NO331542B1 - Farmasoytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av magesyrerelatert sykdom og fremgangsmate for fremstilling av en ikke-enterisk tablett. - Google Patents

Abstract

Det beskrives en peroral farmasøytisk blanding som omfatter a) en proton-pumpeinhibitor, og b) minst ett buffermiddel; hvor dersom nevnte protonpumpe-inhibitor er omeprazol, må forekomme i en konsentrasjon høyere enn 1,2 mg/mL, og dersom nevnte inhibitor er lansoprazol, må forekomme i en konsentrasjon høyere enn 0,3 mg/mL.

Description

Oppfinnelsesområde

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske preparater som omfatter farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av magesyrerelatert sykdom og fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-enterisk tablett.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Omeprazol er et substituert benzimidazol, 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfonyl]-1 H-benzimidazol, som inhiberer mavesyresekresjon. Omeprazol tilhører en klasse av antisekretoriske forbindelser betegnet protonpumpeinhibitorer («PPI») som ikke oppviser antikolinerge- eller H2-histamin-antagonistegenskaper. Medikamenter av denne klasse undertrykker mavesyresekresjon gjennom den spesifikke inhibering av H+, K<+->ATPase-enzymsystemet (protonpumpen) på den sekretoriske overflate av gastriske parietalceller.

I alminnelighet formuleres omeprazol, lansoprazol og andre protonpumpeinhibitorer i en enterisk drasjert fast doseringsform (enten som en kapsel eller tablett med forsinket frigjøring) eller som en intravenøs løsning (eller som et produkt for rekonstituering), og foreskrives for korttidsbehandling av aktive duodenalsår, mavesår, gastroøsofagealrefluks (GERD), alvorlig eroderende øsofagitt, svakt responderende systemisk GERD og patologiske hypersekretoriske tilstander, som f.eks. Zollinger-Ellisons syndrom. Disse betingelsene forårsakes av en ubalanse i syre- og pepsinproduksjon, betegnet aggressive faktorer, og slim-, bikarbonat- og prostaglandingproduksjon, betegnet defensive faktorer. Disse ovenfor angitte betingelsene oppstår i alminnelighet i friske eller kritisk syke pasienter, og kan ledsages av betydelig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt.

H2-antagonister, antacida og sukralfat administreres vanligvis for å minske den smerte og de komplikasjoner som er relatert til disse tilstandene. Disse midlene har visse ulemper assosiert med deres bruk. Enkelte av disse medikamentene er ikke fullstendig effektive ved behandlingen av ovennevnte tilstander, og/eller gir uheldige bivirkninger, så som mental forvirring, konstipasjon, diaré og trombocytopeni. H2-antagonister, som f.eks. ranitidin og cimetidin, er relativt kostbare terapier, særlig for NPO-pasienter, som ofte må benytte automatiserte infusjonspumper for kontinuerlig intravenøs infusjon av medikamentet.

Pasienter med betydelig fysiologisk stress risikerer stressrelatert ødeleggelse av maveslimhinnen og påfølgende blødning fra øvre gastrointestinaltrakt (Marrone & Silen, Pathogenesis, Diagnosis and Treatment ofAcute Gastne Mucosa Lesions, Clin. Gastroenterol. 13:635-650 (1984)). Risikofaktorer som klart har vært assosiert med utviklingen av stressrelatert slimhinneskade er mekanisk ventilasjon, koagulopati, alvorlige forbrenninger, hodeskade og organtransplantasjon (Zinner et al., The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit, Surg. Gynecol. Obstet., 153:214-220 (1981); Larson et al., Gastne Response to Severe Head Injury, Am. J. Surg. 147:97-105, (1984); Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N. Engl. J. Med. 291:925-929 (1974); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, Am. J. Surg., 117:523-530, (1969); og Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III Patients, N. Engl. J. Med., 330:377-381 (1994)). En eller flere av disse faktorene finnes ofte hos alvorlig syke pasienter på intensivavdeling. En nylig kohort-studie trekker inn andre tidligere påviste risikofaktorer, så som syre-baseforstyrrelser, multiple traumer, betydelig hypertensjon, store kirurgiske inngrep, gjentatte operative inngrep, akutt nyresvikt, sepsis og koma (Cook et al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III Patients, N. Engl. J. Med., 330:377-381 (1994)). Uansett risikotype resulterer stressrelatert slimhinneskade i betydelig morbiditet og mortalitet. Klinisk betydelig blødning forekommer hos minst 20% av pasienter med én eller flere, ikke-behandlede, risikofaktorer (Martin et al., Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress- related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, Crit. Care Med., 21:19-39 (1993)). Blant de som blør trenger ca. 10% kirurgisk behandling (vanligvis gastrektomi) med en rapportert mortalitet på 30-50% (Czaja et al., Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N. Eng. J. Med., 291:925-929 (1974); Peura & Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit, Ann. Intern. Med., 103:173-177 (1985)). De som ikke behøver kirurgisk behandling trenger ofte flere transfusjoner og lengre sykehusinnleggelse. Forhindring av stressrelatert blødning fra øvre gastrointestinaltrakt er et viktig klinisk mål.

I tillegg til generell understøttende behandling ansees anvendelsen av medikamenter for å forhindre stressrelatert slimhinneskade og relaterte komplikasjoner av mange som standardbehandlingen (AMA Drug Evaluations). Det mangler imidlertid en generell konsensus angående hvilke medikamenter som på denne bakgrunn skal benyttes (Martin et al., Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress- related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, Crit. Care Med., 21:19-39 (1993); Gafteref a/., Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross- reactivity with Cimetidine, Am. J. Gastroenterol., 64:560-562 (1989); Martin er al., Stress Ulcers and Organ Failure in Intubated Patients in Surgical Intensive Care Units, Ann. Surg., 215:332-337 (1992)). I to nylige metaanalyser (Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically III: A Meta- analysis, Am. J. Med., 91:519-527 (1991); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis - Quo Vadis? Intens. Care Med. 20:311-313 (1994)). Antacida, sukralfat og H2-antagonister ble alle funnet overlegne i forhold til placebo og funnet likeverdige med hensyn til å forhindre blødning fra øvre gastrointestinaltrakt. Likevel seponeres profylaktiske midler for 15 til 20% av pasienter som de benyttes for, på grunn av manglende forhindring av blødning eller kontroll av pH (Ostro et al., Control ofGastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89:532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative forH- 2 Receptor Antagonists, Continuous- lnfusion, Clin. Ther., 8 (suppl. A):24-33 (1986); Ballesteros et al., Bolus or Intravenous Infusion of Ranitidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy, Ann. Intern. Med., 112:334-339 (1990)), eller på grunn av uheldige virkninger (Gafter er al., Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross- reactivity With Cimetidine, Am. J. Gastroenterol., 64:560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions With H2- Receptor Antagonists: An Update, Pharmacotherapy

7(6 PT 2):110S-115S) (1987); Vial et al., Side Effects of Ranitidine, Drug SAF, 6:94-117 (1991); Cantu & Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine- 2 ReceptorBlockers, Ann. Intern. Med., 114:1027-1034 (1991); og Spychal & Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine, Br. Med. J., 291:1687

(1985)). Dessuten ble egenskapene ved et ideelt middel for profylakse av stress-gastritt analysert av Smythe & Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, Ann. Pharmacother., 28:1073-1084 (1994) som konkluderte med at ingen av de midler som for tiden er i bruk, oppfyller deres kriterier.

Stressulcusprofylakse er blitt rutinebehandling i intensivavdelinger i de fleste sykehus (Fabian er al., Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients, Arch. Surg., 128:185-191 (1993); Cook er al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically III: A Meta- Analysis., Am. J. Med., 91:519-527 (1991)). Det gjenstår uoverensstemmelser med hensyn til farmakologisk intervensjon for å hindre stressrelatert blødning hos pasienter under krisebehandling. Det har vært antydet at insidensen og risikoen for blødning fra gastrointestinaltrakten har avtatt i de siste 10 år og at medikamentterapi ikke lenger trengs (Cook er al., Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically III Patients, N. Engl. J. Med., 330:377-381

(1994); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis - Quo Vadis? Intens. Care Med. 20:311-313

(1994); Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Stilla Valid Option in the 1990s?, Digestion 54:189-199 (1993)). Denne vurdering støttes ikke av en nylig placebokontrollert studie. Martin et al., foretok en prospektiv, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert sammenligning av kontinuerlig infusjon av cimetidin og placebo til forebyggelse av stressrelatert slimhinneskade. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av sterkt blødningsrelatert mortalitet i placebogruppen. Det synes som om det naturlige forløp av stressrelatert slimhinneskade hos en risikopasient som ikke får noen profylaktisk behandling, fortsatt er betydelig. Innen placebogruppen utviklet 33% av pasientene klinisk signifikant blødning, 9% trengte blodoverføring og 6% døde som følge av blødningsrelaterte komplikasjoner. Til sammenligning utviklet 14% av cimetidin-behandlede pasienter klinisk signifikant blødning, 6% fordret blodoverføringer og 1,5% døde som følge av blødningsrelaterte komplikasjoner. Forskjeller i blødningsgrad mellom behandlingsgrupper var statistisk signifikant. Denne studien viser klart at kontinuerlig infusjon av cimetidin reduserte morbiditeten hos pasienter ved intensivavdeling. Selv om disse dataene ble benyttet for å underbygge godkjenningen av kontinuerlig infusjon av cimetidin av Food and Drug Administration for stressulcusprofylakse, når ikke H2-antagonister opptil å være de optimale farmakoterapeutiske midler for forhindring av stressrelatert slimhinne-blødning.

En annen diskusjon som pågår omkring stressulcusprofylakse er hvilket medikament som skal benyttes. I tillegg til de forskjellige H2-antagonistene, er antacida og sukralfat andre behandlingsmuligheter for forebyggelse av stressrelatert slimhinneskade. Et ideelt medikament for dette formål bør ha følgende egenskaper: forhindre stressulcus og dens komplikasjoner, være ugiftig, mangle medikament- interaksjoner, være selektivt, ha minst mulig medfølgende omkostninger (som personaltid og materialer), være lett å administrere (Smythe & Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, Ann. Pharmacother., 28:1073-1084

(1994)). Noen har antydet at sukralfat kanskje er det ideelle middel for stressulcusprofylakse (Smythe & Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, Ann. Pharmacother., 28:1073-1084 (1994)). Randomiserte kontrollerte undersøkelser støtter anvendelsen av sukralfat (Borrero er al., Antacids vs. Sucralfate in Preventing Acute Gastrointestinal Tract Bleedning in Abdominal Aortic Sugery, Arch. Surg., 121:810-812 (1986); Tryba, Risk of Acute Stress Bleeding and Nosocomial Pneumonia in Ventilated Intensive Care Patients. Sucralfate vs. Antacids, Am. J. Med., 87(3B):117-124 (1987); Cioffi et al., Comparison ofAcid Neutralizing and Non- acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients. J. Trauma, 36:541-547 (1994); og Driks et al., Nosocomial Pneumonia in Intubated Patients Given Sucralfate as Compared With Antacids or Histamine Type 2 Blockers, N. Engl. J. Med., 317:1376-1382 (1987)), men data angående pasienter ved intensivavdeling med hodeskade, traumer eller forbrenninger er begrensede. I tillegg har en nylig studie som sammenligner sukralfat og cimetidin pluss antacida til stressulcusprofylakse rapportert klinisk signifikant blødning hos 3 av 48 (6%) sukralfat-behandlede pasienter, hvorav én fordret gastrektomi (Cioffi et al., Comparison ofAcid Neutralizing and Non- acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients, J. Trauma, 36:541-547 (1994)). I studien foretatt av Driks og medarbeidere som sammenlignet sukralfat med konvensjonell terapi (H2-antagonister, antacida eller H2-antagonister pluss antacida) var den eneste pasient hvis død kunne tilskrives stressrelatert blødning fra øvre gastrointestinaltrakt, i sukralfatgruppen (Driks et al., Nosocomial Pneumonia in Intubated Patients Given Sucralfate as Compared With Antacids or Histamine Type 2 Blockers, N. Engl. J. Med., 317:1376-1382(1987)).

H2-antagonister oppfyller mange av kriteriene til et ideelt stressulcus-forebyggende medikament. Klinisk signifikante blødninger kan imidlertid inntre under H2-antagonistprofylakse (Martin et al., Continuos Intravenous Cimetidine Decreases Stress- related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, Crit. Care Med., 21:19-39 (1993); Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically III: A Meta- analysis, Am. J. Med., 91:519-527 (1991); Schuman et al., Prophylactic Therapy for Acute Ulcer Bleeding: A Reappraisal, Ann. Intern. Med., 106:562-567 (1987)). Alvorlige hendelser er ikke uvanlige innen intensivavdelings-populasjonen (Gafter et al., Thrombocytopenia Associated With Hypersentitivity to Ranitidine: Possible Cross- Reactivity With Cimetidine, Am. J. Gastroenterol., 64:560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions With H2-receptor Antagonists: An Update, Pharmacotherapy 7(6 PT 2):110S-115S (1987); Vial et al., Side Effects of Ranitidine, Drug SAF., 6:94-117 (1991); Cantu & Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine- 2 Receptor Blockers, Ann. Intern. Med., 114:1027-1034 (1991); Spychal & Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine, Br. Med. J., 291:1687 (1985)).

En grunn antydet for den terapeutiske H2-antagonistsvikt, er mangel på pH-kontroll under behandlingsperioden (Ostro er al., Control ofGastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89:532-537 (1985)). Selv om de eksakte patofysiologiske mekanismer som er involvert i stressu lee rasjon ikke er klart fastslått, synes den høye konsentrasjon av hydrogenioner i mukosa (Fiddian-Green er al., 1987) eller mavesaft i kontakt med mukosaceller å være en viktig faktor. En gastrisk pH >3,5 har vært assosiert med en lavere insidens av stressrelatert slimhinneskade og blødning (Larson et al., Gastric Response to Severe Head Injury, Am. J. Surg. 147:97-105 (1984); Skillman et al., Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated With Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, Am. J. Surg., 117:523-530 (1969); Skillman er al., The Gastric Mucosal Barrier: Clinical and Experimental Studies in Critically III and Normal Man and in the Rabbit, Ann. Surg., 172:564-584 (1970); og Priebe & Skillman, Methods of Propfylaxis in Stress Ulcer Disease, World J. Surg., 5:223-233 (1981)). Flere studier har vist at H2-antagonister, selv i maksimale doser, ikke gir pålitelig eller kontinuerlig økning av intragastrisk pH over vanlig tilsiktede nivåer (3,5 til 4,5). Dette gjelder spesielt ved anvendelse i regimer med faste bolus-doser (Ostro er al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89:532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H- 2 Receptor Antagonists, Continuous- infusjon, Clin. Ther., 8(suppl. A):24-33 (1986); Ballesteros et al., Bolus or Intravenous Infusion of Ranitidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Costand Efficacy, Ann. Intern. Med., 112:334-339 (1990)). Dessuten synes gastriske pH-nivåer å ha en synkende tendens med tiden når det benyttes en kontinuerlig infusjon av H2-antagonister, noe som kan være resultatet av takyfylakse (Ostro er al., Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89:532-537 (1985); Wilder-Smith & Merki, Tolerance During Dosing With H2- receptor Antagonists. An Overview, Scand. J. Gastroenterol. 27 (suppl. 193):14-19 (1992)).

Siden stressulcusprofylakse ofte benyttes i intensivavdelingen, er det både ut fra et klinisk og økonomisk synspunkt vesentlig å optimalisere den farmakoterapeutiske tilnærming. I et forsøk på å finne frem til en optimal behandling blir behandlingsomkostningene et spørsmål. Alle behandlingsomkostninger må tas i betraktning, inklusivt omkostningene ved behandlingssvikt og medikament-relaterte skadelige hendelser. Mens det faktiske antall av svikt som resulterer i mortalitet er lavt, kan morbiditeten (f.eks. blødning som fordrer blodtransfusjon) være høy, selv om dens forbindelse med svikten til et spesifikt medikament ofte ikke registreres.

Tidlige rapporter om øket hyppighet av pneumoni hos pasienter som gis stressulcusprofylakse med midler som hever gastrisk pH, har påvirket den farmakoterapeutiske tilnærming til intensivpasienter. Flere nyere studier (Simms et al., Role of Gastric Colonization in the Development of Pneumonia in Critically III Trauma Patients: Results of a Prospective Randomized Trial, J. Trauma, 31:531-536 (1991); Pickworth er al., Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine, Crit. Care Med., 12:1856-1862 (1993); Ryan et al., Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate, Arch. Surg., 128:1353-1357 (1993); Fabian et al., Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients, Arch. Surg. 128:185.199 (1993)), en meta-analyse (Cook et al., Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically III: A Meta- analysis, Am. J. Med., 91:519-527 (1991)), og en nærmere undersøkelse av de studier som utløste de forhøyde pH-assosierte pneumoni-hypotesene (Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s?, Digestion 54:189-199 (1993)) har imidlertid skapt tvil om en årsakssammenheng. Relasjonen mellom pneumoni og antacidterapi er meget sterkere enn for hfe-antagonister. Den effekt som er felles for antacida og H2-antagonister på gastrisk pH synes som en uimotståelige forklaring på felles årsak til nosokomial pneumoni observert under stressulcusprofylakse. Mellom disse midlene er det imidlertid viktige forskjeller som ikke ofte understrekes (Laggner er al., Prevention of Upper Gastrointestinal Bleeding in Long- Term Ventilated Patients, Am. J. Med., 86

(suppl. 6A):81-84 (1989)). Når utelukkende antacida benyttes til å kontrollere pH ved profylakse av stressrelatert blødning fra øvre gastrointestinaltrakt, trengs store

volumer. Volum, med eller uten påfølgende refluks, kan være de underliggende mekanismer som fremmer utviklingen av pneumoni i utsatte pasientpopulasjoner, snarere enn den økte gastriske pH. Graden av pneumoni (12%) var ikke uventet i denne populasjon under intensivbehandling og kan sammenlignes med sukralfat, som ikke hever gastrisk pH vesentlig (Pickworth et al., Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mecanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine, Crit. Care Med., 12:1856-1862 (1993); Ryan et al., Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate, Arch. Surg., 128:1353-1357 (1993)).

Omeprazol (Prilosec®, lansoprazol (Prevacid®) og andre PPI reduserer mavesyreproduksjon ved å inhibere H<+>,K<+>ATPase i parietalcellen - den endelige felles vei for mavesyresekresjon (Fellenius er al., Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H+, hC- ATPase, Nature, 290:159-161 (1981); Wallmark er al., The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric H+ X- ATPaseActivity, J. Biol. Chem., 260:13681-13684 (1985); Fryklund et al., Function and Structure ofParietal Cells After I- T, lC- ATPase Blockade, Am. J. Physiol., 254 (3 PT 1); G399-407 (1988)).

PPI inneholder en sulfinylgruppe i en bro mellom substituerte benzimidazol-og pyridinringer, som illustrert nedenfor.

Ved nøytral pH er omeprazol, lansoprazol og andre PPI kjemisk stabile, lipid-løselige, svake baser som mangler inhiberende aktivitet. Disse nøytrale svake basene når frem til parietalceller fra blodet og diffunderer inn i sekretoriske canaliculi, hvor medikamentene blir protonert og derved oppfanget. Det protonerte middel omleires under dannelse av en sulfensyre og et sulfenamid. Sulfenamidet interagerer kovalent med sulfhydrylgrupper på kritiske seter i det ekstracellulære (luminale) domenet av den membran-omspennende H<+>,K<+->ATPase (Hardman era/., Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, s. 907 (9. utg. 1996)). Omeprazol og lansoprazol er derfor prodrugs som må aktiveres for å være effektive. Spesifisiteten av virkningene av PPI er også avhengig av: (a) den selektive fordeling av H<+>,K<+->ATPase; (b) behovet for sure betingelser for å katalysere utviklingen av den reaktive inhibitor; og (c) oppfanging av det protonerte medikament og det kationiske sulfenamid inne i de sure canaliculi og umiddelbart inntil målenzymet (Hardman er al., 1996)).

Omeprazol og lansoprazol er tilgjengelige for peroral administrering som enterisk drasjerte partikler i gelatinkapsler. Andre protonpumpeinhibitorer som f.eks. rabeprazol og pantoprazol leveres som enterisk drasjerte tabletter. De tidligere kjente enteriske doseringsformene har vært benyttet fordi det er meget viktig at disse ikke utsettes for mavesyre før absorpsjon. Selv om disse medikamentene er stabile ved alkalisk pH, ødelegges de hurtig (f.eks. av mavesyre) etter som pH avtar. Dersom mikroinnkapslingen eller den enteriske drasjering derfor brytes opp (f.eks. triturering for blanding med en væske, eller tygging av kapselen) vil medikamentet være utsatt for nedbrytning av mavesyren i mavesekken.

Mangelen på en intravenøs eller peroral flytende doseringsform i USA har begrenset testingen og anvendelsen av omeprazol, lansoprazol og rabeprazol på populasjonen av intensivpasienter. Barie era/., Therapeutic Use ofOmeprazole for Refractory Stress- induced Gastric Mucosal Hemorrhage, Crit. Care Med., 20:899-901

(1992) har beskrevet anvendelsen av enterisk drasjerte omeprazol-pellets administrert gjennom en nasogastrisk sonde for å kontrollere blødning fra gastrointestinaltrakten hos intensivpasienter med svikt i flere organer. Slike pellets er imidlertid ikke ideelle, da de kan aggregere og okludere slike sonder, og de er ikke egnet for pasienter som ikke kan svelge pelletene. Am. J. Health-Syst. Pharm. 56:2327-30 (1999). Protonpumpeinhibitorer som f.eks. omeprazol, representerer et fordelaktig alternativ til anvendelsen av H2-antagonister, antacida og sukralfat som behandling for komplikasjoner i forbindelse med stressrelatert slimhinneskade. I deres nåværende form (kapsler inneholdende enterisk drasjerte granuler eller enterisk drasjerte tabletter), kan imidlertid protonpumpeinhibitorer være vanskelig eller umulige å administrere til pasienter som enten er uvillige eller ute av stand til å svelge tabletter eller kapsler, som f.eks. kritisk syke pasienter, barn, eldre og pasienter som lider av dysfagi. Det ville derfor være ønskelig å formulere en proton-pumpeinhibitor-løsning eller -suspensjon som kan avgis enterisk til en pasient og derved gi protonpumpeinhibitorens fordeler uten ulempene ved dagens enterisk drasjerte faste doseringsformer. Omeprazol, den første protonpumpeinhibitor som ble tatt i bruk, har vært formulert i mange ulike utførelsesformer, som f.eks. i en blanding av polyetylen-glykoler, adeps solidus og natriumlaurylsulfat, i en løselig, basisk aminosyre for å gi en formulering beregnet for administrering i rektum, som beskrevet i US-patent 5.219.879 til Kim. US-patent 5.395.323 til Berglund ('323) omtaler en anordning for blanding av et farmasøytikum fra et faststoff-forråd inn i en parenteralt akseptabel væskeform for parenteral administrering til en pasient. '323-patentet beskriver anvendelsen av en omeprazoltablett som anbringes i anordningen og løses med normal saltoppløsning og infunderes parenteralt i pasienten. Denne anordningen og fremgangsmåten for parenteral infusjon av omeprazol gir ikke omeprazolløsningen som et enteralt produkt, og heller ikke administreres denne omeprazolløsningen direkte til de syke eller påvirkede områdene, nemlig mavesekken og den øvre gastrointestinaltrakt, og heller ikke gir denne omeprazolformulering den umiddelbare antacid-virkning som foreliggende formulering. US-patent 4.786.505 til Lovgren et al., beskriver et farmasøytisk preparat som inneholder omeprazol sammen med en alkalisk reagerende forbindelse eller et alkalisalt av omeprazol, eventuelt sammen med en alkalisk forbindelse, som kjerne-materialet i en tablettformulering. Anvendelsen av det alkaliske materialet, som kan velges blant substanser som f.eks. natriumsaltet av karbonsyre, benyttes til å danne en «mikro-pH» rundt hver omeprazolpartikkel for å beskytte omeprazolet som er meget ømfintlig for sur pH. Pulverblandingen formuleres deretter til små kuler, pellets, tabletter, og kan påfylles kapsler etter konvensjonelle farmasøytiske prosedyrer. Denne formulering av omeprazol gir ikke en omeprazoldoseringsform som kan administreres enteralt til en pasient som er ute av stand og/eller uvillig til å svelge kapsler, tabletter eller pellets, og beskriver heller ikke en hensiktsmessig form som kan benyttes til å fremstille en omeprazol- eller annen protonpumpeinhibitor-løsning eller -suspensjon. Det er blitt beskrevet flere perorale buffrede omeprazolløsninger/suspensjoner. For eksempel beskriver Pilbrant er al., Development of an Oral Formulation of Omeprazole, Scand. J. Gastroent., 20 (suppl. 108):113-120 (1985) anvendelsen av mikronisert omeprazol suspendert i vann, metylcellulose og natriumbikarbonat i en konsentrasjon på ca. 1,2 mg omeprazol/ml_ suspensjon. Andersson er al., Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole, Eur. J. Clin. Pharmacol. 39:195-197 (1990) beskriver 10 mg, 40 mg og 90 mg oral omeprazol løst i PEG 400, natriumbikarbonat og vann. Konsentrasjonen av omeprazol kan ikke bestemmes siden volumene av fortynningsmiddel ikke er angitt. Det er likevel fra denne referanse klart at det ble administrert gjentatte doser av natriumbikarbonat sammen med og etter omeprazol-suspensjonen. Andersson er al., Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects, Br. J. Clin. Pharmac, 29:557-63 (1990) beskriver peroral anvendelse av 20 mg omeprazol, som ble løst i 20 g PEG 400 (spesifikk vekt=1,14) og fortynnet med 50 ml_ natriumbikarbonat, hvilket resulterte i en konsentrasjon på 0,3 mg/mL. Regardh er al., The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans - A Study of Single Intravenous and Oral Doses, Ther. Drug Mon., 12:163-72 (1990) beskriver en peroral dose av omeprazol i en konsentrasjon på 0,4 mg/mL etter at medikamentet var løst i PEG 400, vann og natriumbikarbonat. Landahl er al., Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers, Clin. Pharmacokinetics 23(6):469-476 (1992) beskriver anvendelsen av en peroral dose på 40 mg omeprazol løst i PEG 400, natriumbikarbonat og vann. Denne referanse oppgir ikke de anvendte sluttkonsentrasjoner. Også denne referanse beskriver flere administreringer av natriumbikarbonat etter omeprazol-løsningen. Andersson er al., Pharmacokinetics of[ 14C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrhosis, Clin. Pharmacokinetics 24(1):71-78 (1993) beskriver den perorale administrering av 40 mg omeprazol som ble løst i PEG 400, vann og natriumbikarbonat. Denne referanse oppgir ikke sluttkonsentrasjonen av den administrerte omeprazolløsning, selv om behovet for samtidig natriumbikarbonat til forhindring av sur nedbrytning av medikamentet understrekes. Nakagawa er al., Lansoprazole: Phase I Study of Lansoprazole ( AG- 1749) Anti- Ulcer Agent, J. Clin. Therapeutics & Med. (1991) beskriver peroral administrering av 30 mg lansoprazol suspendert i 100 mL natriumbikarbonat (0,3 mg/mL) som ble administrert til pasienter gjennom en nasogastrisk sonde. Alle de buffrede omeprazolløsningene som er beskrevet i disse referansene ble administrert peroralt, og ble gitt til friske individer som var i stand til å innta den perorale dose. I alle disse studiene ble omeprazol suspendert i en løsning som inkluderte natriumbikarbonat, som en pH buffer, for å beskytte det syre-ømfintlige omeprazol under administrering. I alle disse studiene var det nødvendig med gjentatt administrering av natriumbikarbonat både før, under og etter omeprazoladministrering for å forhindre sur nedbrytning av omeprazolet gitt via den perorale administrasjonsvei. I de ovenfor siterte studier må det inntas opp til 48 mmol natriumbikarbonat i 300 mL vann for en enkelt dose omeprazol, som gis peroralt. De buffrede omeprazolløsningene av den ovenfor omtalte tidligere kjente type fordrer inntak av store mengder natriumbikarbonat og store volumer vann ved gjentatt administrering. Dette har vært ansett nødvendig for å forhindre sur nedbrytning av omeprazolet. I de ovenfor angitte studier ble stort sett friske forsøks-personer, i stedet for syke pasienter, gitt fortynnet buffret omeprazol ved å benytte pre-dosering og post-dosering med store volumer natriumbikarbonat. Administreringen av store mengder natriumbikarbonat kan frembringe minst seks klart uheldige effekter, som dramatisk kan redusere effekten av omeprazolet i pasienter og redusere pasientenes generelle helse. For det første ville ikke væske-volumene av disse doseringene være egnet for syke eller alvorlig syke pasienter som må få flere doser omeprazol. De store volumene ville resultere i utspiling av mavesekken og øke sannsynligheten for komplikasjoner, som f.eks. aspirasjon av maveinnhold, hos kritisk syke pasienter. For det andre kan pasienter med gastroøsofagealrefluks, siden bikarbonat vanligvis nøytraliseres i mavesekken eller absorberes slik at det resulterer i oppstøt, få forverret deres reflukssykdom siden oppstøt kan forårsake oppadrettet bevegelse av mavesyre (Brunton, Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers, i Goodman AG, et al., The Pharmacologic Basis of Therapeutics (New York, s. 907(1990). For det tredje rådes pasienter med tilstander som f.eks. hypertensjon eller hjertesvikt, vanligvis til å unngå overdrevent natriuminntak, siden det kan forårsake forverring eller eksaserbasjon av deres hypertensive tilstander (Brunton, supra). Inntaket av større mengder natriumbikarbonat strider mot dette råd. For det fjerde bør pasienter med en rekke tilstander som typisk ledsager kritisk sykdom, unngå overdrevent inntak av natriumbikarbonat da det kan forårsake metabolsk alkalose som kan resultere i en rekke forverringer av pasientens tilstand. For det femte kan overdrevent antacidinntak (som f.eks. natriumbikarbonat) resultere i medikament-interaksjoner som fører til alvorlige skadelige virkninger. Ved for eksempel å endre mavens og urinens pH, kan antacida endre graden av medikamentoppløsning og absorpsjon, biotilgjengelighet og renal utskilling (Brunton, supra). For det sjette gjør de tidligere kjente buffrede omeprazolløsningene, siden de fordrer langvarig administrering av natriumbikarbonat, det vanskelig for pasientene å overholde disse tidligere regimene. For eksempel beskriver Pilbrant et al., en peroral omeprazol-administreringsprotokoll som fordrer administrering av en løsning av 8 mmol natriumbikarbonat i 50 mL vann til en person som har fastet i minst 10 timer. 5 minutter senere inntar vedkommende en suspensjon av 60 mg omeprazol i 50 mL vann som også inneholder 8 mmol natriumbikarbonat. Dette skyldes ned med ytterligere 50 mL 8 mmol natriumbikarbonatløsning. 10 minutter etter inntaket av omeprazoldosen inntar personen 50 mL bikarbonatløsning (8 mmol). Dette gjentas etter 20 minutter og etter 30 minutter etter omeprazoldosering for ialt å gi 48 mmol natriumbikarbonat og 300 mL vann som vedkommende inntar for en enkelt omeprazoldose. Dette regimet fordrer ikke bare inntak av store mengder bikarbonat og vann, som sannsynligvis vil være farlig for enkelte pasienter, men det er usannsynlig at selv friske pasienter ville overholde dette regimet. Det er grundig dokumentert at pasienter som må følge komplekse medikament-administreringsplaner, ikke etterlever disse, og effekten av tidligere buffrede omeprazolløsninger må således forventes å reduseres som følge av manglende etterlevelse. Etterlevelse har vist seg å reduseres markert når pasienter bes om å avvike fra en plan hvor én eller to (vanligvis morgen og kveld) doser av et medikament inngår per dag. Anvendelsen av de tidligere kjente buffrede omeprazol- løsningene som fordrer administrasjonsprotokoller med mange trinn, forskjellige medikamenter (natriumbikarbonat + omeprazol + PEG 400 til forskjell fra natriumbikarbonat alene) og bestemte tider mellom hvert trinn av det totale omeprazolregime for å oppnå effektive resultater, er klart i strid med både dagens medikament-etterlevelsesteorier og menneskenaturen. Tidligere har man ment (Pilbrant er al., 1985) at den buffrede omeprazolsuspensjon kan oppbevares ved kjøleskapstemperatur i 1 uke og dypfryst i 1 år og samtidig opprettholde 99% av dens opprinnelige styrke. Det ville være ønskelig å ha en omeprazol- eller annen protonpumpeinhibitor-løsning eller -suspensjon som kunne oppbevares ved romtemperatur eller i kjøleskap i lengre tidsrom enn de tidligere benyttede og samtidig opprettholde 99% av den opprinnelige styrke. Det ville dessuten være fordelaktig å ha en form av omeprazolet og bikarbonatet som kan benyttes til omgående å lage omeprazolløsningen/suspensjonen ifølge foreliggende oppfinnelse, som tilføres i en fast form som gir fordelen av forbedret lagringstid ved romtemperatur, lavere produksjonsomkostninger, mindre forsendelsesomkostninger og som er mindre kostbar å oppbevare. Det ville derfor ønskelig å ha en protonpumpeinhibitor-formulering som gir en kostnadseffektiv måte for behandlingen av ovennevnte tilstander uten den uheldige effektprofil som H2-reseptorantagonister, antacida og sukralfat har. Videre ville det være ønskelig å ha en protonpumpeinhibitor-formulering som er lett å tilberede og administrere til pasienter som ikke kan innta slike faste doseringsformer som tabletter eller kapsler, som hurtig absorberes og som kan avgis peroralt eller enteralt i væskeform eller fast form. Det er ønskelig at den flytende formulering ikke tilstopper innlagte sonder, som f.eks. nasogastriske sonder eller andre lignende sonder, og som virker som et antacid umiddelbart etter avgivelse. Det ville videre være fordelaktig å ha en forsterker eller forbedrer av den farmakologiske aktivitet av PPI. Det har av søkerne vært fremsatt den teori at PPI bare kan utøve deres effekter på H<+>,K<+->ATPase når parietalcellene er aktive. Søkerne har således som omtalt nedenfor, identifisert parietalcelle-aktivatorer som administreres for synergistisk å forbedre aktiviteten av slike PPI. De intravenøse doseringsformene av tidligere kjente PPI administreres dessuten ofte i større doser enn de perorale formene. For eksempel er den typiske IV-dose av omeprazol til voksne mer enn 100 mg/dag, mens den perorale dose til voksne er 20 til 40 mg/dag. Store IV-doser er nødvendige for å oppnå den ønskede farmakologiske effekt, siden det antas at mange av parietalcellene er i en hvilefase (for det meste inaktive) under en IV-dosering til pasienter som ikke tar perorale substanser gjennom munnen (npo), og det er derfor lite aktiv (det som innføres i den sekretoriske canaliculære membran) H<+>,K<+->ATPase å inhibere. På grunn av den klare ulikhet i nødvendig mengde for IV i forhold til perorale doser, ville det være meget fordelaktig å ha blandinger og metoder for IV-administrasjon hvor det ble fordret betydelig mindre medikament.

Sammenfatning av oppfinnelsen og dens fordeler

De ovennevnte fordeler og formål oppnås gjennom foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av en mavesyre-relatert sykdom, kjennetegnet ved at nevnte farmasøytiske sammensetning er formulert som en ikke-enterisk belagt tablett for oral administrering og som omfatter: (a) en mengde av minst en syrelabil, substituert benzimidazol H+, K<+->ATPase protonpumpeinhibitor; (b) minst et buffermiddel i en mengde som er tilstrekkelig for å beskytte nevnte mengde av nevnte protonpumpeinhibitor fra syredegradering av mavesyre ved oralt inntak; og

(c) et sprengningsmiddel.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte protonpumpeinhibitor er valgt fra omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, perprazol, (S-omeprazol magnesium), dontoprazol, habeprazol, ransoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol eller en antiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte protonpumpeinhibitor er omeprazol eller en enantiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav. Idet nevnte omeprazol er tilstede i en mengde på omtrent 20 mg.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte protonpumpeinhibitor er lansoprazol eller en enantiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav. Idet lansoprazol er tilstede i en mengde på 30 mg.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at protonpumpeinhibitoren er perprazol (S-omeprazol magnesium) eller en enantiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at minst et buffermiddel omfatter natriumbikarbonat.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at doseringsformen videre omfatter et smøremiddel.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte farmasøytiske sammensetning omfatter 7-25 mEq natriumbikarbonat per 20 mg dose omeprazol (eller en tilsvarende dose av annen protonpumpeinhibitor) og at nevnte sammensetning er dannet fra mikronisert protonpumpeinhibitor.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte sprengningsmiddel omfatter kroskarmellose natrium.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at doseringsområdet til protonpumpeinhibitoren er omtrent 2 til 300 mg per dag.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte sammensetning videre omfatter en eller flere parietal celleaktivatorer.

Den farmasøytiske sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at nevnte mavesyrerelaterte sykdom er tolvfingertarmsykdom, mavesår, gastroøsofageal reflukssykdom, erosiv øsofagitt, patologisk hypersekretorisk sykdom eller Zollinger Ellison Syndrom.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-enterisk belagt tablett for behandling av en mavesyrerelatert sykdom, kjennetegnet ved at nevnte fremgangsmåte omfatter tørr blanding av forbindelsene som omfatter minst en syrelabil, substituert benzimidazol H+, K<+->ATPase protonpumpeinhibitor, minst et buffermiddel og minst et sprengningsmiddel og komprimering av nevnte blanding for å danne tabletter, idet nevnte buffermiddel er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig for å beskytte en terapeutisk effektiv mengde av nevnte protonpumpeinhibitor fra nevnte degradering av mavesyre; hvor nevnte protonpumpeinhibitor er mikronisert.

Kort beskrivelse av tegningene

Andre fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil lett oppfattes etter som denne bedre forstås ut fra den følgende detaljerte beskrivelse vurdert i forbindelse med de ledsagende tegninger, hvor: Figur 1 er et diagram som viser effekten av omeprazolløsningen ifølge foreliggende oppfinnelse på gastrisk pH i pasienter med risiko for blødning fra øvre gastrointestinaltrakt, fra stressrelatert slimhinneskade; Figur 2 er et flytskjema som illustrerer en pasient-inntaksplan; Figur 3 er et søylediagram som illustrerer gastrisk pH både før og etter administrering av omeprazolløsning i henhold til foreliggende oppfinnelse; og Figur 4 er et diagram som illustrerer pH-verdier i mavesekken etter peroral administrering av både sjokolade pluss lansoprazol og lansoprazol alene.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Generelt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av magesyrerelatert sykdom og fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-enterisk tablett.

Idet foreliggende oppfinnelse kan gis mange forskjellige utførelsesformer, diskuteres her flere spesifikke utførelsesformer.

I sammenheng med foreliggende søknad skal betegnelsen «protonpumpe-inhibitor» (PPI) forstås ethvert substituert benzimidazol som har farmakologisk aktivitet som en inhibitor av H<+>,K<+->ATPase og som angitt i kravene. Blandingen kan omfatte tørre formuleringer, løsninger og/eller suspensjoner av protonpumpeinhibitorene. I denne sammenheng benyttes betegnelsene «suspensjon» og «løsning» om hverandre og betyr løsninger og/eller suspensjoner av de substituerte benzimidazolene.

Etter absorpsjon av PPI (eller intravenøs administrasjon) avgis medikamentet via blodstrømmen til forskjellige vev og celler i kroppen, inklusivt parietalcellene.

Forskning tyder på at PPI foreligger i form av en svak base og ikke er ionisert og

passerer derfor fritt gjennom fysiologiske membraner, inklusivt parietalcellenes celle-membraner. Det antas at den ikke-ioniserte PPI beveger seg i den syre-sekreterende del av parietalcellen, den sekretoriske cannaliculus. I det sure miljø i den sekretoriske canaliculus protoneres (ioniseres) åpenbart PPI og omdannes til den aktive form av medikamentet. Generelt er ioniserte protonpumpeinhibitorer membran-ugjennomtrengelige og danner kovalente disulfidbindinger med cysteinrester i protonpumpens alfa-subenhet.

Den farmasøytiske blanding ifølge oppfinnelsen, omfattende en protonpumpe-inhibitor, så som omeprazol, lansoprazol eller andre protonpumpeinhibitorer og derivater derav, kan benyttes til behandling eller forebyggelse av gastrointestinale tilstander, inklusivt, men ikke begrenset til, aktive tolvfingertarmsår, mavesår, GERD (gastroøsofagealrefluks), alvorlig eroderende øsofagitt, og patologisk hypersekretoriske tilstander, så som Zollinger-Ellisons syndrom. Behandling av disse tilstandene oppnås ved å administrere pasienten en effektiv mengde av den farmasøytiske blanding ifølge foreliggende oppfinnelse.

Protonpumpeinhibitoren administreres og doseres i henhold til akseptert medisinsk praksis, idet det tas hensyn til den enkelte pasients kliniske tilstand, administrasjonssted og -måte, administrasjonsplan og andre faktorer kjent for medisinsk personell. Betegnelsen «effektiv mengde» betyr i overensstemmelse med kjente vurderinger, den mengde PPI eller annet middel som effektivt bevirker en farmakologisk effekt eller terapeutisk forbedring uten urimelige uheldige bivirkninger, inklusivt, men ikke begrenset til, økning av gastrisk pH, redusert gastrointestinal blødning, reduksjon av behovet for blodtransfusjon, forbedret overlevelsesgrad, hurtigere helbredelse, parietalcelle-aktivering og H<+>,K<+->ATPase-inhibering eller forbedring eller eliminering av symptomer, og andre indikatorer valgt som passende mål av fagmannen.

Doseringsområdet av omeprazol eller andre protonpumpeinhibitorer, så som substituerte benzimidazoler og derivater derav, kan variere fra ca. <2 mg/dag til ca. 300 mg/dag. Den vanlige tilnærmede døgndose er i alminnelighet 20 mg omeprazol, 30 mg lansoprazol, 40 mg pantoprazol, 20 mg rabeprazol og de farmakologisk likeverdige doser av følgende PPI: habeprazol, pariprazol, dontoprazol, ransoprazol, perprazol (s-omeprazol-magnesium) og leminoprazol.

En farmasøytisk formulering av de protonpumpeinhibitorer som benyttes i foreliggende oppfinnelse, kan administreres peroralt eller enteralt til pasienten. Det kan skje for eksempel ved å administrere løsningen via en nasogastrisk (ng) sonde eller andre innlagte sonder anbragt i Gl-trakten. For å unngå de kritiske ulemper som er assosiert med administrering av store mengder natriumbikarbonat, administreres PPI-løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse i en enkelt dose, som ikke fordrer noen ytterligere administrering av bikarbonat, eller store mengder bikarbonat eller annen buffer, etter administrering av PPI-løsningen og heller ikke totalt fordrer en stor mengde bikarbonat eller buffer. Det vil si at til forskjell fra tidligere kjente PPI-løsninger og administrasjonsprotokoller skissert ovenfor, gis formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse i en enkelt dose som ikke fordrer administrering av bikarbonat enten før eller etter administrering av PPI. Foreliggende oppfinnelse eliminerer behovet for pre- eller post-dosering med ytterligere volumer vann og natriumbikarbonat. Den mengde bikarbonat som administreres gjennom administreringen av den enkle dose ifølge foreliggende oppfinnelse er mindre enn den bikarbonatmengde som administreres i ovenfor siterte referanser.

Fremstilling av perorale væsker

Den flytende perorale farmasøytiske blanding fremstilles ved å blande omeprazol (Prilosec® AstraZeneca) eller annen protonpumpeinhibitor eller derivater derav, med en løsning som i det minste omfatter ett buffermiddel (med eller uten en parietalcelle-aktivator, som diskutert nedenfor). Fortrinnsvis blandes omeprazol eller annen protonpumpeinhibitor, som kan være oppnådd fra en kapsel eller tablett eller fra løsningen for parenteral administrering, med en natriumbikarbonatløsning for å oppnå en ønsket endelig omeprazol- (eller annen PPI) konsentrasjon. Som et eksempel kan konsentrasjonen av omeprazol i løsningen variere fra ca. 0,4 mg/mL til ca. 10,0 mg/mL. Den foretrukne konsentrasjon av omeprazol i løsningen varierer fra ca. 1,0 mg/mL til ca. 4,0 mg/mL, med 2,0 mg/mL som standardkonsentrasjonen. For lansoprazol (Prevacid® TAP Pharmaceuticals, Inc.) kan konsentrasjonen variere fra ca. 0,3 mg/mL til 10 mg/mL, hvor den foretrukne konsentrasjon er ca. 3 mg/mL.

Selv om natriumbikarbonat er det foretrukne buffermiddel benyttet i foreliggende oppfinnelse for å beskytte PPI mot sur nedbrytning, kan mange andre svake og sterke baser (og blandinger derav) benyttes. For foreliggende formål skal «buffermiddel» bety en hvilken som helst farmasøytisk passende svak base eller sterk base (og blandinger derav) som, når den formuleres eller avgis med (f.eks. før, under og/eller etter) PPI, i det vesentlige bevirker forhindring eller inhibering av den sure nedbrytning av PPI av mavesyre til tilstrekkelig å opprettholde biotil-gjengeligheten av den administrerte PPI. Buffermidlet administreres i en mengde som er tilstrekkelig til i det vesentlige å oppnå ovennevnte funksjon. Buffermidlet må derfor, når det er i nærvær av mavesyre, heve pH i mavesekken tilstrekkelig til å oppnå adekvat biotilgjengelighet av medikamentet for å utøve den terapeutiske virkning.

Eksempler på buffermidler innbefatter således, men er ikke begrenset til, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, magnesiumhydroksyd, magnesiumlaktat, magnesiumglukonat, aluminiumhydroksyd, aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kopresipitat, en blanding av en aminosyre og en buffer, en blanding av aluminium-glycinat og en buffer, en blanding av et syresalt av en aminosyre og en buffer, og en blanding av et alkalisalt av en aminosyre og en buffer. Andre buffere innbefatter natriumcitrat, natriumtartrat, natriumacetat, natriumkarbonat, natriumpolyfosfat, kaliumpolyfosfat, natriumpyrofosfat, kaliumpyrofosfat, dinatriumhydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, trinatriumfosfat, trikaliumfosfat, natriumacetat, kalium-metafosfat, magnesiumoksyd, magnesiumhydroksyd, magnesiumkarbonat, magnesiumsilikat, kalsiumacetat, kalsiumglycerofosfat, kalsiumklorid, kalsiumhydroksyd, kalsiumlaktat, kalsiumkarbonat, kalsiumbikarbonat og andre kalsium-salter.

Den farmasøytisk akseptable bærer av den perorale væske omfatter fortrinnsvis et bikarbonatsalt av gruppe IA metaller som buffermiddel, og kan fremstilles ved å blande bikarbonatsaltet av gruppe IA metall, fortrinnsvis natriumbikarbonat, med vann. Konsentrasjonen av bikarbonatsaltet av gruppe IA metall i blandingen varierer i alminnelighet fra ca. 5,0% til ca. 60,0%. Fortrinnsvis varierer konsentrasjonen av bikarbonatsaltet av gruppe IA metaller fra ca. 7,5% til ca. 10,0%. I en foretrukket utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er natriumbikarbonat det foretrukne salt, hvor det inngår i en konsentrasjon på ca. 8,4%.

Nærmere bestemt er mengden av natriumbikarbonat på 8,4% benyttet i løsningen ifølge foreliggende oppfinnelse, ca. 1 mEkv. (eller mmol) natriumbikarbonat per 2 mg omeprazol, med området på ca. 0,2 mEkv. (mmol) til 5 mEkv.

(mmol) per 2 mg omeprazol.

Enterisk drasjerte omeprazolpartikler fra kapsler med forsinket frigjøring (Prilosec® AstraZeneca) kan oppnåes. Alternativt kan det benyttes omeprazolpulver. De enterisk drasjerte omeprazolpartiklene blandes med en natriumbikarbonat-(NaHCOs) løsning (8,4%), som løser den enteriske drasjering og danner en omeprazolløsning. Omeprazolløsningen har farmakokinetiske fordeler fremfor standard omeprazolkapsler med forsinket frigjøring, herunder: (a) hurtigere medikamentabsorbanstid (ca. 10 til 60 minutter) etter administrering av omeprazolløsningen i forhold til 1 til 3 timer etter administrering av de enterisk drasjerte pelletene; (b) NaHC03-løsningen beskytter omeprazolet fra sur nedbrytning før absorpsjon; (c) NaHC03virker som et antacid når omeprazol absorberes; og (d) løsningen kan administreres gjennom en innlagt sonde uten tilstopping, for eksempel nasogastriske eller andre matesonder (jejunale eller duodenale), inklusivt matesonder med liten innvendig diameter.

Dessuten kan forskjellige tilsetningsstoffer inkorporeres i løsningen for å bedre dens stabilitet, sterilitet og isotonitet. Videre kan det tilsettes antimikrobielle konserveringsmidler, antioksydanter, chelateringsmidler og ytterligere buffere, som f.eks. ambicin. Mikrobiologiske indikasjoner tyder imidlertid på at denne formulering naturlig har antimikrobiell og sopphindrende aktivitet. Forskjellige antibakterielle og sopphindrende midler, som for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende, kan forsterke forhindringen av mikroorganismers virkning.

I mange tilfeller ville det være ønskelig å inkludere isotonitetsbevirkende midler, som for eksempel sukkere, natriumklorid og lignende. Dessuten er det ønskelig å benytte fortykningsmidler, som f.eks. metylcellulose, for å redusere sedimenteringen av omeprazolet eller annen PPI eller derivater derav, fra suspensjonen.

Den flytende perorale løsning kan ytterligere omfatte aromastoffer (f.eks. sjokolade, root beer eller vannmelon) eller andre aromastoffer som er stabile ved pH 7 til 9, anti-skummingsmidler (f.eks. simethicone 80 mg, Mylicon®) og parietalcelle-aktivatorer (omtalt nedenfor).

Den farmasøytiske blandingen omfatter omeprazol eller annen protonpumpeinhibitor, og derivater derav, og minst én buffer i en form som er hensiktsmessig for oppbevaring, hvor blandingen, når den anbringes i en vandig løsning, løses og fører til en suspensjon egnet for enteral administrering til et individ. Den farmasøytiske blandingen er i en fast form før oppløsning eller suspensjon i en vandig løsning. Omeprazolet eller annen PPI og buffermiddel kan formes til en

tablett, kapsel, pelleter eller granuler, etter velkjente fremgangsmåter.

Den resulterende omeprazolløsning er stabil ved romtemperatur i flere uker og inhiberer veksten av bakterier eller sopp, som vist i Eksempel X nedenfor. Som fastslått i Eksempel XIII opprettholder løsningen faktisk mer enn 90% av dens styrke i 12 måneder. Ved å tilveiebringe en farmasøytisk blanding som inkluderer omeprazol eller annen PPI med buffer i en fast form som senere kan oppløses eller suspenderes i en foreskrevet mengde vandig løsning for å gi den ønskede konsentrasjon av omeprazol og buffer, reduseres omkostningene ved produksjon, transport og lagring betydelig, idet det ikke transporteres noen væsker (redusert vekt og omkostninger), og det ikke er noe behov for nedkjøling av den faste formen av blandingen eller løsningen. Etter blanding kan den resulterende løsning benyttes til å gi doser for en enkelt pasient, eller for flere pasienter, over et visst tidsrom.

Tabletter og andre faste doseringsformer

Som nevnt ovenfor kan formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i konsentrerte former, som f.eks. tabletter, suspensjonstabletter og brusetabletter eller -pulvere, slik at den vandige form etter reaksjon med vann eller annet fortynningsmiddel, fremstilles for peroral, enteral eller parenteral administrering.

Foreliggende farmasøytiske tabletter eller andre faste doseringsformer desintegreres hurtig i vandige medier og danner en vandig løsning av PPI og buffermiddel med minimal risting eller bevegelse. Slike tabletter benytter vanlig tilgjengelige materialer, og oppnår disse og andre ønskelige egenskaper. Tablettene eller andre faste doseringsformer gir nøyaktig dosering av en PPI som kan være lite løselig i vann. De er særlig egnet for medisinering av barn, eldre og andre, på en måte som er vesentlig mer akseptabel enn å svelge eller tygge en tablett. Tablettene som fremstilles har lav sprøhet, hvilket gjør at de lett kan transporteres.

Betegnelsen «suspensjonstabletter» refererer seg i denne sammenheng til pressede tabletter som hurtig desintegreres etter at de er anbragt i vann, og lett dispergeres under dannelse av en suspensjon som inneholder en nøyaktig dose av PPI. Suspensjonstablettene ifølge denne oppfinnelse omfatter, i kombinasjon, en terapeutisk mengde av en PPI, et buffermiddel og et sprengningsmiddel. Nærmere bestemt omfatter suspensjonstablettene ca. 20 mg omeprazol og ca. 1-20 mEkv. natriumbikarbonat.

Krysskarmellose-natrium er et kjent sprengningsmiddel for tablettformuleringer og er tilgjengelig fra FMC Corporation, Philadelphia, Pa. under varemerket Ac-Di-Sol®. Det blandes ofte inn i formuleringer for tablettering, enten alene eller i kombinasjon med mikrokrystallinsk cellulose, for å oppnå hurtig sønderfall av

tabletten.

Mikrokrystallinsk cellulose, alene eller sammen med andre ingredienser, er også et vanlig tilsetningsstoff for pressede tabletter og er velkjent for dens evne til å forbedre pressbarhet av tablettmaterialer som er vanskelige å komprimere. Den er kommersielt tilgjengelig under varemerket Avicel®. To forskjellige Avicel®-produkter benyttes, Avicel® PH som er mikrokrystallinsk cellulose, og Avicel® AC-815, et samtidig bearbeidet forstøvningstørket residuum av mikrokrystallinsk cellulose og et kalsium/natrium-alginatkompleks, hvor kalsium til natrium forholdet er i området fra ca. 0,40:1 til ca. 2,5:1. Selv om AC-815 utgjøres av 85% mikrokrystallinsk cellulose (MCC) og 15% kalsium/natriumalginat-kompleks, kan dette forholdet i henhold til foreliggende oppfinnelse varieres fra ca. 75% MCC til 25% alginat opptil ca. 95% MCC til 5% alginat. Avhengig av den angjeldende formulering og virkestoffet, kan disse to komponentene forekomme i omtrent like mengder eller i ulike mengder, og omfatte enten fra ca. 10% til ca. 50% av tablettvekten.

Suspensjonstablettblandingen kan i tillegg til de ingredienser som er beskrevet ovenfor, inneholde andre ingredienser som ofte benyttes i farmasøytiske tabletter, inklusivt aromastoffer, søtningsmidler, flytforbedringsmidler, smøremidler eller andre vanlige tablett-tilsetningsstoffer, som vil være åpenbare for fagmannen. Andre desintegrasjonsmidler, som f.eks. crospovidone og natriumstivelsesglykolat kan benyttes, selv om krysskarmellose-natrium foretrekkes. Vannet i mavesekksekretet eller vann som benyttes til å svelge den faste doseringsformen kan tjene som det vandige fortynningsmiddel.

Pressede tabletter er faste doseringsformer fremstillet ved å komprimere en formulering inneholdende et virkestoff og hjelpestoffer valgt til å lette bearbeidningen og forbedre produktets egenskaper. Betegnelsen «presset tablett» refererer seg i alminnelighet til en regulær, udrasjert tablett for peroralt inntak, fremstillet ved en enkelt pressing eller ved en pre-komprimeringsstøting etterfulgt av en endelig pressing.

Som velkjent på området, kan slike faste former fremstilles. Tablettformer kan for eksempel innbefatte én eller flere av laktose, mannitol, maisstivelse, potetstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, akasie, gelatin, kolloidal silisiumdioksyd, krysskarmellose-natrium, talk, magnesiumstearat, stearinsyre og andre hjelpestoffer, farvestoffer, fortynningsmidler, buffermidler, fuktemidler, konserveringsmidler, aromastoffer og farmasøytisk akseptable bærere. Framstillingsprosessene kan gjøre bruk av én eller en kombinasjon av fire etablerte fremgangsmåter: (1) tørrblanding; (2) direkte pressing; (3) oppmaling og (4) vannfri granulering. Lachman er al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Slike tabletter kan også omfatte filmdrasjeringer som fortrinnsvis løses etter peroralt inntak eller etter kontakt med fortynningsmiddel.

Ikke-begrensende eksempler på buffermidler som kan benyttes i slike tabletter er natriumbikarbonat, jordalkalimetallsalter, som f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumlaktat, kalsiumglycerofosfat, kalsiumacetat, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksyd, magnesiumsilikat, magnesiumaluminat, aluminimum-hydroksyd eller aluminium-magnesiumhydroksyd. Et særlig egnet jordalkalimetallsalt for fremstilling av en antacid-tablett er kalsiumkarbonat.

Et eksempel på et jordalkalimetallsalt med lav densitet, egnet for fremstilling av granulene ifølge foreliggende oppfinnelse, er ekstra lett kalsiumkarbonat fra Speciality Minerals Inc., Adams, Me. Densiteten av det ekstra lette kalsiumkarbonat, før det bearbeides i henhold til foreliggende oppfinnelse, er ca. 0,37 g/mL.

Granulene benyttet til fremstilling av tablettene ifølge én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, fremstilles ved enten forstøvningstørking eller pre-komprimering av råmaterialene. Før bearbeidning til granuler ved en av prosessene, varierer densiteten av de jordalkalimetallsalter som er egnet i henhold til foreliggende oppfinnelse, fra ca. 0,3 g/mL til ca. 0,55 g/mL, fortrinnsvis fra ca. 0,35 g/mL til ca. 0,45 g/mL, enda mer foretrukket fra ca. 0,37 g/mL til ca. 0,42 g/mL.

Det kan benyttes mikroniserte forbindelser i stedet for granuler eller pulver. Mikronisering er den prosess hvorved faste medikamentpartikler reduseres i størrelse. Siden oppløsningshastigheten er direkte proporsjonal med overflatearealet av faststoffet, og redusering av partikkelstørrelsen øker overflatearealet, øker reduksjon av partikkelstørrelsen oppløsningshastigheten. Selv om mikronisering resulterer i øket overflateareal som eventuelt forårsaker partikkel-aggregasjon, som kan oppheve fordelen ved mikronisering og som er et kostbart bearbeidningstrinn, har det den klare fordel at den øker oppløsningshastigheten av relativt vann-uløselige medikamenter, som f.eks. omeprazol og andre protonpumpeinhibitorer.

Selv om tablettene angitt ovenfor er ment som en suspensjonsdoseringsform, kan granuleringen benyttet til å danne tabletten, også benyttes til å forme hurtig desintegrerende tyggbare tabetter, pastiller, oblatkapsler eller svelgbare tabletter.

Brusetabletter og pulvere kan fremstilles. Brusende salter har vært benyttet til å dispergere medisiner i vann for peroral administrering. Brusende salter er granuler eller grove pulvere som inneholder et medisinsk middel i en tørrblanding, vanligvis sammensatt av natriumbikarbonat, sitronsyre og vinsyre. Når saltene tilsettes til vann, reagerer syrene og basen under frigjøring av karbondioksyd-gass som derved forårsaker «brusing». Valget av ingredienser for brusende granuler avhenger både av kravet til fremstillingsprosess og nødvendigheten av fremstilling av en tilberedning som lett løses i vann. De to ingredienser som fordres er i det minste én syre og i det minste én base. Basen frigjør karbondioksyd ved reaksjon med syren. Eksempler på slike syrer omfatter, men er ikke begrenset til, vinsyre og sitronsyre. Fortrinnsvis er syren en kombinasjon av både vinsyre og sitronsyre. Eksempler på baser er, men ikke begrenset til, natriumkarbonat, kaliumbikarbonat og natriumbikarbonat. Fortrinnsvis er basen natriumbikarbonat og den brusende kombinasjon har en pH på ca. 6,0 eller høyere.

Brusende salter innbefatter fortrinnsvis følgende ingredienser som produserer brusingen: natriumbikarbonat, sitronsyre og vinsyre. Ved tilsetning til vann reagerer syrene og basen under frigjøring av karbondioksyd, som resulterer i brusing. Det skal bemerkes at enhver syre-basekombinasjon som resulterer i frigjøring av karbondioksyd skulle kunne benyttes i stedet for kombinasjonen av natriumbikarbonat og sitron- og vinsyre så lenge ingrediensene er egnet for farmasøytisk bruk og resulterer i en pH på ca. 6,0 eller høyere.

Det skal bemerkes at det fordres tre molekyler NaHC03(natriumbikarbonat) for å nøytralisere 1 molekyl sitronsyre og 2 molekyler NaHC03for å nøytralisere 1 molekyl vinsyre. Det er ønskelig at det tilnærmede forhold mellom ingredienser er som følger: sitronsyre:vinsyre:natriumbikarbonat = 1:2:3,44 (vektdeler). Dette forhold kan varieres og fortsatt frembringe en effektiv frigjøring av karbondioksyd. For eksempel er forhold på ca. 1:0:3 eller 0:1:2 også effektive.

Våtgranulering er den eldste metode for granulatfremstilling. De enkelte trinn i våtgranuleringsprosessen for tablett-tilberedning inkluderer oppmaling og sikting av ingrediensene; tørrblanding av pulver; våtmasserering, granulering og avsluttende oppmaling.

Tørrgranulering innebærer pressing av en pulverblanding til en ru tablett eller «slug» på en høyeffektiv roterende tablettpresse. Slug brytes deretter opp til granulære partikler ved en oppmalingsoperasjon, vanligvis ved passasje gjennom en vibrasjonsgranulator. De enkelte trinn innbefatter blanding av pulverne; komprimering (slugging); og oppmaling (slug-reduksjon eller granulering). Det inngår ikke fuktige bindemidler eller fuktighet i noen av trinnene.

Smeltemetoden er den mest foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av granulene . Etter denne metode elimineres komprimerings- (slugging) trinnet av tørrgranuleringsprosessen. I stedet oppvarmes pulverne i en ovn eller annen egnet varmekilde.

PPI administrert med parietalcelle-aktivatorer

Søkeren har uventet oppdaget at visse forbindelser, som f.eks. sjokolade, kalsium og natriumbikarbonat og andre alkaliske substanser, stimulerer parietalcellene og forbedrer den farmakologiske virkning av de administrerte PPI. I denne sammenheng menes med «parietalcelle-aktivator» en hvilken som helst forbindelse eller blanding av forbindelser som har en slik stimulerende effekt, inklusivt, men ikke begrenset til, sjokolade, natriumbikarbonat, kalsium (f.eks. kalsiumkarbonat, kalsiumglukonat, kalsiumhydroksyd, kalsiumacetat og kalsiumglycerofosfat), peppermynteolje, spearmint-olje, kaffe, te og cola (selv koffeinfri), koffein, teofyllin, teobromin og aminosyrer (særlig aromatiske aminosyrer, som f.eks. fenylalanin og tryptofan) og kombinasjoner og salter derav.

Slike parietalcelle-aktivatorer administreres i tilstrekkelig mengde til å frembringe den ønskede stimulerende effekt uten å forårsake uønskede bivirkninger for pasientene. For eksempel administreres sjokolade, som rå kakao, i en mengde på ca. 5 mg til 2,5 mg per 20 mg omeprazoldose (eller tilsvarende farmakologisk dose av en annen PPI). Den aktivatordose som administreres til et pattedyr, spesielt et menneske, bør være tilstrekkelig til å bevirke en terapeutisk respons (dvs. forbedret effekt av PPI) innenfor en rimelig tidsramme. Dosen vil bli bestemt av styrken av den bestemte blanding som benyttes og personens tilstand, så vel som kroppsvekten til personen som skal behandles. Størrelsen av dosen vil også avgjøres av forekomsten, natur og grad av eventuelle uheldige bivirkninger som måtte ledsage administreringen av en bestemt blanding.

De tilnærmet effektive områdene for forskjellige parietalcelle-aktivatorer per 20 mg dose omeprazol (eller tilsvarende dose av en annen PPI) er:

sjokolade (rå kakao) - 5 mg til 2,5 g

natriumbikarbonat - 7 mEkv. til 25 mEkv.

kalsiumkarbonat -1 mg til 1,5 g

kalsiumglukonat -1 mg til 1,5 g

kalsiumlaktat -1 mg til 1,5 g

kalsiumhydroksyd -1 mg til 1,5 g

kalsiumacetat - 0,5 mg til 1,5 g

kalsiumglycerofosfat - 0,5 mg til 1,5 g

peppermynteolje - (pulverisert form) 1 mg til 1 g

spearmint-olje - (pulverisert form) 1 mg til 1 g

kaffe - 20 mL til 240 mL

te - 20 mL til 240 mL

cola - 20 mL til 240 mL

koffein - 0,5 mg til 1,5 g

teofyllin - 0,5 mg til 1,5 g

teobromin - 0,5 mg til 1,5 g

fenylalanin - 0,5 mg til 1,5 g

tryptofan - 0,5 mg til 1,5 g

Farmasøytisk akseptable bærere er velkjente for fagmannen. Valget av bærer vil tildels avgjøres både av den bestemte blanding og av den bestemte metode som benyttes for å administrere blandingen. Det foreligger således et stort utvalg av egnede formuleringer av de farmasøytiske blandingene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel I

A. Hurtig desintegrerende suspensjonstabletter av omeprazol

En hurtig desintegrerende tablett sammensettes som følger: krysskarmellose-natrium, 300 g, tilsettes til virvelen i et hurtig omrørt begerglass inneholdende 3,0 kg deionisert vann. Denne oppslemmingen blandes i 10 minutter. Omeprazol, 90 g,

(pulverisert) anbringes i bollen til en Hobart-mikser. Etter blanding tilsettes oppslemmingen av krysskarmellose-natrium til omeprazolet i blanderbollen, hvorved det dannes en granulering som deretter anbringes i bakker og tørkes ved 70°C i 3 timer. Den tørre granuleringen anbringes deretter i en blander som tilsettes 1500 g Avicel® AC-815 (85% mikrokrystallinsk cellulose bearbeidet sammen med 15% av et

kalsium/natrium-alginatkompleks) og 1500 g Avicel® PH-302 (mikrokrystallinsk cellulose). Etter at denne blandingen er grundig blandet tilsettes 35 g magnesiumstearat som blandes i 5 minutter. Den resulterende blanding presses til tabletter på en standard tablettpresse (Hata HS). Disse tablettene har en gjennomsnittlig vekt på ca. 1,5 g og inneholder ca. 20 mg omeprazol. Disse tablettene har lav sprøhet og hurtig sønderfallstid. Formuleringen kan løses i en vandig løsning inneholdende et buffermiddel for umiddelbar peroral administrering.

Alternativt kan suspensjonstabletten svelges hel med en løsning av buffermiddel. I begge tilfeller er den foretrukne løsning 8,4% natriumbikarbonat. Som et ytterligere alternativ blandes natriumbikarbonatpulver (ca. 975 mg per 20 mg dose omeprazol eller en ekvipotent mengde av en annen PPI) direkte inn i tabletten. Slike tabletter løses deretter i vann eller 8,4% natriumbikarbonat eller svelges hele med et vandig fortynningsmiddel.

B. 10 mg tablettformulering

C. 20 mg tablettformulering D. Tablett for hurtig oppløsning E. Pulver for rekonstituering for peroral bruk (eller per ng-sonde)

F. 10 mg tablettformulering G. 10 mg tablettformulering

Eksempel II

Standardtablett av PPI og buffermiddel

10 tabletter ble fremstillet ved å benytte en standard tablettpresse, hvor hver

tablett inneholdt ca. 20 mg omeprazol og ca. 975 mg natriumbikarbonat jevnt dispergert gjennom tabletten. For å undersøke oppløsningshastigheten av tablettene ble hver av disse tilsatt til 60 mL vann. Ved å benytte en tidligere fremstillet flytende omeprazol/natriumbikarbonatløsning som visuell sammenligning, ble det registrert at hver tablett ble fullstendig dispergert i mindre enn 3 minutter.

En annen studie hvor tablettene blandet i henhold til dette eksempel, evaluerte bioaktiviteten av tablettene på 5 voksne intensivpasienter. Hver pasient ble gitt én tablett via ng med en liten mengde vann, og pH av ng aspiratet ble fulgt ved å benytte indikatorpapir. pH for hver pasient ble bestemt i 6 timer og forble over 4, hvilket viser den terapeutiske nytte av tablettene for disse pasientene. Tabletter ble også fremstillet ved å bore ut sentrum av natriumbikarbonat USP 975 mg tabletter med en kniv. Det meste av det fjernede natriumbikarbonat-pulveret ble deretter utgnidd med innholdet i en 20 mg Prilosec® kapsel, og den resulterende blanding ble deretter pakket inn i hullet i tabletten og forseglet med g lyce roi.

Eksempel III

Tablett med sentralkjerne av PPI

Tabletter fremstilles i en totrinnsprosess. Først formes ca. 20 mg omeprazol på kjent måte til en tablett for anvendelse som en sentral kjerne. Deretter benyttes ca. 975 mg natriumbikarbonat USP til jevnt å omgi den sentrale kjerne for å danne et ytre beskyttende dekke av natriumbikarbonat. Den sentrale kjerne og det ytre dekke fremstilles begge ved å benytte standard bindemidler og andre hjelpestoffer for å fremstille en ferdig, farmasøytisk akseptabel tablett.

Eksempel IV

Brusetabletter og granuler

Granulater fra en 20 mg Prilosec® kapsel ble tømt over i en morter og med en pistill utgnidd til et fint pulver. Omeprazolpulveret ble deretter fortynnet geometrisk med ca. 958 mg natriumbikarbonat USP, ca. 832 mg sitronsyre USP og ca. 312 mg kaliumkarbonat USP, for å danne en homogen blanding av omeprazol-brusepulver. Dette pulveret ble deretter tilsatt til ca. 60 mL vann, hvorpå pulveret reagerte med vannet for å frembringe brusing. Dette resulterte i en boblende løsning av omeprazol og hovedsakelig natriumcitrat og kaliumcitrat som antacida. Løsningen ble deretter administrert peroralt til en voksen mann, og gastrisk pH ble målt ved å benytte pHydrion indikatorpapir. Resultatene var som følger:

Fagmannen på området farmasøytikafremstilling vil innse at større pulver-mengder kan fremstilles ved å benytte ovennevnte forhold mellom ingredienser og at pulveret kan presses til tabletter ved å benytte vanlige bindemidler og hjelpestoffer. Slike tabletter blandes deretter med vann for å aktivere brusemidlene og danne den ønskede løsning. Forøvrig kan lansoprazol, 30 mg (eller en ekvipotent dose av en annen PPI) benyttes i stedet for omeprazol.

Brusepulveret og tablettene kan alternativt formuleres ved å benytte blandingen ovenfor under tilsetning av ytterligere 200 mg natriumbikarbonat USP, for å fremstille en resulterende løsning med høyere pH. I stedet for de ekstra 200 mg natriumbikarbonat kan det dessuten benyttes 100 mg kalsiumglycerofosfat eller 100 mg kalsiumlaktat. Kombinasjoner av disse kan også tilsettes.

Eksempel V

Parietalcelle-aktivator «Choco-base™» formuleringer og effektivitet

Barn får ved gastroøsofagealrefluks (GERD) atypiske manifestasjoner. Mange avdisse atypiske symptomene er vanskelige å kontrollere med tradisjonelle medikamenter, som f.eks. H2-antagonister, cisaprid eller sukralfat. PPI er mer effektive til å kontrollere gastrisk pH og GERD-symptomene enn andre midler. PPI er imidlertid ikke tilgjengelige i doseringsformer som lett administreres til små barn. For å løse dette problem benyttet søkeren omeprazol eller lansoprazol i en buffret sjokoladesuspensjon (Choco-base) til barn med manifestasjoner av GERD.

Søkeren foretok en retrospektiv evaluering av barn med GERD henvist til University of Missouri-Columbia fra 1995 til 1998, som hadde fått behandling med den eksperimentelle omeprazol- eller lansoprazol-Choco-base-suspensjon formulert i henhold til Formulering 1 angitt nedenfor. Data for alle pasienter med tilstrekkelig oppfølgende informasjon for å trekke konklusjoner om pre/post-behandling (vanligvis

>6 måneder) ble inkludert. Det var 25 pasienter som oppfylte kriteriene for denne evaluering. Aldersområdet var noen uker til mer enn 5 år. De fleste pasientene hadde en sykehistorie på gjentatte mislykkede forsøk på å lindre virkningene av GERD. Medisineringshistorien tydet på mange forsøk med ulike medikamenter.

Hovedundersøkerene gjennomgikk alle journaler med henblikk på enhetlig datainnsamling. Når det forelå utilstrekkelige data i universitetes journaler, ble det gjort forsøk på å gjennomgå journaler i den lokale primærhelsetjeneste for opp-følgingsdata. Dersom informasjonen fremdeles var utilstrekkelig for gjennomgang, ble det gjort forsøk på kontakt med familien for oppfølging. Dersom det fremdeles manglet data, ble pasientene ansett som ikke-evaluerbare.

Pasientjournaler ble gjennomgått i detalj. Data som ble registrert var data angående behandlingsstart, data angående behandlingsslutt og eventuell annen grunn for avslutning enn respons på behandling. Demografiske pasientdata ble, i likhet med andre sykdommer, også registrert. Sykdommer ble grovt inndelt i de som er assosiert med eller forverrer GERD og de som ikke gjør det.

Pasientjournaler ble undersøkt på indikasjoner på behandlingsrespons. Siden dette i det vesentlige var en omtalt populasjon, og en retrospektiv oversikt, var kvantifisering av symptomatologi basert på poengverdier, legebesøk og «ED visits» vanskelig. Søkeren undersøkte derfor journaler på indikasjoner på en generell endring i pasientsymptomer. Nærmere bestemt ble eventuelle data som pekte mot forbedring, forverring eller manglende endring, undersøkt og registrert.

Resultater

Totalt har hittil 33 pediatriske pasienter blitt behandlet ved University of Missouri - Columbia, med den ovenfor beskrevne suspensjon. Av de 33 pasientene ble 9 utelukket fra undersøkelsen, alle på basis av utilstrekkelige data angående begynnelse, varighet eller resultat av behandling med PPI-terapi. Dette etterlot 24 pasienter med tilstrekkelige data til å trekke konklusjoner.

Av de 24 gjenværende pasienter var 18 gutter og 6 piker. Alder ved inn-settende PPI-terapi varierte fra 2 ukers alder til 9 år. Den mediane alder ved behandlingsstart var 26,5 måneder [gjennomsnitt på 37 mnd.]. I begynnelsen ble refluks vanligvis dokumentert ved endoskopi og bekreftet med pH-elektrode. Senere ble pH-elektroden utelatt og endoskopi var den eneste metode for dokumentering av refluks, vanligvis på tidspunktet for et kirurgisk inngrep (oftest T-rør eller adenoid-ektomi). 7 pasienter hadde fått GERD bekreftet ved pH-elektrode, mens 18 hadde fått endoskopisk bekreftelse på refluks, herunder alle 8 som var pH-undersøkt (se diagram 1 og 2 nedenfor). Refluks ble diagnostisert endoskopisk oftest ved brostensmønster i trakeaveggen med laryngeale og faryngeale brostensmønstere som funn hos noen få pasienter. 6 pasienter hadde verken pH eller endoskopisk dokumentasjon på GERD, men ble forsøkt på PPI-terapi basert kun på symptomatologi.

Tidligere sykehistorie ble registrert i hver journal. 10 pasienter hadde refluks-assosierte diagnoser. Vanligst var cerebral parese, prematuritet og Pierre Robins syndrom. Andre diagnoser var Charcot-Marie-Tooths muskelatrofi, «Velocardiofacial syndrome», Downs syndrom og De Georges syndrom. Medisinsk non-refluks historie ble også identifisert og registrert separat (se Tabell 2 nedenfor).

Pasientene var i alminnelighet pasienter henvist fra lokale helsestasjoner, pediatere, eller annet pediatrisk helsepersonell. De fleste pasienter ble henvist til ENT for øvre luftveisproblemer, sinusitt eller rekurrent/kronisk mellomørebetennelse som ifølge primærlegen hadde vært upåvirkelig med medisinsk behandling. De vanligste symptomer og tegn som ble funnet i disse pasientene ble registrert. Alle tegn og symptomer ble inndelt i 6 hovedkategorier: (1) nasale; (2) otologiske; (3) respiratoriske; (4) gastrointestinale; (5) søvnrelaterte; og (6) andre. De mest vanlige problemene falt inn under den ene eller samtlige av de første tre kategoriene (se Tabell 1 nedenfor).

De fleste pasientene var i det siste behandlet med medisinsk terapi i form av antibiotika, steroider, astmamedikamenter og andre symptomatiske terapier. Dessuten hadde 9 av pasientene i det siste vært på refluksterapi, oftest i form av konservativ terapi, som f.eks. sengehodehevning 30°, ikke kveldsgodterier, ikke koffeinholdige drikker, så vel som cisaprid og ranitidin (se Diagram 3 nedenfor).

Protonpumpeinhibitor-suspensjonen benyttet for denne pasientgruppen var Choco-base-suspensjon enten av lansoprazol eller omeprazol. Doseringen var meget enhetlig, idet pasientene fikk doser på enten 10 eller 20 mg omeprazol og 23 mg lansoprazol. Innledningsvis, i april 1996 da terapien først ble igangsatt, ble det benyttet 10 mg omeprazol. I denne tidlige fase var det 3 pasienter som innledningsvis ble behandlet med 10 mg po QID. omeprazol. Alle tre ble senere satt opp til 20 mg po QID. omeprazol eller 23 mg po QID. lansoprazol. Alle øvrige pasienter ble gitt enten 20 mg omeprazol- eller 23 mg lansoprazolbehandling QID., bortsett fra ett tilfelle, hvor det ble benyttet 30 mg lansoprazol. Pasientene ble bedt om å innta dosene én gang per dag, i de fleste tilfeller fortrinnsvis om kvelden. Suspensjoner ble alle utlevert gjennom University of Missouri Pharmacy ved Green Meadows. Dette muliggjorde kontroll av bruk ut fra data for ny utlevering.

De fleste pasienter responderte gunstig og tolererte dosen av Choco-base protonpumpeinhibitor-suspensjon én gang per dag. 2 pasienter hadde dokumentert ugunstige effekter assosiert med anvendelsen av PPI-suspensjonen. For én pasient rapporterte moren øket oppgulping og dyspepsi, som ble antatt å skyldes behandlingssvikt. Den andre pasienten hadde ifølge moren blodig avføring. Denne pasienten hadde ikke fått avføringen testet, siden hans blodige avføring straks opphørte etter avbrutt behandling, uten ytterligere sekvele. De øvrige 23 pasientene hadde ingen dokumentere ugunstige effekter.

Pasientene ble kategorisert på grunnlag av gjennomgang av klinikknotater og journaler i generelle kategorier: (1) forbedret; (2) uendret; (3) mislykket; og (4) ubestemmelig. Av 24 pasienter med tilstrekkelige data for oppfølging, oppviste 18 symptomatologisk forbedring etter begynt PPI-terapi (72%). De 7 som ikke responderte ble analysert og gruppert. 3 viste ingen endring i symptomatologi og kliniske funn under behandling, én pasient klaget over forverrede symptomer under behandling, én pasient fikk profylaktisk behandling for operasjon og 2 avbrøt behandling umiddelbart etter start (se Diagram 4). Ved å se bort fra de tilfellene hvor behandling ble stanset før det kunne trekkes konklusjoner og det tilfellet hvor PPI-terapi ble benyttet av rent profylaktiske grunner, gir 81% (17/21) pasienter som responderte på Choco-base-suspensjon. Dette betyr at 19% (4/21) av pasientene ikke hadde noen åpenbar fordel av PPI-terapi. Av alle disse pasientene klaget kun 4% over forverrede symptomer, og bivirkningene var 4% (1/21) og var svak blodig avføring som fullstendig opphørte etter avbrutt behandling.

Diskusjon

GERD er relativt vanlig blant den pediatriske populasjon og rammer nesten 50% av de nyfødte. Selv om de fleste spedbarn vokser av seg fysiologisk refluks, rammer patologisk refluks likevel ca. 5% av alle barn i løpet av barndommen. Betydelige data har nylig pekt på refluks som en etiologisk faktor på ekstra øsofageale områder. GERD er blitt tilskrevet sinusitt, tannråte, mellomørebetennelse, astma, apné, opphisselse, lungebetennelse, bronkitt og hoste, m.m. På tross av den vanlige forekomst av refluks synes det å ha skjedd liten forbedring i refluks-behandlingen, spesielt på det ikke-kirurgiske området.

Standardterapien for behandling av GERD i den pediatriske populasjon har gjennomgått en utvikling fra konservativ terapi til en kombinasjon av et pro-kinetisk middel og H2-blokker-terapi. Likevel går mange pasienter glipp av denne behandlingsprotokoll og blir operasjonkandidater. Hos voksne er PPI-terapi effektiv hos 90% av de som behandles for gastroøsofagealrefluks. Som et behandlings-alternativ til H2-blokkere, er protonpumpeinhibitorer ikke blitt grundig undersøkt for den pediatriske populasjon. En del av grunnen til denne mangel på data kan skyldes den manglende egnede doseringsformulering for denne meget unge populasjon, primært barn under 2 år, som ikke svelger kapsler eller tabletter. Det ville være ønkelig å ha en virkelig flytende formulering (løsning eller suspensjon) med god smak, som den som benyttes for perorale antibiotika, slimhinneavsvellende midler, antihistaminer, H2-blokkere, cisaprid, metoklopramid, etc. Anvendelsen av lansoprazolgranuler (tatt fra gelatinkapselen) og strødd ut på eplemos, er blitt godkjent av Food and Drug Administration som en alternativ metode for medikamentadministrering til voksne, men ikke til barn. Det mangler publiserte data angående effekten av lansoprazol-utspredningsmetoden til barn. Omeprazol har vært studert med henblikk på bioekvivalens som et strømiddel til voksne, og synes å frembringe sammenlignbare serumkonsentrasjoner ved sammenligning med standardkapselen. Igjen foreligger ingen data angående omeprazol-strømidlet til barn. En ytterligere ulempe ved omeprazol er dens smak som minner om kinin. Selv suspendert i saft, eplemos eller lignende, smakes medisinens bitre natur lett, selv ved tygging av én granul. Av denne grunn bestemte søkeren seg tilslutt for å benytte lansoprazol i Choco-base. Pantoprazol og rabeprazol er bare tilgjengelige som enterodrasjerte tabletter. For tiden er ingen av de protonpumpeinhibitorer som er tilgjengelige i USA, godkjent for pediatrisk anvendelse. Det hersker en viss uenighet med hensyn til hva den riktige dose burde være for denne gruppe av pasienter. En nylig oversikt av Israel, D., et al., tyder på at den effektive PPI-dose bør være høyere enn hva som opprinnelig er rapportert, dvs. fra 0,7 mg/kg til 2 eller 3 mg/kg omeprazol. Siden det ikke sees noen toksisitet ved PPI selv ved >50 mg/kg, synes det å være liten risiko forbundet med de høyere doseringene. Basert på observasjoner ved University of Missouri, som er i overensstemmelse med funnet i nevnte oversikt, har søkeren fastsatt et enkelt fast doseringsregime på 10 mL Choco-base-suspensjon per dag. Denne 10 mL dose ga 20 mg omeprazol og 23 mg lansoprazol.

I ICU-miljøet har University of Missouri - Columbia benyttet en PPI-suspensjon uten smak gitt én gang per dag med forskjellige sonder (nasogastrisk, g-sonde, jejunal-matesode, duo-sonde, etc.) for forebyggelse av stressulcus. Det syntes dermed logisk at dersom denne terapi kunne fremstilles i en velsmakende form, ville den ha mange ideelle medikamentegenskaper for den pediatriske populasjon. For det første ville den være flytende og derfor kunne administreres på tidligere alders-trinn. For det andre kunne den dersom den ble velsmakende, bidra til å redusere manglende etterlevelse. For det tredje kunne den føre til dosering én gang per dag, hvilket også bidrar til å redusere manglende etterlevelse. Under prosessen oppdaget søkeren at doseringen kunne standardiseres, noe som nesten eliminerte doserings-vanskene.

Choco-base er et produkt som beskytter medikamenter som er syrelabile, som f.eks. protonumpeinhibitorer, fra sur nedbrytning. De aller første pediatriske pasientene med refluks som ble foreskrevet Choco-base, var sykere pasienter. De hadde vært på en terapi tidligere og var blitt diagnostisert både med pH-elektrode og ved endoskopi. I de aller første månedene behandlet søkeren pasienter med 10 mg omeprazol QID. (1 mg/kg) og fant at dette var noe ineffektivt, og øket raskt dosen til 20 mg (2 mg/kg) omeprazol. Omtrent halvveis i undersøkelsen begynte søkeren å benytte lansoprazol 23 mg po QID. Søkerens standardterapi var deretter enten 20 mg omeprazol eller 23 mg lansoprazol en gang per dag. De ekstra 3 mg lansoprazol har relasjon kun til det faktum at den endelige konsentrasjon var 2,25 mg/mL og at søkeren ønsket å bibeholde enkel dosering, slik at han benyttet en 10 mL suspensjon.

Pasientene som ble behandlet representerte en «tertiary care center» populasjon, og de var naturlig sykere og i det siste upåvirkelige av medisinsk behandling. Den totale helbredelsesrate på 72% er litt lavere enn helbredelsesraten på 90% ved PPI i den voksne populasjon, men dette kan skyldes den gjenstridige natur av deres sykdom, idet de fleste ikke hadde respondert på tidligere ikke-PPI-behandling. Populasjonen i denne studie er ikke betegnende for populasjoner innen generell praksis.

Konklusjon

PPI-terapi er en gunstig terapeutisk mulighet ved behandlingen av refluks-relaterte symptomer i den pediatriske populasjon. Dens dosering én gang per dag og standardiserte doseringsplan, kombinert med en velsmakende formulering, gjør den til et ideelt farmakologisk middel.

Choco-base-produktet er formulert som følger:

Formulering 2 Formulering 3

Formulering 4

I alle fire formuleringene ovenfor kan lansoprazol eller andre PPI benyttes i

stedet for omeprazol i ekvipotente mengder. For eksempel kan 300 mg lansoprazol benyttes i stedet for de 200 mg omeprazol. Dessuten kan aspartam benyttes i stedet for sakkarose, og følgende andre ingredienser benyttes som bærere, adjuvanser og hjelpestoffer: maltodekstrin, vanilje, karrageenan, mono- og diglycerider og melkesyre-forestrede monoglycerider. Fagmannen vil innse at ikke alle ingrediensene er nødvendige for å fremstille en Choco-base-formulering som er sikker og effektiv.

Omeprazolpulver eller enterisk drasjerte granuler kan benyttes i hver enkelt formulering. Dersom de enterisk drasjerte granulene benyttes, løses enten drasjeringen opp av det vandige fortynningsmiddel eller inaktiveres ved utgnidning under blandingsprosessen.

Søkeren analyserte i tillegg virkningene av en lansoprazol Choco-base-formulering på gastrisk pH, ved å benytte et pH-meter (Fisher Scientific) i en voksen pasient, versus lansoprazol alene. Pasienten ble først gitt en 30 mg oral kapsel av Prevacid®, hvorpå pasientens gastriske pH ble målt 0, 4, 8, 12 og 16 timer etter dosering. Resultatene er vist i Fig. 4.

Choco-base-produktet ble blandet i henhold til Formulering 1 ovenfor, bortsett fra at 300 mg lansoprazol ble benyttet i stedet for omeprazol. En dose på 30 mg lansoprazol/Choco-base ble administrert peroralt 18 timer etter lansoprazol alene. Gastrisk pH ble målt ved å benytte et pH-meter 18, 19, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 52 og 56 timer etter den ene lansoprazol-dose.

Figur 4 viser at lansoprazol/kakao-kombinasjonen resulterte i høyere pH i timene 19-56 enn lansoprazol alene i timene 4-18. Kombinasjonen av lansoprazol med sjokolade øket derfor den farmakologiske aktivitet av lansoprazolet. Resultatene fastslår at natriumbikarbonatet så vel som sjokolade-smakstilsetningen og kalsium

alle var i stand til å stimulere aktiveringen av protonpumpene, muligens som følge av frigjøring avgastrin. Protonpumpeinhibitorer virker ved funksjonelt å inhibere protonpumpen og effektivt blokkere aktiverte protonpumper (primært de som er innført i den sekretoriske canaliculære membran). Ved ytterligere å administrere protonpumpeinhibitoren med én av disse aktivatorene eller forsterkerne, skjer det en synkronisering av aktiveringen av protonpumpen med absorpsjonen og etterfølgende parietalcelle-konsentreringer av protonpumpeinhibitoren. Som illustrert i Figur 4 frembragte denne kombinasjon en meget lengre farmakologisk effekt enn når protonpumpeinhibitoren ble administrert alene.

Eksempel VI

Kombinasjonstablett som avgir bolus- og tids-tilpassede doser av PPI

Tabletter ble blandet under bruk av kjente metoder, ved å danne en indre kjerne av 10 mg omeprazolpulver blandet med 750 mg natriumbikarbonat, og en ytre kjerne av 10 mg enterisk drasjerte omeprazolgranuler blandet med kjente bindemidler og hjelpestoffer. Etter inntak av tabletten i sin helhet, løses tabletten og den indre kjerne dispergeres i mavesekken, hvor den absorberes for å gi umiddelbar terapeutisk effekt. De enterisk drasjerte granulene absorberes senere i duodenum for å gi symptomatisk lindring senere i doseringssyklusen. Denne tabletten er særlig egnet for pasienter som får break-through gastritt mellom konvensjonelle doser, som under søvn eller tidlig om morgenen.

Eksempel VII

Terapeutisk anvendelse

Pasienter var egnet for evaluering dersom de oppfylte følgende kriterier: hadde to eller flere risikofaktorer for SRMD (mekanisk ventilasjon, hodeskade, alvorlig forbrenning, sepsis, multiple traumer, ARDS (adult respiratory distress syndrome), alvorlige kirurgiske inngrep, akutt nyresvikt, gjentatte operasjoner, koagulopati, betydelig hypertensjon, syre-base-forstyrrelser og leversvikt), gastrisk pH på <4 før innlemmelse i undersøkelsen og ingen samtidig profylakse for SRMD.

Omeprazolløsningen ble fremstillet ved å blande 10 mL 8,4% natriumbikarbonat med innholdet av en 20 mg kapsel omeprazol (Merck & Co., Inc., West Point, PA) for å gi en løsning med en endelig omeprazolkonsentrasjon på 2 mg/mL.

Pasientene fikk anbragt nasogastriske (ng) sonder og gitt omeprazol som buffret 40 mg omeprazolløsning (2 mg omeprazol/1 mL NaHC03- 8,4%) etterfulgt av 40 mg av den samme buffrede omeprazolløsning i løpet av 8 timer og deretter 20 mg av den samme buffrede omeprazolløsning per dag i 5 dager. Etter hver administrering av buffret omeprazolløsning ble det nasogastriske sug skrudd av i 30 minutter.

Det ble evaluert 11 pasienter. Alle pasientene ble gitt kunstig respirasjon. 2 timer etter den initiale 40 mg dose buffret omeprazolløsning oppviste alle pasientene en økning i gastrisk pH til mer enn 8, som vist i Figur 1.10 av de 11 pasientene opprettholdt en gastrisk pH på > 4 når de ble administrert 20 mg omeprazolløsning. En pasient fordret 40 mg omeprazolløsning per dag (indre hodeskade, fem totale risikofaktorer for SRMD). 2 pasienter ble satt over på omeprazolløsning etter å ha utviklet klinisk betydelig øvre gastrointestinalblødning mens de fikk konvensjonelle intravenøse H2-antagonister. Blødningen ga seg i begge tilfeller etter 24 timer. Klinisk betydelig øvre gastrointestinalblødning forekom ikke i de andre 9 pasientene. Total mortalitet var 27%, og mortalitet som kunne tilskrives øvre gastrointestinalblødning var 0%. Pneumoni utviklet seg hos én pasient etter initiert omeprazolterapi og forekom etter intiering av omeprazolterapi hos en annen pasient. Den midlere lengde av profylaksen var 5 dager.

En farmako-økonomisk analyse viste en forskjell i totale helseomkostninger for profylaksen av SRMD: ranitidin (Zantac®) kontinuerlig intravenøs infusjon (150 mg/24 timer) x 5 dager $125,50;

cimedidin (Tagamet®) kontinuerlig intravenøs infusjon (900 mg/24 timer) x 5 dager $109,61;

sukralfat én 1 g oppslemming fire ganger daglig per ng sonde x 5 dager $73,00; og

buffret omeprazolløsningsregime per ng sonde x 5 dager $65,70.

Dette eksempel illustrerer effektiviteten av den buffrede omeprazolløsning ifølge foreliggende oppfinnelse på grunnlag av økningen i gastrisk pH, sikkerhet og omkostninger ved den buffrede omeprazolløsning som en SRMD-profylaksemetode.

Eksempel VIII

Effekt på pH

Forsøk ble foretatt for å bestemme effekten av omeprazolløsningen (2 mg omeprazol/1 mL NaHC03- 8,4%) administrering på nøyaktigheten av senere pH-målinger gjennom en nasogastrisk sonde.

Etter fremstilling av totalt 40 mg buffret omeprazolløsning som beskrevet i Eksempel VII, ble doser administrert i mavesekken, vanligvis gjennom en nasogastrisk (ng) sonde. Nasogastriske sonder fra 9 forskjellige institusjoner ble innsamlet for en evaluering. Kunstig gf (gastric fluid) ble fremstillet i henhold til USP. Det ble foretatt tre parallelle pH-bestemmelser ved å benytte et Microcomputer Portable pH-meter modell 6007 (Jenco Electronics Ltd., Taipei, Taiwan).

Først ble den terminale del (tp) av de nasogastriske sondene anbragt i et begerglass inneholdende mavesaften. En 5 mL alikvot mavesaft ble sugd gjennom hvert rør og pH registrert. Dette ble betegnet «pre-omeprazolløsning/suspensjons-målingen». Deretter ble den terminale del (tp) av hver av de nasogastriske sondene fjernet fra begerglasset med mavesaft og anbragt i et tomt begerglass. 20 mg av omeprazolløsningen ble avlevert gjennom hver av de nasogastriske sondene og spylt med 10 mL ledningsvann. Den terminale del (tp) av hver nasogastrisk sonde ble satt tilbake igjen i mavesaften. Etter inkubering i 1 time ble en 5 mL alikvot mavesaft sugd gjennom hver nasogastrisk sonde og pH registrert. Dette ble betegnet «etter første dose SOS [Simplified Omeprazole Solution] målingen». Etter at det var gått ytterligere 1 time, ble det andre trinn gjentatt. Dette ble betegnet «etter andre dose SOS [Simplified Omeprazole Solution] målingen». I tillegg til pre-omeprazolmålingen ble pH av mavesaften kontrollert i tre paralleller etter det andre og tredje trinn. En endring i pH-målingene på +/- 0,3 enheter ble ansett som signifikant. Friedman-testen ble benyttet for å sammenligne resultatene. Friedman-testen er en toveis variansanalyse som benyttes når mer enn to relaterte prøver har interesse, som ved gjentatte målinger.

Resultatene av disse forsøkene er skissert i Tabell 1.

Tabell 1 illustrerer resultatene av de pH-målingene som ble tatt under forsøket. Disse resultatene viser at det ikke var noen statistisk signifikante latenseffekter av administrering omeprazolløsning (med nasogastrisk sonde) på nøyaktigheten av senere pH-målinger foretatt gjennom den samme nasogastriske sonde.

Eksempel IX

Effektivitet av buffret omeprazolløsning på respirerte pasienter Forsøk ble foretatt for å bestemme effektiviteten, sikkerheten og omkostningene ved buffret omeprazolløsning i kunstig respirerte, kritisk syke pasienter som hadde minst én ytterligere risikofaktor for stressrelatert slimhinneskade.

Pasienter: 75 voksne, kunstig respirerte pasienter med minst én ytterligere risikofaktor for stressrelatert slimhinneskade.

Inngrep: Pasienter fikk 20 mL omeprazolløsning (fremstillet som i

Eksempel VII og inneholdedne 40 mg omeprazol) initialt, etterfulgt av en andre 20 mL dose 6 til 8 timer senere, deretter 10 mL (20 mg) daglig. Omeprazolløsningen i henhold til foreliggende oppfinnelse ble administrert gjennom en nasogastrisk sonde, etterfulgt av 5-10 mL ledningsvann. Den nasogastriske sonde ble spent fast i 1 til 2 timer etter hver administrering.

Målinger og hovedresultater: Hovedresultatet var klinisk betydelig gastro-intestinalblødning bestemt ved endoskopisk evaluering, nasogastrisk aspirat-undersøkelse eller hem-positiv kaffegrut-lignende materiale som ikke klarnet ved skylling og var assosiert med en 5% nedgang i hematokrit-verdi. Sekundære effektivitetsmålinger var gastrisk pH målt 4 timer etter første omeprazoladministrering, gjennomsnittlig gastrisk pH etter omeprazolstart, og den laveste gastriske pH under omeprazolterapi. Sikkerhetsrelaterte resultater omfattet insidensen av skadelige hendelser og insidensen av pneumoni. Ingen av pasientene fikk klinisk vesentlig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt etter å ha fått omeprazolsuspensjon. Gastrisk pH 4 timer etter omeprazol var 7,1 (gjennomsnitt), den midlere gastriske pH etter start av omeprazol var 6,8 (gjennomsnitt) og den laveste pH etter start av omeprazol var 5,6 (gjennomsnitt). Insidensen av pneumoni var 12%. Ingen av pasientene i denne høyrisikopopulasjon fikk noen alvorlig hendelse eller medikament-interaksjon som kunne tilskrives omeprazol.

Konklusjoner: Omeprazolløsning forhindret klinisk vesentlig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt og holdt gastrisk pH over 5,5 i kunstig respirerte intensivpasienter uten å forårsake toksisitet.

Materialer og metoder:

Undersøkelsesprotokollen ble godkjent av Institutional Review Board for the University of Missouri at Columbia.

Undersøkelsespopulasjon: Alle voksne (>18 år gamle) pasienter innlagt på den kirurgiske intensivavdeling og brannsåravdeling ved University of Missouri Hospital, med en intakt mavesekk, en anbragt nasogastrisk sonde, og et forventet opphold på intensivavdelingen i minst 48 timer, ble vurdert inkludert i studien. For å inkluderes måtte pasientene også ha en gastrisk pH på <4, være kunstig respirert og ha én av følgende ytterligere risikofaktorer i minst 24 timer etter initiering av omeprazolsuspensjon: hodeskade med endret bevisshetsnivå, alvorlige forbrenninger (>20% kroppsoverflate), akutt nyresvikt, syre-base-forstyrrelse, gjentatte multiple traumer, koagulopati, flere operative inngrep, koma, hypotensjon i mer enn 1 time eller sepsis (se Tabell 2). Sepsis ble definert som nærværet av invasive patogene organismer eller deres toksiner i blod eller vev, som resulterte i en systematisk respons som inkluderte to eller flere av følgende: temperatur høyere enn 38°C eller mindre enn 36°C, hjerterytme større enn 90 slag/minutt, respirasjons- hastighet større enn 20 åndedrett/minutt (eller p02mindre enn 75 mm Hg) og leuko-cyttantall høyere enn 12000 eller mindre enn 4000 celler/mm<3>eller mer enn 10% «bands» (Bone, LeVsAgree on Terminology: Definitions of Sepsis, Crit. Care Med., 19:27 (1991)). Pasienter hvor H2-antagonistterapi hadde sviktet eller som hadde vært utsatt for en alvorlig hendelse ved H2-antagonistterapi, ble også inkludert.

Pasienter ble utelukket fra studien dersom de fikk fungicide azolmidler gjennom den nasogastriske sonde; kunne komme til å svelge blod (f.eks. ansikts-og/eller sinusfrakturer, orale laserasjoner); hadde alvorlig trombocytopeni (blodplate-telling mindre enn 30.000 celler/mm<3>); fikk enteral mattilførsel gjennom den nasogastriske sonde eller hadde gjennomgått vagotomi, pyloroplastikk eller gastroplastikk. Dessuten var pasienter med en gastrisk pH høyere enn 4 i 48 timer etter ICU-inntak (uten profylakse) ikke kvalifisert for deltagelse. Pasienter med blødnings-utvikling i fordøyelsestrakten som ikke var stressrelatert slimhinneskade (f.eks. endoskopisk versifisert variceblødning eller Mallory-Weiss rifter, munnlesjoner, neserifter som følge av plasseringen av den nasogastriske sonde) ble utelukket fra effektivitetsevalueringen og kategorisert som å ha ikke-stressrelatert slimhinne-blødning. Grunnen til denne eksklusjon er den forvirrende effekt ikke-stressrelatert slimhinneblødning har på effektivitetsrelaterte resultater, så som anvendelsen av nasogastrisk aspiratundersøkelse for å definere klinisk betydelig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt.

Medikamentadministrering forstudien: Omeprazolløsning ble fremstillet umiddelbart før administrering av pasientens sykepleier, ved å benytte følgende fremgangsmåte: tøm innholdet av én eller to 20 mg omeprazolkapsler i en tom 10 mL sprøyte (med anbragt 20 gauge nål) som stemplet er uttatt fra. (Omeprazole delayed-release capsules, Merck & Co., Inc., West Point, PA); innsett stemplet og fjern nålbeskyttelsen; trekk opp 10 mL 8,4% natriumbikarbonatløsning eller 20 mL dersom det gis 40 mg (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) for å gi en konsentrasjon på 2 mg omeprazol per mL av 8,4% natriumbikarbonat; og la de enterisk drasjerte omeprazolpelletene brytes fullstendig ned, 30 minutter (bevegelse hjelper til). Omeprazolet i den resulterende tilberedning er delvis oppløst og delvis suspendert. Tilberedningen bør ha et melkehvitt utseende med finsediment og ristes før administrering. Løsningen ble ikke administrert med sure substanser. En høytrykks væskekromatografisk undersøkelse ble foretatt som viste at denne tilberedning av en forenklet omeprazolsuspensjon bibeholdt >90% styrke i 7 dager ved romtemperatur. Tilberedningen holdt seg fri for bakterie- og sopp-kontaminering i 30 dager ved oppbevaring ved romtemperatur (se Tabell 5).

Initialdosen av omeprazolløsning var 40 mg, etterfulgt av en andre 40 mg dose 6 til 8 timer senere, og deretter en 20 mg døgndose administrert klokken 08.00. Hver dose ble administrert gjennom den nasogastriske sonde. Den nasogastriske sonde ble deretter spylt med 5-10 mL ledningsvann og spent fast i minst 1 time. Omeprazolterapi ble fortsatt inntil det ikke lenger var behov for stressulcusprofylakse (vanligvis etter at den nasogastriske sonde var fjernet og pasienten kunne innta vann/næring gjennom munnen eller at pasienten var koblet fra respiratoren).

Målinger av hovedresultater: Hovedresultatet ved denne studie var graden av klinisk betydelig stressrelatert slimhinneblødning definert som endoskopisk indikasjon på stressrelatert slimhinneblødning eller lyserødt blod per nasogastrisk sonde som ikke klarnet etter en 5 minutters skylling, eller vedvarende Gastroccult (SmithKline Diagnostics, Sunnyville, CA) positiv kaffegrut-lignende materiale i 4 sammenhengende timer, som ikke klarnet ved skylling (minst 100 mL) og frembragte en 5% nedgang i hematokrit-verdi.

Måling av sekundærresultater: De sekundære effektivitetsmål var gastrisk pH målt 4 timer etter omeprazoladministrering, gjennomsnittlig gastrisk pH etter omeprazolstart og den laveste gastriske pH under omeprazoladministrering. Gastrisk pH ble målt umiddelbart etter aspirering av gastrisk innhold gjennom den nasogastriske sonde. pH-papir (pHydrion improved pH papers, Microessential Laboratory, Brooklyn, NY) ble benyttet til måling av pH av gastrisk aspirat. pH-området av teststrimlene var 1 til 11 i inkrementer på én pH-enhet. Gastrisk pH ble målt før initiering av behandlingen med omeprazolløsning, umiddelbart før hver dose og hver 4. time mellom doser.

Andre sekundærresultatmålinger var insidensen av skadelige hendelser (inklusivt medikament-interaksjoner) og pneumoni. Eventuelle skadelige hendelser som utviklet seg under studien ble registrert. Pneumoni ble definert ved benytte indikatorer som var tatt fra Centers for Disease Prevention and Control definisjon av nosokomial pneumoni (Garner et al., 1988). I henhold til disse kriterier er en pasient som har pneumoni, én som har rallende eller dempede lyder ved perkusjon under fysisk eksaminering av brystet eller har et brystradiogram som oppviser nye eller progressive infiltrater, konsolidasjon, kavitasjon eller pleural effusjon, og har minst to av følgende: nytt purulent sputum eller endringer i karakteren av sputum, en organisme isolert fra blodkultur, feber eller leukocytose eller indikasjon på infeksjon fra en beskyttende specimen-pensel eller bronko-alveolær lavage. Pasienter som oppfylte disse kriterier for pneumoni og som fikk antimikrobielle midler for behandlingen av pneumoni, ble inkludert i pneumoni-insidenstallet. Disse kriteriene ble også benyttet som en innledende screening før den første dose testmedikament ble administrert for å bestemme om pneumoni forekom før starten av omeprazol-suspensjonsdoseringen.

Analyse av pleieomkostninger: Det ble foretatt en farmako-økonomisk evaluering av stressulcusprofylakse ved å benytte omeprazolløsning. Evalueringen inkluderte de totale medikamentomkostninger (innkjøp og administrasjon), faktiske omkostninger forbundet med skadelige hendelser (f.eks. psykiatrisk konsultasjon ved mental forvirring), omkostninger forbundet med klinisk betydelig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt. Totale medikamentomkostninger ble beregnet ved å addere de gjennomsnittlige institusjonsomkostninger av 20 mg omeprazolkapsler, 50 mL natriumbikarbonat-glass og 10 mL sprøyter med en nål; sykepleietid (medikamentadministrering, pH-måling); farmasøyttid (medikamenttilberedning) og omkostninger ved fjerning av avfall. Omkostninger forbundet med klinisk betydelig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt inkluderte en endoskopi- og tilhørende konsultasjonshonorar, nødvendige prosedyrer for å stanse blødningen (f.eks. operasjon, hemostatiske midler, endoskopiske prosedyrer), forlenget sykehusopphold (vurdert av behandlende lege) og medikamentomkostninger ved behandling av den gastrointestinale blødning.

Statistisk analyse: T-test (to-halet) ble benyttet for å sammenligne gastrisk pH før og etter administrering av omeprazolløsning og for å sammenligne gastrisk pH før administrering av omeprazolløsning med den gjennomsnittlige og laveste gastriske pH-verdi målt etter omeprazolstart.

Resultater:

77 pasienter oppfylte inklusjons- og eksklusjonskriteriene og fikk omeprazol-løsning (se Figur 2). To pasienter ble ekskludert fra effektivitetsevalueringen fordi protokollen for omeprazoladministrering ikke var fulgt. I ett tilfelle var de enterisk drasjerte omeprazolpelletene ikke fullstendig nedbrutt før administreringen av de første to dosene, noe som frembragte en feilaktig effekt på gastrisk pH. Den gastriske pH økte til over 6 så snart pasienten ble gitt den dose omeprazolløsning (i hvilken de enterisk drasjerte omeprazolpelletene hadde fått anledning til fullstendig nedbrytning).

Begrunnelsen for den andre eksklusjon var at det nasogastriske sug ikke var slått av etter at omeprazoldosen var administrert. Dette resulterte i en forbigående effekt på gastrisk pH. Suget ble slått av ved etterfølgende omeprazoldoser, og det ble oppnådd kontroll av gastrisk pH. To pasienter ble ansett som effektivitetsfiasko fordi omeprazol ikke opprettholdt adekvat gastrisk pH-kontroll på standard vedlike-holdsdosen av omeprazol på 20 mg/dag. Når omeprazoldosen ble forhøyet til 40 mg/dag (40 mg én gang per dag eller 20 mg to ganger per dag), ble gastrisk pH holdt >4 i begge pasientene. Disse to pasientene ble inkludert i sikkerhets- og effektivitets-evalueringene, inklusivt den gastrisk pH-analyse. Etter at de to pasientene var erklært som mislykkede tilfeller, ble deres pH-verdier ikke lenger fulgt.

Alderen på de gjenværende 75 pasientene varierte fra 18 til 87 år; 42 pasienter var menn og 33 var kvinner. Alle pasientene ble kunstig respirert under studien. Tabell 2 viser frekvensen av risikofaktorer for den stressrelaterte blødning som pasientene oppviste under studien. De vanligste risikofaktorer for denne populasjon var kunstig respirasjon og store operasjoner. Risikofaktor-området for en gitt pasient var 2 til 10 med et gjennomsnitt på 3 (±1) (standardavvik). 5 av pasientene som var tatt med i studien hadde utviklet klinisk betydelig blødning mens de fikk kontinuerlige infusjoner av ranitidin (150 mg/24 timer) eller cimetidin (900 mg/24 timer). I alle 5 tilfellene ga blødningen seg og den gastriske pH steg til >5 i løpet av 36 timer etter innledet omeprazolterapi. 3 pasienter ble tatt med etter å ha utviklet to påfølgende gastriske pH-verdier lavere enn 3, mens de fikk en H2-antagonist (i de doser som er skissert ovenfor). I alle tre tilfellene steg pH til >5 i løpet av 4 timer etter innledet omeprazolterapi. 4 andre pasienter ble tatt med i denne studien etter å ha opplevd konfusjon (n=2) eller trombocytopeni (n=2) under H2-antigenterapi. I løpet av 36 timer etter skifte av terapi løste disse uheldige hendelsene seg.

Stressrelatert slimhinneblødning og mortalitet: Ingen av de 65 pasientene som fikk buffret omeprazolløsning som deres initiale profylakse mot stressrelatert slimhinneblødning, utviklet åpenbar eller klinisk betydelig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt. I fire av de fem pasientene som hadde utviklet øvre gastro-intestinalblødning førde ble tatt med i studien, avtok blødningen til kun nærvær av okkult blod (Gastroccult-postitivt) i løpet av 18 timer etter doseringsstart av omeprazolløsning; blødning stanset hos alle pasienter i løpet av 36 timer. Den totale mortalitetsrate innen denne gruppe av kritisk syke pasienter var 11%. Ingen dødsfall kunne tilskrives blødning fra øvre gastrointestinaltrakt eller anvendelsen av omeprazolløsning.

Gastrisk pH: Den gjennomsnittlige (+ standardavvik) pre-omeprazol gastriske pH var 3,5 ± 1,9.1 løpet av 4 timer etter omeprazoladministrering steg den gastriske pH til 7,1 +1,1 (se Figur 3); en forskjell som var signifikant (p<0,001). Forskjellen mellom pre-omeprazol gastrisk pH og de gjennomsnittlige og laveste gastriske pH-målinger under omeprazoladministrering (henholdsvis 6,8 ± 0,6 og 5,6 + 1,3) var også statistisk signifikante (p<0,001).

Sikkerhet: Omeprazolløsning ble godt tolerert av denne gruppe kritisk syke pasienter. Bare én pasient med sepsis opplevde en skadelig hendelse som kan ha vært medikamentrelatert trombocytopeni. Blodplatetallet fortsatte imidlertid å falle etter opphørt omeprazoldosering. Blodplatetallet gikk deretter tilbake til det normale på tross av reinstitusjon av omeprazolterapi. Det er verdt å legge merke til at én pasient på jet-ventilasjon utstøtte kontinuerlig all væske som ble anbragt i mavesekken, og ut gjennom munnen hennes, og var således ikke i stand til å fortsette med omeprazol. Det ble ikke registrert klinisk vesentlige medikament-interaksjoner med omeprazol under studiens varighet. Som nevnt ovenfor er metabolsk alkalose et eventuelt problem for pasienter som får natriumbikarbonat. Natriumbikarbonatmengden i omeprazolløsningen var imidlertid liten

(12 mEkv./10 mL) og det ble ikke funnet noen elektrolytt-abnormiteter.

Pneumoni: Pneumoni rammet 9 (12%) pasienter som fikk omeprazolløsning. Pneumoni forekom i ytterligere 5 pasienter før starten av omeprazolterapien.

Farmako-økonomisk evaluering: Den gjennomsnittlige lengde av behandlingen var 9 dager. Dataene for behandlingsomkostningene er angitt i Tabell 3 og 4. Omkostningene med medikamentanskaffelse, tilberedning og avlevering for enkelte av de tradisjonelle midler benyttet profylaktisk ved stressrelatert øvre gastro-intestinalblødning, er angitt i Tabell 3. Det var ingen omkostninger å tillegge ut fra toksisitet assosiert med omeprazolløsning. Siden 2 av 75 pasienter fordret 40 mg omeprazolløsning daglig for adekvat kontroll av gastrisk pH, burde anskaffelses/til-beredningsomkostningene reflektere dette. De ytterligere 20 mg omeprazol med bærer føyer ytterligere 7 cent per dag til behandlingsomkostningene. Den daglige behandlingsomkostning for omeprazolløsning ved profylakse av stressrelatert slim-hinneblødning var derfor $12,60 (se Tabell 4).

Omeprazolløsning er en trygg og effektiv terapi for forhindring av klinisk betydelig stressrelatert slimhinneblødning hos intensivpasienter. Det har nylig vært reist tvil om mange risikofaktorers bidrag til stressrelatert slimhinneskade. Alle pasientene i denne studien hadde minst én risikofaktor som klart har vært assosiert med stressrelatert slimhinneskade - kunstig respirasjon. Tidligere forsøk og data fra en nylig publisert studie viser at stressulcusprofylakse er en beviselig fordel for risikopasienter, og det ble derfor ansett uetisk å inkludere en placebogruppe i denne studien. Det forekom ingen klinisk betydelig blødning fra øvre gastrointestinaltrakt under omeprazoløsningsterapien. Gastrisk pH ble holdt høyere enn 4 på 20 mg/dag omeprazol i 73 av 75 pasienter. Ingen skadelige hendelser eller medikament-interaksjoner assosiert med omeprazol ble registrert.

Risikofaktorer forekommende i pasienter i denne studie (n=75)

Anmerkning:

Inkluderer ikke omkostningene ved svikt og/eller skadelige hendelser. Anskaffelse, tilberedning og avleveringsomkostninger for tradisjonelle midler.

Eksempel X

Bakteriostatiske og fungistatiske virkninger av omeprazolløsning

De antimikrobielle eller bakteriostatiske virkningene av omeprazolløsningen ble analysert av søkeren. En omeprazolløsning (2 mg/mL på 8,4% natriumbikarbonat) fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, ble oppbevart ved romtemperatur i 4 uker og deretter analysert med henblikk på sopp- og bakterievekst. Etter 4 ukers oppbevaring ved romtemperatur ble det ikke oppdaget bakterie- eller soppvekst.

En omeprazolløsning (2 mg/mL på 8,4% natriumbikarbonat) fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, ble oppbevart ved romtemperatur i 12 uker og deretter analysert med henblikk på sopp- og bakterievekst. Etter 12 ukers inkubering ved romtemperatur ble det ikke oppdaget bakterie- eller soppvekst.

Resultatene av disse forsøkene illustrerer de bakteriostatiske og fungistatiske egenskapene til omeprazolløsningen ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel XI

Bioekvivalens-studie

Friske mannlige og kvinnelige studiedeltagere over 18 år randomiseres for mottak av omeprazol i følgende former: (a) 20 mg flytende formulering av ca. 20 mg omeprazol i 4,8 mEkv. natriumbikarbonat qs. til 10 mL med vann; (b) 20 mg flytende formulering av ca. 2 mg omeprazol per 1 mL 8,4% natriumbikarbonat; (c) Prilosec® (omeprazol) 20 mg kapsel; (d) kapsel fremstillet ved å overføre innholdet av en 20 mg omeprazolkapsel til en Nr. 4 tom gelatinkapsel (Lilly) jevnt dispergert i 240 mg natriumbikarbonatpulver USP, for å danne en indre kapsel. Den indre kapselen anbringes deretter i en Nr. 00 tom gelatinkapsel (Lilly) sammen med en homogen blanding av 600 mg natriumbikarbonat USP, og 110 mg pre-gelatinisert stivelse NF.

METODIKK:

Etter passende screening og samtykke, randomiseres friske forsøkspersoner til mottak av én av følgende fire regimer tilordnet vilkårlig ved hjelp av latinerkvadrat. Hvert individ vil bli avkrysset til hvert regime i henhold til randomiseringssekvensen inntil alle individer har fått alle fire regimene (med én uke mellom hvert regime).

Regime A (20 mg omeprazol i 4,8 mEkv. natriumbikarbonat i 10 mL volum); Regime B (20 mg omeprazol i 10 mL 8,4% natriumbikarbonat i 10 mL volum); Regime C (en intakt 20 mg omeprazolkapsel); Regime D (kapsel i kapselformulering, se ovenfor). For hver dose/uke vil hvert individ få anbragt en saltvanns-lås for blodprøvetaking. For hvert regime vil blodprøver ble tatt totalt 16 ganger i løpet av 24 timer (hvor de siste to prøvene tas 12 timer og 24 timer etter medikamentadministrering).

Pasientutvelgelse

Fire friske kvinner og fire friske menn vil bli tatt med i studien.

Inklusjonskriterier

Signert informasjonsbasert samtykke.

Eksklusjonskriterier

1. Tar for tiden H2-reseptorantagonist, antacid eller sukralfat.

2. Nylig (i løpet av siste 7 dager) behandling med lansoprazol, omeprazol eller annen protonpumpeinhibitor.

3. Nylig (i løpet av siste 7 dager) behandling med warfarin.

4. Kjent variceblødning.

5. Kjent mavesårsykdom eller for tiden aktiv Gl-blødning.

6. Kjent vagotomi eller pyloroplastikk.

7. Pasienten har fått et testmedikament i løpet av 30 dager.

8. Behandling med ketokonazol eller itrakonazol.

9. Pasienten er allergisk for omeprazol.

Farmakokinetisk evaluering og statistisk analyse

Blodprøver sentrifugeres innen 2 timer etter uttak og plasma fraskilles deretter og nedfryses ved -KTC (eller lavere) inntil undersøkelse. Farmakokinetiske variabler vil omfatte: tid for maksimal konsentrasjon, gjennomsnittlig maksimal konsentrasjon, AUC (O-t) og (O-uendelig). Variansanalyse vil bli benyttet for å påvise statistisk forskjell. Biotilgjengelighet vil bli bestemt på 90% konfidensintervall av de to ensidede tester på den naturlige logaritme av AUC.

HPLC analyse

Omeprazol og intern standard (H168/24) vil bli benyttet. Omeprazol og intern standard vil bli målt gjennom en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Amantea & Narang. (Amantea, MA., Narang, PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromotography. J. Chromotography 426; 216-222, 1988). I korte trekk ble 20 omeprazol, 2 mg/mL NaHC03eller Choco-Base-omeprazolsuspensjon og 100 p.L av den interne standard, vortex-blandet med 150 p.L karbonatbuffer (pH = 9,8, 5 mL dikloretan, 5 mL heksan og 980 p.L sterilt vann. Etter sentrifugering av prøven, ekstraheres det organiske lag og tørkes over en nitrogen-strøm. Hver pellet rekonstitueres med 150 (xL mobilfase (40% metanol, 52%

0,025 fosfatbuffer, 8% acetonitril, pH = 7,4). Av den rekonstituerte prøve injiseres 75 ycL på en da 5 \ i kolonne ekvilibrert med den samme mobilfase ved 1,1 mL/min. Under disse betingelsene elueres omeprazol ved ca. 5 minutter og den interne standard ved ca. 7,5 minutter. Standardkurven er lineær over konsentrasjonsområdet 0-3 mg/mL (i tidligere arbeider med SOS) og variasjonskoeffisienten fra dag til dag har vært <8% ved alle konsentrasjoner. Den typiske gjennomsnittlig R2 for standardkurven har vært 0,98 i tidligere arbeid med SOS (omeprazol 2 mg/mL NaHC038,4%).

Søkeren forventer at forsøket ovenfor vil vise at det er hurtigere absorpsjon av formuleringene (a), (b) og (d) sammenlignet med de enterisk drasjerte granulene av formulering (c). Dessuten forventer søkeren at selv om det vil være en forskjell i absorpsjonshastighetene blant formene (a) til og med (d), bør graden av absorpsjon (målt ved hjelp av arealet under kurven (AUC)) være likt for formuleringene (a) til og med (d).

Eksempel XII

Intravenøs PPI i kombinasjon med peroral parietalcelle-aktivator

16 normale friske mannlige og kvinnelige forsøkspersoner over 18 år randomiseres for å motta pantoprazol som følger: (a) 40 mg LV. i løpet av 15 til 30 minutter i kombinasjon med en 20 mL peroral

dose 8,4% natriumbikarbonat; og

(b) 40 mg LV. i løpet av 15 til 30 minutter i kombinasjon med en 20 mL peroral

dose vann.

Personene vil få en enkelt dose av (a) eller (b) og vil bli utkrysset til (a) og (b) på en randomisert måte. Data vil bli samlet angående serumkonsentrasjoner av pantoprazol versus tid etter administrering, i likhet med gastrisk pH-kontroll målt med en innlagt pH-elektrode.

Lignende studier hvor sjokolade eller annen parietalcelle-aktivator benyttes i stedet for parietalcelle-aktivatoren natriumbikarbonat, og andre PPI i stedet for pantoprazol, kan være aktuelle. Parietalcelle-aktivatoren kan administreres enten i løpet av ca. 5 minutter før, under eller 5 minutter etter I.V.-doseringen av PPI.

Søkeren forventer at disse undersøkelsene vil vise at det fordres signifikant mindre I.V. PPI for å oppnå terapeutisk effekt når den gis i kombinasjon med en peroral parietalcelle-aktivator.

Dessuten kan det fremstilles administreringssett av I.V. PPI og peroral parietalcelle-aktivator i mange forskjellige former for å lette administrering og for å optimalisere forpakning og forsendelse av produktet. Slike sett kan være i enhetsdose- eller flerdose-form.

Eksempel XIII

Tolv (12) måneders stabilitet av omeprazolløsning

En løsning ble fremstillet ved å blande 8,4% natriumbikarbonat med omeprazol for å frembringe en sluttkonsentrasjon på 2 mg/mL for å bestemme stabiliteten av omeprazolløsningen etter 12 måneder. Den resulterende tilberedning ble oppbevart i klart glass ved romtemperatur, nedkjølt og frosset. Prøver ble tatt ut fra de lagrede tilberedningene etter grundig omrøring i foreskreven tid. Prøvene ble deretter oppbevart ved 70°C. Frosne prøver ble holdt frosne inntil de ble analysert. Etter fullført innsamlingsprosess ble prøvene i løpet av natten, sendt, pakket i tørris, til et laboratorium, for analyse. Prøvene ble ristet i 30 sekunder og prøvealikvoter analysert ved HPLC i tre paralleller i henhold til velkjente metoder. Omeprazol og den interne standard ble målt etter en modifikasjon av fremgangsmåten beskrevet av Amantea & Narang. Amantea, MA., Narang, PK., Improved Procedure For Quantitation Of Omeprazole And Metabolites Using Reverse-Phased High-Performance Liquid Chromatography, J. Chromatography, 426:216-222 (1988). 20 \ iL av omeprazol 2 mg/mL NaHC03-løsningen og 100 (xL av den interne standardløsningen ble vortex-blandet med 150 karbonatbuffer (pH =9,8), 5 mL dikloretan, 5 mL heksan og 980^iL sterilt vann. Prøven ble sentrifugert, og det organiske lag ble ekstrahert og tørket over en nitrogenstrøm. Hver pellet ble rekonstituert med 150 |iL mobilfase (40% metanol, 52% 0,025 fosfatbuffer, 8% acetonitril, pH = 7,4). Av den rekonstituerte prøve ble 75 injisert på en C18 5 \ i kolonne ekvilibrert med den samme mobilfase ved 1,1 ml_/min. Omeprazol eluertes ved~5 min, og den interne standard ved -7,5 min. Standardkurven var lineær over konsentrasjonsområdet 0-3 mg/mL og variasjonskoeffisienten fra dag til dag var <8% ved alle konsentrasjoner. Gjennomsnittlig R2 for standardkurven var 0,980. 12 måneders prøven oppviste en stabilitet på mer enn 90% av den opprinnelige konsentrasjon på 2 mg/mL (dvs. 1,88 mg/mL, 1,94 mg/mL,

1,92 mg/mL).

Claims (16)

1. Farmasøytisk sammensetning for anvendelse ved behandling av en mavesyre-relatert sykdom,karakterisert vedat nevnte farmasøytiske sammensetning er formulert som en ikke-enterisk belagt tablett for oral administrering og som omfatter: (a) en mengde av minst en syrelabil, substituert benzimidazol H+, K<+->ATPase protonpumpeinhibitor; (b) minst et buffermiddel i en mengde som er tilstrekkelig for å beskytte nevnte mengde av nevnte protonpumpeinhibitor fra syredegradering av mavesyre ved oralt inntak; og (c) et sprengningsmiddel.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte protonpumpeinhibitor er valgt fra omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, perprazol, (S-omeprazol magnesium), dontoprazol, habeprazol, ransoprazol, pantoprazol, pariprazol og leminoprazol eller en antiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,karakterisert vedat nevnte protonpumpeinhibitor er omeprazol eller en enantiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 3,karakterisert vedat nevnte omeprazol er tilstede i en mengde på omtrent 20 mg.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,karakterisert vedat nevnte protonpumpeinhibitor er lansoprazol eller en enantiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 5,karakterisert vedat lansoprazol er tilstede i en mengde på 30 mg.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2,karakterisert vedat protonpumpeinhibitoren er perprazol (S-omeprazol magnesium) eller en enantiomer, et alkalisk salt av en enantiomer, en isomer, et derivat eller et salt derav.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat minst et buffermiddel omfatter natriumbikarbonat.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat doseringsformen videre omfatter et smøremiddel.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte farmasøytiske sammensetning omfatter 7-25 mEq natriumbikarbonat per 20 mg dose omeprazol (eller en tilsvarende dose av annen protonpumpeinhibitor).

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte sammensetning er dannet fra mikronisert protonpumpeinhibitor.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte sprengningsmiddel omfatter krysskarmellose natrium.

13 Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat doseringsområdettil protonpumpeinhibitoren er omtrent 2 til 300 mg per dag.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte sammensetning videre omfatter en eller flere parietal celleaktivatorer.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat nevnte mavesyrerelaterte sykdom er tolvfingertarmsykdom, mavesår, gastroøsofageal reflukssykdom, erosiv øsofagitt, patologisk hypersekretorisk sykdom eller Zollinger Ellison Syndrom.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av en ikke-enterisk belagt tablett for behandling av en mavesyrerelatert sykdom,karakterisert vedat nevnte fremgangsmåte omfatter tørr blanding av forbindelsene som omfatter minst en syrelabil, substituert benzimidazol H+, K<+->ATPase protonpumpeinhibitor, minst et buffermiddel og minst et sprengningsmiddel og komprimering av nevnte blanding for å danne tabletter, idet nevnte buffermiddel er tilstede i en mengde som er tilstrekkelig for å beskytte en terapeutisk effektiv mengde av nevnte protonpumpeinhibitor fra nevnte degradering av mavesyre; hvor nevnte protonpumpeinhibitor er mikronisert.