의 범위이다. 치료가 개시되는 연령의 중간값은 26.5개월[평균 37 개월]이다. 초기에, 역류는 통상 내시경에 의해 증명되고 pH 탐 침에 의해 확인된다. 결국, pH 탐침은 제외되고 내시경이 통상 또다른 수술 시점에 역류를 증명하기 위한 유일한 방법이다(종종 T-관 또는 아데노이드 절제술). 7명의 환자는 GRED가 pH 탐침으로 확인되고, 반면 pH 탐침을 수행한 8명의 환자를 모두 포함하는 18명이 내시경으로 역류가 확인되었다(참조: 하기 그래프 1 및 2). 역류는 가장 통상적으로 기관벽의 코블스토닝(cobblestoning)에 의해 소수의 환자에서 발견되는 것처럼 후두 및 인두 코블스토닝과 함께 내시경으로 진단된다. 6명의 환자는 pH로도 내시경으로도 GERD를 증명하지 못했지만, 증후학만을 기초로 하여 PPI 요법을 시도하였다.

과거 병력이 각 차트에서 확인되었다. 10명의 환자는 역류-관련 진단을 받았다. 이들은 가장 통상적으로 뇌성마비, 조산 및 Pierre Robin 순서이다. 다른 진단은 Charcot-Marie-Tooth병, Velocardiofacial 증후군, 다운 증후군 및 De George's 증후군이다. 비-역류 병력 또한 각각 확인되고 기록되었다(참조: 하기 표 2).

일반적으로 환자는 지역의 가족 주치의, 소아과 의사 또는 다른 소아과 건강 검진 전문가로부터 위탁받은 환자이다. 대부분의 환자는 1차 진료 의사에 의해 기록된 것처럼 의학적 치료 요법으로도 치료하기 힘든 상기도 문제, 정맥두염 또는 재발/만성 중이염 때문에 ENT에 위탁된다. 이들 환자에서 가장 통상적으로 발견되는 증상 및 징후가 기록되고 조사된다. 모든 징후 및 증상이 6가지의 주요 카테고리로 분류된다: (1) 코; (2) 이과; (3) 호흡기; (4) 위장; (5) 수면-관련; 및 (6) 기타. 대부분의 통상의 문제점이 처음 3 가지의 카테고리 중 하나 또는 이들 모두에 속한다(참조: 하기 표 1).

대부분의 환자는 과거에 항생제, 스테로이드, 천식약 및 기타 진단-적합한 치료 요법으로 치료받았다. 또한, 환자 중 9명은 역류 치료를 위해 과거에 가장 통상적으로 침대 머리쪽 30도 상승, 저녁 간식의 금지, 카페인 음료와 시사프리드 및 라니티딘의 금지와 같은 보편적인 치료 요법으로 치료받았다.

이 그룹의 환자에 사용된 양성자 펌프 억제제 현탁액은 란소프라졸(lansoprazole) 또는 오메프라졸의 초코-베이스 현탁액이다. 투여는 매우 일관되고, 환자에게 오메프라졸 10 또는 20 mg과 란소프라졸(lansoprazole) 23 mg을 투여한다. 초기에, 치료가 처음 개시된 1996년 4월에는 오메프라졸 10 mg이 사용되었다. 이 초기에 오메프라졸 10 mg po qd로 초기에 치료받은 3명이 있다. 3명 모두 후에 오메프라졸 20 mg po qd 또는 란소프라졸(lansoprazole) 23 mg po qd까지 증가시켰다. 나머지 모든 환자에게는 란소프라졸(lansoprazole) 30 mg이 사용되는 한 가지 경우를 제외하고는, 오메프라졸 20 mg 또는 란소프라졸(lansoprazole) 치료 qd 23 mg을 투여하였다. 환자는 1일에 한번, 바람직하게는 대부분의 경우에 밤에 그들의 투여량을 섭취하도록 지시받았다. 현탁액은 모두 그린 메도우에 소재하는 미주리 약대를 통해 충진되었다. 이것은 리필 데이터를 통해 사용 추적이 가능하다.

대부분의 환자가 초코-베이스 양성자 펌프 억제제 현탁액의 1일에 한번 투여에 호적하게 반응하고 참아낸다. 두 명의 환자가 PPI 현탁액의 사용과 관련있는 부작용을 보였다. 한 환자는, 어머니가 치료 실패와 관련있는 것으로 생각되는 증가된 트림 및 소화불량을 보고하였다. 다른 한 환자는 어머니에 의해 대변에서 약간 의 출혈이 발견되었다. 이 환자의 대변을 시험하지 않았는데, 추가의 후유증 없이, 치료의 중단시 출혈 대변이 적절하게 해결되었기 때문이다. 나머지 23명의 환자는 부작용을 보이지 않았다.

환자는 임상기록의 검토와 차트 검토를 기초로 일반적인 카테고리로 분류된다: (1) 개선; (2) 불변; (3) 실패; 및 (4) 결론 불가. 팔로우 업을 위한 충분한 데이터를 갖는 24명의 환자 중에서, 18명이 PPI 치료의 실행시 징후학의 개선을 보였다[72%]. 반응하지 않은 7명이 분석되고 분류되었다. 3명은 치료시 징후학과 임상적 발견에 변화를 보이지 않았고, 1명은 증상 악화를 불평하였으며, 한 환자는 수술의 예방으로서 치료를 받았으며, 2명은 치료 개시 직후에 치료를 중단하였다(참조: 그래프 4). 결론이 내려질 수 있기 전에 치료가 중지된 경우와 PPI 요법이 순수하게 예방용인 경우를 제외하고는, 환자의 81%(17/21)가 초코-베이스 현탁액에 반응하였다. 이것은 환자의 19%(4/21)가 PPI 요법으로부터 자명한 이점을 얻지 못했다는 것을 의미한다. 모든 이들 환자 중에서, 4%만이 악화되는 증상을 불평하였고 부작용은 4%(1/21)였으며 치료의 중단시 약간의 출혈 대변은 적절하게 해결되었다.

토의

소아과 집단에서 GERD는 비교적 통상적이고 신생아의 거의 50%가 앓고 있다. 대부분의 유아가 생리학적 역류 상태로 성장하지만, 병리학적 역류는 여전히 아동기 동안 모든 아동의 대략 5%에 영향을 미친다. 최근에 중요한 데이터가 엑스트라-식도 영역에서 원인론 요인으로서 역류를 지적하였다. GERD는 그 중에서도 특히 정 맥두염, 충치, 중이염, 천식, 호흡 중지, 각성, 폐렴, 기관지염 및 기침을 일으킨다. 역류의 통상의 특성에도 불구하고, 특히 비-수술 영역의 역류 치료의 개선을 거의 보이지 않는 것 같다.

소아과 집단에서 GERD의 치료를 위한 표준 치료 요법은 프로-카이네틱 제제 와 H-2 차단제 요법의 조합으로 보편적인 요법보다 진보하였다. 그럼에도 불구하고, 다수의 환자가 이 치료 프로토콜을 실패하였고 수술 후보가 되었다. 성인들에게, PPI 요법은 위식도 역류로 인해 치료받은 사람중 90%에서 효과적이다. H-2 차단제의 의학적 대안으로서, 양성자 펌프 억제제가 소아과 집단에서 철저히 연구되지는 않았다. 이 데이터 부족의 부분적인 이유는 캡슐 또는 정제를 삼키지 않는 이렇게 매우 어린 집단, 주로 2세 이하를 위한 적당한 투여 제형물의 부재와 관련있을 수 있다. 경구 항생제, 기침방지제, 항히스타민제, H-2 차단제, 시사프리드, 메토클로프라미드 등을 위해 사용되는 것처럼 양호한 맛을 갖는 진정한 액체 제형물(용액 또는 현탁액)을 갖추는 것이 바람직할 것이다. (젤라틴 캡슐로부터 제거되고) 사과소스상에 뿌려진 란소프라졸 과립의 사용은 성인에서 약제 투여의 대안적인 방법으로서 식품 및 약제 투여에 의해 개선되어 왔지만 어린이들에게서는 그러하지 못하였다. 공개된 데이터는 어린이에서 란소프라졸 스프링클 방법의 효능을 결여하였다. 오메프라졸은 성인에서 스프링클로서 생물학적 등가성에 대해 연구되어 왔으며 표준 캡슐과 비교했을 때 필적할만한 혈청 농도를 생산하는 것으로 보인다. 또한 어린이에서 오메프라졸 스프링클에 대한 데이터가 없다. 오메프라졸의 부가적 단점은 퀴닌과 같은 이의 풍미이다. 심지어 쥬스, 사과소스 등에 녹였을 때에도, 약의 쓴 맛은 과립이 씹히는 경우에 더욱 쉽게 맛이 난다. 이러한 이유로 본 출원인은 결국 초코-베이스에서 란소프라졸을 사용하는 것을 진행시키기에 이르렀다. 판토프라졸 및 라베프라졸은 장용피 정제로서만 사용가능하다. 현재, 미국에서 사용가능한 어떠한 양성자 펌프 억제제라도 소아과 용도로는 승인받지 못하고 있다. 여기에는 이러한 환자의 그룹에서는 적당한 용량이 무엇인지에 대해 일부 논란이 있다. Israel D., et al에 의한 최근 문헌은 유효 PPI 용량은 이전에 보고되었던, 즉 0.7 내지 2 또는 3 mg/kg 오메프라졸보다 많아야 한다고 제안한다. PPI로 인한 독성은 50mg/kg 이상에서도 발견되지 않았기 때문에, 고용량과 관련된 위험은 거의 없는것 같다. 이 문헌의 발견과 일치하는 미주리 대학의 관찰에 기초하여, 본 출원자는 매일 10 ml 초코-베이스 현탁액의 간단한 고정된 용량 처방을 수립하였다. 이 10 ml 용량은 20 mg 오메프라졸 및 23 mg 란소프라졸을 제공한다.

ICU 세팅에서, 컬럼비아의 미주리 대학은 스트레스성 궤양 예방을 위하여 각종 관(비위관, g-튜브, 공장 공급관, 십이지장관 등)에 매일 한번씩 무미의 PPI 현탁액을 사용하여 왔다. 이 치료제가 맛있는 형태로 만들어질 경우에, 이는 소아집단을 위한 다수의 이상적인 약제 특징을 가질 수 있음이 오직 논리적인 것 같다. 첫째, 이는 액체일 것이며, 따라서 어린이에게 투여할 수 있다. 두번째, 향미롭게 만들어진 경우, 불만을 줄일 수 있을 것이다. 셋째, 매일 한번만 투여할 수 있다면, 또한 불만을 줄일 수 있을 것이다. 이 방법에서, 본 출원인은 투여 번잡성을 거의 제거할 수 있는, 용량을 표준화할 수 있음을 발견하였다.

초코-베이스는 양성자 펌프 억제제와 같은 산에 취약한 약제를 산 파괴로부 터 보호하는 산물이다. 전술한 초코-베이스를 공급받는 첫번째 소수의 소아과 환자는 아픈 환자들이었다. 그들은 사전 치료를 받고 있었으며 pH 탐침 및 내시경 모두에 의해 진단받았다. 초기 몇 개월에는, 환자를 10 mg의 오메프라졸 qd(1 mg/kg)로 치료하였으며 이는 다소 효능이 없음이 판명되었고, 그래서 오메프라졸의 용량을 20 mg(2 mg/kg)으로 재빨리 늘렸다. 연구기간의 약 절반이 지날 즈음, 란소프라졸 23 mg po qd를 사용하기 시작하였다. 본 출원인의 표준 치료법은 매일 1회 20 mg 오메프라졸 또는 23 mg 란소프라졸 중의 하나였다. 여분의 3 mg 란소프라졸은 최종 농도가 2.25 mg/ml인 사실에만 관여되며, 투여를 단순화하기 위해서 10 ml 현탁액을 사용하였다.

치료받은 환자는 3차 치료 센터 집단이며, 또한 선천적으로 병을 앓고 있었고 과거에는 의학적 치료에 난치임을 나타낸다. 전체 72% 성공률은 성인 집단에서 PPI의 90% 성공률보다는 약간 낮지만, 이는 이전의 비-PPI 치료에서 실패한 이들이 대부분 앓고 있는 질병의 난치성에는 기여할 수 있다. 이 연구의 집단은 일반적인 실제적 집단의 지표는 아니다.

결론.

PPI 치료법은 소아집단에서 역류 관련 증상의 치료에 유리한 치료적 옵션이다. 이의 매일 한번 투여 및 맛있는 제형물과 배합된 표준 투여 스킴은 이를 이상적인 약제로 만든다.

증상	환자수
코:	35
부비강염	7
충혈	8
콧물	16
기타	4
귀:	26
중이염	17
이루	9
호흡기:	34
기침	10
천식	11
호흡기 쇠약:	5
폐렴	2
기타	6
위장:	10
복통	1
역류/구토	4
기타	4
수면 장애:	11
기타	2

과거 병력	환자수
역류 관련:	12
premature	5
피에르-로빈	2
뇌 마비	2
다운 증후군	1
차콧-마리-투쓰	1
벨로카디오페이셜 증후군	1
기타 병력	12
구개열	3
천식	3
자폐증	2
발작 이상	1
당뇨병	1
성대 협착	1
기관 절개술 의존	1

초코-베이스 산물은 하기와 같이 제형된다:

제형 1
파트 A 성분	양(mg)
오메프라졸	200
수크로스	26000
소듐 비카보네이트	9400
코코아	1800
옥수수 시럽 고체	6000
소듐 카제이네이트	1000
콩 레시틴	150
소듐 클로라이드	35
트리칼슘 포스페이트	20
디포타슘 포스페이트	12
실리콘 디옥사이드	5
소듐 스테아로일 락틸레이트	5
파트 B 성분	양(ml)
증류수	100
조제법
파트 B를 파트 A로 첨가하여 오메프라졸 농도가 약 1.5 mg/ml인 대략 130 ml의 총 용적 을 생산한다.

제형 2
파트 A 성분(mg)	양(mg)
수크로스	26000
코코아	1800
옥수수 시럽 고체	6000
소듐 카제이네이트	1000
콩 레시틴	150
소듐 클로라이드	35
트리칼슘 포스페이트	20
디포타슘 포스페이트	12
실리콘 디옥사이드	5
소듐 스테아로일 락틸레이트	5
파트 B 성분	양
증류수	100 ml
소듐 비카보네이트	8400 mg
오메프라졸	200 mg
조제법
파트 B의 성분을 철저히 함께 혼합한 후 파트 A로 첨가한다. 이는 오메프라졸 농도가 약 1.5 mg/ml인 대략 130 ml의 총 용적을 생산한다.

제형 3
파트 A 성분(mg)	양(mg)
수크로스	26000
소듐 비카보네이트	9400
코코아	1800
옥수수 시럽 고체	6000
소듐 카제이네이트	1000
콩 레시틴	150
소듐 클로라이드	35
트리칼슘 포스페이트	20
디포타슘 포스페이트	12
실리콘 디옥사이드	5
소듐 스테아로일 락틸레이트	5
파트 B 성분	양
증류수	100 ml
오메프라졸	200 mg
조제법
이 제형은 약사에 의해 사용시에 재구성된다. 파트 B를 우선 혼합한 후 파트 A의 성분과 일정하게 혼합한다. 최종 용적은 약 1.5 mg/ml의 오메프라졸 농도를 가지는 약 130 ml이다.

제형 4
파트 A 성분	양(mg)
수크로스	26000
코코아	1800
옥수수 시럽 고체	6000
소듐 카제이네이트	1000
콩 레시틴	150
소듐 클로라이드	35
트리칼슘 포스페이트	20
디포타슘 포스페이트	12
실리콘 디옥사이드	5
소듐 스테아로일 락틸레이트	5
파트 B 성분	양
증류수	100 ml
소듐 비카보네이트	8400 mg
오메프라졸	200 mg
조제법
이 제형물은 사용시 약사에 의해 재구성된다. 파트 B를 우선 혼합한 후 파트 A의 성분과 일정하게 혼합한다. 약 1.5 mg/ml의 오메프라졸 농도를 가지는 약 130 ml의 최종 용적이 생성된다.

상기 모든 4가지 제형에서, 란소프라졸 또는 다른 PPI가 동등효능의 양으로 오메프라졸 대신에 치환될 수 있다. 예를 들면, 300 mg의 란소프라졸은 200 mg의 오메프라졸로 치환될 수 있다. 또한, 아스파탐이 수크로스 대신에 치환될 수 있으며, 하기 다른 성분이 담체, 보조제 및 부형제로 사용될 수 있다: 말토덱스트린, 바닐라, 카라게닌, 모노 및 디글리세라이드, 및 락테이트화 모노글리세라이드. 당업자는 안전하고 효과적인 초코-베이스 제형물을 생성하는 데 이러한 성분 모두가 필요하지 않다는 것을 이해할 것이다.

오메프라졸 분말 및 장용피 과립이 각 제형에서 사용될 수 있다. 장용피 과립이 사용된 경우, 코팅은 수용성 희석제에 의해 용해되거나 또는 조제 과정에서 분쇄에 의해 비활성화된다.

본 출원인은 한 성인 환자에서 pH 미터(Fisher Scientific)를 사용하여 위 pH에서 란소프라졸 초코-베이스 제형물 대 란소프라졸 단독의 효과를 또한 분석하였다. 환자에게 Prevacid^R의 30 mg 경구 캡슐을 주고, 투여 후 0, 4, 8, 12 및 16 시간에 환자의 위 pH를 측정하였다. 결과는 도 4에 도시하였다.

오메프라졸 대신에 300 mg의 란소프라졸이 사용되어 배합된 것을 제외하고 상기 제형 1에 따라 초코-베이스 산물을 조제하였다. 30 mg 란소프라졸 초코-베이스의 용량은 란소프라졸 단독 투여 18시간 후 경구로 투여되었다. 란소프라졸 단독 투여 후 18, 19, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 52 및 56시간에 pH 미터를 사용하여 위 pH를 측정하였다.

도 4는 란소프라졸/코코아 배합물이 4-18시간에서의 란소프라졸 단독으로보다 19-56시간에서 높은 pH를 초래함을 도시한다. 따라서, 란소프라졸과 초콜렛의 배합은 란소프라졸의 약리활성을 증진시킨다. 이 결과는 소듐 비카보네이트 및 초콜렛 향미 및 칼슘이 아마도 가스트린의 방출로 인해 양성자 펌프의 활성을 자극할 수 있음을 입증한다. 양성자 펌프 억제제는 양성자 펌프를 기능적으로 억제하고 활성화된 양성자 펌프를 효과적으로 차단함으로써(우선적으로 분비 세관막으로 삽입되어) 작용한다. 이들 활성제 또는 증진제 중 하나와 양성자 펌프 억제제를 추가 투여함으로써, 흡수와 함께 양성자 펌프의 활성화 및 양성자 펌프 억제제의 차후 벽세포 집중이 동시화된다. 도 4에서 도시한 바와 같이, 이 배합물은 양성자 펌프 억제제가 단독으로 투여되었을 때에 비해 훨씬 지속적인 약리학적 효과를 생성한다.

실시예 6

거환을 운반하는 정제 및 PPI의 시간-방출 용량의 조합

750 mg 소듐 비카보네이트와 혼합된 10 mg 오메프라졸 분말의 내부 코어, 및 공지 결합제 및 부형제와 혼합된 10 mg 장용피 과립의 외부 코어를 형성함으로써 공지 방법을 사용하여 정제를 조제한다. 정제의 섭취시, 정제는 용해되고 즉각적 치료 효과를 위해 흡수되는 위장에서 내부 코어가 분산된다. 장용피 과립은 투여 주기에서 나중에 증상 경감을 제공하기 위해 십이지장에서 흡수된다. 이 정제는 수면 중 또는 이른 아침 시간과 같은 통상의 투여 사이에서 브레이크트루 위염을 경험한 환자에게 특히 유용하다.

실시예 7

치료적 적용

하기 범주를 만족하는 환자가 유용하다:

SRMD(기계적 환기, 뇌 손상, 광범위 화상, 패혈증, 다중 외상, 성인 호흡기 쇠약 증후군, 주요 수술, 급성 신부전, 다중 수술 절차, 응고치료, 심각한 저혈압, 산-염기 이상, 및 간부전)에 대한 2 이상의 위험 인자를 가진 환자, 연구 전 4 이하의 위 pH를 가진 환자, SRMD에 대한 부수적 예방을 하지 않은 환자.

오메프라졸 용액은 10 ml 8.4% 소듐 비카보네이트와 오메프라졸의 20 mg 캡슐(Merck & Co. Inc., 미국 펜실베이니아 웨스트 포인트 소재)의 내용물을 혼합하여 2 mg/ml의 최종 오메프라졸 농도를 가지는 용액을 생성함으로써 제조된다.

비위(ng)관을 환자에게 설치하고 완충된 40 mg 오메프라졸 용액(2 mg 오메프 라졸/1 ml NaHCO₃-8.4%)으로 용량 투여 후, 40 mg의 동일 완충된 오메프라졸 용액을 8시간 안에 투여하고, 1일에 20 mg의 동일 완충된 오메프라졸 용액을 5일 동안 투여한다. 각 완충된 오메프라졸 투여 후, 비위관 석션을 30분간 꺼둔다.

11명의 환자가 평가되었다. 모든 환자는 기계적으로 환기되었다. 완충된 오메프라졸 용액으로 초기 40 mg 투여 2시간 후, 모든 환자는 도 1에서 보이는 바와 같이 위 pH가 8 이상으로 증가하였다. 11명의 환자 중 10명이 20 mg 오메프라졸 용액을 투여받았을 때 위 pH를 4 이상으로 유지하였다. 한 환자는 1일에 40 mg 오메프라졸을 요하였다(폐쇄된 뇌 손상, SRMD에 대해 총 5 위험 인자). 2명의 환자는 통상의 정맥내 H₂-길항제를 받는 동안에 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈이 발현된 후 오메프라졸 용액으로 변경했다. 두 경우 모두 출혈은 24시간 이후에 진정되었다. 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈은 다른 9명의 환자에서는 일어나지 않았다. 총 치사율은 27%였으며, 치사율이 상부 위장 출혈에 기여하는 것은 0%였다. 오메프라졸 치료를 시작한 후, 오메프라졸 치료 시작시 다른 환자에서 존재하던 폐렴이 한 환자에서 발병되었다. 예방의 평균 지속시간은 5일이었다.

약리경제학적 분석은 SRMD의 예방에 대한 치료의 총 비용에서 차이를 드러내었다:

라니티딘(Zantac^R) 지속적 정맥내 주입(150 mg/24시간) x 5일 $ 125.50;

시메티딘(Tagamet^R) 지속적 정맥내 주입(900 mg/24시간) x 5일 $ 109.61;

(ng) 튜브 당 1일에 수크랄페이트 1 gm 슬러리 4회 x 5일 $ 73.00; 및

(ng) 튜브 당 완충된 오메프라졸 용액 처방 x 5일 $ 65.70.

본 실시예는 위 pH의 증가, SRMD 예방을 위한 방법으로서 완충된 오메프라졸 용액의 안정성 및 비용에 기초한 본 발명의 완충된 오메프라졸 용액의 효능을 설명한다.

실시예 8

pH에 대한 효과

비위관을 통한 차후 pH 측정의 정확성에 대한 오메프라졸 용액(2 mg 오메프라졸/1 ml NaHCO₃-8.4%) 투여의 효과를 측정하기 위하여 실험을 수행하였다.

총 40 mg의 완충된 오메프라졸 용액을 제조한 후, 실시예 7의 방법으로 위로, 보통은 비위(ng)관을 통해 용량을 투여하였다. 9개의 상이한 연구소로부터 평가를 위해 비위관을 수집하였다. 인공 위액(gf)을 USP에 따라 제조했다. 마이크로컴퓨터 휴대용 pH 미터 모델 6007(Jenco Electronics Ltd., 타이완 타이페이 소재)을 사용하여 pH를 3회 기록했다.

첫번째로, 비위관 말단 부위(tp)를 위액이 담겨진 유리 비이커에 넣는다. 위액의 5 ml 분취량을 각 튜브를 통해 흡출하고 pH를 기록한다; 이는 "프리-오메프라졸 용액/현탁액 측정"이라 한다. 두번째로, 각 비위관 말단 부위(tp)를 위액 비이커로부터 제거하고 빈 비이커로 넣는다. 20 mg의 오메프라졸 용액을 각 비위관을 통해 운반시키고 10 ml의 수돗물을 흐르게 한다. 각 비위관 말단(tp)을 다시 위액 비이커로 넣는다. 1시간 배양 후, 위액의 5 ml 분취액을 각 비위관을 통해 흡출하고 pH를 기록한다; 이는 "1차 투여후 SOS[단순화된 오메프라졸 용액] 측정"이라 한다. 세번째로, 다시 1시간이 지난 후, 두번째 단계를 반복했다; 이는 "두번째 투여 후 SOS[단순화된 오메프라졸 용액] 측정"이라 한다. 프리-오메프라졸 측정뿐만 아니라, 위액의 pH도 두번째 및 세번째 단계 이후에 3회 확인한다. +/- 0.3 단위의 pH 측정에서의 변화는 유의미한 것으로 간주된다. 결과를 비교하기 위하여 Friedman 테스트를 이용하였다. Friedman 테스트는 반복되는 측정에서 2 이상의 연관된 해당 샘플을 비교할 때 사용되는 분산의 이중 분석이다.

이 실험의 결과는 표 1에서 대략 보여진다.

표 1

표 1은 실험 과정 동안에 얻어진 pH 측정의 결과를 설명한다. 이 결과는 동일 비위관을 통해 수득된 차후 pH 측정의 정확성에 대해오메프라졸 용액 투여(비위 관당)의 통계학적으로 상당한 지속 효과는 없음을 설명한다.

실시예 9

환기된 환자에서 완충된 오메프라졸 용액의 효능

스트레스성 점막 손상에 대한 적어도 1 이상의 위험 인자를 가지는 기계적으로 환기되는 중환자에서 완충된 오메프라졸 용액의 효능, 안전성, 및 비용을 결정하기 위해 실험을 수행하였다.

환자: 스트레스성 점막 손상에 대한 적어도 1 이상의 위험 인자를 가진 기계적으로 환기되는 75세 성인 환자.

중재: 환자에게 20 ml 오메프라졸 용액(실시예 7과 같이 제조하였으며 40 mg의 오메프라졸을 함유함)을 초기에 투여한 다음, 6 내지 8시간 후 2차로 20 ml를 투여하고, 10 ml(20 mg)를 매일 투여한다. 본 발명에 따른 오메프라졸 용액은 비위관을 통해 투여된 다음, 5- 10 ml의 수돗물이 투여된다. 비위관은 각 투여 후 1 내지 2 시간 후에 클램핑된다.

측정 및 주요 결과: 첫번째 결과 측정은 내시경 평가, 비위 흡출 검사, 또는 위세척으로는 일소되지 않고 헤마토크릿에서 5% 감소와 연관된 헴-양성 커피 분쇄물에 의해 측정된 의학적으로 심각한 위장 출혈이었다. 2차 효능 측정은 오메프라졸 1차 투여 4시간 후에 측정된 위 pH, 오메프라졸을 시작한 후 평균 위 pH, 및 오메프라졸 치료동안의 가장 낮은 위 pH였다. 안전성-관련 결과는 역 이벤트의 발생률 및 폐렴의 발생률을 포함한다. 오메프라졸 현탁액을 투여받은 후 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈을 경험한 환자는 아무도 없었다. 오메프라졸 투여 4시간 후 위 pH는 7.1(평균)이었으며, 오메프라졸 시작 후 평균 위 pH는 6.8(평균) 및 오메프라졸 시작 후 가장 낮은 pH는 5.6(평균)이었다. 폐렴의 발생률은 12%였다. 이 고-위험 집단에서 오메프라졸에 기여하는 역 이벤트 또는 약제 상호작용을 경험한 환자는 아무도 없었다.

결론: 오메프라졸 용액은 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈을 방지하며 또한 독성의 생성 없이 기계적으로 환기되는 중환자에서 5.5 이상의 위 pH를 유지한다.

재료 및 방법:

본 연구 프로토콜은 콜럼비아의 미주리 대학에서 인스티튜셔날 리뷰 보드에 의해 승인되었다.

연구 집단: 미주리 대학 병원에서 비위관을 꽂고 적어도 48시간 동안의 집중 치료 유니트 스테이가 기대되는 완전한 위의 외과 집중 치료 및 화상 유닛을 받은 모든 성인(18세 이상) 환자가 연구에 포함되는 것으로 간주된다. 환자들은 또한 4 미만의 위 pH를 가졌고, 기계적으로 환기되며 오메프라졸 현탁액의 시작 후 최소한 24시간 동안 하기 부가적인 위험 인자의 하나를 가졌다: 의식의 변경된 수준을 가진 뇌손상, 광범위 화상(체표면의 20% 이상), 급성 신부전, 산-염기 이상, 다중 외상, 응고치료, 다중 수술 과정, 혼수, 1시간 이상의 저혈압 또는 패혈증(도 2 참조). 패혈증은 침입성 병원성 유기체의 존재 또는 하기 2 이상을 포함하는 전신 반응을 초래하는 혈액 또는 조직에서의 이들의 독성으로 정의된다: 38℃ 이상 또는 36℃ 이하의 체온, 90 박동/분보다 큰 심장 박동, 20 호흡/분보다 큰 호흡률(또는 75 mm Hg보다 작은 _PO₂), 및 12,000 이상 또는 4,000 세포/mm³ 이하 또는 10% 이상 밴드(Bone, Let's agree on Terminology: Definition of sepsis, CRIT. CARE MED., 19: 27 (1991)) 백혈구 수. H₂-길항제 치료를 받는 동안에 역 이벤트를 경험하거나 H₂-길항제 치료가 실패한 환자 또한 포함되었다.

환자가 비위관을 통해 아졸 항진균제를 두여받고 있는 경우; 식도 혈액같은 경우(예를 들면, 안면 및/또는 동 골절, 구강 열창); 심각한 혈소판 감소증(혈소판 수치가 30,000 세포/mm³ 이하)을 앓는 경우; 비위관을 통해 장으로 공급을 받고 있는 경우; 또는 미주신경절제, 유문성형, 또는 위성형의 병력을 가진 경우 연구로부터 제외되었다. 뿐만 아니라, ICU 참가(예방 없이) 후 48시간 동안 4 이상의 위 pH를 가진 환자는 참가하기에 부적격이었다. 스트레스성 점막 손상이 아닌 소화관에서의 출혈(예를 들면, 내시경상으로 입증된 정맥 출혈 또는 Mallory-weiss 파열, 구강 병변, 비위관으로로 인한 콧물)이 발현된 환자 또한 효능 평가로부터 배제되었고 비스트레스성 점막 출혈을 가진 것으로 분류되었다. 이러한 배제의 이유는 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈을 정의하기 위한 비위 흡출 검사의 용도와 같은 효능-관련 결과에 대한 비스트레스성 점막 손상의 혼란스러운 효과 때문이다.

약제 투여의 연구: 오메프라졸 용액을 하기 조제법을 사용하여 환자의 간호사에 의해 투여하기 전 즉시 제조한다: 20 mg 오메프라졸 캡슐 1 또는 2의 내용물을 플런저가 제거된 빈 10 ml 시린지(20 게이지 니들로)로 비운다. (오메프라졸 지연-방출 캡슐, Merck & Co., Inc., 미국 펜실베이니아 웨스트 포인트 소재); 플런저를 교체하고 니들의 뚜껑을 제거한다: 40 mg이 주어진 경우, 8.4% 소듐 비카보네이트의 ml 당 2 mg의 오메프라졸의 농도를 생성하도록 8.4% 소듐 비카보네이트 용액의 10 ml 또는 20 ml를 뽑아낸다; 오메프라졸의 장용피 펠릿을 30분 동안 완전히 파괴한다(교반하여). 생성 제조물의 오메프라졸은 부분적으로 용해되고 부분적으로 현탁된다. 제조물은 고운 침전물의 유백색 외형을 갖출 것이며 투여 전에 흔들어야 한다. 용액은 산 물질과는 투여되지 않았다. 고압 액체 크로마토그래피 연구가 이 단순화된 오메프라졸 현탁액이 실온에서 7일 동안 90% 이상의 효능을 유지함을 증명하는 데 수행되었다. 이 제조물은 실온에서 보관시 30일 동안 박테리아 및 진균 오염에 대해 안전하다(표 5 참조).

이러한 오메프라졸 용액의 초기 용량은 40 mg 이며, 6 내지 8시간 후 2차로 40 mg을 투여한 다음, 오전 8시에 20 mg을 매일 투여한다. 각 용량은 비위관을 통해 투여된다. 비위관을 이후에 5-10 ml의 수돗물로 씻어내고 적어도 1시간 동안 클램핑한다. 오메프라졸 치료는 스트레스성 궤양 예방이 더 이상 필요하지 않을 때까지 계속된다(보통 비위관 제거 후에 환자는 구강으로 물/음식을 취하며, 또는 이후에 환자의 기계적인 환기를 제거하였다).

1차 결과 측정 : 이 연구에 있어서 첫번째 결과 측정은 5분 위세척으로는 일소되지 않는 비위관 당 스트레스성 점막 출혈 또는 브라이트 적혈구의 내시경적인 증거로서 정의되는 의학적으로 심각한 스트레스성 점막 출혈의 속도 또는 위세척(적어도 100 ml)으로는 일소되지 않고 헤마토크릿의 5% 증가를 생성하는 연속적 4시 간 동안 지속적인 Gastroccult(SmithKline Diagnostics, 미국 캘리포니아 서니베일 소재) 양성 커피 분쇄물의 속도이다.

2차 결과 측정: 두번째 효능 측정은 오메프라졸이 투여된지 4시간 후에 측정된 위 pH, 오메프라졸 시작 이후의 평균 위 pH 및 오메프라졸 투여 동안의 가장 낮은 pH이다. 위 pH는 비위관을 통해 위 내용물을 흡출한 후 즉시 측정된다. 위 흡출물 pH를 측정하는 데 pH 페이퍼(pHyrion improved pH papers, Microessential Laboratory, 미국 뉴욕 브루클린 소재)를 사용했다. 테스트 스트립의 pH 범위는 하나의 pH 유니트의 성분에서 1 내지 11이다. 위 pH는 오메프라졸 용액 치료의 시작 전, 각 투여 전에 즉시, 투여간의 매 4시간 마다 측정된다.

또다른 두번째 결과 측정은 역 이벤트(약제 상호작용) 및 폐렴의 발생률이다. 연구 동안에 발생한 어떠한 역 이벤트도 기록했다. 폐렴은 병원 폐렴의 질병 예방 및 통제 정의 센터(Garner et al., 1988)로부터 채용한 지표를 사용하여 정의된다. 이러한 범주에 따라, 폐렴을 앓고 있는 환자는 흉부의 신체적 검사에서 수포음 또는 타진에 둔함을 가지거나, 또는 신규 또는 진행중인 침윤 병소, 경화, 캐비테이션, 또는 흉막 유출을 보이는 흉부 방사선 사진을 가지고 또한 적어도 하기를 2 이상 가지는 한 사람이었다: 신규 풀루런트 가래 또는 가래의 특징 변화, 혈액 배양으로부터 분리된 유기체, 열 또는 백혈구 증가증, 또는 보호 표본 브러쉬 또는 기관지 세척으로부터 감염의 증거. 폐렴의 범주를 충족하는 환자 및 폐렴의 치료를 위해 항생제를 투여받고 있는 환자는 폐렴 발생률 특질에 포함되었다. 이 범주는 또한 폐렴이 오메프라졸 현탁액의 시작 전에 존재하는지를 결정하기 위해 연구 약 물의 첫번째 투여 전에 초기 스크린으로서 사용된다.

치료비 분석: 오메프라졸 용액을 사용하는 스트레스성 궤양 예방의 약리경제학적 평가가 수행되었다. 이 평가는 총 약제 비용(입수 및 투여), 역 이벤트에 관련된 실제 비용(예를 들면, 정신적 혼란을 위한 심리학적 진찰), 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈에 관련된 비용을 포함한다. 총 약제 비용은 오메프라졸 20 mg 캡슐, 50 ml 소듐 비카보네이트 바이얼, 및 바늘을 가진 10 ml 시린지의 연구소 비용의 평균; 간호 시간(약제 투여, pH 모니터링); 조제 시간(약제 제조); 및 처분 비용을 합하여 계산한다. 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈에 관련된 비용은 내시경 비용 및 그에 따른 진찰료, 출혈을 멈추게 하기 위해 필요한 과정(에를 들면, 수술, 지혈제, 내시경 과정), 증가된 입원 기간(의사가 참가함으로써 계산된), 및 위장 출혈을 치료하기 위해서 사용된 약제의 비용을 포함한다.

통계학적 분석: 페어드 t-테스트(투-테일드)가 오메프라졸 용액 투여 전과 후의 위 pH를 비교하고, 오메프라졸 시작 후 측정된 평균 및 가장 낮은 위 pH 값과 오메프라졸 용액 투여전의 위 pH를 비교하는 데 사용된다.

결과:

77명의 환자가 포함 및 배제 범주를 만족하였으며 오메프라졸 용액을 투여받았다(도 2 참조). 2명의 환자는 오메프라졸 투여를 위한 프로토콜을 따르지 않았으므로 효능 평가에서 배제되었다. 한 경우에, 오메프라졸 장용피 펠릿은 첫번째 두 용량의 투여 전에 완전히 파괴되지 않아서 위 pH에서 일정하지 않은 효과를 생성한다. 위 pH는 오메프라졸 용액의 용량(오메프라졸의 장용피 펠릿이 완전히 파괴된) 이 주어진 환자에서 신속하게 6 이상으로 증가하였다.

두번째 배제의 이유는 비위 석션을 오메프라졸 용량이 투여된 후 끄지 않았기 때문이다. 이는 위 pH에서 일시적인 효과를 초래한다. 이 석션은 차후 오메프라졸 용량에는 껐으며, 위 pH의 통제가 달성되었다. 2명의 환자가 효능에서 실패한 것으로 간주되는데 왜냐하면 표준 오메프라졸 20 mg/1일 유지 용량상에서 적절히 위 pH를 유지하는 데 실패하였기 때문이다. 오메프라졸 용량이 40 mg/1일(40 mg 1회/1일 또는 20 mg 2회/1일)로 증가하였을 때, 위 pH는 2명의 환자에서 4 이상으로 유지되었다. 이 2명의 환자는 위 pH 분석을 포함하는 안전 및 효능 평가에 포함되었다. 두명의 환자가 실패하였다고 밝혀진 이후, 이들의 pH 값은 더이상 측정하지 않았다.

남아있는 75명의 환자의 나이는 18세 내지 87세 범위였다; 42명의 환자는 남성이며 33명의 환자는 여성이었다. 모든 환자는 연구 동안에 기계적으로 환기되었다. 표 2는 이 연구에서 환자에 의해 관찰되는 스트레스성 출혈에 대한 위험 인자의 빈도를 보여준다. 이 집단에서 가장 흔한 위험 인자는 기계적인 환기 및 주요 수술이었다. 소정의 환자에 대한 위험 인자의 범위는 평균 3(±1)(표준 편차)으로서 2 내지 10이다. 이 연구에 참가한 5명의 환자는 지속적으로 라니티딘(150 mg/24시간) 또는 시메티딘(900 mg/24시간)을 주입받는 동안에 의학적으로 심각한 출혈이 전개되었다. 모든 5가지 경우에, 오메프라졸 치료를 시작한 이후 36시간 안에 5명 모두 출혈이 진정되고 위 pH가 증가하였다. H₂-길항제(상기에서 대략 설명된 용량으 로)를 투여받는 동안에 3 이하의 2가지 연속적인 위 pH 값을 가지는 3명의 환자가 참가하였다. 이 3가지 경우에, 오메프라졸 치료를 시작한 이후 4시간 안에 위 pH 값이 5 이상으로 증가하였다. H₂-길항제 치료를 받는 동안에 혼란(2명) 또는 혈소판 감소증(2명)을 경험한 4명의 또다른 환자가 이 연구에 참가하였다. 치료법을 바꾼 이후, 36시간 안에 이러한 역 이벤트는 해결되었다.

스트레스-관련 점막 출혈 및 치사율: 스트레스성 점막 출혈에 대한 초기 예방책으로서 완충된 오메프라졸 용액을 투여받은 65명의 환자 중 아무도 오버트 또는 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈을 발전시키지 않았다. 연구에 돌입하기 전 상부 위장 출혈이 발전된 5명의 환자 중 4명에서, 오메프라졸 용액 투여 시작 18시간 내에 잠재 혈액만의 존재(가스트로컬트-포지티브)에 대해 출혈이 감소하였다; 출혈은 모든 환자에서 36시간 안에 멈추었다. 이러한 중환자 그룹의 총 치사율은 11%였다. 어떠한 데이터도 상부 위장 출혈 또는 오메프라졸 용액의 용도에 기여하지 않았다.

위 pH: 프리-오메프라졸의 위 pH 평균(±표준 편차)은 3.5 ±1.9였다. 오메프라졸 투여 4시간 안에, 위 pH는 7.1 ±1.1(도 3 참조)으로 증가하였다; 이 차이는 상당하다(p<0.001). 프라-오메프라졸의 위 pH와 오메프라졸 투여 동안의 평균 및 가장 낮은 위 pH 측정치(6.8 ±0.6 및 5.6 ±1.3, 각각)의 차이 또한 통계학적으로도 상당하다(p<0.001).

안전성: 오메프라졸 용액은 이러한 중환자 그룹에 내성이었다. 패혈증을 앓는 단 한명의 환자만이 약제-관련 혈소판감소증을 일으킬 수 있는 역 이벤트를 경험하였다. 그러나, 오메프라졸 이후의 계속 떨어지는 혈소판 수치는 중단되었다. 이 혈소판 수치는 이후에 오메프라졸 치료의 리인스티튜션에도 불구하고 정상으로 되돌아왔다. 제트 환기기를 가진 한 환자는 지속적으로 위에 있는 액체 모두를 구강을 통해 방출했으며, 따라서 오메프라졸을 계속할 수 없었다. 연구 기간 동안에 의학적으로 심각한 오메프라졸과의 약제 상호작용은 보고되지 않았다. 상기에서 언급하였듯이, 대사성 알칼리혈증은 소듐 비카보네이트를 투여받는 환자에서 잠재적인 우려사항이다. 그러나, 오메프라졸 용액의 소듐 비카보네이트의 양은 적고(12 mEq/10 ml) 전해질 비정상은 발견되지 않았다.

폐렴: 오메프라졸 용액을 투여받는 환자 중 9명(12%)에서 폐렴이 발병되었다. 폐렴은 오메프라졸 치료 시작 전에 5명의 환자에게서 존재하였다.

약리경제학적 평가: 평균 치료기간은 9일이었다. 치료 데이터의 비용은 표 3 및 4에 기재하였다. 약제 입수, 제조, 및 스트레스성 상부 위장 출혈의 예방에서 사용된 전통적 약제의 일부를 위한 운반의 비용이 표 3에 기재되었다. 오메프라졸 용액과 관련된 독성으로부터의 비용은 첨가하지 않았다. 75명의 환자 중 2명의 환자가 적절히 위 pH를 조절하기 위해 날마다 40 mg의 오메프라졸 용액을 요구하였으며, 입수/제조 비용은 이를 반영해야 할 것이다. 비히클과 함께 20 mg의 오메프라졸은 치료 비용에 1일 당 7센트씩 첨가한다. 그러므로, 스트레스성 점막 출혈의 예방에서 오메프라졸 용액 치료의 1일 비용은 $12.60(표 4 참조)이다.

오메프라졸 용액은 중환자에서 의학적으로 심각한 스트레스성 점막 출혈의 예방에 대한 안전하고 효과적인 치료법이다. 스트레스성 점막 손상의 다수 위험 인자의 기여도는 최근에 밝혀졌다. 이 연구에서 모든 환자는 스트레스성 점막 손상에 확실하게 관련된 적어도 하나의 위험 인자-기계적인 환기-를 가진다. 이전의 시도 및 최근에 공개된 연구로부터의 데이터는 스트레스성 궤양 예방은 위험에 있는 환자에서 이점을 가지는 것으로 밝혀졌으며, 따라서, 이러한 연구에서 위약 그룹을 포함하기 위해 비도덕적인 것으로 사료된다. 오메프라졸 용액 치료 동안에 의학적으로 심각한 상부 위장 출혈은 일어나지 않았다. 20 mg/1일의 오메프라졸으로 위 pH는 75명의 환자 중 73명의 환자에서 4 이상으로 유지되었다. 오메프라졸과 관련된 역 이벤트 또는 약제 상호작용은 일어나지 않았다.

표 2

기계적 환기	주요 수술	다중-외상	뇌손상	저혈압	신부전	패혈증	다중수술	산/염기	혼수	간부전	화상
75	61	35	16	14	14	14	12	10	4	2	2
이 연구에서 환자에 존재하는 위험 인자(n=75)

표 3

		1일(per day)
라니티딘(RANITIDINE)- 9일
라니티딘	150 mg/24시간	6.15
보조 산물(1)	돼지 등(60%)	0.75
보조 산물(2)	마이크로튜브(등)	2.00
보조 산물(3)	필터	0.40
멸균 제조 여부	예
R.N 시간(%24/시간)	20분/1일(pH 모니터링 포함)	8.00
R.Ph. 시간, 후드 유지.	3분($40/시간)	2.00
펌프 비용	$29/24시간 x 50%	14.50
총 9일		304.20
1일당 라니티딘의 비용		33.80
시메티딘(CIMETIDINE)- 1-9일
시메티딘	900 mg/24시간	3.96
보조 산물(1)	돼지 등	1.25
보조 산물(2)	마이크로튜브(등)	2.00
보조 산물(3)	필터	0.40
멸균 제조 여부	예
R.N 시간($24/시간)	20분/1일(pH 모니터링 포함)	8.00
R.Ph 시간, 후드 유지.	3분($40/시간)	2.00
펌프 비용	$29/24시간 x 50%	14.50
총 9일		288.99
1일당 시메티딘의 비용		32.11
수크랄페이트(SUCRALFATE)-1-9일
수크랄페이트	1 Gm x 4	2.40
보조 산물(1)	시린지	0.20
멸균 제조 여부	아니오
R.N 시간($24/시간)	30분/1일(pH 모니터링 포함)	12.00
총 9시간		131.40
1일당 수크랄페이트의 비용		14.60
주: 실패 및/또는 역효과의 비용은 포함하지 않음 입수, 조제 및 전통적 제제의 운반 비용.

표 4

평균 치료기간은 9일. 치료 비용은 이들 데이터로부터 계산됨 1일 합계
오메프라졸(1일째)
산물 입수 비용	40 mg 로드 x 2 5.66 용량	11.32	11.32
보조 산물	용액 제조를 위한 물질	0.41	0.41
보조 산물	니들있는 시린지	0.20	0.40
멸균 제조 여부	아니오
SOS 제조 시간(R.N.)	6분	2.40	4.80
R.N. 시간($24/시간)	21분/1일(pH 모니터링 포함)	8.40	8.40
오메프라졸(2-9일째)
산물 입수 비용	1일에 20 mg	2.80	22.65
보조 산물	용액 제조를 위한 물질	0.41	0.82
보조 산물	니들있는 시린지	0.20	1.60
멸균 제조 여부	아니오
SOS 제조 시간(R.N.)	6분	2.40	4.80
R.N. 시간($24/시간)	18분/1일(pH 모니터링 포함)	8.40	57.60
2/75명의 환자는 1일당 40 mg의 단순화된 오메프라졸 용액을 요함(2-9일).			0.63
역효과 또는 실패에 대한 부가 비용은 없음
합계			113.43
1일당 단순화된 오메프라졸 용액의 비용			12.60
치료의 오메프라졸 비용의 약리경제학적 평가

표 5

시간	대조군	1시간	24시간	2일	7일	14일
농도(mg/ml)	2.01	2.07	1.94	1.96	1.97	1.98
실온(25℃)에서 단순화된 오메프라졸 용액의 안정성 값은 3 샘플의 평균값이다.

실시예 10

오메프라졸 용액의 제균 및 제진균 효과

오메프라졸 용액의 항미생물 및 제균 효과가 분석되었다. 본 발명에 따라 제조된 오메프라졸 용액(2 mg/ml의 8.4% 소듐 비카보네이트)을 4주 동안 실온에 보관한 이후 진균 및 박테리아 성장에 대해 분석하였다. 실온에서 4주 동안 보관 후, 박테리아 또는 진균 성장은 검출되지 않았다.

본 발명에 따라 제조된 오메프라졸 용액(2 mg/ml의 8.4% 소듐 비카보네이트)을 12주 동안 실온에 보관한 다음 진균 및 박테리아 성장에 대해 분석하였다. 실온에서 12주 동안 보관 후, 박테리아 또는 진균 성장은 검출되지 않았다.

이러한 실험의 결과는 본 발명의 오메프라졸 용액의 박테리아 및 균류안정성 특징을 설명한다.

실시예 11

생물학적등가성 연구

18세 이상의 연구에 참여한 건강한 남성 및 여성을 하기 형태에 따라 오메프라졸을 투여하기 위해 무작위화했다:

(a) 4.8 mEq 소듐 비카보네이트 qs에서 대략 20 mg 오메프라졸의 20 mg 액체 제형물을 10 ml 물으로;

(b) 8.4% 소듐 비카보네이트의 1 ml 당 대략 2 mg 오메프라졸의 20 mg 액체 제형물.

(c) prilosec^R (오메프라졸) 20 mg 캡슐;

(d) 오메프라졸 20 mg 캡슐의 내용물을 240 mg의 소듐 비카보네이트 분말 USP에서 일정하게 분산된 #4의 빈 젤라틴 캡슐(Lilly)에 삽입시켜 제조된 캡슐. 내부 캡슐은 이후에 #00 빈 젤라틴 캡슐(Lilly)로 600 mg 소듐 비카보네이트 USP 및 110 mg 예비겔화 전분 NF의 균질 혼합물과 함께 삽입한다.

방법론:

적절한 선발 및 동의 후, 건강한 지원자는 라틴 스퀘어에 의해 무작위로 할당된 것으로서 하기 4 처방 중 하나를 투여받기 위해서 무작위화될 것이다. 각 피검자는 모든 피검자가 모든 4 처방(각 처방을 1주 분리한)을 투여받을 때까지 무작위화된 순서에 따른 각 처방에 크로스될 것이다.

처방 A (10 ml 용적에서 4.8 mEq 소듐 비카보네이트에서 20 mg 오메프라졸); 처방 B (10 ml 용적에서 10 ml 8.4% 소듐 비카보네이트에서 20 mg 오메프라졸); 처방 C (완전한 20 mg 오메프라졸 캡슐); 처방 D (캡슐 제형물에서 캡슐, 상기 참조). 각 투여/주(week)를 위해서, 혈액 샘플링을 위해 i.v. 식염수 록을 피검자에게 설치할 것이다. 각 처방을 위해서, 각 샘플은 24시간에 걸쳐 총 16회 취해질 것이다(최종 2 표본은 약제 투여후 12시간 및 24시간에 수득됨).

환자 적격

4명의 건강한 여성 및 4명의 건강한 남성이 이 연구를 위해 동의할 것이다.

포함 범주

사인드 인폼드 컨센트.

배제 범주

1. H₂-수용체 길항제, 제산제, 또는 수크랄페이트를 현재 섭취하고 있는 환자.

2. 란소프라졸, 오메프라졸, 또는 다른 양성자 펌프 억제제로 최근(7일 동 안) 치료받은 환자.

3. 와파린으로 최근(7일 동안) 치료받은 환자.

4. 정맥 출혈의 병력을 가진 환자.

5. 펩신 궤양증 또는 현재 활성 G.I. 출혈의 병력을 가진 환자.

6. 미주신경절제 또는 유문성형의 병력을 가진 환자.

7. 30일 동안 조사 약제를 투여받은 환자.

8. 케토코나졸 또는 이트라코나졸로 치료받은 환자.

9. 오메프라졸에 알러지를 가진 환자.

약력학적 평가 및 통계학적 분석

혈액 샘플을 수집한 후 2시간 안에 원심분리하고 혈장을 분리하고 분석하기 전까지 -10℃(또는 그 이하)에서 냉동시킨다. 약력학적 변수는 다음을 포함한다: 피크 농도에 이르는 시간, 평균 피크 농도, AUC (0-t) 및 (0-최종). 변수의 분석은 통계학적 차이를 검출하는 데 사용될 것이다. 생체이용율은 AUC의 자연 대수 상에서 2 원-사이드 테스트의 90% 신뢰 간격에 의해 측정된다.

HPLC 분석

오메프라졸 및 내부 표준(H168/24)이 사용될 것이다. 오메프라졸 및 내부 표준은 Amantea 및 Narang(Amantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography. J. CHROMATOGRAPHY 426; 216-222. 1988)에 의해 기술된 방법의 변형을 이용하여 측정된다. 간단히 말해서, 20 ul의 오메프라졸 2 mg/ml NaHCO₃ 또는 초코-베이스 오메프라졸 현탁액 및 100 ul의 내부 표준을 150 ul의 카보네이트 완충액(pH=9.8), 5 ml의 디클로로에탄, 5 ml의 헥산, 및 980 ul의 멸균수와 와동한다. 샘플을 원심분리한 후, 유기층을 추출하고 질소 스트림에서 건조한다. 각 펠릿을 150 ul의 이동상(40% 메탄올, 52% 0.025 포스페이트 완충액, 8% 아세토니트릴, pH=7.4)로 재구성한다. 재구성 샘플 중, 75 ul를 1.1ml/분에서 동일 유기상으로 평형화된 C₁₈ 5 U 컬럼으로 주입한다. 이러한 조건하에서, 오메프라졸을 대략 5분에서 용출시키고, 내부 표준을 대략 7.5분에서 용출시킨다. 표준 곡선은 0 내지 3 범위 농도에 걸쳐 선형(이전의 작업에서 SOS로)이며, 일간 분산 계수는 모든 농도에서 8% 미만이었다. 표준 곡선에 대한 전형적인 평균 R2는 SOS(오메프라졸 2 mg/ml NaHCO₃ 8.4%)로 이전의 작업에서는 0.98이었다.

본 출원인은 상기의 실험이 제형물 (a), (b) 및 (d)의 흡수가 제형물 (c)의 장용피 과립에 비하여 보다 신속하다는 것을 증명할 수 있을 것이라고 예상하였다. 또한, 본 출원인은 비록 (a)에서 (d)의 형태중에서의 흡수의 속도가 다를지라도, 흡수의 정도(곡선 아래(AUC)의 면적에 의해 측정)는 제형물(a)에서 (d)까지 유사할 것임을 예상하였다.

실시예 12

구강 벽세포 활성제와 배합한 PPI의 정맥내 주사

16명의 정상이며 건강한 18세 이상의 남성 및 여성 실험 피검자는 하기와 같은 판토프라졸을 투여받기 위하여 무작위화될 것이다:

(a)20 ml의 8.4% 소듐 비카보네이트의 구강 용량과 배합하여 15분 내지 30분에 걸쳐 40 mg IV

(b)20 ml 물의 구강 용량과 배합하여 15분 내지 30분에 걸쳐 40 mg IV

실험 피검자는 상기 (a) 또는 (b)의 단일 용량을 투여받을 것이며, 무작위 방식으로 (a) 및 (b)를 교차할 것이다. 판토프라졸의 혈청 농도 대 투여 후 시간 데이터가 수집될 것이고, 내재한 pH 탐침으로 측정된 바와 같은 위 pH 대조군도 수집될 것이다.

또한, 유사한 연구가 초콜렛 또는 여타 벽세포 활성제가 벽세포 활성제 소듐 비카보네이트로 치환되고, 다른 PPI가 판토프라졸로 치환된 경우 동시에 수행될 것이다. 벽세포 활성제는 PPI의 IV 투여 5분전, 도중 또는 후 5분 이내에 투여될 수 있다.

본 출원인은 이 연구가 구강 벽세포 활성제와 배합하여 주어졌을 때 치료 효과를 달성하기 위하여 상당히 적은 양의 IV PPI가 필요함을 증명할 것을 예상하였다.

또한, IV PPI의 투여 키트 및 구강 벽세포 활성제는 투여의 용이성 및 산물의 팩킹 및 운반을 최적화하기 위하여 다양한 방법으로 포장될 수 있다. 이러한 키트는 단위 용량 또는 다중 용량 형태일 수 있다.

실시예 13

오메프라졸 용액의 12개월 안정성

12개월 후 오메프라졸 용액의 안정성을 측정하기 위하여 최종 농도가 2 mg/ml가 되도록 8.4% 소듐 비카보네이트와 오메프라졸을 혼합하여 용액을 제조한다. 생성 제조물은 실온, 냉장 및 냉동 상태로 투명한 유리에서 보관한다. 전술한 시간에서 보관한 제조물로부터 철저히 교반하여 샘플을 뽑아낸다. 이후 샘플을 70℃에서 보관한다. 냉동 샘플은 분석전까지 얼려서 유지한다. 수집 과정이 완성되었을 때, 샘플을 분석을 위해 드라이 아이스상에서 실험실로 밤새 운반한다. 샘플을 30초 동안 교반하고 샘플 분취량을 익히 공지된 방법에 따라 3회 HPLC로 분석한다. 오메프라졸 및 내부 표준을 Amantea 및 Narang에 의해 기술된 방법의 변형으로 측정한다. Amantea MA, Narang PK, Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High-Performance Liquid Chromatography, J. Chromatography, 426; 216-222 (1988). 20 ul 오메프라졸 2 mg/ml NaHCO₃ 용액 및 100 ul의 내부 표준 용액을 150 ul의 카보네이트 완충액(pH=9.8), 5 ml 디클로로에탄, 5 ml 헥산, 및 980 ul 멸균수와 와동한다. 샘플을 원심분리하고 유기층을 추출한 다음 질소 스트림에서 건조시킨다. 각 펠릿을 150 ul 이동상(40% 메탄올, 52% 0.025 포스페이트 완충액, 8% 아세토니트릴, pH=7.4)으로 재구성한다. 재구성 샘플 중, 75 ul를 1.1 ml/분에서 동일한 이동상으로 평형화된 C185U 컬럼으로 주입한다. 오메프라졸을 -5분에서, 내부 표준을 -7.5분에서 용출시킨다. 표준 곡선은 0 내지 3 mg/ml 농도 범위에 걸쳐 선형이며, 일간 분산 계수는 모든 농도에서 8% 미만이다. 표준 곡선에 대한 평균 R2는 0.980이었다.

12개월 샘플은 2 mg/ml 최초 농도의 90% 이상에서 안정성을 보여주었다(즉, 1.88 mg/ml, 1.94 mg/ml, 1.92 mg/ml).

본 출원의 다양한 공개 및 특허는 인용 및 번호로서 참조되었다. 그들의 전체에서 이들 공개 및 특허의 발표는 본 발명이 포함하는 업계의 상태를 보다 완전히 설명하기 위하여 본 출원에 참조되었다.

본 발명은 설명하는 방식으로 설명되었으며, 여기에 사용된 용어는 한정하기보다는 설명하기 위한 것으로 이해된다. 명백하게, 본 발명의 다양한 변형, 등가물, 및 다양화는 상기 교시의 견지에서 가능할 것이다. 그러므로, 첨부된 청구항의 범위에서 본 발명은 구체적으로 설명된 것 이상으로 실현가능할 것으로 이해된다.

Claims (35)

1. 전부 또는 일부가 비-장용피인 양성자 펌프 억제제; 및

   위산에 의한 양성자 펌프 억제제의 분해를 실질적으로 방지하기에 충분한 양의 하나 이상의 완충제를 포함하는 위장질환 치료를 위한 고체 약학조성물로서, 상기 조성물은 저작성(chewable) 정제이며, 상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole), 라베프라졸, 판토프라졸, 퍼프라졸(S-오메프라졸), 파리프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 란소프라졸(ransoprazole) 및 레미노프라졸, 또는 이들의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 2 내지 300 mg의 양으로 존재하는 약학조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸, 라베프라졸 및 퍼프라졸(S-오메프라졸), 또는 이들의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성형태로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약학조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충제가 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드/소듐 비카보네이트 공침물, 소듐 시트레이트, 소듐 타르타레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트, 소늄 폴리포스페이트, 포타슘 폴리포스페이트, 소듐 피로포스페이트, 포타슘 피로포스페이트, 디소듐 하이드로겐포스페이트, 디포타슘 하이드로겐포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 메타포스페이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 락테이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 비카보네이트 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약학조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충제가 소듐 비카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 및 칼슘 카보네이트로부터 선택되는 약학조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 완충제가 소듐 비카보네이트 및 마그네슘 하이드록사이드의 혼합물인 약학조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 벽세포 활성화제, 항발포화제(anti-forming agents), 향미제, 감미제, 항균성 방부제와 같은 방부제, 항산화제, 킬레이팅제, 등장화제, 농후제, 유동보조제(flow aids), 윤활제, 정제 보조제, 붕해제, 착색제, 희석제, 보습제, 결합제, 및 약학적으로 상용성인 담체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약학적으로 상용성인 부형제 하나 이상을 부가적으로 포함하는 약학조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 또는 이의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태인 약학조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸(lansoprazole), 또는 이의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태인 약학조성물.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 10 내지 40 mg의 양으로 존재하는 약학조성물.
11. 제 1 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제의 일부가 미분된 약학조성물.
12. 제 1 항에 있어서, 붕해제, 향미제, 및 윤활제를 부가적으로 포함하는 약학조성물.
13. 전부 또는 일부가 비-장용피인 양성자 펌프 억제제;

    하나이상의 완충제; 및

    하나이상의 붕해제 또는 윤활제, 또는 붕해제 및 윤활제를 포함하는, 위장 질환 치료를 위한 약학조성물로서,

    환자에 대한 경구투여시, 치료적 활성량의 양성자 펌프 억제제가 환자 위장을 통해 직접 흡수되어 위산 관련 질환의 즉각적인 치료를 제공하며, 상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸, 라베프라졸, 퍼프라졸(S-오메프라졸), 파리프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 란소프라졸(ransoprazole), 및 레미노프라졸, 또는 이들의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 또는 중성 형태로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은 고체 투여 단위의 형태인 약학조성물.
15. 제 14 항에 있어서, 상기 고체 투여 단위는 현탁액, 정제, 저작성 정제, 마름모꼴 정제, 또는 캡슐로부터 선택된 약학조성물.
16. 제 13 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 2 내지 300 mg의 양으로 존재하는 약학조성물.
17. 제 13 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸, 라베프라졸, 및 퍼프라졸(S-오메프라졸), 또는 이들의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약학조성물.
18. 제 13 항에 있어서, 상기 하나이상의 완충제는 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 글루코네이트, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드/소듐 비카보네이트 공침물, 소듐 시트레이트, 소듐 타르타레이트, 소듐 아세테이트, 소듐 카보네이트, 소늄 폴리포스페이트, 포타슘 폴리포스페이트, 소듐 피로포스페이트, 포타슘 피로포스페이트, 디소듐 하이드로겐포스페이트, 디포타슘 하이드로겐포스페이트, 트리소듐 포스페이트, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 메타포스페이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 하이드록사이드, 칼슘 락테이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 비카보네이트 및 이들의 혼합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약학조성물.
19. 제 18 항에 있어서, 상기 하나이상의 완충제가 소듐 비카보네이트, 마그네슘 하이드록사이드 및 칼슘 카보네이트로부터 선택된 약학조성물.
20. 제 19 항에 있어서, 상기 완충제가 소듐 비카보네이트인 약학조성물.
21. 제 19 항에 있어서, 상기 완충제가 소듐 비카보네이트 및 마그네슘 하이드록사이드의 혼합물인 약학조성물.
22. 제 13 항에 있어서, 벽세포 활성화제, 항발포화제(anti-forming agents), 향미제, 감미제, 항균성 방부제와 같은 방부제, 항산화제, 킬레이팅제, 등장화제, 농후제, 유동보조제(flow aids), 윤활제, 정제 보조제, 붕해제, 착색제, 희석제, 보습제, 결합제, 및 약학적으로 상용성인 담체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약학적으로 상용성인 부형제 하나 이상을 부가적으로 포함하는 약학조성물.
23. 제 13 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 또는 이의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태인 약학조성물.
24. 제 13 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸(lansoprazole), 또는 이의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태인 약학조성물.
25. 제 13 항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제가 10 내지 40 mg의 양으로 존재하는 약학조성물.
26. 제 13 항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 전부 또는 일부가 미분된 약학조성물.
27. 제 13 항에 있어서, 완충제의 전부 또는 일부가 미분된 약학조성물.
28. 위장을 통한 직접흡수에 의해 위산관련질환의 즉각적 효과적 치료를 위한 약학 조성물로서:

    약학적 효과량의 하나 이상의 산성 불안정한 비장용피인 치환 벤즈이미다졸 H+,K+-ATPase 양성자 펌프 억제제; 및

    하나 이상의 완충제를 포함하며,

    상기에서 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸, 라베프라졸, 퍼프라졸(S-오메프라졸), 파리프라졸, 돈토프라졸, 하베프라졸, 란소프라졸(ransoprazole) 및 레미노프라졸, 또는 이들의 거울상이성체, 거울상이성체의 알칼리성 염, 이성체, 유도체, 염, 또는 중성 형태인 약학조성물.
29. 삭제
30. 삭제
31. 삭제
32. 삭제
33. 삭제
34. 삭제
35. 삭제

Images