PL201906B1 - Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej

Info

Publication number
PL201906B1
PL201906B1 PL357144A PL35714401A PL201906B1 PL 201906 B1 PL201906 B1 PL 201906B1 PL 357144 A PL357144 A PL 357144A PL 35714401 A PL35714401 A PL 35714401A PL 201906 B1 PL201906 B1 PL 201906B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
omeprazole
patients
proton pump
sodium bicarbonate
gastric
Prior art date
Application number
PL357144A
Other languages
English (en)
Other versions
PL357144A1 (pl
Inventor
Jeffrey O. Phillips
Original Assignee
Univ Missouri
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23911053&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201906(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Missouri filed Critical Univ Missouri
Publication of PL357144A1 publication Critical patent/PL357144A1/pl
Publication of PL201906B1 publication Critical patent/PL201906B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A61K36/534—Mentha (mint)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/74—Rubiaceae (Madder family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Ujawniono kompozycj e farmaceutyczn a do stosowania w leczeniu zaburze n zale znych od nad- miernej kwasoty tre sci zoladkowej, zawieraj aca inhibitor pompy protonowej, srodek buforuj acy oraz srodek u latwiaj acy rozpadanie, charakteryzuj ac a si e tym, ze ma posta c sta lej dawki przeznaczonej do podawania doustnego i zawiera (a) co najmniej jeden inhibitor pompy protonowej powlekany niedojeli- towo, który stanowi labilny w kwasach, podstawiony zwi azek benzimidazolu posiadaj acy aktywnosc farmakologiczn a jako inhibitor H + ,K + -ATP-azy, (b) co najmniej jeden srodek buforuj acy w ilo sci od 56% do 97% wagowych, (c) srodek u latwiaj acy rozpadanie w ilo sci od 1% do 4% wagowych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera inhibitory pompy protonowej podstawionego benzimidazolu.
Omeprazol jest podstawionym benzimidazolem, 5-metoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolem, który inhibituje wydzielanie kwasu żołądkowego. Omeprazol należy do klasy związków przeciwwydzielniczych zwanych inhibitorami pompy protonowej („PPI), które nie wykazują właściwości antycholinergicznych lub antagonistycznych wobec histaminy H2. Leki tej klasy hamują wydzielanie kwasu żołądkowego przez specyficzną inhibicję układu enzymu H+, K+-ATP-azy (pompy protonowej) na powierzchni wydzielniczej komórki ściennej żołądka.
Zazwyczaj omeprazol, lansoprazol i inne inhibitory pompy protonowej sporządza się w dojelitowej stałej postaci dawkowania (jako kapsułka opóźnionego uwalniania lub tabletka) albo w postaci roztworu dożylnego (lub jako produkt do regeneracji) i przepisuje się je do leczenia krótkoterminowego aktywnych wrzodów dwunastnicy, wrzodów żołądka, choroby refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD), ciężkiego nadżerkowego zapalenia przełyku, układowego słabo odpowiadającego GERD oraz patologicznych stanów związanych z nadmiernym wydzielaniem, takich jak zespół Zolliner Ellison. Stany te są powodowane nierównowagą między wytwarzaniem kwasu i pepsyny, zwanych czynnikami agresywnymi oraz wytwarzaniem śluzu, wodorowęglanu i prostaglandyny, zwanych czynnikami obronnymi. Te wyżej wymienione stany powstają wspólnie u zdrowych lub krytycznie chorych pacjentów i mogą im towarzyszyć znaczne krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego.
Antagoniści H2, związki zobojętniające kwas i sukralfat podaje się wspólnie w celu zminimalizowania bólu i komplikacji związanych z tymi stanami. Leki te mają pewne wady związane z ich stosowaniem. Niektóre z tych leków nie są w pełni efektywne przy leczeniu wyżej wymienionych stanów i/lub dają szkodliwe skutki uboczne, takie jak splątanie, zatwardzenie, biegunkę i małopłytkowość. Antagoniści H2, tak jak ranitydyna i cymetydyna stanowią stosunkowo drogą metodę leczenia, szczególnie u pacjentów NPO, którzy często wymagają stosowania automatycznych pomp infuzyjnych do ciągłego dożylnego podawania leku.
Pacjenci ze znacznym stresem fizjologicznym ulegają ryzyku zniszczenia śluzówki żołądka związanego ze stresem i w następstwie krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego (Marrone i Silen, Pathognesis, Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions, Clin Gastroenterol 13: 635-650 (1984)). Czynniki ryzyka, które wyraźnie powiązano z rozwojem zniszczenia śluzówki związanego ze stresem, to mechaniczna wentylacja, koagulopatia, szerokie oparzenia, urazy głowy oraz przeszczep narządu (Zinner i inni, The Prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit, Surg. Gynecol. Obstet., 153: 214-220 (1981); Larson i inni, Gastric Response to Severe Head Injury, Am. J. Surg. 147: 97-105 (1984); Czaja i inni. Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N Engl. J. Med, 291: 925-929 (1974); Skillman i inni, Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress Ulceration, Am. J. Surg., 117: 523-530 (1969); oraz Cook i inni, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. Engl. J. Med., 330:377-381 (1994)). Jeden lub więcej tych czynników występuje często u krytycznie chorych pacjentów w oddział ach intensywnej opieki. Ostatnie badanie na duż ej grupie powołuje inne czynniki ryzyka wcześniej identyfikowane, takie jak schorzenia w oparciu o kwas, wielokrotny uraz, znaczne nadciśnienie, duża operacja, wielokrotne operacje chirurgiczne, ostra niewydolność nerek, sepsa, i śpiączka (Cook i inni, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. Engl. J. Med., 330:377-381 (1994)). Bez względu na rodzaj ryzyka, zniszczenie śluzówki związane ze stresem powoduje znaczną chorobowość i śmiertelność. Klinicznie istotne krwawienia występują, u co najmniej dwudziestu procent pacjentów z jednym lub więcej czynnikiem ryzyka, którzy pozostają nie leczeni (Martin i inni, Continuous Intravenous cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastro-intestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, Crit. Care Med., 21: 19-39 (1993)). Z osób, u których wystąpiło krwawienie, około dziesięć procent wymaga operacji (zwykle wycięcie żołądka) przy opisywanej śmiertelności wynoszącej trzydzieści procent do pięćdziesięciu procent (Czaja i inni, Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury: An Endoscopic Evaluation of Incidence and Natural History, N Engl. J. Med, 291: 925-929 (1974); Peura i Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care Unit,
PL 201 906 B1
Ann Intern Med., 103: 173-177 (1985)). Ci, którzy nie wymagają operacji, często wymagają wielokrotnych transfuzji i wydłużonej hospitalizacji. Zapobieganie krwawieniu z górnej części przewodu pokarmowego związanego ze stresem, jest ważnym celem klinicznym.
Oprócz ogólnej opieki podtrzymującej, stosowanie leków do zapobiegania uszkodzeniom śluzówki związanym ze stresem oraz pokrewnych komplikacji, jest przez wielu uznawane za opiekę standardową (AMA Drug Evaluations). Jednak ogólnie jednomyślna jest niewiedza dotycząca tego, który lek stosować w tym układzie (Martin i inni, Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, Crit. Care Med., 21: 19-39 (1993); Gafter i inni, Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity with Cimetidine, Am. J. Gastroenterol, 64: 560-562 (1989); Martin i inni, Stress Ulcers and Organ Failure in Intubated Patients in Surgical Intensive Care Units, Ann Surg., 215: 332-337 (1992)). W dwóch ostatnich meta-analizach (Cook i inni, Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Metaanalysis, Am. J. Med., 91: 519-527 (1991); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis - Quo Vadis? Intens. Care Med. 20: 311-313 (1994)) okazało się, że wszystkie środki zobojętniające kwas, sukralfat oraz antagoniści H2 są skuteczniejsze niż placebo i podobne między sobą, jeśli chodzi o zapobieganie krwawieniu z górnej części przewodu pokarmowego. Ponadto, wycofuje się środki profilaktyczne u piętnastu do dwudziestu procent pacjentów, u których są one wykorzystywane, z powodu niemożności zapobiegania krwawieniu czy kontroli pH (Ostro i inni, Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89: 532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H-2 Receptor Antagonists, Continuous-Infusion, Clin. Ther., 8 (suplement A): 24-33 (1986); Ballesteros i inni, Bolus or Intravenous Infusion of Ranitidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy, Ann. Intern. Med., 112:334-339 (1990)), albo z powodu szkodliwych skutków ubocznych (Gafter i inni, Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-reactivity With Cimetidine, Am. J. Gastroenterol., 64: 560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions With H2-Receptor Antagonists: An Update, Pharmacotherapy 7(6 pt 2): 110S-115S (1987); Vial i inni, Side Effects of Ranitidine, Drug Saf, 6:94-117(1991); Cantu i Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers, Ann. Intern Med., 114: 1027-1034 (1991); oraz Spychal i Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine, Br. Med. J. , 291: 1687 (1985)). Poza tym, cechy idealnego środka do profilaktyki zapalenia żołądka wywołanego stresem analizowali Smythe i Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, Ann Pharmacother, 28: 1073-1084 (1994), którzy uznali, że żaden z aktualnie stosowanych ś rodków nie speł nia ich kryteriów.
Profilaktyka owrzodzenia żołądka wywołanego stresem stała się rutynową terapią w jednostkach intensywnej terapii w większości szpitali (Fabian i inni, Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients, Arch. Surg., 128: 185-191 (1993); Cook i inni, Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-Analysis, Am. J. Med., 91: 519-527 (1991)). Pozostaje kontrowersyjność interwencji farmakologicznej w celu zapobiegania krwawieniu związanemu ze stresem u pacjentów objętych intensywną opieką. Zasugerowano, że występowanie i ryzyko krwawienia żołądkowo-jelitowego zmniejszyło się w ciągu ostatnich dziesięciu lat i terapia lekowa nie jest dłużej potrzebna (Cook i inni, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically Ill Patients, N. Engl. J. Med., 330:377-381 (1994); Tryba, Stress Ulcer Prophylaxis - Quo Vadis? Intes. Care Med. 20: 311-313 (1994); Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s?, Digestion 54: 189-199 (1993)). Uzasadnienie to nie jest podparte ostatnim badaniem z kontrolą placebo. Martin i inni przeprowadzili perspektywiczne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo porównanie ciągłej infuzji cymetydyny i placebo, w celu profilaktyki uszkodzenia śluzówki żołądka związanego ze stresem. Badanie zakończono wcześniej z powodu dużej śmiertelności z powodu krwawienia w grupie placebo. Okazuje się, że naturalny przebieg uszkodzenia śluzówki związanego ze stresem, u pacjenta obarczonego ryzykiem, który nie otrzymuje środków profilaktycznych, pozostaje znaczny. W grupie placebo, u trzydziestu trzech procent (33%) pacjentów rozwijało się klinicznie istotne krwawienie, dziewięć procent (9%) wymagało transfuzji, a sześć procent (6%) zmarło z powodu komplikacji związanych z krwawieniem. Dla porównania, czternaście procent (14%) pacjentów leczonych cymetydyną rozwinęło klinicznie istotne krwawienie, sześć procent (6%) wymagało transfuzji i jeden i jedna druga procenta (1,5%) zmarło z powodu komplikacji związanych z krwawieniem. Różnica współczynników krwawienia pomiędzy grupami traktowania, była statystycznie istotna. Badanie to wyraźnie pokazało, że ciągła infuzja cymetydyny redukowała zachorowalność u pacjentów wymagających krytycznej opieki. Chociaż dane te użyto do poparcia zatwierdzenia ciągłej infuzji cymetydyny przez Food and Drug Administra4
PL 201 906 B1 tion do profilaktyki wrzodów stresowych, antagoniści H2 zawodzą jako optymalne środki farmakoterapeutyczne do zapobiegania krwawieniu śluzówkowemu związanemu ze stresem.
Inną kontrowersyjną sprawą dotyczącą wrzodów stresowych jest to, który lek stosować. Oprócz różnych antagonistów H2, środków zobojętniających kwas oraz sukralfatu, istnieją inne opcje traktowania w celu zapobiegania uszkodzeniom śluzówki związanych ze stresem. Idealny lek w tym układzie powinien posiadać następujące cechy: zapobiegać wrzodom stresowym i ich powikłaniom, być nietoksycznym, nie powodować interakcji lekowych, być selektywnym, mieć minimalne koszty towarzyszące (takie jak czas personelu i materiały), oraz być łatwym do podawania (Smythe i Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Orophylaxis, Ann Pharmacother, 28: 1073-1084 (1994)). Niektórzy zasugerowali, że sukralfat jest prawdopodobnie idealnym środkiem profilaktyki wrzodów stresowych (Smythe i Zarowitz, Changing Perspectives of Stress Gastritis Prophylaxis, Ann Pharmacother, 28: 1073-10B4 (1994)). Randomizowane, kontrolowane badania popierają stosowanie sukralfatu (Borrero i inni, Antacids vs. Sucralfate in Preventing Acute Gastrointestinal Tract Bleeding in Abdominal Aortic Aurgery, Arch. Surg., 12-1: 810-812 (1986); Tryba, Risk of Acute Stress Bleeding and Nosocomial Pneumonia in Ventilated Intensive Care Patients. Sucralfate vs. Antacids, Am. J. Med., 87(3B): 117-124 (1987); Cioffi i inni, Comparison of Acid Neutralizing and Non-acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients. J. Trauma, 36: 541-547 (1994); oraz Drik i inni, Nosocomial Pneumonia in Intubated Patients Given as Compared With Antacids or Histaminę Type 2 Blockers, N. Engl. J. Med., 317: 1376-1382 1987)), lecz dane na temat pacjentów intensywnej terapii z urazem głowy, urazem, czy oparzeniami są ograniczone. Poza tym, ostatnie badanie porównujące sukralfat i cymetydynę plus środki zobojętniające kwas do profilaktyki wrzodów stresowych, opisywały klinicznie istotne krwawienia u trzech z czterdziestu ośmiu (6%) pacjentów traktowanych sukralfatem, z których jeden wymagał wycięcia żołądka (Cioffi i inni, Comparison of Acid Neutralizing and Non-acid Neutralizing Stress Ulcer Prophylaxis in Thermally Injured Patients, J. Trauma, 36: 541-547 (1994)). W badaniu przeprowadzonym przez Driks i współpracowników, które porównywało sukralfat z konwencjonalną terapią (antagonistami H2, środkami zobojętniającymi kwas lub antagonistami H2 plus środki zobojętniające kwas), jedyny pacjent, którego śmierć przypisywano krwawieniu z górnej części przewodu pokarmowego związanym ze stresem, był w grupie sukralfatu (Driks i inni, Nosoconual Pneumonia in Intubated Patients Given Sucralfate as Compared With Antacids or Histamine Type 2 Blockers, N. Engl. J. Med., 317: 1376-1382 (1987)).
Antagoniści H2 spełniają wiele kryteriów idealnego leku do profilaktyki wrzodów stresowych. Między innymi publikacja Columbus, Ohio, USA Gergely et al. „Granular product or tablet containing an effervescent system XP002939973, 1995, opublikowana w STN Database accession no 1995:326774&EP 0 670 160 A1 06 September 1995, ujawnia stałe musujące granulki zawierające antagonistów H2, wodorowęglan sodu jednakże bez dodatku środka ułatwiającego rozpadanie. Klinicznie istotne krwawienia mogą występować w czasie profilaktyki antagonistami H2 (Martin i inni, Continuous Intravenous Cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage Without Promoting Pneumonia, Crit. Care Med., 21: 19-39 (1993); Cook i inni, Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis, Am. J. Med., 91: 519-527 (1991); Schuman i inni, Prophylactic Therapy for Acute Ulcer Bleeding: A Reappraisal, Ann Intern. Med, 106: 562-567 (1987)). Szkodliwe wypadki nie są rzadkie w populacji intensywnej opieki (Gafter i inni, Thrombocytopenia Associated With Hypersensitivity to Ranitidine: Possible Cross-Reactivity with Cimetidine, Am. J. Gastroenterol, 64: 560-562 (1989); Sax, Clinically Important Adverse Effects and Drug Interactions With H2-receptor Antagonists: An Update, Pharmacotherapy 7(6 pt 2): 110S-115S (1987); Vial i inni. Side Effects of Ranitidine, Drug Saf., 6:94-117(1991); Cantu i Korek, Central Nervous System Reactions to Histamine-2 Receptor Blockers, Ann. Intern Med., 114: 1027-1034 (1991); Spychal i Wickham, Thrombocytopenia Associated With Ranitidine, Br. Med. J.(291: 1687 (1985)).
Jednym z proponowanych powodów dla terapeutycznych niedomogów antagonisty H2 jest brak kontroli pH w okresie leczenia (Ostro i inni, Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89: 532-537 (1985)). Choć dokładne mechanizmy patofizjologiczne związane z owrzodzeniem stresowym nie są wyraźnie ustalone, okazuje się, że wysokie stężenie jonów wodoru w śluzówce (Fiddian-Green i inni, 1987) lub płynie żołądkowym w zetknięciu z komórkami śluzówki, jest istotnym czynnikiem. pH w żołądku > 3,5 powiązano z rzadszym występowaniem uszkodzenia śluzówki związanego ze stresem oraz krwawieniu (Larson i inni, Gastric Response to Severe Head Injury, Am. J. Surg. 147: 97-105 (1984); Skillman i inni, Respiratory Failure, Hypotension, Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated With Lethal Hemorrhagre From Acute
PL 201 906 B1
Stress Ulceration, Am. J. Surg., 117: 523-530 (1969); Skillman i inni. The Gastric Mucosal Barrier: Clinical and Experimental Studies in Critically Ill and Normal Man and in the Rabbit, Ann Surg., 172: 564-584 (1970); oraz Priebe i Skillman, Methods of Prophylaxis in Stress Ulcer Disease World J. Surg., 5: 223-233 (1981)). Kilka badań pokazało, że antagoniści H2, nawet w maksymalnych dawkach, nie zwiększają w sposób pewny i stały pH wewnątrz żołądka ponad zwykle docelowy poziom (3,5 do 4,5). Jest to prawdą szczególnie przy stosowaniu w trybach leczenia bolusem o ustalonej dawce (Ostro i inni, Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89: 532-537 (1985); Siepler, A Dosage Alternative for H-2 Receptor Antagonists, Continuous-Infusion, Clin. Ther., 8 (suplement A): 24-33 (1986); Ballesteros i inni, Bolus or Intravenous Infusion of Ranitidine: Effects on Gastric pH and Acid Secretion: A Comparison of Relative Cost and Efficacy, Ann. Intern. Med., 112:334-339 (1990)). Poza tym, poziom pH w żołądku ma tendencję spadkową w czasie przy stosowaniu ciągłej infuzji antagonistów H2, co może być powodem tachyfilaksji (Ostro i inni, Control of Gastric pH With Cimetidine Boluses Versus Primed Infusions, Gastroenterology, 89: 532-537 (1985); Wilder-Smith i Merki, Tolerance During Dosing With H2-receptor Antagonists. An Overview, Scand. J. Gastroenterol 27 (suplement 193): 14-19 (1992)).
Ponieważ profilaktyka wrzodów stresowych jest często stosowana w oddziałach intensywnej opieki, istotne jest, zarówno z klinicznego jak i ekonomicznego punktu widzenia, aby optymalizować podejście farmakoterapeutyczne. W próbie ustalenia optymalnej terapii, koszt opieki staje się kwestią sporną. Należy wziąć pod uwagę całkowity koszt opieki, włączając koszt leczenia bez powodzenia oraz zdarzeń szkodliwych związanych z lekiem. Choć rzeczywista liczba błędów powodujących śmiertelność jest niska, zachorowalność (np. krwawienie, które wymaga transfuzji) może być wysoka mimo, że jej związek z nie dobraniem konkretnego leku jest często nie rozpoznany.
Początkowe doniesienia o zwiększonej częstotliwości zapalenia płuc u pacjentów otrzymujących profilaktykę wrzodów stresowych środkami, które podnoszą pH żołądka, miały wpływ na podejście farmakoterapeutyczne do prowadzenia pacjentów wymagających intensywnej opieki. Jednak kilka ostatnich badań (Simms i inni, Role of Gastric Colonization in the Development of Pneumonia in Critically Ill Trauma Patients: Results of a Prospective Randomized Trial, J. Trauma, 31: 531-536 (1991); Pickworth i inni, Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine, Crit. Care Med., 12: 1856-1862 (1993); Ryan i inni, Nasocomial Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate, Arch. Surg., 128: 1353-1357 (1993); Fabian i inni, Pneumonia and Stress Ulceration in Severely Injured Patients, Arch. Surg., 128: 185-191 (1993)), meta-analiza (Cook i inni, Stress Ulcer Prophylaxis in the Critically Ill: A Meta-analysis, Am. J. Med., 91: 519-527 (1991)), oraz bliższe spojrzenie na badania, że początkowe hipotezy o zapaleniu płuc związanym z podwyższonym pH (Schepp, Stress Ulcer Prophylaxis: Still a Valid Option in the 1990s?, Digestion 54: 189-199 (1993)) rzuca cień wątpliwości na wymieniony związek. Związek między zapaleniem płuc i terapią środkiem zobojętniającym kwas jest znacznie silniejszy niż dla antagonistów H2. Wspólny efekt środków zobojętniających kwas i antagonistów H2 na pH żołądka wydaje się być wspólnym czynnikiem nieodparcie tłumaczącym szpitalne zapalenia płuc podczas profilaktyki wrzodów stresowych. Jednak istnieją istotne różnice między tymi czynnikami, jakie często nie są podkreślane (Laggner i inni, Prevention of Upper Gastrointestinal Bleeding in Long-term Ventilated Patients. Am. J. Med., 86 (suplement 6A): 81-84 (1989)). Jeśli do kontroli pH w profilaktyce krwawienia górnej części przewodu pokarmowego stosuje się wyłącznie środki zobojętniające kwas, potrzebne są wielkie objętości. Objętość raczej, z późniejszym refluksem lub bez, może być mechanizmem (mechanizmami) leżącym u podłoża pobudzania rozwoju zapalenia płuc w populacji podatnych pacjentów, niż zwiększone pH ż o łądka. Współczynnik zapaleń pł uc (12%) nie był niczym nieoczekiwanym w tej populacji intensywnej opieki i jest porównywalny z sukralfatem, który nie podnosi istotnie pH żołądka (Pickworth i inni, Occurrence of Nasocomial Pneumonia in Mechanically Ventilated Trauma Patients: A Comparison of Sucralfate and Ranitidine, Crit. Care Med., 12: 1856-1862 (1993); Ryan i inni, Nasocandal Pneumonia During Stress Ulcer Prophylaxis With Cimetidine and Sucralfate, Arch. Surg., 128: 1353-1357 (1993)).
Omeprazol (Prilosec®), lanzoprazol (Prevacid®) i inne PPI zmniejszają wytwarzanie kwasu żołądkowego przez inhibitowanie H+, K+-ATP-azy komórek ściennych ostatniego wspólnego szlaku wydzielania kwasu żołądkowego (Fellenius i inni, Substituted Benzimidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blocking H+, K+-ATPase, Nature, 290: 159-161 (1981); Wallmark i inni, The Relationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric H+,K+-ATPase Activity, J. Biol.Chem., 260: 13681-13684
PL 201 906 B1 (1985); Fryklund i inni, Function and Structure of Parietal Cells After H+,K+-ATPase Blockade, Am.
J. Physiol., 254 (3 pt 1); G399-407 (1988)).
PPI zawierają grupę sulfinylową w mostku między podstawionym benzimidazolem i pierścieniami pirydynowymi, jak zilustrowano poniżej
Przy obojętnym pH, omeprazol, lanzoprazol i inne PPI są chemicznie stabilnymi, rozpuszczalnymi w tłuszczach słabymi zasadami, które są pozbawione aktywności inhibitorowej. Te obojętne słabe zasady osiągają komórki ścienne z krwi i dyfundują do kanalików wydzielniczych, gdzie leki ulegają uwodornieniu i przez to unieruchomieniu. Uwodorniony środek przekształca się w kwasu sulfonowy i sulfenamid. Sulfenamid ulega interakcji kowalentnie z grupami sulfhydrylowymi w krytycznych miejscach w domenie zewnątrzkomórkowej (w świetle) przekraczającej błonę H+, K+-ATP-azy (Hardman i inni, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, strona 907 (9-te wydanie, 1996)). Omeprazol i lanzoprazol zatem, są prolekami, które muszą być aktywowane do działania.
PL 201 906 B1
Specyficzność działania PPI jest także zależna od: (a) selektywnej dystrybucji H+, K+-ATP-azy; (b) wymagań pod względem warunków kwasowych do katalizowania tworzenia reaktywnego inhibitora;
oraz (c) unieruchomienia uwodornionego leku i kationowego sulfenamidu wewnątrz kwasowych kanalików sąsiadujących z docelowym enzymem (Hardman i inni, 1996)).
Omeprazol i lanzoprazol są dostępne do podawania doustnego w postaci cząstek dojelitowych w kapsułkach żelatynowych. Inne inhibitory pompy protonowej, takie jak rabeprazol i pantoprazol są zapewniane w postaci tabletek dojelitowych. Dojelitowe postacie dawkowania znane ze stanu techniki zostały wykorzystane, ponieważ bardzo ważne jest aby leki te nie ulegały ekspozycji wobec kwasu żołądkowego przed absorpcją. Chociaż leki te są stabilne przy pH alkalicznym, są szybko niszczone, gdy pH spada (np. przez kwas żołądkowy). Zatem jeśli mikrokapsułka lub powłoczka jelitowa jest przerwana (np. ucieranie w celu rozprowadzenia w płynie lub żucie kapsułki), lek ulegnie degradacji przez kwas żołądkowy w żołądku.
Między innymi opis patentowy JP 05194225 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą benzymidazol, aminokwas oraz bufor. Kompozycja ta podawana jest pacjentom w postaci dojelitowych granulek. Jednakże granulki te pozbawione są środka ułatwiającego rozpadanie. Również stosowana jest inna ilość buforu niż ta prezentowana w przedmiotowym zgłoszeniu.
Brak w Stanach Zjednoczonych dożylnych postaci dawkowania lub doustnych w płynie, ograniczyło testowanie i stosowanie omeprazolu, lanzoprazolu i rabeprazolu w populacji pacjentów objętych intensywną opieką. Barie i inni, Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-induced Gastric Mucosal Hemorrhage, Crit. Care Med. 20: 899-901 (1992) opisywał stosowanie dojelitowych peletek omeprazolu przez sondę nosowo-żołądkową w celu kontrolowania krwotoku z przewodu pokarmowego, u pacjenta objętego intesywną opieką, charakteryzującego się niewydolnością wielonarządową. Jednakże takie peletki nie są idealne, jako że mogą się zlepiać i zatykać takie sondy, i nie są odpowiednie dla pacjentów, którzy nie mogą przeł knąć peletek. Am.J.Health-Syst Pharm 56:2327-30(1999).
Inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, reprezentują korzystną alternatywę wobec stosowania antagonistów H2, środków zobojętniających kwas oraz sulfakratu, jako leczenie powikłań związanych ze stresowym uszkodzeniem śluzówki. Jednakże w ich aktualnej postaci (kapsułki zawierające granulki dojelitowe lub tabletki dojelitowe), inhibitory pompy protonowej mogą być trudne lub niemożliwe do podawania pacjentom, którzy albo nie chcą albo nie mogą przełknąć tabletek albo kapsułek, tak jak pacjenci krytycznie chorzy, dzieci, starsi oraz pacjenci cierpiący z powodu dysfagii. Zatem, byłoby pożądane opracowanie roztworu lub zawiesiny inhibitora pompy protonowej, który możnaby podawać pacjentowi dojelitowo, zapewniając przez to korzyści inhibitora pompy protonowej, bez wad aktualnych dojelitowych stałych postaci dawkowania.
Omeprazol, pierwszy inhibitor pompy protonowej wprowadzony do użycia, został opracowany w wielu róż nych postaciach, tak jak w mieszaninie glikoli polietylenowych, smalcu i siarczanu sodowo-laurylowego, w rozpuszczalnym zasadowym aminokwasie, uzyskując preparat przeznaczony do podawania doodbytniczego, jak opisuje opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5 219 870 Kim.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5 395 323 Berglunda ('323) opisuje urządzenie do mieszania środka farmaceutycznego ze stałej postaci wyjściowej do dopuszczalnej pozajelitowo postaci płynnej do podawania pozajelitowego pacjentowi. Opis '323 podaje stosowanie tabletki omeprazolu, która jest umieszczona w urządzeniu i rozpuszczana przez normalną solankę oraz podawana pacjentowi pozajelitowo, w infuzji. Urządzenie to oraz metoda infuzji pozajelitowej omeprazolu nie zapewnia roztworu omeprazolu jako produktu dojelitowego, ani nie podaje się tego roztworu omeprazolu bezpośrednio do chorych lub zmienionych obszarów, mianowicie żołądka i górnej części przewodu pokarmowego, ani ten preparat omeprazolu nie zapewnia natychmiastowego efektu zobojętniającego kwas według niniejszego preparatu.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych nr 4 786 505 Lovgrena i innych opisuje preparat farmaceutyczny zawierający omeprazol razem ze związkiem reagującym w środowisku alkalicznym albo sól alkaliczną omeprazolu ewentualnie razem ze związkiem alkalicznym jako materiałem rdzeniowym w preparacie tabletki. Stosowanie materiał u alkalicznego, który moż e być wybrany spoś ród takich substancji jak sól sodowa kwasu węglowego, stosuje się do utworzenia „mikro-pH wokół każdej cząstki omeprazolu, aby zabezpieczyć omeprazol, który jest bardzo wrażliwy na kwasowe pH. Mieszaninę proszkową opracowuje się następnie w małe kulki, peletki, tabletki i można je umieścić w kapsułkach za pomocą konwencjonalnych procedur farmaceutycznych. Ten preparat omeprazolu nie zapewnia postaci dawkowania, którą można podawać jelitowo pacjentowi, który może być niezdolny i/lub nie chcieć prze8
PL 201 906 B1 łknąć kapsułek, tabletek lub peletek, ani nie zapewnia wygodnej postaci, którą można stosować do wykonania roztworu lub zawiesiny omeprazolu lub innego inhibitora pompy protonowej.
Opisano kilka buforowanych doustnych roztworów/zawiesin omeprazolu. Przykładowo Pilbrant i inni, Development of an Oral Formulations of Omeprazole, Scand.J.Gastroent 20 (suplement 108): 113-120 (1985) podaje stosowanie mikronizowanego omeprazolu zawieszonego w wodzie, metylocelulozie i wodorowęglanie sodu w stężeniu wynoszącym około 1,2 mg omeprazolu/ml zawiesiny.
Andersson i inni, Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole, Eur. J. Clin. Pharmacol. 39: 195-197 (1990) opisuje 10 mg, 40 mg i 90 mg doustnego omeprazolu rozpuszczonego w PEG 400, wodorowęglanie sodowym i wodzie. Stężenie omeprazolu nie może być określone jako, że objętości rozcieńczalnika nie są podane. Niemniej jednak widać z tego odniesienia, że wielokrotne dawki wodorowęglanu wodu podawano razem i po zawiesinie omeprazolu.
Andersson i inni, Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administration in Healthy Subjects Br. J. Clin. Pharmac. 29:557-63 (1990) opisuje doustne stosowanie 20 mg omeprazolu, który był rozpuszczony w 20 g PEG 400 (ciężar= 1,14) i rozcieńczony 50 ml wodorowęglanu sodu, z otrzymaniem stężenia wynoszącego 0,3 mg/ml.
Regardh i inni The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans-A Study of Single Intravenous and Oral Doses, Ther.Drug Mon. 12: 163-72 (1990) opisuje doustną dawkę omeprazolu o stężeniu 0,4 mg/ml po rozpuszczeniu leku w PEG 400, wodzie i wodorowęglanie sodu.
Landahl i inni, Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers, Clin. Pharmacokinetics 23 (6):469-476 (1992) podaje stosowanie doustnej dawki 40 mg omeprazolu rozpuszczonego w PEG 400, wodorowęglanie sodu i wodzie. Odniesienie to nie opisuje końcowych wykorzystywanych stężeń. Ponownie odniesienie to podaje wielokrotne podawanie wodorowęglanu sodu po roztworze omperazolu.
Andersson i inni, Pharmacokinetics of [14C] Omeprazole in Patients with Liver Cirrhosis, Clin. Pharmacokinetics 24(1):71-78 (1993) opisuje doustne podawanie 40 mg omeprazolu, który rozpuszczono w PEG 400, wodzie i wodorowęglanie sodu. Odniesienie to nie podaje końcowego stężenia podawanego roztworu omeprazolu, choć podkreśla potrzebę jednoczesnego dosowania wodorowęglanu sodu w celu zapobieżenia rozkładowi leku przez kwas.
Nakagawa i inni, Lansoprazole: Phase I Study of lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent, J. Clin. Therapeutics & Med (1991) opisuje doustne podawanie 30 mg lanzoprazolu zawieszonego w 100 ml wodorowęglanu wodu (0,3 mg/ml), który podawano pacjentom przez sondę żołądkową.
Wszystkie buforowane roztwory omperazolu opisane w tych odniesieniach podawano doustnie i był y podawane zdrowym podmiotom, które był y zdolne do pobrania dawki doustnej. We wszystkich tych badaniach omperazol był zawieszony w roztworze obejmującym wodorowęglan sodu jako bufor pH, w celu zabezpieczenia wrażliwego na kwas omeprazolu podczas podawania. We wszystkich tych badaniach, wymagane było powtarzane podawanie wodorowęglanu wodu zarówno przed, podczas, jak i po podaniu omeprazolu w celu zapobieżenia rozkładowi przez kwas omeprazolu podawanego drogą doustną. W wyżej wymienionych badaniach musiano pobrać aż 48 mmoli wodorowęglanu sodu w 300 ml wody dla pojedynczej dawki omeprazolu, aby podawać go doustnie.
Buforowane roztwory omeprazolu wyżej wymienionego poprzedniego stanu techniki wymagają pobierania wielkich ilości wodorowęglanu wodu i wielkich objętości wody przez powtarzane podania. Uznano to za konieczne do zapobieżenia kwasowemu rozkładowi omeprazolu. W wyżej wymienionych badaniach, raczej zasadniczo zdrowi ochotnicy niż chorzy pacjenci pobierali rozcieńczony buforowany omeprazol, korzystając z wielkich objętości wodorowęglanu wodu przed dawką i po dawce.
Podawanie wielkich ilości wodorowęglanu sodu może dać co najmniej sześć istotnych skutków ubocznych, które mogą dramatycznie zmniejszyć skuteczność omeprazolu u pacjentów i zmniejszyć całkowite zdrowie pacjentów. Po pierwsze, objętości płynów tych protokołów dawkowania nie byłyby odpowiednie dla chorych lub krytycznie chorych pacjentów, którzy muszą otrzymywać wiele dawek omeprazolu. Wielkie objętości powodowałyby rozdęcie żołądka i zwiększenie prawdopodobnieństwa powikłań u krytycznie chorych pacjentów, tak jak aspiracja zawartości żołądka.
Po drugie, ponieważ wodorowęglan jest zwykle zobojętniany w żołądku lub jest absorbowany tak, że występuje odbijanie się, u pacjentów z refluksem żołądkowo-jelitowym może dojść do zaostrzenia lub pogorszenia choroby refluksowej, jako że odbijanie może spowodować ruch wsteczny kwasu żołądkowego (Brunton, Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers, w Goodman AG i inni, The Pharmacologic Basis of Therapeutics (Nowy Jork, strona 907 (1990)).
PL 201 906 B1
Po trzecie, pacjentom ze schorzeniami, takimi jak nadciśnienie lub niewydolność serca, standardowo doradza się unikanie pobierania nadmiernej ilości sodu, ponieważ może on powodować pogorszenia lub zaostrzenia stanu nadciśnieniowego (Brunton, jak wyżej). Pobieranie wielkich ilości wodorowęglanu sodu jest niezgodne z tą radą.
Po czwarte, pacjenci z licznymi schorzeniami, które zwykle towarzyszą krytycznej chorobie, powinni unikać pobierania nadmiernej ilości wodorowęglanu sodu, ponieważ może on spowodować alkalizację metaboliczną, która może spowodować poważne pogorszenie stanu pacjenta.
Po piąte, nadmierne pobieranie środka zobojętniającego kwas (takiego jak wodorowęglan sodu) może spowodować interakcje lekowe, dające poważne szkodliwe skutki. Przykładowo, zmieniając pH żołądka i moczu, środki zobojętniające kwas mogą zmienić szybkość rozpuszczania i absorpcji leku, biodostępność i usuwanie przez nerki (Brunton, jak wyżej).
Po szóste, ponieważ buforowane roztwory omeprazolu z poprzedniego stanu techniki wymagają przedłużonego podawania wodorowęglanu sodu, utrudnia to pacjentom przestrzeganie trybów dawkowania z poprzedniego stanu techniki. Przykładowo, Pilbrant i inni, opisują protokół doustnego podawania omeprazolu polegający na podawaniu podmiotowi, który był głodzony przez co najmniej dziesięć godzin, roztworu 8 mmoli wodorowęglanu sodu w 50 ml wody. Pięć minut później, podmiot pobiera zawiesinę 60 mg omeprazolu w 50 ml wody, która także zawiera 8 mmoli wodorowęglanu wodu. Spłukuje się to kolejnymi 50 ml 8 mmolowego roztworu wodorowęglanu sodu. Dziesięć minut po pobraniu dawki omeprazolu, podmiot pobiera 50 ml roztworu wodorowęglanu (8 mmoli). Powtarza się to po dwudziestu minutach i trzydziestu minutach po dawce omeprazolu, uzyskując całkowitą ilość 48 mmoli wodorowęglanu sodu i 300 ml wody, które pobiera podmiot dla pojedynczej dawki omeprazolu. Ten tryb dawkowania nie tylko wymaga pobierania nadmiernych ilości wodorowęglanu i wody, co może być niebezpieczne dla niektórych pacjentów, jest nieprawdopodobne, aby nawet zdrowi pacjenci przestrzegali tego trybu dawkowania.
Udokumentowano dobrze, że pacjenci, którzy wymagają postępowania zgodnie z kompleksowymi programami podawania leku, nie przestrzegają ich, a więc skuteczność buforowanych roztworów omeprazolu z poprzedniego stanu techniki należałoby zredukować z powodu braku przestrzegania. Przestrzeganie okazało się znacznie zmniejszone gdy od pacjentów wymagało się odchyłek od programu o jedną lub dwie dawki (zwykle ranną lub nocną) leku dziennie. Stosowanie buforowanych roztworów omeprazolu z poprzedniego stanu techniki, które wymagają protokołów podawania z licznymi etapami, różnymi lekami (wodorowęglan sodu + omeprazol + PEG 400 w stosunku do samego wodorowęglanu wodu) oraz specyficznych przedziałów czasowych pomiędzy każdym etapem całkowitego trybu podawania omeprazolu w celu uzyskania skutecznych rezultatów, wyraźnie kontrastuje zarówno z aktualnymi teoriami przestrzegania podawania leków jak i naturą ludzką .
Poprzedni stan techniki (Pilbrant i inni, 1985) podaje, że buforowaną zawiesinę omeprazolu można przechowywać w obniżonych temperaturach przez tydzień, oraz głęboko zamrożone przez rok, zachowując wciąż 99% jego początkowej mocy. Byłoby pożądane posiadanie roztworu lub zawiesiny omeprazolu lub innego inhibitora pompy protonowej, który możnaby przechowywać w temperaturze pokojowej lub w lodówce przez okresy czasu, które przekraczają te z poprzedniego stanu techniki, wciąż zachowując 99% początkowej mocy. Poza tym, byłoby korzystne posiadać postać omeprazolu i wodorowę glanu, które moż naby wykorzystywać do natychmiastowego wykonania roztworu/zawiesiny omeprazolu według niniejszego wynalazku, dostarczonego w postaci stałej, który nadaje korzyści lepszego okresu przechowywanie w temperaturze pokojowej, niższego kosztu wytworzenia, mniejszych kosztów transportu i który jest tańszy w przechowywaniu.
Zatem byłoby pożądane posiadać preparat inhibitora pompy protonowej, który zapewnia środki efektywne pod względem kosztów, do leczenia wyżej wymienionych schorzeń bez profilu szkodliwych skutków antagonistów receptora H2, środków zobojętniających kwas i sukralfatu. Dodatkowo, byłoby pożądane posiadać preparat inhibitora pompy protonowej, który jest wygodny do wytwarzania i podawania pacjentom niezdolnym do pobierania stałych postaci dawkowania, takich jak tabletki lub kapsułki, który jest szybko absorbowany i może być dostarczany doustnie lub dojelitowo w postaci płynnej lub stałej. Jest pożądane, aby płynny preparat nie zapychał rurek założonych na stałe, takich jak sondy żołądkowe lub inne podobne rurki, i który działa jak środek zobojętniający kwas natychmiast po dostarczeniu.
Dodatkowo byłoby korzystne posiadanie środka wzmacniającego lub wzmagającego aktywność farmakologiczną PPI. Zgłaszający wysnuł teorię, że PPI mogą jedynie wywierać efekt na H+, K+-ATP-azę gdy aktywne są komórki ścienne. W związku z tym, zgłaszający zidentyfikował, jak omówiono poniżej, aktywatory komórek ściennych, które podaje się w celu synergistycznego wzmocnienia aktywności PPI.
PL 201 906 B1
Poza tym, dożylne postacie dawkowania PPI z poprzedniego stanu techniki podaje się często w dawkach wię kszych niż postacie doustne. Przyk ładowo, typowa dawka IV dla dorosłego omeprazolu jest większa niż 100 mg/dzień, podczas gdy doustna dawka dla dorosłego wynosi 20 do 40 mg/dziennie. Wielkie dawki IV są konieczne do uzyskania żądanego efektu farmakologicznego ponieważ, jak się uważa, wiele komórek ściennych pozostaje w fazie spoczynkowej (w większości nieaktywnej) podczas podawania dawki IV pacjentom, którzy nie biorą substancji doustnych przez usta (npo) i przez to jest mało aktywnej H+, K+-ATP-azy do inhibitowania (tej, która jest wprowadzona do błony z kanalikami wydzielniczymi). Z powodu wyraźnej różnicy w ilości leku koniecznego do IV w stosunku do dawek doustnych, byłoby bardzo korzystne posiadanie kompozycji i metod podawania IV tam, gdzie wymagana jest znacznie mniejsza ilość leku.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej, zawierająca inhibitor pompy protonowej, środek buforujący oraz środek ułatwiający rozpadanie, charakteryzująca się tym, że ma postać stałej dawki przeznaczonej do podawania doustnego i zawiera (a) co najmniej jeden inhibitor pompy protonowej powlekany niedojelitowo, który stanowi labilny w kwasach, podstawiony związek benzimidazolu posiadający aktywność farmakologiczną jako inhibitor H+,K+-ATP-azy, (b) co najmniej jeden środek buforujący w ilości od 56% do 97% wagowych, (c) środek ułatwiający rozpadanie w ilości od 1% do 4% wagowych.
Korzystnie inhibitor pompy protonowej jest wybrany z grupy obejmującej omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, perprazolo(S-omeprazol), dontoprazol, habeprazol, ranzoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol, lub ich enancjomery, sole zasadowe enancjomerów, izomery, pochodne lub ich sole.
Korzystniej inhibitorem pompy protonowej jest omeprazol, lub jego enancjomer, sól zasadowa enancjomeru, izomer, pochodna lub jej sól. Bardziej korzystnie kompozycja zawiera omeprazol w ilości około 20 mg.
Korzystnie inhibitorem pompy protonowej jest lanzoprazol, lub jego enancjomer, sól zasadowa enancjomeru, izomer, pochodna lub jej sól. Bardziej korzystnie kompozycja zawiera lanzoprazol w iloś ci okoł o 30 mg.
Korzystnie inhibitorem pompy protonowej jest perprazolo(S-omeprazol), lub jego enancjomer, sól zasadowa enancjomeru, izomer, pochodna lub jej sól.
Korzystnie jako co najmniej jeden środek buforujący zawiera wodorowęglan sodu.
Korzystniej jako inhibitor pompy protonowej zawiera omeprazol a jako środek buforujący zawiera wodorowęglan sodu w ilości od 0,2 do 5 mmol na 2 mg omeprazolu.
Korzystniej jako inhibitor pompy protonowej zawiera lanzoprazol a jako środek buforujący zawiera wodorowęglan sodu w ilości od 0,2 do 5 mmol na 3 mg lanzoprazolu.
Korzystnie ma postać dawki zawierającej dodatkowo wypełniacz .
Korzystniej zawiera od 1 do 25 [mEq] milirównoważników wodorowęglanu sodu.
Korzystnie zawiera mikronizowany inhibitor pompy protonowej.
Korzystnie jako środek ułatwiający rozpadanie zawiera kroskarmelozę sodu.
Korzystnie zawiera jeden lub więcej aktywatorów komórek ściennych.
Korzystnie jest stosowana w zaburzeniach zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej stanowiących chorobę wrzodową dwunastnicy, chorobę wrzodową żołądka, chorobę refluksu żołądkowo-przełykowego, ciężkie nadżerkowe zapalenie przełyku, patologiczne stany nadmiernego wydzielania, zespół Zollinger Ellison'a.
Korzystnie zawiera od 7 do 25 [mEq] milirównoważników wodorowęglanu sodu na 20 mg omeprazolu lub innej równoważnej dawki innego inhibitora pompy protonowej.
Korzystnie inhibitor pompy protonowej zostaje zabsorbowany w ciągu 10-60 minut po podaniu pacjentowi.
Korzystnie zawiera dawkę inhibitora pompy protonowej w ilości wynoszącej od 2 mg do 300 mg na dzień.
Korzystnie jest podawana raz lub dwa razy dziennie.
Kompozycję według wynalazku przeprowadza się w doustny roztwór/zawiesinę, obejmujący inhibitor pompy protonowej i co najmniej jeden środek buforujący. PPI może być jakimkolwiek podstawionym związkiem benzimidazolowym posiadającym aktywność inhibitującą H+, K+-ATP-azę i będącym niestabilnym wobec kwasu. Omeprazol i lanzoprazol są zalecanymi PPI do stosowania w doustnych zawiesinach w stężeniach wynoszących odpowiednio, co najmniej 1,2 mg/ml i 0,3 mg/ml. Płynne kompozycje doustne mogą dodatkowo obejmować aktywatory komórek ściennych, środki przeciw pienieniu i/lub środki zapachowe.
PL 201 906 B1
Kompozycję według wynalazku można opracowywać jako proszek, tabletkę, tabletkę do zawieszania, tabletkę do żucia, kapsułkę, proszek musujący, tabletkę musującą, peletki i granulki. Takie postacie dawkowania są pozbawione jakiegokolwiek powleczenia jelitowego lub mechanizmu dostarczania z opóźnionym lub przedłużonym uwalnianiem, i zawierają PPI i co najmniej jeden środek buforujący do zabezpieczenia PPI przed rozkładem przez kwas. Podobnie jak płynne postacie dawkowania, postacie suche mogą dodatkowo obejmować środki przeciw pienieniu, aktywatory komórek ściennych i środki zapachowe.
W niniejszym opisuje się takż e zestawy wykorzystujące suche postacie dawkowania, zapewniające łatwe wytworzenie płynnej kompozycji z postaci suchej.
Dodatkowo przedstawiono sposób leczenia schorzeń związanych z wydzielaniem kwasu żołądkowego, przez podawanie pacjentowi kompozycji farmaceutycznej obejmującej inhibitor pompy protonowej w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oraz co najmniej jeden środek buforujący, przy czym etap podawania obejmuje dostarczenie pacjentowi pojedynczej dawki kompozycji bez wymogu dodatkowego podawania środka buforującego.
Poza tym, przedstawiono sposób wzmacniania aktywności farmakologicznej podawanego dożylnie inhibitora pompy protonowej, w którym pacjentowi podawany jest doustnie co najmniej jeden aktywator komórek ściennych, podczas i/lub po podaniu dożylnym inhibitora pompy protonowej.
Inne korzyści niniejszego wynalazku będą łatwo ocenione ponieważ staną się one lepiej zrozumiałe w odniesieniu do następującego szczegółowego opisu rozważanego w połączeniu z towarzyszącymi rysunkami, w których:
Fig. 1 oznacza wykres ukazujący wpływ roztworu omeprazolu na pH żołądka u pacjentów z ryzykiem krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego z powodu uszkodzenia śluzówki wywołanego stresem;
Fig. 2 oznacza wykres ilustrujący schemat zapisu pacjenta;
Fig. 3 oznacza wykres słupkowy ilustrujący pH żołądka zarówno przed jak i po podaniu roztworu omeprazolu; oraz
Fig. 4 oznacza wykres ilustrujący wartości pH żołądka po doustnym podaniu zarówno czekolady z lanzoprazolem jak i samego lanzoprazolu.
Ogólnie, niniejszy wynalazek odnosi się do kompozycji farmaceutycznej obejmującej inhibitor pompy protonowej oraz środek buforujący razem z jednym lub więcej aktywatorów komórek ściennych, albo bez. Choć niniejszy wynalazek można realizować na różne sposoby, w niniejszym omawia się kilka konkretnych postaci realizacji ze zrozumieniem, że niniejszy opis należy uznać jedynie za przykład założeń wynalazku, i w zamierzeniu nie ogranicza on wynalazku do zilustrowanych postaci realizacji.
Dla celów tego zgłoszenia, określenie „inhibitor pompy protonowej (PPI) będzie oznaczało każdy podstawiony benzimidazol posiadający aktywność farmakologiczną jako inhibitor H+, K+-ATP-azy, włączając, lecz bez ograniczania, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, dontoprazol, perprazol, (s-omeprazol magnezowy), habeprazol, ranzoprazol, pariprazol i leminoprazol w postaci obojętnej lub postaci soli, pojedynczego enancjomeru lub izomeru albo innej pochodnej, albo soli alkalicznej jej enancjomeru.
Kompozycja według wynalazku obejmuje suche preparaty inhibitorów pompy protonowej, roztwory i/lub zawiesiny wytworzone z tych preparatów. Jak stosuje się w niniejszym, określenia „zawiesina oraz „roztwór są wymienne między sobą i oznaczają roztwory i/lub zawiesiny podstawionych benzimidazoli.
Po wchłonięciu PPI (lub podaniu dożylnym) lek jest dostarczany z krwią do różnych tkanek i komórek organizmu, włączają c komórki ś cienne. Badania sugerują , ż e PPI wystę puje w postaci sł abej zasady i nie jest jonizowany, a przez to swobodnie przechodzi przez błony fizjologiczne, łącznie z bł onami komórkowymi komórek ś ciennych. Uważ a się , ż e niejonizowany PPI porusza się w części komórki ściennej wydzielającej kwas, kanaliku wydzielniczym. Po znalezieniu się w środowisku kwasowym kanalika wydzielniczego, PPI jest widocznie uwodorniony (jonizowany) i przekształcony w postać aktywną leku. Generalnie, jonizowane inhibitory pompy protonowej nie s ą zdolne do przenikania przez błony w podjednostce alfa pompy protonowej.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku obejmująca inhibitor pompy protonowej, taki jak omeprazol, lanzoprazol lub inny inhibitor pompy protonowej, i ich pochodne, może być stosowana do leczenia lub zapobiegania schorzeniom przewodu pokarmowego włączając, lecz bez ograniczenia aktywne wrzody dwunastnicy, wrzody żołądka, chorobę refluksu żołądkowo-jelitowego (GERD), ciężkie nadżerkowe zapalenia przełyku, słabo odpowiadający układowy GERD oraz patologiczne stany
PL 201 906 B1 nadmiernego wydzielania, takie jak zespół Zollinger Ellison. Leczenie tych stanów uzyskuje się przez podawanie pacjentowi skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
Inhibitor pompy protonowej podaje się i dawkuje zgodnie z dobrą praktyką medyczną, biorąc pod uwagę stan kliniczny poszczególnego pacjenta, miejsce i metodę podawania, rozkład podawania i inne czynniki znane praktykom medycyny. Określenie „skuteczna ilość oznacza, zgodnie z okolicznościami znanymi w technice, ilość PPI lub innego środka skutecznie uzyskującego efekt farmakologiczny lub polepszenie terapeutyczne bez niepożądanych szkodliwych skutków ubocznych, włączając lecz bez ograniczania, wzrost pH żołądka, zmniejszenie krwawienia z przewodu pokarmowego, zmniejszenie potrzeby trasfuzji krwi, polepszenie współczynnika przeżycia, szybszy powrót do zdrowia, aktywację komórek ściennych, inhibicję H+, K+-ATP-azy lub polepszenie albo eliminację objawów oraz innych wskaźników wybranych, jako odpowiednie miary, przez fachowców.
Zakres dawkowania omeprazolu lub innych inhibitorów pompy protonowej, tak jak podstawione benzimidazole oraz ich pochodne, może wynosić od około < 2 mg/dzień do około 300 mg/dzień. Standardowe przybliżone dzienne dawkowanie wynosi zwykle 20 mg omeprazolu, 30 mg lanzoprazolu, 40 mg pantoprazolu, 20 mg rabeprazolu i farmakologicznie równoważne dawki następujących PPI: rabeprazolu, pariprazolu, dontoprazolu, ranzoprazolu, perprazolu, (s-omeprazolu magnezowego) oraz leminoprazolu.
Preparat farmaceutyczny inhibitorów pompy protonowej wykorzystywany w niniejszym wynalazku, można podawać pacjentowi doustnie lub dojelitowo. Można tego dokonać np. przez podanie roztworu przez sondę żołądkową (ng) lub inne rurki umieszczone na stałe w przewodzie pokarmowym. Aby uniknąć krytycznych niekorzyści związanych z podawaniem wielkich ilości wodorowęglanu sodu, roztwór PPI podaje się w pojedynczej dawce, która nie wymaga żadnego dodatkowego podawania wodorowęglanu czy wielkich ilości wodorowęglanu lub innego buforu po podaniu roztworu PPI, ani nie wymaga on wielkich ilości wodorowęglanu czy buforu w całości. Czyli, inaczej niż dla roztworów PPI oraz protokołów podawania z poprzedniego stanu techniki wymienionych powyżej, preparat według niniejszego wynalazku podaje się w pojedynczej dawce, która nie wymaga podawania wodorowęglanu ani przed, ani po podaniu PPI. Niniejszy wynalazek eliminuje potrzebę dodatkowych objętości wody i wodorowęglanu sodu przed i po dawce. Ilość wodorowęglanu podawanego przez podanie pojedynczej dawki według niniejszego wynalazku, jest mniejsza niż ilość podawanego wodorowęglanu zgodnie z opisem odniesień z poprzedniego stanu techniki cytowanych powyżej.
Kompozycję według wynalazku można wytworzyć w postaci płynnej.
Przykładowo, stężenie omeprazolu (Prilosec® AstraZeneca) w roztworze może mieć zakres wynoszący od około 0,4 mg/ml do około 10,0 mg/ml. Zalecane stężenie dla omeprazolu w roztworze ma zakres od około 1,0 mg/ml do około 4,0 mg/ml, przy czym stężenie 2,0 mg/ml jest standardowe. Dla lanzoprazolu (Prevacid® TAP Pharmaceuticals, Inc.) stężenie może mieć zakres od około 0,3 mg/ml do 10 mg/ml przy zalecanym stężeniu wynoszącym około 3 mg/ml.
Chociaż wodorowęglan sodu jest zalecanym środkiem buforującym wykorzystywanym w kompozycji według wynalazku do zabezpieczania PPI przed rozkładem przez kwas, można wykorzystać wiele innych słabych i mocnych zasad (i ich mieszanin). Dla celów tego zgłoszenia, „środek buforujący będzie oznaczać każdą farmaceutycznie odpowiednią słabą i silną zasadę (oraz ich mieszaniny), które po opracowaniu lub dostarczeniu z PPI (np. przed, w trakcie i/lub po), działają zasadniczo zapobiegając lub inhibitując rozkład PPI przez kwas żołądkowy wystarczająco, aby zabezpieczyć biodostępność podawanego PPI. Środek buforujący podaje się w ilości wystarczającej do zasadniczego uzyskania powyższego działania. Zatem, środek buforujący w obecności kwasu żołądkowego, musi jedynie podnieść pH żołądka wystarczająco do uzyskania adekwatnej biodostępności leku, aby mieć wpływ na działanie terapeutyczne.
W zwią zku z tym, przykł ady ś rodków buforują cych mogą obejmować , lecz bez ograniczania wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, wodorotlenek magnezu, mleczan magnezu, glukonian magnezu, wodorotlenek glinu, współosad wodorotlenku glinu/wodorowęglan sodu, mieszanina aminokwasu i buforu, mieszanina glicynianu glinu i buforu, mieszanina soli kwasowej aminokwasu oraz buforu oraz mieszanina soli alkalicznej aminokwasu i buforu. Dodatkowe środki buforujące mogą obejmować również cytrynian sodu, winian sodu, octan sodu, węglan sodu, polifosforan sodu, polifosforan potasu, pirofosforan sodu, pirofosforan potasu, wodorofosforan disodowy, wodorofosforan dipotasowy, fosforan trisodowy, fosforan tripotasowy, octan sodu, metafosforan potasu, tlenek magnezu, wodorotlenek magnezu, węglan magnezu, krzemian magnezu, octan wapnia, glicerofosforan wapnia, chlorek wapnia, wodorotlenek wapnia i inne sole wapniowe.
PL 201 906 B1
Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik doustnego płynu korzystnie obejmuje sól wodorowęglanową metalu grupy IA jako środek buforujący i można go sporządzić przez wymieszanie soli wodorowęglanowej metalu grupy IA, korzystnie wodorowęglanu sodu, z wodą. Stężenie soli wodorowęglanowej metalu grupy IA w kompozycji obejmuje generalnie zakres od około 5,0 procent do około 60,0 procent. Korzystnie, stężenie soli wodorowęglanowej metalu grupy IA obejmuje generalnie zakres od około 7,5 procent do około 10,0 procent. W zalecanej postaci realizacji niniejszego wynalazku, wodorowęglan sodu jest solą zalecaną i występuje w stężeniu wynoszącym około 8,4 procent.
Konkretniej, ilość wodorowęglanu sodu wynosząca 8,4% stosowana w kompozycji według wynalazku, stanowi w przybliżeniu 1 milirównoważnik (lub mmol) wodorowęglanu sodu na 2 mg omeprazolu, w zakresie wynoszącym około 0,2 milirównoważniki (mmole) do 5 milirównoważników (mmoli) na 2 mg omeprazolu.
W zalecanej postaci realizacji niniejszego wynalazku, dojelitowe cząstki omeprazolu otrzymuje się z kapsułek opóźnionego uwalniania (Prilosec® AstraZeneca). Alternatywnie, można stosować sproszkowany omeprazol. Dojelitowe cząstki omeprazolu miesza się z roztworem wodorowęglanu sodu (NaHCO3) (8,4%), który rozpuszcza otoczkę dojelitową i tworzy roztwór omeprazolu. Roztwór omeprazolu ma przewagę farmakokinetyczną w stosunku do standardowych uwalnianych w czasie kapsułek omeprazolu, obejmującą: (a) krótszy czas absorpcji leku (około 10 do 60 minut) po podaniu roztworu omeprazolu, w stosunku do około 1 do 3 godzin po podaniu peletek dojelitowych; (b) roztwór NaHCO3 zabezpiecza omeprazol przed rozkładem przez kwas przed absorpcją; (c) NaHCO3 działa jako środek zobojętniający kwas w czasie absorpcji omeprazolu; oraz (d) roztwór można podawać przez istniejącą sondę założoną na stałe, bez zatykania np. przez sondę nosowo-żołądkową lub inne sondy pokarmowe (czcze lub dwunastnicze), włączając rurki do karmienia będące cewnikami o małym otworze igły.
Poza tym, do roztworu można wprowadzać różne dodatki, w celu wzmocnienia jego stabilności, jałowości i izotoniczności. Dodatkowo można dodawać konserwanty, antyoksydanty, środki chelatujące i inne bufory, takie jak ambicyna. Jednakże badanie mikrobiologiczne pokazuje, że preparat ten posiada z natury aktywność przeciwdrobnoustrojową i przeciwgrzybiczną. Różne środki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwgrzybiczne, takie jak np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbowy i inne, mogą wzmocnić zabezpieczenie przed działaniem drobnoustrojów.
W wielu przypadkach, był oby po żądane wprowadzenie ś rodków izotonicznych np. cukrów, chlorku sodu i innych. Dodatkowo, pożądane jest stosowanie środków zagęszczających, takich jak metyloceluloza, w celu zmniejszenia wytrącania omeprazolu lub innych PPI lub ich pochodnych z zawiesiny.
Płynny roztwór doustny może dodatkowo obejmować środki zapachowe (np. czekoladowy, piwa korzennego lub arbuza) albo inne środki zapachowe stabilne przy pH 7 do 9, środki przeciw pienieniu (np. simetikon 80 mg, Mylicon®) oraz aktywatory komórek ściennych (omówione poniżej).
Niniejszy wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą omeprazol lub inny inhibitor pompy protonowej oraz jego pochodną, i co najmniej jeden środek buforujący w postaci wygodnej do przechowywania, przez co po umieszczeniu kompozycji w roztworze wodnym, kompozycja rozpuszcza się dając zawiesinę odpowiednią do podawania jelitowego podmiotowi. Kompozycja farmaceutyczna występuje w postaci stałej przed rozpuszczeniem lub zawieszeniem w roztworze wodnym. Omeprazol lub inne PPI oraz środek buforujący można uformować w tabletkę, kapsułkę, peletki lub granulki, metodami znanymi fachowcom.
Otrzymany roztwór omeprazolu jest stabilny w temperaturze pokojowej przez kilka tygodni i inhibituje wzrost bakterii i grzybów, jak ukazano w przykładzie X, poniżej. W rzeczywistości, jak ustalono w przykł adzie XIII, roztwór utrzymuje ponad 90% swej mocy przez 12 miesię cy. Zapewniaj ą c kompozycję farmaceutyczną zawierającą omeprazol lub inny PPI z buforem, w postaci stałej, którą później można rozpuścić lub zawiesić w przepisanej ilości roztworu wodnego, uzyskując żądane stężenie omeprazolu i buforu, koszty wytworzenia, transportu i przechowywania są bardzo obniżone, ponieważ nie przewozi się płynów (redukując ciężar i koszt) i nie ma potrzeby chłodzenia postaci stałej kompozycji lub roztworu. Po wymieszaniu otrzymany roztwór można stosować dostarczając dawkowanie pojedynczemu pacjentowi przez okres czasu, lub kilku pacjentom.
Jak wspomniano powyżej, preparaty można także produkować w postaciach skoncentrowanych, takich jak tabletki, tabletki do zawieszania i tabletki rozpuszczalne lub proszki, tak że podczas reakcji z wodą lub innym rozcieńczalnikiem, tworzy się postać wodna do podawania doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego.
PL 201 906 B1
Niniejsze tabletki farmaceutyczne lub inne stałe postacie dawkowania rozpadają się szybko w ś rodowisku wodnym i tworzą roztwór wodny PPI i ś rodka buforują cego, przy minimalnym wstrz ą saniu lub mieszaniu. Takie tabletki wykorzystują powszechnie dostępne materiały i uzyskują te i inne pożądane cele. Tabletki lub inne stałe postacie dawkowania zapewniają dokładne dawkowanie PPI, który może mieć małą rozpuszczalność w wodzie. Są one szczególnie użyteczne do podawania dzieciom i starszym oraz innym, w sposób, który jest znacznie bardziej akceptowany niż przełykanie lub żucie tabletki. Tabletki, które są wytwarzane, mają niską kruchość, czyniąc je łatwymi do transportu.
Określenie „tabletki do zawieszania jakie stosuje się w niniejszym opisie, odnosi się do prasowanych tabletek, które szybko rozpadają się po umieszczeniu w wodzie i są łatwe do rozproszenia, tworząc zawiesinę zawierającą dokładną dawkę PPI. Tabletki do zawieszania obejmują, w połączeniu, terapeutyczną ilość PPI, środka buforującego i środka ułatwiającego rozpraszanie. Szczególniej, tabletki do zawieszania mogą obejmować około 20 mg omeprazolu i około 1-20 milirównoważników wodorowęglanu sodu.
Kroskarmeloza sodowa jest znanym środkiem ułatwiającym rozpraszanie dla preparatów tabletkowych i jest dostępna od FMC Corporation, Filadelfia, Pa pod znakiem handlowym Ac-Di-Sol®. Jest ona często mieszana w prasowanych preparatach tabletkowych, albo pojedynczo, albo w połączeniu z celulozą mikrokrystaliczną , w celu uzyskania szybkiego rozpadu tabletki.
Celuloza mikrokrystaliczna sama lub obrabiana razem z innymi składnikami, jest także powszechnym dodatkiem do prasowanych tabletek, i jest dobrze znana ze swej zdolności do poprawiania możliwości prasowania trudnych do sprasowania materiałów do tabletek. Jest ona dostępna na rynku pod nazwą handlową Avicel®. Wykorzystuje się dwa różne produkty Avicel®, Avicel® PH, który jest celulozą mikrokrystaliczną oraz Avicel® AC-815, wspólnie opracowanej, suszonej przez rozpryskanie pozostałości celulozy mikrokrystalicznej i kompleksu wapnia i alginianu sodowego, w którym stosunek wapnia do sodu wynosi około 0,40:1 do około 2,5:1. Chociaż AC-815 składa się z 85% celulozy mikrokrystalicznej (MCC) oraz 15% kompleksu wapnia i alginianu sodu, dla celów niniejszego wynalazku stosunek ten może się zmieniać od około 75% MCC do 25% alginianu, do około 95% MCC do 5% alginianu. W zależności od poszczególnego preparatu i składnika aktywnego, te dwa składniki mogą występować w ilościach w przybliżeniu równych albo w ilościach nierównych, i oba mogą być zawarte w od około 10% do około 50% wagowych tabletki.
Kompozycja tabletki do zawieszania może zawierać, oprócz składników opisanych powyżej, inne składniki często stosowane w tabletkach farmaceutycznych, włączając środki zapachowe, środki słodzące, środki wspomagające płynięcie, środki poślizgowe lub inne powszechne adiuwanty tabletek, jak będzie widoczne dla fachowców. Można wykorzystywać inne środki ułatwiające rozpraszanie, takie jak krospowidon i glikolan skrobi, choć kroskarmeloza sodowa jest zalecana.
Oprócz tabletki do zawieszania, stały preparat może występować w postaci proszku, tabletki, kapsułki lub innej odpowiedniej, stałej postaci dawkowania (np. postaci paletki lub tabletki musującej, opłatka lub proszku), które tworzą roztwór w obecności rozcieńczalnika lub po zjedzeniu. Przykładowo woda w wydzielinach żołądka lub woda, którą używa się do przełknięcia stałej postaci dawkowania, może służyć jako wodny rozcieńczalnik.
Prasowane tabletki są stałymi postaciami dawkowania sporządzanymi przez zagęszczenie preparatu zawierającego składnik aktywny i zaróbki wybrane w celu ułatwienia obrobienia i poprawienia właściwości produktu. Określenie „tabletka prasowana generalnie odnosi się do płaskiej, niepowlekanej tabletki do pobierania doustnego, sporządzonej przez pojedyncze sprasowanie lub przez pobieranie do wstępnego zagęszczenia, po którym następuje końcowe prasowanie.
Takie stałe postacie można produkować w sposób dobrze znany w technice. Postacie tabletek mogą zawierać np. jeden lub więcej spośród laktozy, mannitolu, skrobi kukurydzianej, skrobi ziemniaczanej, celulozy mikrokrystalicznej, akacji, żelatyny, koloidalnego ditlenku krzemu, kroskarmelozy sodowej, talku, stearynianu sodu, kwasu stearynowego i innych zaróbek, środków barwiących, rozcieńczalników, środków buforujących, środków zwilżających, konserwantów, środków zapachowych i farmaceutycznie zgodnych nośników. Procesy produkcyjne mogą wykorzystywać jeden lub połączenie czterech ustalonych metod: (1) mieszanie na sucho; (2) bezpośrednie prasowanie; (3) mielenie; oraz (4) granulowanie bez udziału wody. Lachman i inni, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Takie tabletki mogą także zawierać błonki powlekające, które korzystnie rozpuszczają się po pobraniu doustnym lub po zetknięciu z rozcieńczalnikiem.
Nieograniczające przykłady środków buforujących, które można wykorzystać w takich tabletkach, obejmują wodorowęglan sodu, sole metali ziem alkalicznych, takie jak węglan wapnia, wodoroPL 201 906 B1 tlenek wapnia, mleczan wapnia, glicerofosforan wapnia, octan wapnia, węglan magnezu, wodorotlenek magnezu, krzemian magnezu, glinian magnezu, wodorotlenek glinu lub wodorotlenek glinowo-magnezowy. Szczególnie użyteczną solą metalu ziem alkalicznych do sporządzania tabletek zobojętniających kwas, jest węglan wapnia.
Przykładem soli metali ziem alkalicznych o niskiej gęstości, użytecznej do sporządzania granulek według niniejszego wynalazku jest bardzo lekki węglan wapnia dostępny od Specialty Minerals Inc., Adams, Me. Gęstość bardzo lekkiego węglanu wapnia przed obróbką, wynosi około 0,37 g/ml.
Granule stosowane do sporządzania tabletek, są wykonane albo przez suszenie przez rozpryskanie albo wstępne zagęszczanie materiałów wyjściowych. Przed uformowaniem w granule za pomocą obu procesów, gęstość soli metali ziem alkalicznych, sięga od około 0,3 g/ml do około 0,55 g/ml, korzystnie około 0,35 g/ml do około 0,45 g/ml, nawet jeszcze korzystniej około 0,37 g/ml do około 0,42 g/ml.
Poza tym, kompozycję według wynalazku można wyprodukować z wykorzystaniem związków mikronizowanych zamiast granulek czy proszku. Mikronizacja jest procesem, w którym zmniejsza się wielkość stałych cząstek leku. Ponieważ szybkość rozpuszczania jest bezpośrednio proporcjonalna do wielkości powierzchni ciała stałego, a redukcja wielkości cząstki zwiększa powierzchnię, redukcja wielkości cząstki zwiększa szybkość rozpuszczania. Chociaż mikronizacja powoduje zwiększenie powierzchni, prawdopodobnie powodując zlepianie cząstek, co może zmniejszyć zalety mikronizacji oraz jest drogim etapem produkcji, ma ona duże znaczenie dla szybkości rozpuszczania leków stosunkowo rozpuszczalnych w wodzie, takich jak omeprazol i inne inhibitory pompy protonowej.
Zestaw do podawania, ułatwiający mieszanie i podawanie Np. miesięczny zapas proszku lub tabletek np. można opakować z oddzielnym miesięcznym zapasem rozcieńczalnika i plastikowym kubeczkiem odmierzającym, wielokrotnego użytku. Konkretnie, opakowanie mogłoby zawierać trzydzieści (30) tabletek do zawieszania, zawierających 20 mg omeprazolu każda, 1 litr 8,4% roztworu wodorowęglanu sodu oraz kubeczek odmierzający o objętości 30 ml. Użytkownik umieszcza tabletkę w pustym kubeczku do odmierzania, napeł nia go wodorowę glanem sodu do miarki oznaczającej 30 ml, czeka na rozpuszczenie (można stosować lekkie poruszanie lub mieszanie), a następnie pobiera zawiesinę. Fachowiec oceni, że takie zestawy mogą zawierać wiele różnych odmian powyższych składników. Przykładowo, jeśli tabletki lub proszek są tak skomponowane, że zawierają PPI i środek buforujący, rozcieńczalnikiem może być woda, wodorowęglan sodu lub inny zgodny rozcieńczalnik, a kubeczek odmierzający może być większy niż 30 ml. Również, takie zestawy mogą być pakowane w postaci jednostki dawkowania albo jako zestawy tygodniowe, miesięczne, roczne itd.
Chociaż tabletki są przede wszystkim przeznaczone do postaci dawkowania zawiesiny, granulki stosowane do wykonania tabletek można także stosować do sporządzania szybko rozpadających się tabletek do żucia, pastylek, opłatków lub tabletek do połykania. Zatem, preparaty pośrednie jak również proces wytwarzania ich zapewniają dodatkowe możliwości stosowania kompozycji według wynalazku.
Tabletki musujące i proszki również mogą być sporządzane. Sole musujące stosuje się do rozpraszania leków w wodzie do podawania doustnego. Sole musujące to granulki lub gruby proszek zawierający środek leczniczy w suchej mieszaninie, złożonej zwykle z wodorowęglanu sodu, kwasu cytrynowego i kwasu winowego. Po dodaniu soli do wody, kwasy i zasady reagują uwalniając gazowy ditlenek węgla, powodując przez to „musowanie.
Wybór składników dla granulek musujących zależy zarówno od wymagań procesów produkcyjnych jak i konieczności wykonania preparatu, który łatwo rozpuszcza się w wodzie. Dwoma koniecznymi składnikami są co najmniej jeden kwas i co najmniej jedna zasada. Zasada uwalnia ditlenek węgla podczas reakcji z kwasem. Przykładami takich kwasów są, lecz bez ograniczania, kwas winowy i kwas cytrynowy. Korzystnie, kwasem jest połączenie zarówno kwasu winowego jak i kwasu cytrynowego. Przykładami zasad są, lecz bez ograniczania, węglan sodu, wodorowęglan potasu i wodorowęglan sodu. Korzystnie zasadą jest wodorowęglan sodu, a musująca kombinacja ma pH wynoszące około 6,0 lub wyżej.
Sole mogą obejmować korzystnie następujące składniki, które właściwie powodują musowanie: wodorowęglan sodu, kwas cytrynowy i kwas winowy. Po dodaniu do wody kwasy i zasada reagują uwalniając ditlenek węgla, powodując musowanie. Należy zauważyć, że można użyć każdej kombinacji kwas-zasada, która powoduje uwalnianie ditlenku węgla, zamiast kombinacji wodorowęglanu sodu i kwasów cytrynowego i winowego, tak dł ugo jak składniki są odpowiednie do stosowania farmaceutycznego, i dają pH wynoszące około 6,0 lub wyżej.
PL 201 906 B1
Należy zauważyć, że do zobojętnienia 1 cząsteczki kwasu cytrynowego potrzebne są 3 cząsteczki NaHCO3 (wodorowęglanu sodu), a do zobojętnienia 1 cząsteczki kwasu winowego potrzeba 2 cząsteczek NaHCO3. Pożądane jest, aby przybliżony stosunek składników był następujący: kwas cytrynowy:kwas winowy: wodorowęglan sodu = 1:2:3,44 (wagowo). Ten stosunek może się zmieniać i dalej powodować efektywne uwalnianie ditlenku wę gla. Przykładowo, stosunki wynoszą ce około 1:0:3 lub 0:1:2 są także efektywne.
Sposób wytwarzania granulek musujących może wykorzystywać trzy podstawowe procesy: granulacja na mokro i na sucho oraz fuzja. Metodę łączenia stosuje się do wytwarzania najbardziej komercyjnych proszków musujących. Należy zauważyć, że choć metody te są przeznaczone do wytwarzania granulek, można także wytwarzać preparaty soli musujących w postaci tabletek, zgodnie z dobrze znaną technologią z poprzedniego stanu techniki dla wytwarzania tabletek.
Granulacja na mokro jest najstarszą metodą wytwarzania granulek. Poszczególne etapy procesu granulacji na mokro obejmują mielenie i przesiewanie składników; mieszanie suchego proszku; gromadzenie wilgotnej masy; granulacja; oraz końcowe rozdrabnianie.
Granulacja na sucho obejmuje prasowanie mieszaniny proszkowej w zgrubne tabletki lub „bryłki na wysokowydajnej tabletkarce obrotowej. Bryłki rozbija się następnie w cząstki granulek przez operację rozdrabniania, zwykle przez przepuszczanie przez granulator oscylacyjny. Poszczególne etapy obejmują mieszanie proszków; prasowanie (zbrylanie); oraz rozdrabnianie (zmniejszanie bryłek lub granulacja). W żadnym etapie nie bierze udziału żaden środek wiążący wodę lub wilgoć.
Metoda fuzji jest najbardziej polecaną metodą wytwarzania granulek. W tej metodzie etap prasowania (zbrylania) z procesu granulacji na sucho, jest wyeliminowany. Zamiast tego, proszki ogrzewa się w piecu lub innym odpowiednim źródle ciepła.
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że pewne związki, takie jak czekolada, wapń i wodorowęglan sodu oraz inne substancje alkaliczne, stymulują komórki ścienne i wzmacniają aktywność farmakologiczną podawanych PPI. Dla celów tego zgłoszenia, „aktywator komórek ściennych będzie oznaczać każdy związek lub mieszaninę związków posiadający taki wpływ stymulujący, włączając, lecz bez ograniczania, czekoladę, wodorowęglan sodu, wapń (np. węglan wapnia, glikonian wapnia, wodorotlenek wapnia, octan wapnia i glicerofosforan wapnia), olejek mięty pieprzowej, olejek miętowy, kawę, herbatę i kolę (nawet pozbawioną kofeiny), kofeinę, teofilinę, teobrominę i aminokwasy (szczególnie aromatyczne aminokwasy, takie jak fenyloalanina i tryptofan) oraz ich połączenia oraz ich sole.
Takie aktywatory komórek ściennych podaje się w ilości wystarczającej do wytworzenia żądanego efektu stymulacji bez powodowania niechcianych skutków ubocznych u pacjentów. Przykładowo, czekoladę w postaci surowego kakao, podaje się w ilości wynoszącej około 5 mg do 2,5 g na dawkę 20 mg omeprazolu (lub równoważnika dawki farmakologicznej innego PPI). Dawka aktywatora podawana ssakowi, zwłaszcza człowiekowi w kontekście niniejszego wynalazku, powinna być wystarczająca do wywołania odpowiedzi terapeutycznej (czyli wzmocnienia wpływu PPI) w stosunku w odpowiedniej ramie czasowej. Dawka zostanie określona na podstawie siły poszczególnych wykorzystanych kompozycji i stanu osoby, jak również ciężaru ciała leczonej osoby. Wielkość dawki będzie także określana na podstawie występowania, charakteru i rozległości szkodliwych skutków ubocznych, które mogą towarzyszyć podawaniu poszczególnej kompozycji.
Przybliżone efektywne zakresy dla różnych aktywatorów komórek ściennych na dawkę 20 mg omeprazolu (lub równoważnej dawki innego PPI) są następujące:
Czekolada (surowe kakao)
Wodorowęglan sodu
Węglan wapnia
Glukonian wapnia
Mleczan wapnia
Wodorotlenek wapnia
Octan wapnia
Glicerofosforan wapnia
Olejek mięty pieprzowej (sproszkowany) Olejek miętowy (sproszkowany)
Kawa Herbata Kola Kofeina 5 mg do 2,5 g milirównoważ ników do 25 milirównoważ ników 1 mg do 1,5 g 1 mg do 1,5 g 1 mg do 1,5 g 1 mg do 1,5 g 0,5 mg do 1,5 g 0,5 mg do 1,5 g 1 mg do 1 g mg do 1 g ml do 240 ml ml do 240 ml ml do 240 ml
0,5 mg do 1,5 g
PL 201 906 B1
Teofilina
Teobromina
Fenyloalanina
Tryptofan
0,5 mg do 1,5 g 0,5 mg do 1,5 g 0,5 mg do 1,5 g 0,5 mg do 1,5 g
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki są dobrze znane fachowcom. Wybór nośnika będzie określany częściowo, zarówno na podstawie poszczególnej kompozycji jak i na podstawie metody stosowanej do podawania kompozycji. W związku z tym, istnieje wiele odpowiednich preparatów kompozycji farmaceutycznych.
P r z y k ł a d I
A. Tabletki omeprazolu do zawieszania szybko rozpadające się.
Sporządza się tabletkę szybko rozpadającą się, w następujący sposób: 300 g kroskarmelozy sodowej dodaje się do wirnika szybko mieszanej zlewki zawierającej 3,0 kg wody dejonizowanej. Tę zawiesinę miesza się przez 10 minut. Omeprazol 90 g (sproszkowany) umieszcza się w misce mieszalnika Hobart. Po wymieszaniu, zawiesinę kroskarmelozy sodowej dodaje się powoli do omeprazolu w misce mieszalnika, tworząc granulację, którą następnie umieszcza się na tacach i suszy w temperaturze 70°C przez trzy godziny. Suche granule umieszcza się następnie w blenderze i dodaje do niego 1500 g Avicel® AC-815 (85% celulozy mikrokrystalicznej opracowanej wspólnie z 15% kompleksu wapnia i alginianu sodowego) i 1500 g Avicel® PH-302 (celuloza mikrokrystaliczna). Po dokładnym wymieszaniu tej mieszaniny dodaje się 35 g stearynianu magnezu i miesza przez 5 minut. Otrzymaną mieszaninę prasuje się w tabletki na standardowej tabletkarce (Hata HS). Tabletki te mają średni ciężar wynoszący około 1,5 g i zawierają około 20 mg omeprazolu. Tabletki te mają niską kruchość i krótki czas rozpadu. Preparat ten może być rozpuszczany w roztworze wodnym zawierającym środek buforujący do natychmiastowego podawania doustnego.
Alternatywnie, tabletkę do zawieszania można przełknąć w całości z roztworem środka buforującego. W obu przypadkach, zalecanym roztworem jest 8,4% wodorowęglan sodu. Jako dodatkową alternatywę, proszek wodorowęglanu sodu (około 975 mg na 20 mg dawkę omeprazolu lub równoważną ilość innego PPI) komponuje się bezpośrednio do tabletki. Takie tabletki rozpuszcza się następnie w wodzie lub 8,4% wodorowęglanie sodu albo połyka w całości z wodnym rozcieńczalnikiem.
B. Preparat tabletki 10 mg.
Omeprazol 10 mg (albo lanzoprazol albo pantoprazol lub inny PPI w równoważnej ilości)
Mleczan wapnia 175 mg
Glicerofosforan wapnia 175 mg
Wodorowęglan sodu 250 mg
Aspartam wapniowy (fenyloalanina) 0,5 mg Koloidalny ditlenek krzemu 12 mg
Skrobia kukurydziana 15 mg
Kroskarmeloza sodowa 12 mg
Dekstroza 10 mg
Mięta pieprzowa 3 mg
Maltodekstryna 3 mg
Mannitol 3 mg
Skrobia wstępnie zżelowana 3 mg
C. Preparat tabletki 20 mg.
Omeprazol 20 mg (albo lanzoprazol albo pantoprazol lub inny PPI w równoważ nej iloś ci)
Mleczan wapnia 175 mg
Glicerofosforan wapnia 175 mg
Wodorowęglan sodu 250 mg
Aspartam wapniowy (fenyloalanina) 0,5 mg Koloidalny ditlenek krzemu 12 mg
Skrobia kukurydziana 15 mg
Kroskarmeloza sodowa 12 mg
PL 201 906 B1
Dekstroza 10 mg
Wodorotlenek wapnia 10 mg
Mięta pieprzowa 3 mg
Maltodekstryna 3 mg
Mannitol 3 mg
Skrobia wstępnie zżelowana 3 mg
D.Tabletka do szybkiego rozpuszczania
Omeprazol 20 mg
(albo lanzoprazol albo pantoprazol
lub inny PPI w równoważnej ilości)
Mleczan wapnia 175 mg
Glicerofosforan wapnia 175 mg
Wodorowęglan sodu 500 mg
Kroskarmeloza sodowa 50 mg
Wodorotlenek wapnia 12 mg
E. Proszek do regeneracji do stosowania doustnego (lub przez sondę
Omeprazol 20 mg
(albo lanzoprazol albo pantoprazol
lub inny PPI w równoważnej ilości)
Mleczan wapnia 175 mg
Glicerofosforan wapnia 175 mg
Wodorowęglan sodu 500 mg
Wodorotlenek wapnia 50 mg
Gliceryna 200 mg
F. Preparat tabletki 10 mg.
Omeprazol 10 mg
(albo lanzoprazol albo pantoprazol
lub inny PPI w równoważ nej ilości )
Mleczan wapnia 175 mg
Glicerofosforan wapnia 175 mg
Wodorowęglan sodu 250 mg
Glikol polietylenowy 20 mg
Kroskarmeloza sodowa 12 mg
Mięta pieprzowa 3 mg
Krzemian magnezu 1 mg
Stearynian magnezu 1 mg
G. Preparat tabletki 10 mg.
Omeprazol 10 mg
(albo lanzoprazol albo pantoprazol
lub inny PPI w równoważ nej iloś ci)
Mleczan wapnia 200 mg
Glicerofosforan wapnia 200 mg
Wodorowęglan sodu 400 mg
Kroskarmeloza sodowa 12 mg
Skrobia wstępnie zżelowana 3 mg
P r z y k ł a d II
Standardowa tabletka PPI i środka buforującego.
Sporządzono dziesięć (10) tabletek stosując standardową tabletkarkę, przy czym każda tabletka zawierała okło 20 mg omeprazolu i około 975 mg wodorowęglanu sodu jednorodnie rozproszonego w tabletce. Aby przetestować szybkość rozpuszczania tabletek, każ d ą dodano do 60 ml wody. Stosując wcześniej przygotowany płynny omeprazol/roztwór wodorowęglanu sodu jako porównanie wizualne, zaobserwowano, że każda tabletka uległa całkowitemu rozproszeniu w ciągu poniżej trzech (3) minut.
PL 201 906 B1
Inne badanie przy użyciu tabletek wykonanych zgodnie z tym przykładem, oceniało bioaktywność tabletek u pięciu (5) dorosłych pacjentów objętych intensywną opieką. Każdemu podmiotowi podano jedną tabletkę przez ng z małą ilością wody i monitorowano pH aspiratu przy użyciu miarki papierowej. pH dla każdego pacjenta oceniano przez 6 godzin i pozostawało powyżej 4, pokazując w ten sposób korzyść terapeutyczną tabletek u tych pacjentów.
Tabletki sporządzono także przez wywiercenie środka tabletek wodorowęglanu USP 975 za pomocą noża. Większość usuniętego proszku wodorowęglanu sodu utarto potem z zawartością 20 mg kapsułki Prilosec® i otrzymaną mieszaninę upakowano następnie do otworu w tabletce i uszczelniono gliceryną.
P r z y k ł a d III
Tabletka z centralnym rdzeniem PPI
Sporządzono tabletki w dwuetapowym procesie. Najpierw formuje się około 20 mg omeprazolu w tabletkę, jaka w technice znana jest jako rdzeń centralny. Po drugie, stosuje się około 975 wodorowęglanu sodu USP do jednorodnego otoczenia centralnego rdzenia zewnętrznej zabezpieczającej otoczki z wodorowęglanu sodu. Zarówno centralny rdzeń jak i otoczkę zewnętrzną sporządza się przy użyciu standardowych środków wiążących i innych zaróbek, tworząc ukończoną farmaceutycznie dopuszczalną tabletkę.
P r z y k ł a d IV
Tabletki i granulki musujące
Granulki z 20 mg kapsułek Prilosec® opróżniono do moździerza i ucierano tłuczkiem na drobny proszek. Następnie proszek omeprazolowy rozcieńczono geometrycznie z około 958 mg wodorowęglanu sodu USP, około 832 mg kwasu cytrynowego USP i około 312 mg węglanu potasu USP, tworząc homogeniczną mieszaninę musującego proszku omeprazolu. Proszek ten dodano następnie do około 60 ml wody, gdzie proszek reagował z wodą wywołując musowanie. Musujący roztwór otrzymano z omeprazolu i zasadniczo z zobojętniających kwas cytrynianu sodu i cytrynianu potasu. Następnie roztwór podawano doustnie dorosłemu podmiotowi męskiemu i mierzono pH żołądka przy użyciu papierka pHydrion. Wyniki były następujące:
Przedział czasu Zmierzone pH
Tuż po dawce 2 godzinę po dawce 7 godziny po dawce 6 godziny po dawce 6 godzin po dawce 5 godzin po dawce 4
Fachowiec z dziedziny farmacji oceni, że proszki luzem można produkować stosując powyższe proporcje składników, oraz że proszek można prasować w tabletki przy użyciu standardowych środków wiążących i zaróbek. Takie tabletki miesza się potem z wodą, aby aktywować środki musujące i utworzyć żądany roztwór. Poza tym, omeprazol mo ż na zastą pić lanzoprazolem 30 mg (lub równoważną dawką innego PPI).
Proszki i tabletki musujące można alternatywnie opracowywać przez wykorzystanie powyższej mieszaniny, lecz dodając dodatkowe 200 mg wodorowęglanu sodu USP, aby utworzyć roztwór o wyższym pH. Dodatkowo, zamiast nadmiaru 200 mg wodorowęglanu sodu można użyć 100 mg glicerofosforanu wapnia lub 100 mg mleczanu wapnia. Można dodawać także ich połączenia.
P r z y k ł a d V
Preparaty aktywatora komórek ściennych „Choco-Base™ i skuteczność.
Dzieci są dotknięte chorobą refluksu żołądkowo-przełykowego (GERD) z nietypowymi objawami. Wiele z tym nietypowych objawów jest trudnych do kontrolowania lekami tradycyjnymi, takimi jak antagoniści H2, cisapryd lub sukralfat. PPI skuteczniej kontrolują pH żołądka oraz objawy GERD, niż inne środki. Jednakże PPI są niedostępne w postaciach dawkowania, łatwych do podawania małym dzieciom. Zajmując się tym problemem, zgłaszający zastosował omeprazol lub lanzoprazol w buforowanej zawiesinie czekolady (Choco-Base) u dzieci z objawami GERD.
Zgłaszający przeprowadził retrospektywną ocenę dzieci z GERD przypisanych do University of Missouri-Columbia od 1995 do 1998, które otrzymywały leczenie doświadczalną zawiesiną omeprazolu lub lanzoprazolu Choco-Base, opracowaną zgodnie z preparatem 1, ustalonym poniżej. Zebrano dane o wszystkich pacjentach, z wykorzystaniem informacji wystarczających do wyciągnięcia wniosków o leczeniu przed i po dawkowaniu (zwykle > 6 miesięcy). 25 pacjentów spełniło kryteria tej oce20
PL 201 906 B1 ny. Zakres wiekowy wynosił od kilku tygodni do ponad 5 lat. Większość pacjentów miało historię licznych, zakończonych niepowodzeniem prób zmniejszenia skutków GERD. Historie leczenia wskazywały wiele prób z różnymi lekami.
Pierwszy badacz przejrzał wszystkie karty pod względem jednorodności zbioru danych. Jeśli w kartach uniwersytetu dostępne były dane niewystarczające, czyniono próby przeglądu kart w miejscowych przychodniach pierwszego kontaktu, pod kątem uzupełnienia danych. Jeśli informacje były wciąż niedostępne do przeglądu, podejmowano próby kontaktu z rodziną w celu uzupełnienia. Jeśli dane były wciąż niedostępne, pacjenta uznawano za nie odpowiedniego do oceny.
Karty pacjentów przeglądano szczegółowo. Zanotowanymi danymi były data rozpoczęcia terapii, data zakończenia terapii i każdy powód zakończenia terapii inny niż odpowiedź na leczenie. Zapisywano także sytuację demograficzną pacjenta, jak również wszystkie inne choroby. Choroby podzielono ogólnie na te, które są związane, lub zaostrzają GERD oraz te, które nie zaostrzają.
Karty pacjentów badano pod względem dowodów odpowiedzi na terapię. Ponieważ była to w większości populacja odesłana, przegląd retrospektywny, ocena ilościowa objawów opierała się o wyniki, wizyty w przychodniach i wizyty ED były trudne. Zatem zgłaszający zbadał karty pod względem dowodów całościowej zmiany objawów pacjenta. Konkretnie, każde dane wskazujące poprawę, spadek lub brak zmiany były badane i zapisywane.
Wyniki.
Całkowita liczba 33 pacjentów pediatrycznych do dziś była leczona wyżej opisaną zawiesiną w University of Missouri-Columbia. Z 33 pacjentów, 9 wyłączono z badania, wszystkich na podstawie niewystarczających danych o rozpoczęciu, trwaniu i zakończeniu leczenia terapią PPI. Pozostało 24 pacjentów z danymi wystarczającymi, aby wyciągnąć wnioski.
Z 24 pozostałych pacjentów, było 18 chłopców i 6 dziewczynek. Zakres wiekowy przy wprowadzeniu terapii PPI wynosił od 2 tygodni do 9 lat. Mediana wieku na starcie terapii wynosiła 26,5 miesiąca [średnia z 37 miesięcy]. Wcześniej, refluks dokumentowano zwykle przez endoskopię i potwierdzano przez sondowanie pH. Później, sondę pH zarzucono i endoskopia była jedyną metodą dokumentowania refluksu, zazwyczaj w czasie następnej operacji (najczęściej T-rurek lub wycięcia migdałków). Siedmiu pacjentów miało GERD potwierdzony przez sondę pH, podczas gdy u 18 refluks potwierdzono przez endoskopię, włączając wszystkich ośmiu, którym wykonano sondowanie pH (patrz wykresy 1 i 2 poniżej). Refluks zdiagnozowano na podstawie endoskopii najczęściej przez obłożenie ścianki tchawicy, przy czym u kilku pacjentów odkryto obłożenie krtaniowe i gardłowe. Sześciu pacjentów nie miało udokumentowanego GERD ani przez pH ani endoskopię, lecz spróbowano leczenia PPI na podstawie samych objawów.
Określono poprzednią historię medyczną w każdej karcie. Dziesięcioro pacjentów posiadało diagnozy związane z refluksem. Były to najczęściej porażenie mózgowe, przedwczesne dojrzenie oraz sekwencja Pierre Robin. Inne diagnozy to choroba Charcot-Marie-Tooth, zespół Velocardiofacial, zespół Down'a i zespół De George'a. Określono także historię medyczną nie odnoszącą się do refleksu i zapisano oddzielnie (patrz tablica 2 poniżej).
Pacjentami byli, ogólnie, pacjenci odesłani z miejscowych klinik praktyki rodzinnej, od pediatrów lub innych profesjonalistów opieki pediatrycznej. Większość pacjentów odsyłano do ENT z powodu problemów z górnymi drogami oddechowymi, zapalenia zatok lub powracającego/przewlekłego zapalenia ucha środkowego, które były oporne na terapię, jak opisał lekarz pierwszego kontaktu. Objawy i oznaki najczęściej znajdowane u pacjentów był y zapisywane i kontrolowane. Wszystkie oznaki i objawy podzielono na sześć głównych kategorii: (1) nosowe; (2) otologiczne; (3) oddechowe; (4) żołądkowo-jelitowe; (5) związane ze snem; i (6) inne. Najpowszechniejsze problemy zaliczały się do jednej lub wszystkich z pierwszych 3 kategorii (patrz tablica 1 poniżej).
Większość pacjentów leczono w przeszłości, stosując terapię w postaci przeciwbiotyków, steroidów, leków na astmę i innych środków leczniczych stosownych do diagnozy. Poza tym, dziewięcioro pacjentów w przeszłości była poddana terapii refluksu, najczęściej w postaci konserwatywnej terapii, takiej jak podniesienie głowy łóżka o 30°, unikanie przekąsek wieczornych, unikanie napojów kofeinowych, jak również cisapryd i ranitydyna (patrz wykres 3 poniżej).
Zawiesiną inhibitora pompy protonowej stosowaną w tej grupie pacjentów, była zawiesina Choco-Base albo lanzoprazolu albo omeprazolu. Dawkowanie było bardzo jednorodne przy czym pacjenci otrzymywali dawki wynoszące 10 lub 20 mg omeprazolu i 23 mg lanzoprazolu. Początkowo, w kwietniu 1996, gdy po raz pierwszy zastosowano terapię, użyto 10 mg omeprazolu. W tej wczesnej fazie było 3 pacjentów, których leczono początkowo doustnie 10 mg omeprazolu dziennie. Następnie
PL 201 906 B1 wszystkim trzem zwiększono dawkę albo do 20 mg doustnie dziennie, albo 23 mg dziennie lanzoprazolu. Wszyscy pozostali pacjenci dostawali dzienne leczenie albo 20 mg omeprazolu albo 23 mg lanzoprazolu, z wyjątkiem jednego przypadku, gdzie stosowano 30 mg lanzoprazolu. Pacjenci byli poinstruowani o pobieraniu swych dawek raz dziennie, korzystnie w nocy, w większości przypadków. Wszystkie zawiesiny były napełniane przez University of Missouri Pharmacy w Green Meadows. Pozwalało to na śledzenie zużycia poprzez dane o napełnianiu.
Większość pacjentów odpowiadało korzystnie i tolerowało dawkowanie raz dziennie zawiesiny inhibitora pompy protonowej w postaci Choco-Base. U dwóch pacjentów udokumentowano szkodliwe skutki uboczne związane ze stosowaniem zawiesiny PPI. U jednego pacjenta, matka stwierdziła zwiększone odbijanie się i niestrawność, które uznano za związane z niepowodzeniem leczenia. Drugi pacjent miał małe ilości krwawego stolca, według matki. Pacjentowi temu nigdy nie zbadano stolca, ponieważ krew w jego stolcu ustąpiła natychmiast po zaprzestaniu terapii, bez dodatkowych następstw. Innych 23 pacjentów nie miało udokumentowanych szkodliwych skutków ubocznych.
Pacjentów podzielono na ogólne kategorie, na podstawie przeglądu zapisów klinicznych oraz przeglądu kart: (1) z poprawą; (2) bez zmian; (3) bez powodzenia; oraz (4) bez wniosków. Z 24 pacjentów o danych wystarczających do wykorzystania, 18 wykazywało poprawę objawów podczas trwania terapii PPI [72%]. Siedmioro, którzy nie odpowiedzieli, analizowano i pogrupowano. Troje wykazywało brak zmian w objawach oraz danych klinicznych podczas terapii, jeden narzekał na pogorszenie objawów podczas terapii, jeden pacjent był leczony profilaktycznie do operacji, a dwoje zaprzestało terapii tuż po jej rozpoczęciu (patrz wykres 4). Odsuwając przypadki, w których terapii zaprzestano przed wyciągnięciem wniosków i przypadek, w którym terapia PPI miała miejsce z powodów czysto profilaktycznych, pozostaje (17/21) 81% pacjentów, którzy odpowiedzieli na zawiesinę Choco-Base. Oznacza to, że 19% (4/21) pacjentów nie otrzymało widocznej korzyści z terapii PPI. Z wszystkich tych pacjentów tylko 4% narzekało na pogorszenie objawów, a skutki uboczne wynosiły 4% (1/21) i był a to mał a ilość krwi w stolcu, która cał kowicie zanikł a po zaprzestaniu terapii.
GERD w populacji pediatrycznej jest stosunkowo powszechny, dotykając prawie 50% noworodków. Mimo, że większość niemowląt wyrasta z fizjologicznego refluksu, refluks patologiczny wciąż dotyka około 5% wszystkich dzieci w czasie dzieciństwa. Ostatnie poważne dane wskazały refluks jako czynnik etiologiczny w obszarach pozaprzełykowych. GERD przypisano zapaleniu zatok, próchnicy zębów, zapaleniu ucha środkowego, astmie, bezdechowi, rozbudzeniu, zapaleniu płuc, zapaleniu oskrzeli i kaszlowi, między innymi. Mimo powszechnego charakteru refluksu, wydaje się, że nastąpiła niewielka poprawa jeśli chodzi o leczenie refluksu, zwłaszcza na arenie nieoperacyjnej.
Standardem terapii leczenia GERD w populacji pediatrycznej stał się progres z terapii konserwatywnej do terapii kombinacji środka prokinetycznego i blokera H-2. Niemniej jednak, u wielu pacjentów ten protokół leczenia nie udaje się i stają się oni kandydatami do operacji. U dorosłych, terapia PPI jest skuteczna u 90% leczonych pod względem choroby refluksu żołądkowo-przełykowego. Jako medyczna alternatywa wobec blokerów H-2, inhibitory pompy protonowej nie były badane szeroko w populacji pediatrycznej. Częściowy powód tego braku danych moż e być związany z brakiem odpowiedniego preparatu dawkowania dla tej bardzo młodej populacji, w wieku przede wszystkim poniżej 2 lat, która nie przeł yka kapsułek czy tabletek. Był oby pożądane posiadanie prawdziwego preparatu płynnego (roztworu lub zawiesiny) o dobrym smaku, takiego jaki stosuje się przy doustnych antybiotykach, środkach zmniejszających przekrwienie, środkach przeciwhistaminowych, blokerach H-2, cisaprydzie, metoklopramidzie itd. Stosowanie granulek lanzoprazolu (usuniętych z kapsułki żelatynowej) i rozprowadzonych w kompocie z jabł ek, został o zaakceptowane przez Food and Drug Administration jako alternatywna metoda podawania leku dorosłym, lecz nie dzieciom. W publikowanych danych brak jest danych o skuteczności metody rozprowadzanych kropelek lanzoprazolu, u dzieci. Omeprazol został przebadany pod względem biorównoważności w postaci kropelek u dorosłych i okazuje się, że daje porównywalne stężenia w surowicy w porównaniu ze standardową kapsułką. Ponownie brak jest dostępnych danych na temat kropelek omeprazolu u dzieci. Dodatkową wadą omeprazolu jest jego smak, który jest podobny do chininy. Nawet po zawieszeniu w soku, kompocie z jabłek czy innych, gorzki charakter tego leku jest łatwo wyczuwalny smakiem, nawet jeśli przegryziona jest jedna granulka. Z tego powodu zgłaszający ostatecznie skłonił się do użycia lanzoprazolu w Choco-Base. Pantoprazol i rabeprazol są dostępne jedynie w postaci tabletek dojelitowych. Aktualnie, w Stanach Zjednoczonych Ameryki żaden z dostępnych inhibitorów pompy protonowej nie jest dopuszczony do stosowania pediatrycznego. Istnieją pewne kontrowersje dotyczące tego, jakie powinno być odpowiednie dawkowanie w tej grupie pacjentów. Ostatni przegląd Isreal'a D. i innych sugeruje, że skuteczne daw22
PL 201 906 B1 kowanie PPI powinno być wyższe niż opisywane początkowo, czyli od 0,7 mg/kg do 2 lub 3 mg/kg omeprazolu. Ponieważ toksyczność PPI nie jest widoczna nawet przy >50 mg/kg, wydaje się, że istnieje małe ryzyko związane z wyższymi dawkami. Na podstawie obserwacji w University of Missouri zgodnych z odkryciami tego przeglądu, zgłaszający ustalił tryb pojedynczego trwałego dawkowania wynoszący 10 ml zawiesiny Choco-Base dziennie. Ta dawka 10 ml zapewniała 20 mg omeprazolu i 23 mg lanzoprazolu.
W ukł adzie ICU, University of Missouri-Columbia stosuje zawiesinę PPI bez ś rodków zapachowych, raz dziennie przez różne sondy, nosowo-żołądkową, g-rurkę, sondę pokarmową jelitową, sondę dwunastniczą itd.) w celu profilaktyki wrzodów stresowych. Wydawało się jedynie logiczne, że jeśli tę terapię przekształciłoby się w formę smakową, miałoby to wiele cech idealnego leku dla populacji pediatrycznej. Po pierwsze, byłby on płynny, a więc można by go podawać we wczesnym wieku. Po drugie, jeśli dodałoby się środków zapachowych, mogłoby to pomóc zmniejszyć nieprzestrzeganie pobierania. Po trzecie, można by dokonywać dawkowania raz dziennie, co byłoby także pomocne przy zmniejszaniu nieprzestrzegania pobierania. W trakcie przeprowadzania wynalazku, zgłaszający odkrył, że dawkowanie można standaryzować, co prawie eliminowało złożoność dawkowania.
Choco-Base jest produktem, który zabezpiecza leki labilne w środowisku kwaśnym, takie jak inhibitory pompy protonowej, przed rozkładem kwasowym. Pierwszych kilku pacjentów pediatrycznych z refluksem, którym przepisano Choco-Base, by ł o pacjentami bardziej chorymi. Uczestniczyli oni we wcześniejszej terapii i zdiagnozowano ich zarówno przez sondę pH jak i endoskopię. W ciągu pierwszych kilku miesięcy, zgłaszający leczył pacjentów 10 mg omeprazolu dziennie (1 mg/kg) i stwierdził, że jest to nieco nieskuteczne, a więc szybko zwiększył dawkę do 20 mg (2 mg/kg) omeprazolu. W około połowie badania, zgłaszający rozpoczął stosowanie lanzoprazolu w ilości 23 mg doustnie, na dzień. Dodatkowe 3 mg lanzoprazolu odnosi się tylko do faktu, że końcowe stężenie wynosiło 2,25 mg/ml i zgłaszający pragnął utrzymać proste dawkowanie, tak więc stosował 10 ml zawiesiny.
Leczeni pacjenci reprezentowali populację przychodni trzeciego rzędu i byli z natury bardziej chorzy i oporni na terapię w przeszłości. Całkowity współczynnik powodzenia 72% jest nieco niższy niż 90% współczynnik powodzenia PPI w populacji dorosłej, lecz można to przypisać opornemu charakterowi ich choroby, w większości leczonej bez powodzenia wcześniej, bez stosowania PPI. Populacja w tym badaniu nie jest wskaźnikiem populacji praktyki ogólnej.
Wnioski.
Terapia PPI jest korzystną opcją terapeutyczną w leczeniu objawów związanych z refluksem, w populacji pediatrycznej. Jej dawkowanie raz dziennie i standardowy schemat dawkowania połączony z preparatami smakowymi czyni ją idealnym środkiem farmakologicznym.
T a b l i c a 1
Objawy Liczba pacjentów
1 2
Nosowe: 35
Zapalenie zatok 7
Przekrwienie 8
Wydzielina z nosa 16
Inne 4
Otologiczne: 26
Zapalenie ucha środkowego 17
Wyciek z ucha 9
Oddechowe: 34
Kaszel 10
Świszczący oddech 11
Niewydolność oddechowa: 5
Zapalenie płuc 2
Inne 6
PL 201 906 B1 cd. tablicy 1
1 2
Żołąd kowo-je l ito we: 10
Ból brzucha 1
Refluks/wymioty 4
Inne 4
Zaburzenia snu: 11
Inne 2
T a b l i c a 2
Wywiad medyczny Liczba pacjentów
Związane z refluksem: 12
Przedwczesne dojrzewanie 5
Pierre-Robin 2
Porażenie mózgowe 2
Zespół Downa 1
Charcot-Marie-T ooth 1
Zespół Velokardiofacial 1
Wywiad medyczny Liczba pacjentów
Inna historia medyczna 12
Rozszczep podniebienia 3
Astma 3
Autyzm 2
Padaczka 1
Cukrzyca 1
Zwężenie podgłośniowe 1
Zależność od tracheotomii 1
PL 201 906 B1
Produkt Choco-Base opracowuje się w następujący sposób:
Preparat 1
CZEŚĆ A SKŁADNIKI ILOŚĆ (mg)
Omeprazol 200
Sacharoza 26000
Wodorowęglan sodu 9400
Kakao 1800
Zestalony syrop kukurydziany 6000
Kazeinian sodu 1000
Lecytyna sojowa 150
Chlorek sodu 35
Fosforan triwapniowy 20
Fosforan dipotasowy 12
Ditlenek krzemu 5
Laktylan sodowo-stearoilowy 5
CZĘŚĆ B SKŁADNIKI ILOŚĆ (ml)
Woda destylowana 100
INSTRUKCJE KOMPONOWANIA
Dodać część B do części A tworząc całkowitą objętość wynoszącą około 130 ml przy stężeniu omeprazolu wynoszącym około 1,5 mg/ml.
Preparat 2
CZEŚĆ A SKŁADNIKI ILOŚĆ (mg)
Sacharoza 26000
Kakao 1800
Zestalony syrop kukurydziany 6000
Kazeinian sodu 1000
Lecytyna sojowa 150
Chlorek sodu 35
Fosforan triwapniowy 20
Fosforan dipotasowy 12
Ditlenek krzemu 5
Laktylan sodowo-stearoilowy 5
CZĘŚĆ B SKŁADNIKI ILOŚĆ (ml)
Woda destylowana 100
Wodorowęglan sodu 8400
PL 201 906 B1
Omeprazol 200
INSTRUKCJE KOMPONOWANIA
Wymieszać składniki części B razem i następnie dodać do części A. Da to całkowitą objętość wynoszącą około 130 ml przy stężeniu omeprazolu wynoszącym około 1,5 mg/ml.
Preparat 3
CZEŚĆ A SKŁADNIKI ILOŚĆ (mg)
Sacharoza 26000
Wodorowęglan sodu 9400
Kakao 1800
Zestalony syrop kukurydziany 6000
Kazeinian sodu 1000
Lecytyna sojowa 150
Chlorek sodu 35
Fosforan triwapniowy 20
Fosforan dipotasowy 12
Ditlenek krzemu 5
Laktylan sodowo-stearoilowy 5
CZĘŚĆ B SKŁADNIKI ILOŚĆ
Woda destylowana 100 ml
Omeprazol 200 mg
INSTRUKCJE KOMPONOWANIA
Preparat ten jest do regeneracji w czasie stosowania przez farmaceutę. Najpierw wymieszać składniki części B razem i następnie jednorodnie wymieszać ze składnikami części A. Wytworzy to całkowitą objętość wynoszącą około 130 ml przy stężeniu omeprazolu wynoszącym około 1,5 mg/ml.
We wszystkich czterech powyższych preparatach, omeprazol może zastępować lanzoprazol lub inny PPI w równoważnych ilościach. Przykładowo, 300 mg lanzoprazolu może zastąpić 200 mg omeprazolu. Dodatkowo, zamiast sacharozy może występować aspartam, a jako nośniki, adiuwanty i zaróbki można wykorzystywać następujące składniki: maltodekstryna, wanilia, karagenina, mono- i diglicerydy oraz monoglicerydy przeprowadzone w mleczan. Fachowiec oceni, że nie wszystkie składniki są konieczne do wytworzenia preparatu Choco-Base, który jest bezpieczny i skuteczny.
Proszek omeprazolowy lub granulki dojelitowe mogą być użyte w każdym preparacie. Jeśli stosuje się granulki dojelitowe, powłoczka jest albo rozpuszczana przez wodny rozcieńczalnik albo inaktywowana przez ucieranie w procesie sporządzania kompozycji.
Zgłaszający dodatkowo przeanalizował wpływ preparatu Choco-Base z lanzoprazolem na pH żołądka, przy użyciu miernika pH (Fisher Scientific) u jednego dorosłego pacjenta, w stosunku do samego lanzoprazolu. Pacjentowi podano najpierw 30 mg kapsułkę doustną Prevacid® i zmierzono pH żołądka pacjenta w 0, 4, 8, 12 i 16 godzin po podaniu. Wyniki zilustrowano w fig. 4.
Produkt Choco-Base sporządzono zgodnie z powyższym preparatem 1 z wyjątkiem tego, że zamiast omeprazolu użyto 300 mg lanzoprazolu. Dawkę 30 mg Choco-Base z lanzoprazolem 30 mg
PL 201 906 B1 podawano doustnie w 18 godzin po samym lanzoprazolu. Mierzono pH żołądka przy użyciu miernika pH, po 18, 18, 24, 28, 32, 40, 48, 52 i 56 godzin po dawce samego lanzoprazolu.
Fig. 4 ilustruje połączenie lanzoprazol/kakao, w wyniku którego pH w godzinie 19-56 było wyższe niż samego lanzoprazolu w godzinach 4-18. Zatem, połączenie lanzoprazolu z czekoladą wzmocniło aktywność farmakologiczną lanzoprazolu. Wyniki stanowią, że wodorowęglan sodu jak również dodatek czekolady i wapnia umożliwiały także stymulację aktywacji pomp protonowych, prawdopodobnie z powodu uwalniania gastryny. Inhibitory pompy protonowej pracują przez funkcjonalne inhibitowanie pompy protonowej i skuteczne blokowanie aktywowanych pomp protonowych (przede wszystkim tych wprowadzonych do błony kanalików wydzielniczych). Podając dodatkowo inhibitor pompy protonowej z jednym z tych aktywatorów lub wzmacniaczy, istnieje synchronizacja aktywacji pompy protonowej z absorpcją i późniejszą koncentracją w komórkach ściennych inhibitora pompy protonowej. Jak zilustrowano w fig. 4, to połączenie spowodowało znacznie dłuższy efekt farmakologiczny niż przy podawaniu samego inhibitora pompy protonowej.
P r z y k ł a d VI
Kombinacja tabletki dostarczającej dawkę bolusową i dawek uwalniających się w czasie PPI.
Sporządzono tabletki przy użyciu znanych metod, przez utworzenie wewnętrznego rdzenia stanowiącego 10 mg proszku omeprazolowego wymieszanego z 750 mg wodorowęglanu sodu, oraz zewnętrznego rdzenia stanowiącego 10 mg granulek dojelitowych omeprazolu wymieszanych ze znanymi środkami wiążącymi i zaróbkami. Po spożyciu całej tabletki, tabletka rozpuszcza się i rdzeń wewnętrzny jest rozpraszany w żołądku, gdzie jest on absorbowany w celu natychmiastowego efektu terapeutycznego. Granulki dojelitowe są absorbowane później w dwunastnicy, zapewniając objawową ulgę później w cyklu dawkowania. Tabletka ta jest szczególnie użyteczna u pacjentów, którzy doświadczają wybuchu zapalenia żołądka pomiędzy konwencjonalnymi dawkami, tak jak podczas snu lub we wczesnych godzinach rannych.
P r z y k ł a d VII
Zastosowanie terapeutyczne.
Pacjentów można było oceniać jeśli spełniali następujące kryteria: odznaczali się dwoma lub więcej czynników ryzyka dla SRMD (wentylacja mechaniczna, uraz głowy, ciężkie poparzenie, sepsa, wielokrotny uraz, zespół niewydolności oddechowej dorosłych, większa operacja, ostra niewydolność nerek, wielokrotne procedury operacyjne, koaguloterapia, znaczne nadciśnienie, schorzenie kwas-zasada i niewydolność wątroby), pH żołądka wynoszące < 4 przed wejściem badania oraz brak równoczesnej profilaktyki pod względem SRMD.
Sporządzono roztwór omeprazolu przez wymieszanie 10 ml 8,4% wodorowęglanu sodu z zawartością 20 mg kapsułki omeprazolu (Merck & Co. Inc., West Point, PA) uzyskując roztwór mający końcowe stężenie wynoszące 2 mg/ml.
Sondy nosowo-żołądkowe wprowadzono pacjentom i zastosowano protokół dawkowania omeprazolu w buforowanym roztworze 40 mg omeprazolu (2 mg omeprazolu/1 ml NaHCO3 - 8,4%), po którym następowało 40 mg tego samego buforowanego roztworu omeprazolu, w ciągu ośmiu godzin, następne 20 mg tego samego buforowanego roztworu omperazolu dziennie, przez pięć dni. Po każdym podaniu buforowanego roztworu omeprazolu, ssanie nosowo-żołądkowe wyłączano na trzydzieści minut.
Możliwych do oceny było jedenastu pacjentów. Wszyscy pacjenci byli wentylowani mechanicznie. Dwie godziny po początkowej 40 mg dawce buforowanego roztworu omeprazolu, u wszystkich pacjentów nastąpił wzrost pH żołądka do ponad ośmiu, jak ukazano w fig. 1. Dziesięciu z jedenastu pacjentów utrzymywało pH żołądka przy wartości wyższej lub równej cztery, po podawaniu 20 mg roztworu omeprazolu. Jeden pacjent wymagał 40 mg roztworu omeprazolu dziennie (zamknięty uraz głowy, całość pięciu czynników ryzyka pod względem SRMD). Dwóm pacjentom zmieniono leczenie na roztwór omeprazolu po tym jak rozwinęło się u nich klinicznie istotne krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego podczas otrzymywania konwencjonalnych dożylnych antagonistów H2. Krwawienie ustało w obu przypadkach po dwudziestu czterech godzinach. Klinicznie istotne krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego nie wystąpiło u pozostałych dziewięciu pacjentów. Całkowita śmiertelność wynosiła 27%, śmiertelność przypisywana krwawieniu z górnej części przewodu pokarmowego, wynosiła 0%. U jednego pacjenta po rozpoczęciu terapii omeprazolem rozwinęło się zapalenie płuc, a u innego pacjenta występowało podczas rozpoczęcia terapii omeprazolem. Średnia długość profilaktyki wynosiła pięć dni.
PL 201 906 B1
Analiza farmakoekonomiczna ujawniła różnicę całkowitego kosztu opieki dla profilaktyki SRMD:
ranitydyna (Zantac®) ciągła infuzja dożylna (150 mg/24 godziny x pięć dni; 125,50 $;
cynetydyna (Tagamet®) ciągła infuzja dożylna (900 mg/24 godziny) x pięć dni; 109,61 $;
sukralfat jeden g zawiesiny cztery razy dziennie przez sondę nosowo-żołądkową x pięć dni:
73,00; oraz tryb dawkowania buforowanego roztworu omeprazolu przez sondę nosowo-żołądkową x pięć dni: 65,70.
Ten przykład ilustruje skuteczność buforowanego roztworu omeprazolu, na podstawie zwiększania pH żołądka, bezpieczeństwa i kosztu buforowanego roztworu omeprazolu jako sposobu profilaktyki wobec SRMD.
P r z y k ł a d VIII
Wpływ na pH
Przeprowadzono doświadczenia aby określić wpływ podawania roztworu omeprazolu (2 mg omeprazolu/1 ml NaHCO3 - 8,4%) na dokładność późniejszych pomiarów pH przez sondę nosowo-żołądkową.
Po sporządzeniu całkowitej ilości wynoszącej 40 mg buforowanego roztworu omeprazolu, w sposób z przykł adu VII, podawano dawki do ż o łądka, przez sondę nosowo-ż o łądkową (ng). Sondy nosowo-żołądkowe z dziewięciu różnych instytucji zebrano w celu oceny. Sporządzono sztuczny płyn żołądkowy (gf) zgodnie z USP. Wykonywano potrójne zapisy pH przy użyciu miernika pH Microcomputer Portable model 6007 (Jenco Electronics Ltd., Taipei, Tajwan).
Najpierw, w szklanej zlewce zawierającej płyn żołądkowy umieszczono końcową część (tp) sondy nosowo-żołądkowej. Przez każdą sondę aspirowano równą ilość wynoszącą 5 ml płynu żołądkowego i zapisywano pH; nazwano to „pomiarem poprzedzającym roztwór/zawiesinę omeprazolu”. Po drugie, końcową część (tp) każdej sondy nosowo-żołądkowej usuwano ze zlewki z płynem żołądkowym i umieszczano w pustej zlewce. Przez każdą sondę nosowo-żołądkową dostarczano dwadzieścia (20) mg roztworu omeprazolu i spłukiwano 10 ml wody z kranu. Końcową część (tp) każdej sondy nosowo-żołądkowej umieszczano z powrotem w płynie żołądkowym. Po jednogodzinnej inkubacji przez każdą sondę nosowo-żołądkową aspirowano równą ilość wynoszącą 5 ml płynu żołądkowego i zapisywano pH; nazwano to „pomiarem po pierwszej dawce SOS [Uproszczony roztwór omeprazolu]. Po trzecie, po następnej godzinie, powtórzono drugi etap; nazwano go „pomiarem po drugiej dawce SOS [Uproszczony roztwór omeprazolu]. Oprócz pomiaru poprzedzającego omeprazol, pH płynu żołądkowego sprawdzano potrójnie po drugim i trzecim etapie. Zmiany pomiarów pH wynoszące +/- 0,3 jednostki uznawano za istotne. Do porównania tych wyników użyto testu Friedmana. Test Friedmana jest dwudrożną analizą wariancji, którą stosuje się przy badaniu więcej niż dwóch pokrewnych badanych próbek, tak jak w pomiarach powtarzanych.
Wyniki tych doświadczeń zaznaczono w tablicy 1.
T a b l i c a 1
ng1 ng2 ng3 ng4 ng5 ng6 ng7 ng8 ng9
[1] gf 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3
Pre
SOS
[2] gf p 1-sza dawka 1.3[ sprawdzenie fg pH 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3
[3] gf p 1,3 1,3 1,4 1,4 1,4 1,3 1,4 1,3 1,3
2-ga dawka 1.3[ sprawdzenie fg pH pH SOS = 9,0
PL 201 906 B1
Tablica 1 ilustruje wyniki pomiarów pH, które wykonano podczas trwania doświadczenia. Wyniki te pokazują, że nie było statystycznie istotnych utajonych efektów podawania roztworu omeprazolu (przez sondę nosowo-żołądkową) na dokładność późniejszych pomiarów pH otrzymanych przez tę samą sondę nosowo-żołądkową.
P r z y k ł a d IX
Skuteczność buforowanego roztworu omeprazolu u pacjentów wentylowanych
Przeprowadzono doświadczenia, aby określić skuteczność, bezpieczeństwo i koszt buforowanego roztworu omeprazolu u mechanicznie wentylowanych krytycznie chorych pacjentów, którzy posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka uszkodzenia śluzówki wywołanego stresem.
Pacjenci: siedemdziesięciu pięciu dorosłych, mechanicznie wentylowanych pacjentów z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka uszkodzenia śluzówki wywołanego stresem.
Zabiegi: Pacjenci otrzymywali początkowo 20 ml roztworu omeprazolu (sporządzonego jak w przykładzie VII i zawierającego 40 mg omeprazolu, po czym drugą dawkę 20 ml sześć do ośmiu godzin później, następnie 10 ml (20 mg) dziennie. Roztwór omeprazolu podawano przez sondę nosowo-żołądkową, po czym 5-10 ml wody z kranu. Sondę nosowo-żołądkową zaciskano na jedną do dwóch godzin po każdym podaniu.
Pomiary i główne wyniki: Pierwszorzędową otrzymaną miarą było istotne klinicznie krwawienie określone poprzez ocenę endoskopową, badanie aspiracji nosowo-żołądkowej lub dodatni pod względem hemu materiał mielonej kawy, który nie oczyszczał się podczas płukania i był związany z pięcioprocentowym zmniejszeniem wartości hematokrytu. Drugorzędowymi pomiarami skuteczności było pH żołądka mierzone cztery godziny po pierwszym podaniu omeprazolu, średnie pH żołądka po rozpoczęciu omeprazolu oraz najniższe pH żołądka podczas terapii omeprazolem. Wyniki związane z bezpieczeństwem obejmowały występowanie zdarzeń niekorzystnych i występowanie zapalenia płuc. Żaden pacjent nie doświadczył klinicznie istotnego krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego po otrzymaniu zawiesiny omeprazolu. pH żołądka w cztery godziny po podaniu omeprazolu wynosiło 7,1 (średnio), średnie pH żołądka po rozpoczęciu podawania omeprazolu wynosiło 6,8 (średnio) i najniższe pH po rozpoczęciu podawania omeprazolu wynosiło 5,6 (średnio). Występowanie zapalenia płuc wynosiło dwanaście procent. Żaden pacjent w populacji wysokiego ryzyka nie doświadczył niekorzystnych zdarzeń lub interakcji lekowych, którą można by przypisać omperazolowi.
Wnioski: Roztwór omeprazolu zapobiegał klinicznie istotnemu krwawieniu z górnej części przewodu pokarmowego i utrzymywał pH żołądka powyżej 5,5, u mechanicznie wentylowanych pacjentów objętych intensywną opieką, bez wystąpienia toksyczności.
Materiały i metody:
Protokół badania zaakceptowano przez Institutional Review Board z University of Missouri w Columbia.
Badana populacja: Wszyscy dorośli (>18 lat) pacjenci przyjęci do oddziału intensywnej opieki i oparzeń przy University of Missouri Hospital z nieuszkodzonym żołądkiem, sondą nosowo-żo łądkową w miejscu i spodziewanym pobytem w oddziale intensywnej terapii przez co najmniej czterdzieś ci osiem godzin, uznawani zostawali za włączonych do badania. Do włączenia do badania pacjenci musieli także posiadać pH żołądka wynoszące <4, musieli być mechanicznie wentylowani i posiadać jeden z następujących dodatkowych czynników ryzyka przez minimum dwadzieścia cztery godziny po rozpoczęciu podawania zawiesiny omeprazolu: uraz głowy ze zmienionym poziomem świadomości, rozległe oparzenia (>20% powierzchni ciała), ostrą niewydolność nerek, schorzenie kwas-zasada, wielokrotny uraz, koagulopatię, wielokrotne procedury operacyjne, śpiączkę, nadciśnienie przez okres dłuższy niż jedna godzina, albo sepsę (patrz tablice 2). Sepsę określano jako obecność inwazyjnych organizmów patogennych lub ich toksyn we krwi lub tkankach, powodujących układową odpowiedź, obejmującą dwa lub więcej z następujących: temperaturę większą niż 38°C lub mniejsza niż 36°C, tempo uderzeń serca wyższe niż 90 uderzeń/minutę, tempo oddechu wyższe niż 20 oddechów/minutę (lub pO2 niższe niż 75 mm Hg), albo liczbę białych krwinek wyższą niż 12 000 lub mniejszą niż 4000 komórki/mm3 albo ponad 10 prążków (Bone, Let's Agree on Terminology: Definitions of Sepsis, Crit. Care Med., 19:27 (1991)). Włączono także pacjentów, u których zawiodła terapia antagonistą H2 lub którzy doświadczyli niekorzystnych zdarzeń podczas otrzymywania terapii antagonistą H2.
Pacjentów wyłączano z badania jeśli otrzymywali azolowe środki przeciwgrzybowe przez sondę nosowo-żołądkową; możliwe, że przełykali krew (np. złamania twarzowe i/lub kości zatok, pokaleczenie ust); mieli ciężką małopłytkowość (ilość płytek poniżej 30000 komórek/mm3); otrzymywali pokarm dojelitowo przez sondę nosowo-żołądkową; lub mieli historię wagotomii, wycięcia odźwiernika lub
PL 201 906 B1 wycięcia żołądka. Poza tym, pacjenci z pH żołądka powyżej czterech przez czterdzieści osiem godzin po przyjęciu do ICU (bez profilaktyki) nie kwalifikowali się do udziału w badaniu. Pacjenci, u których rozwinęło się krwawienie wewnątrz przewodu pokarmowego, którzy nie posiadali uszkodzenia śluzówki związanego ze stresem (np. weryfikowani endoskopowo pod kątem krwawienia z żylaków lub rozerwań Mallory-Weiss, uszkodzeń ust, rozerwań nosowych z powodu umieszczenia sondy nosowo-żołądkowej) byli wyłączani z oceny skuteczności i zaliczani do kategorii nie mających krwawienia śluzówki związanego ze stresem. Powodem tego wyłączenia jest wpływ zaburzający krwawienie śluzówkowe nie związane ze stresem na wyniki związane ze skutecznością, takie jak stosowanie badania aspiratu nosowo-żołądkowego w celu określenia klinicznie istotnego krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego.
Badanie podawania leku: Sporządzono roztwór omeprazolu tuż przed podaniem przez pielęgniarkę, przy użyciu następujących instrukcji: opróżnić jedną lub dwie 20 mg kapsułki z omeprazolem do pustej 10 ml strzykawki (z igłą nr 20 w miejscu), z której usunięto tłoczek. (Kapsułki omeprazolowe opóźnionego uwalniania, Merck & Co., Inc., West Point, PA); wsunąć tłoczek i odkorkować igłę; odciągnąć 10 ml 8,4% roztworu wodorowęglanu sodu lub 20 ml jeśli dano 40 mg (Abbott Laboratories, North Chicago, IL), wytwarzając stężenie wynoszące 2 mg omeprazolu na ml 8,4% wodorowęglanu sodu; i pozostawić dojelitowe peletki omeprazolu do pełnego rozpadnięcia się, 30 minut (mieszanie jest pomocne). Omeprazol w otrzymanym preparacie jest częściowo rozpuszczony i częściowo zawieszony. Preparat powinien posiadać mleczno-biały wygląd z drobnym osadem i powinien być wstrząśnięty przed podaniem. Roztwór nie był podawany z substancjami kwaśnymi. Przeprowadzono badanie wysokosprawnej chromatografii cieczowej, które pokazało, że ten preparat uproszczonej zawiesiny omeprazolu utrzymuje > 90% mocy przez siedem dni w temperaturze pokojowej. Ten preparat pozostawał wolny od zanieczyszczeń bakteriami i grzybami przez trzydzieści dni przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej (patrz tablica 5).
Początkową dawką roztworu omeprazolu było 40 mg, po czym druga dawka 40 mg, sześć do ośmiu godzin później, następnie 20 mg dzienna dawka podawana o 8:00 rano. Każdą dawkę podawano przez sondę nosowo-żołądkową. Następnie sondę nosowo-żołądkową przepłukano 5-10 ml wody z kranu i zaciśnięto na co najmniej jedną godzinę. Terapię omeprazolem kontynuowano do momentu aż nie była już potrzebna profilaktyka wrzodów stresowych (zwykle po usunięciu sondy nosowo-żołądkowej i pobraniu przez pacjenta wody/pokarmu przez usta albo po odłączeniu pacjenta od mechanicznej wentylacji).
Pierwszorzędowe otrzymane miary: Pierwszorzędową otrzymaną miarą w tym badaniu była szybkość klinicznie istotnego krwawienia śluzówki związanego ze stresem, określanego jako dowód endoskopowy krwawienia śluzówki związanego ze stresem lub jasnoczerwonej krwi w sondzie nosowo-żołądkowej, która nie znikała po 5 minutowym przepłukiwaniu, albo uporczywym dodatnim wyniku materiału mielonej kawy Gastroccult (SmithKline Diagnostics, Sunnyville, CA) przez cztery kolejne godziny, który nie znikał przy płukaniu (co najmniej 100 ml) i powodował 5% spadek hematokrytu.
Drugorzędowe otrzymane miary: Drugorzędowymi miarami skuteczności były pH żołądka mierzone cztery godziny po podaniu omeprazolu, średnie pH żołądka po rozpoczęciu podawania omeprazolu i najniższe pH żołądka podczas podawania omeprazolu. pH żołądka mierzono tuż po aspirowaniu zawartości żołądka przez sondę nosowo-żołądkową. Do pomiaru pH aspiratu żołądkowego użyto papierka do pomiaru pH (ulepszone papierki do mierzenia pH pHydrion, Microessential Laboratory, Brooklyn, Nowy Jork). Zakres pH pasków testowych wynosił 1 do 11, przy przyroście wynoszącym jedną jednostkę pH. pH żołądka mierzono przed rozpoczęciem terapii roztworem omeprazolu, tuż przed każdą dawką i co cztery godziny między dawkami.
Innymi drugorzędowymi otrzymanymi miarami było występowanie zdarzeń niekorzystnych (włączając interakcje lekowe) i zapalenie płuc. Zapisywano każde niekorzystne zdarzenie jakie rozwinęło się podczas badania. Zapalenie płuc określano przy użyciu wskaźników zaadaptowanych z definicji szpitalnej Centers for Disease Prevention and Control, dla zapalenia płuc (Garner i inni, 1988). Zgodnie z tymi kryteriami, pacjent, który ma zapalenie płuc jest tym, który ma szmery lub tłumienie opukiwania przy badaniu fizycznym klatki piersiowej lub ma zdjęcie klatki piersiowej, ukazujące nowy lub postępujący naciek (nacieki), zagęszczenie, powstawanie jam lub wysięk opłucnowy i ma co najmniej dwa z następujących istniejących: nowe plwociny ropne lub zmiany charakteru plwociny, wyizolowaną z organizmu hodowlę krwinek, gorą czkę lub leukocytozę albo dowody zakaż enia na szczotce do zabezpieczania próbek do badania lub płukania oskrzelowo-pęcherzykowego. Pacjenci, którzy spełnili kryteria dla zapalenia płuc i otrzymywali środki przeciwdrobnoustrojowe w celu leczenia zapalenia
PL 201 906 B1 płuc, byli włączani do kategorii występowania zapalenia płuc. Te kryteria stosowano także jako początkowy przesiew przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, aby określić, czy zapalenie płuc występowało przed rozpoczęciem podawania zawiesiny omeprazolu.
Analiza kosztów opieki: Przeprowadzono ocenę farmakoekonomiczną profilaktyki wrzodów stresowych przy użyciu roztworu omeprazolu. Ocena obejmowała całkowity koszt leku (nabycie i podawanie), koszty właściwe związane ze zdarzeniami niekorzystnymi (np. konsultacja psychiatryczna przy splątaniu umysłowym), koszty związane z klinicznie istotnym krwawieniem z górnej części przewodu pokarmowego. Całkowity koszt leku obliczono przez dodanie średnich kosztów instytucjonalnych 20 mg kapsułek omeprazolu, 50 ml fiolek wodorowęglanu sodu i 10 ml strzykawek z igłą; czas opieki pielęgniarskiej (podawanie leku, monitoring pH); czas farmaceuty (przygotowywanie leku); oraz koszty usuwania odpadów. Koszty związane z klinicznie istotnym krwawieniem z górnej części przewodu pokarmowego obejmowały cenę endoskopii i towarzyszące opłaty konsultacyjne, procedury wymagane przy zatrzymywaniu krwawienia (np. operacja, środki hemostatyczne, procedury endoskopowe), przedłużone pozostawanie w szpitalu (oszacowane przez lekarza leczącego) oraz koszt leków użytych do leczenia krwawienia żołądkowo-jelitowego.
Analiza statystyczna: Do porównania pH żołądka przed i po podaniu roztworu omeprazolu i do porównania pH żołądka przed podaniem roztworu omeprazolu z wartością średniego i najniższego pH żołądka mierzonego po rozpoczęciu podawania omeprazolu, wykorzystano sparowany test t (dwustronny).
Wyniki:
Siedemdziesięciu siedmiu pacjentów spełniło kryteria włączenia i wyłączenia i otrzymało roztwór omeprazolu (patrz fig. 2). Dwóch pacjentów wyłączono z oceny skuteczności ponieważ nie postępowali zgodnie z protokołem podawania omeprazolu. W jednym przypadku, granulki dojelitowe omeprazolu nie były dokładnie rozdrobnione przed podaniem pierwszych dwóch dawek, co miało błędny wpływ na pH żołądka. pH żołądka zwiększało się do ponad sześciu wkrótce po podaniu dawki roztworu omeprazolu (w którym dojelitowe granulki omeprazolu zostały w pełni rozdrobnione).
Powodem dla drugiego wyłączenia było to, że ssanie nosowo-żołądkowe nie zostało wyłączone po podaniu dawki omeprazolu. Wywołało to krótkotrwały efekt wobec pH żołądka. Ssanie wyłączono przy następnych dawkach omeprazolu i uzyskano kontrolę pH żołądka. U dwóch pacjentów uznano niepowodzenie skuteczności ponieważ omeprazol nie zdołał utrzymać kontroli pH żołądka przy standardowej dawce podtrzymującej wynoszącej 20 mg/dziennie. Po zwiększeniu dawki omeprazolu do 40 mg/dziennie (40 mg raz/dzień lub 20 mg dwa razy/dzień), pH żołądka było utrzymywane powyżej czterech, u obu pacjentów. Tych dwóch pacjentów włączono do ocen bezpieczeństwa i skuteczności, łącznie z analizą pH żołądka. Po uznaniu niepowodzenia u dwóch pacjentów, ich wartości pH nie śledzono dłużej.
Wiek pozostałych siedemdziesięciu pięciu pacjentów wynosił od osiemnastu do osiemdziesięciu siedmiu lat; czterdziestu dwóch pacjentów było mężczyznami i trzydziestu trzech było kobietami. Wszyscy pacjenci byli mechanicznie wentylowani podczas badania. Tablica 2 ukazuje częstotliwość czynników ryzyka dla krwawienia związanego ze stresem, jakie wykazywali pacjenci w tym badaniu. Najczęstszymi czynnikami ryzyka w tej populacji były mechaniczna wentylacja i większa operacja. Stosunek czynników ryzyka dla danego pacjenta wynosił dwa do dziesięciu, przy średniej wynoszącej 3 (±1) (odchylenie standardowe). Pię ciu pacjentów zapisanych do badania rozwinęło klinicznie istotne krwawienie podczas otrzymywania ciągłych infuzji ranitydyny (150 mg/24 godziny) lub cymetydyny (900 mg/24 godziny). We wszystkich pięciu przypadkach, krwawienie ustało i pH żołądka rosło do ponad pięciu w ciągu trzydziestu sześciu godzin po rozpoczęciu terapii omeprazolem. Trzech pacjentów zapisano po uzyskaniu dwóch kolejnych wartości pH żołądka poniżej trzech w czasie otrzymywania antagonisty H2 (w dawkach zaznaczonych powyżej). We wszystkich trzech przypadkach, pH żołądka rosło do ponad pięciu w ciągu czterech godzin po rozpoczęciu terapii omeprazolowej. Czterech innych pacjentów zapisano do tego badania po doświadczeniu splątania (n=2) lub małopłytkowości (n=2) podczas terapii antagonistami H2, w ciągu trzydziestu sześciu godzin terapii zamiennej, te szkodliwe zdarzenia ustąpiły.
Krwawienie śluzówkowe związane ze stresem i śmiertelność: u żadnego z sześćdziesięciu pięciu pacjentów, którzy otrzymywali buforowany roztwór omeprazolu jako początkową profilaktykę przeciwko krwawieniom śluzówkowym związanym ze stresem, nie rozwinęło się w otwarte lub klinicznie istotne krwawienie górnej części przewodu pokarmowego. U czterech z pięciu pacjentów, którzy rozwinęli krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego przed wejściem do badania, krwawienie
PL 201 906 B1 zmniejszyło się do jedynie obecności krwi utajonej (Gastroccult-dodatni) w ciągu osiemnastu godzin od rozpoczęcia podawania roztworu omeprazolu; krwawienie ustało u wszystkich pacjentów w ciągu trzydziestu sześciu godzin. Całkowity współczynnik śmiertelności w tej grupie krytycznie chorych pacjentów wynosił jedenaście procent. Żadnej śmierci nie było można przypisać krwawieniu z górnej części przewodu pokarmowego lub stosowania roztworu omeprazolu.
pH żołądka: Średnie pH żołądka poprzedzające podawanie omeprazolu (± odchylenie standardowe) wynosiła 3,5 ± 1,9). W ciągu czterech godzin podawania omeprazolu, pH żołądka rosło do 7,1 ± 1,1 (patrz fig. 3); ta różnica była istotna (p<0,001). Różnice między pH żołądka poprzedzającym omeprazol i średnimi oraz najniższymi pomiarami pH podczas podawania omeprazolu (6,8 ±0,6 i 5,6 ± 1,3 odpowiednio) były także statystycznie istotne (p<0,001).
Bezpieczeństwo: Roztwór omeprazolu był dobrze tolerowany w tej grupie krytycznie chorych pacjentów. Tylko jeden pacjent z sepsą doświadczył niekorzystnego zdarzenia, które mogło być małopłytkowością związaną z lekiem. Jednakże liczba płytek wciąż spadała po zaprzestaniu podawania omeprazolu. Z zanotowanych, jedna pacjentka podłączona do wentylatora dyszowego, wciąż wydalała wszystkie płyny umieszczane w żołądku przez usta, a więc nie było możliwe kontynuowanie terapii omeprazolem. Nie zanotowano klinicznie istotnych interakcji lekowych z omeprazolem podczas okresu badania. Jak ustalono powyżej, alkaloza metaboliczna może być potencjalną sprawą u pacjentów otrzymujących wodorowęglan sodu. Jednak ilość wodorowęglanu sodu w roztworze omeprazolu była niska (12 milirównoważników/10 ml) i nie znaleziono zaburzeń elektrolitu.
Zapalenie płuc: Zapalenie płuc rozwinęło się u dziewięciu (12%) pacjentów otrzymujących roztwór omeprazolu. Zapalenie płuc występowało u innych pięciu pacjentów przed rozpoczęciem terapii omeprazolem.
Ocena farmakoekonomiczna: Średnia długość leczenia wynosiła dziewięć dni. Dane kosztów opieki są wyliczone w tablicy 3 i 4. Koszty nabycia leku, przygotowania i dostarczenia dla pewnych tradycyjnych środków stosowanych w profilaktyce krwawienia z górnej części przewodu pokarmowego, są wymienione w tablicy 3. Nie było dodatkowych kosztów związanych z toksycznością roztworu omeprazolu. Ponieważ dwóch z siedemdziesięciu pięciu pacjentów wymagało 40 mg roztworu omeprazolu dziennie, aby odpowiednio kontrolować pH żołądka, koszt nabycia/przygotowania powinien to odzwierciedlić. Dodatkowe 20 mg omeprazolu z nośnikiem dodaje siedem centów dziennie do kosztów opieki. Zatem, dzienny koszt opieki dla roztworu omeprazolu w profilaktyce krwawienia śluzówkowego związanego ze stresem wynosił 12,60 $ (patrz tablica 4).
Roztwór omeprazolu stanowi bezpieczną i skuteczną terapię do zapobiegania klinicznie istotnemu krwawieniu śluzówkowemu związanemu ze stresem u pacjentów intensywnej opieki. Ostatnio badano przyczynianie się wielu czynników ryzyka uszkodzeniu śluzówki związanym ze stresem. Wszyscy pacjenci w tym badaniu mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka, który wyraźnie związany był z uszkodzeniem śluzówki związanym ze stresem - mechaniczną wentylację. Wcześ niejsze doświadczenia i dane z ostatnio publikowanego badania ukazują, że profilaktyka wrzodów stresowych ma dowiedzioną korzyść u pacjentów obarczonych ryzykiem, a zatem sądzono, że nieetyczne jest włączenie do tego badania grupy placebo. Podczas terapii roztworem omeprazolu nie wystąpiło żadne klinicznie istotne krwawienie z górnej części przewodu pokarmowego. pH żołądka utrzymywało się powyżej 4 na omeprazolu 20 mg/dziennie u siedemdziesięciu trzech z siedemdziesięciu pięciu pacjentów. Nie napotkano żadnych niekorzystnych zdarzeń czy interakcji lekowych związanych z omeprazolem.
T a b l i c a 2
Went mech. Duża ope- racja Wiele ura- zów Uraz głowy Nad- ciśnie- nie Niewydolno ść nerek Sep- sa Wiele ope- racji Kwas/za- sada Śpią- czka Niewy- dol- ność wątro- by Opa- rze- nie
75 61 35 16 14 14 14 12 10 4 2 2
Czynniki ryzyka występujące u pacjentów w tym badaniu (n = 75)
PL 201 906 B1
Dziennie
RANITYDYNA (dzień-9)
Ranitydyna 150 mg/24 godziny 6,15
Środek pomocniczy (1) Piggyback (60%) 0,75
Środek pomocniczy (2) mikrorurki (itd.) 2,00
Środek pomocniczy (3) filtr ,40
Jałowe przygotowanie wymagane tak
Czas pielęgniarski (24$/godzinę) 20 minut/dziennie (obejmuje monitoring pH) 8,00
Czas farmaceuty, utrzymywanie maski 3 minuty (40 $/godzinę) 2,00
Koszt pompy (29$/24 godziny x 50%) 14,50
CAŁOŚĆ za 9 dni □ 304,20
RANITYDYNA koszt dzienny □ 33,80
Cymetydyna (dzień 1-9)
Cymetydyna 900 mg/24 godziny 3,96
Środek pomocniczy (1) Piggyback 1,25
Środek pomocniczy (2) mikrorurki (itd.) 2,00
Środek pomocniczy (3) filtr ,40
Jałowe przygotowanie wymagane tak
Czas pielęgniarski (24$/godzinę) 20 minut/dzinnie (obejmuje monitoring pH) 8,00
Czas farmaceuty, utrzmywanie maski 3 minuty (40 $/godzinę) 2,00
Koszt pompy (29$/24 godziny x 50%) 14,50
Całość za 9 dni □ 288,99
CYMETYDYNA koszt dzienny □ 32,11
SUKRALFAT (dzień 1-9)
Sukralfat 1 gm x 4 2,40
Środek pomocniczy (1) strzykawka ,20
Jałowe przygotowanie wymagane nie
Czas pielęgniarski (24$/godzinę) 30 minut/dziennie (obejmuje monitoring pH) 12,00
CAŁOŚĆ za 9 dni □ 131,40
SUKRALFAT koszt dzienny □ 14,60
Uwaga: Nie obejmuje kosztu niepowodzenia i/lub szkodliwego skutku. Koszt nabycia, przygotowania i dostarczenia środków tradycyjnych.
T a b l i c a 4
Średnia długość leczenia wynosiła 9 dni. Koszt opieki wyliczono z tych danych
Dziennie Całość
OMEPRAZOL (dzień 1)
PL 201 906 B1
Koszt nabycia produktu ładunek 40 mg x 25,66/dawkę 11,32 11,32
Produkt pomocniczy materiały do wytworzenia roztworu 0,41 0,41
Produkt pomocniczy strzykawka w/igła 0,20 0,40
Wymagane jałowe przygotowanie nie
Czas przygotowania SOS (pielęgniarki) 6 minut 2,40 4,80
Czas pielęgniarki (24$/godzinę) 21 minut/dziennie (obejmuje monitoring pH) 8,40 8,40
OMEPRAZOL (dni 2-9)
Koszt nabycia produktu 20 mg dziennie 2,80 22,65
Produkt pomocniczy materiały do wytworzenia roztworu 0,41 0,82
Produkt pomocniczy strzykawka/igła 0,20 1,60
Wymagane jałowe przygotowanie nie
Czas przygotowania SOS (pielęgniarki) 6 minut 2,40 4,80
Czas pielęgniarki 18 minut/dziennie 8,40 57,60
(24$/godzinę) (obejmuje monitoring pH)
2/75 pacjentów wymaga 40 mg uproszczonego roztworu omeprazolu dziennie (dni 2-9) 0,63
Brak dodatkowych kosztów z powodu szkodliwych skutków lub niepowodzeń
Całość □ 113,43
Koszt dzienny uproszczonego roztworu omeprazolu □ 12,60
Ocena farmakoekonomiczna kosztów opieki dla omeprazolu
T a b l i c a 5
Czas Kontrola 1 godzina 24 godziny 2 dni 7 dni 14 dni
Stężenie 2,01 (mg/ml) 2,07 1,94 1,96 1,97 1,98
Stabilność uproszczonego roztworu omeprazolu w temperaturze pokojowej (25°C). Wartości są średnią z trzech próbek.
P r z y k ł a d X
Wpływ bakteriostatyczny i hamujący rozwój grzybów roztworu omeprazolu
Zgłaszający przeanalizował wpływ przeciwdrobnoustrojowy lub bakteriostatyczny roztworu omeprazolu. Roztwór omeprazolu (2 mg/ml 8,4% wodorowęglanu sodu) przechowywano w temperaturze pokojowej przez cztery tygodnie, a następnie analizowano pod względem wzrostu grzybów i bakterii. Po czterech tygodniach przechowywania w temperaturze pokojowej, nie wykryto żadnego wzrostu bakterii czy grzybów.
Wyniki tych doświadczeń ilustrują cechy bakteriostatyczne i hamujące rozwój grzybów roztworu omeprazolu.
P r z y k ł a d XI Badanie biorównoważności
Wybrani będą losowo zdrowi męscy i żeńscy uczestnicy badania w wieku ponad 18 lat, otrzymujący omeprazol w następujących postaciach:
(a) 20 mg płynnego preparatu o około 20 mg omeprazolu w 4,8 milirównoważnika wodorowęglanu, ile wystarczy w 10 ml wody;
(b) 20 mg płynnego preparatu o około 2 mg omeprazolu na 1 ml 8,4% wodorowęglanu sodu.
(c) kapsułka 20 mg Prilosec® (omeprazol);
PL 201 906 B1 (d) Kapsułka sporządzona przez wprowadzenie zawartości kapsułki 20 mg omeprazolu do pustej kapsułki żelatynowej #4 (Lilly) jednorodnie rozprowadzonej w 240 mg proszku wodorowęglanu sodu USP tworząc kapsułkę wewnętrzną. Następnie kapsułkę wewnętrzną wprowadza się do pustej kapsułki żelatynowej #00 (Lilly) razem z homogeniczną mieszaniną 600 mg wodorowęglanu sodu
USP i 110 mg wstępnie zżelowanej skrobi NF.
Metodologia:
Po odpowiednim przesiewie i za zgodą, wybrani zostaną zdrowi ochotnicy, w celu otrzymania jednego z następujących czterech trybów dawkowania losowo przypisanego przez kwadrat łaciński. Każdy podmiot będzie poddany krzyżowo każdemu trybowi dawkowania zgodnie z kolejnością randomizacji, aż wszystkie podmioty otrzymają wszystkie cztery tryby dawkowania (przy czym każdy tryb dawkowania oddziela jeden tydzień).
Tryb A (20 mg omeprazolu w 4,8 milirównoważnika wodorowęglanu sodu w 10 ml objętości); tryb B (20 mg omeprazolu w 10 ml 8,4% wodorowęglanu sodu w 10 ml objętości); tryb C (nieuszkodzona kapsułka 20 mg omeprazolu); tryb D (kapsułka w preparacie kapsułki, patrz powyżej). Dla każdej dawki/tydzień, podmioty będą mieć umieszczony dożylnie wenflon do pobierania próbek krwi. Dla każdego trybu, próbki krwi będą pobierane przez 24 godziny 16 razy (przy czym ostatnie dwie próbki będą pobrane 12 godzin i 24 godzin po podaniu leku).
Przydatność pacjentów
Do badania przyjęte będą cztery zdrowe kobiety i czterech zdrowych mężczyzn.
Kryteria przyjęcia
Podpisana zgoda.
Kryteria wyłączenia
1. Aktualnie pobierany antagonista receptora H2, środek zobojętniający kwas lub sukralfat.
2. Ostatnia (w ciągu 7 dni) terapia lanzoprazolem, omeprazolem lub innym inhibitorem pompy protonowej.
3. Ostatnia (w ciągu 7 dni) terapia warfaryną.
4. Historia krwawienia z żylaków.
5. Historia choroby wrzodowej lub aktualnie aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego.
6. Historia wagotomii lub wycięcia odźwiernika.
7. Pacjent otrzymał badany lek w ciągu 30 dni.
8. Leczenie ketokonazolem lub itrakonazolem.
9. Pacjent jest uczulony na omeprazol.
Ocena farmakokinetyczna i analiza statystyczna
Próbki krwi będą wirowane w ciągu 2 godzin od zebrania i osocze będzie oddzielone i zamrożone w temperaturze -10°C (lub niższej) do momentu testu. Zmienne farmakokinetyczne będą obejmować: czas do stężenia szczytowego, średnie stężenie szczytowe, AUC (0-t) oraz (0-nieskończoność). Do wykrycia różnicy statystycznej użyto analizy wariancji. Biodostępność oszacowano przez 90% przedział ufności dwustronnych testów na naturalnym logarytmie AUC.
Analiza HPLC
Użyty będzie omeprazol i standard wewnętrzny (H168/24). Omeprazol i standard wewnętrzny będzie mierzony przez modyfikację procedury opisanej przez Amantea i Narang. (Amantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Peformance Liguid Chromatography. J. Chromatography 426; 216-222, 1988). W skrócie, 20 μl omeprazolu 2 mg/ml NaHCO3 lub zawiesiny omeprazolu Choco-Base oraz 100 μl standardu wewnętrznego, miesza się ze 150 μl buforu węglanowego (pH=9,8), 5 ml dichloroetanu, 5 ml heksanu i 980 μl jałowej wody. Po wirowaniu próbki, warstwę organiczną ekstrahuje się i suszy w strumieniu azotu. Każdą grudkę poddaje się regeneracji za pomocą 150 μl fazy ruchomej (40% metanol, 52% 0,025 bufor fosforanowy, 8% acetonitryl, pH 7,4). Z regenerowanej próbki, 75 μl wstrzykuje do kolumny C18 5U zrównoważonej tą samą fazą ruchomą w ilości 1,1 ml/minutę. W tych warunkach, omeprazol jest wymyty po około 5 minutach, a standard wewnętrzny po około 7,5 minuty. Krzywa standardowa jest liniowa w zakresie stężenia 0-3 mg/ml (we wcześniejszej pracy z SOS), a współczynnik zmienności między dniami, wynosił < 8% we wszystkich stężeniach. Typowa średnia R2 dla krzywej standardowej wynosiła 0,98 we wcześniejszej pracy z SOS (omeprazol 2 mg/ml NaHCO3 8,4%).
Zgłaszający oczekuje, że powyższe doświadczenia ukażą, że istnieje szybsza absorpcja preparatów (a), (b) i (d) w porównaniu z granulkami dojelitowymi z preparatu (c). Dodatkowo, zgłaszający
PL 201 906 B1 oczekuje, że choć będzie występować różnica między postaciami (a) do (d), rozmiar absorpcji (mierzony przez obszar pod krzywą (AUC)) powinien być podobny między preparatami (a) do (d).
P r z y k ł a d XII
Dożylny PPI w połączeniu z doustnym aktywatorem komórek ściennych
Szesnaścioro (16) normalnych, zdrowych męskich i żeńskich podmiotów badania w wieku ponad 18 lat, otrzyma losowo pantoprazol, w następujący sposób:
(a) 40 mg dożylnie przez 15 do 30 minut w połączeniu z 20 ml doustną dawką wodorowęglanu sodu 8,4%; oraz (b) 40 mg dożylnie przez 15 do 30 minut w połączeniu z 20 ml doustną dawką wody.
Podmioty otrzymają pojedynczą dawkę (a) lub (b) powyżej i będą otrzymywać w sposób losowy (a) i (b). Zebrane zostaną dane ze stężenia pantoprazolu w surowicy w stosunku do czasu po podaniu, jak również kontrola pH żołądka mierzonego za pomocą umieszczonej na stałe sondy pH.
Dodatkowo, rozważane są podobne badania, w których aktywator komórek ściennych wodorowęglan sodu zastępuje się czekoladą lub innym aktywatorem komórek ściennych, a zamiast pantoprazolu stosuje się inne PPI. Aktywator komórek ściennych można podawać albo w ciągu około 5 minut przed, podczas, albo w cią gu okoł o 5 minut po dawce doż ylnej PPI.
Zgłaszający oczekuje, że badania te pokażą, że potrzeba znacznie mniej dożylnego PPI do uzyskania efektu terapeutycznego, gdy jest on podawany w połączeniu z doustnym aktywatorem komórek ściennych.
Poza tym, zestawy do podawania dożylnego PPI oraz doustnego aktywatora komórek ściennych można opakować w wielu różnych formach dla łatwego podawania i optymalizacji pakowania i transportu produktu. Takie zestawy mogą wystę pować w postaci dawki jednostkowej lub postaci dawki wielokrotnej.
P r z y k ł a d XIII
Stabilność roztworu omeprazolu w ciągu dwunastu (12) miesięcy
Sporządzono roztwór przez wymieszanie 8,4% wodorowęglanu sodu z omeprazolem, uzyskując końcowe stężenie wynoszące 2 mg/ml, aby określić stabilność roztworu omeprazolu po 12 miesiącach. Otrzymany preparat przechowywano w przejrzystym szkle w temperaturze pokojowej, schłodzony i zamrożony. Po dokładnym mieszaniu odciągnięto próbki z przechowywanych preparatów, w zaleconym czasie. Następnie próbki przechowywano w temperaturze 70°C. Próbki zamrożone pozostały zamrożone do czasu analizy. Po zakończeniu procesu zbierania, próbki przetransportowano w ciągu nocy, w suchym lodzie, do laboratorium w celu analizy. Próbki mieszano przez 30 sekund i równe ilości próbek analizowano potrójnie przez HPLC, zgodnie z dobrze znanymi metodami. Omeprazol i standard wewnę trzny badano stosują c modyfikację procedury opisanej przez Anantea i Narang. Amantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazole and Metabolites Using Reversed-Phased High Peformance Liguid Chromatography. J. Chromatography 426; 216-222, (1988). Dwadzieścia (20) μΐ roztworu omeprazolu 2 mg/ml NaHCO3 i 100 μΐ standardu wewnętrznego wirowano ze 150 μl buforu węglanowego (pH =9,8), 5 ml dichloroetanolu, 5 ml heksanu i 980 μl jałowej wody. Próbkę wirowano, a warstwę organiczną ekstrahowano i suszono w strumieniu azotu. Każdą granulkę regenerowano za pomocą 150 μl fazy ruchomej (40% metanol, 52% 0,025 bufor fosforanowy, 8% acetonitryl, pH=7,4). Z regenerowanej próbki, 75 μl wstrzykiwano na kolumnę C185U zrównoważoną tą samą fazą ruchomą w ilości 1,1 ml/minutę. Omeprazol wymyto po ~5 minutach, a standard wewnętrzny po ~7,5 minuty. Krzywa standardowa była liniowa w zakresie stężeń 0-3 mg/ml, a współczynnik zmienności między dniami wynosił <8% przy wszystkich stężeniach. Średnia R2 dla krzywej standardowej wynosiła 0,980.
12-miesięczne próbki wykazywały stabilność wynoszącą ponad 90% stężenia początkowego 2 mg/ml (czyli 1,88 mg/ml, 1,94 mg/ml, 1,92 mg/ml).
W tym zgłoszeniu przytacza się różne publikacje i opisy patentowe przez cytaty i liczby. Opis tych publikacji i opisów patentowych w całości załącza się w niniejszym przez odniesienie do tego zgłoszenia, w celu pełniejszego opisu stanu techniki, do którego odnosi się ten wynalazek.

Claims (20)

1. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej, zawierająca inhibitor pompy protonowej, środek buforujący oraz środek
PL 201 906 B1 ułatwiający rozpadanie, znamienna tym, że ma postać stałej dawki przeznaczonej do podawania doustnego i zawiera (a) co najmniej jeden inhibitor pompy protonowej powlekany niedojelitowo, który stanowi labilny w kwasach, podstawiony związek benzimidazolu posiadający aktywność farmakologiczną jako inhibitor H+,K+-ATP-azy, (b) co najmniej jeden środek buforujący w ilości od 56% do 97% wagowych, (c) środek ułatwiający rozpadanie w ilości od 1% do 4% wagowych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitor pompy protonowej jest wybrany z grupy obejmującej omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, perprazolo(S-omeprazol), dontoprazol, habeprazol, ranzoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol, lub ich enancjomery, sole zasadowe enancjomerów, izomery, pochodne lub ich sole.
3. Kompozycja wedł ug zastrz. 2, znamienna tym, ż e inhibitorem pompy protonowej jest omeprazol, lub jego enancjomer, sól zasadowa enancjomeru, izomer, pochodna lub jej sól.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera omeprazol w ilości około 20 mg.
5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, ż e inhibitorem pompy protonowej jest lanzoprazol, lub jego enancjomer, sól zasadowa enancjomeru, izomer, pochodna lub jej sól.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera lanzoprazol w ilości około 30 mg.
7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że inhibitorem pompy protonowej jest perprazolo(S-omeprazol), lub jego enancjomer, sól zasadowa enancjomeru, izomer, pochodna lub jej sól.
8. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jako co najmniej jeden środek buforujący zawiera wodorowęglan sodu.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera omeprazol a jako środek buforujący zawiera wodorowęglan sodu w ilości od 0,2 do 5 mmol na 2 mg omeprazolu.
10. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że jako inhibitor pompy protonowej zawiera lanzoprazol a jako środek buforujący zawiera wodorowęglan sodu w ilości od 0,2 do 5 mmol na 3 mg lanzoprazolu.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać dawki zawierającej dodatkowo wypełniacz.
12. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera od 1 do 25 [mEq] milirównoważników wodorowęglanu sodu.
13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mikronizowany inhibitor pompy protonowej.
14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek ułatwiający rozpadanie zawiera kroskarmelozę sodu.
15. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że zawiera jeden lub więcej aktywatorów komórek ściennych.
16. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jest stosowana w zaburzeniach zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej stanowiących chorobę wrzodową dwunastnicy, chorobę wrzodową żołądka, chorobę refluksu żołądkowo-przełykowego, ciężkie nadżerkowe zapalenie przełyku, patologiczne stany nadmiernego wydzielania, zespół Zollinger Ellison'a.
17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 7 do 25 [mEq] milirównoważników wodorowęglanu sodu na 20 mg omeprazolu lub innej równoważnej dawki innego inhibitora pompy protonowej.
18. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym że inhibitor pompy protonowej zostaje zabsorbowany w ciągu 10 -60 minut po podaniu pacjentowi.
19. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że zawiera dawkę inhibitora pompy protonowej w ilości wynoszącej od 2 mg do 300 mg na dzień.
20. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że jest podawana raz lub dwa razy dziennie.
PL357144A 2000-01-11 2001-01-10 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej PL201906B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/481,207 US6489346B1 (en) 1996-01-04 2000-01-11 Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
PCT/US2001/000796 WO2001051050A1 (en) 2000-01-11 2001-01-10 Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL357144A1 PL357144A1 (pl) 2004-07-12
PL201906B1 true PL201906B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=23911053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL357144A PL201906B1 (pl) 2000-01-11 2001-01-10 Kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu zaburzeń zależnych od nadmiernej kwasoty treści żołądkowej

Country Status (21)

Country Link
US (7) US6489346B1 (pl)
EP (4) EP1246622B1 (pl)
JP (4) JP2003519656A (pl)
KR (1) KR100679767B1 (pl)
AT (1) ATE340574T1 (pl)
AU (2) AU782488B2 (pl)
BR (1) BR0107565A (pl)
CA (1) CA2396159C (pl)
CY (1) CY1107512T1 (pl)
DE (1) DE60123381T2 (pl)
DK (1) DK1246622T3 (pl)
ES (1) ES2275650T3 (pl)
IL (2) IL150696A0 (pl)
MX (1) MXPA02006780A (pl)
NO (1) NO331542B1 (pl)
NZ (1) NZ520121A (pl)
PL (1) PL201906B1 (pl)
PT (1) PT1246622E (pl)
RU (1) RU2279276C2 (pl)
WO (1) WO2001051050A1 (pl)
ZA (1) ZA200205512B (pl)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6537525B1 (en) * 1997-01-29 2003-03-25 Douglas H. West Medicated chewing-gum
WO1999038513A1 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 Sepracor Inc. R-lansoprazole compositions and methods
ES2237121T3 (es) * 1998-07-28 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparacion solida disgregable rapidamente.
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
US6708822B1 (en) * 1999-11-30 2004-03-23 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
AR036354A1 (es) * 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
EP1438018B1 (en) 2001-09-28 2010-08-11 McNeil-PPC, Inc. Fondant-based pharmaceutical composition
WO2003063927A2 (en) * 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
WO2003053221A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Eisai Co. Ltd Methods using proton pump inhibitors
WO2003097011A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Eisai Co., Ltd. Compositions and methods using proton pump inhibitors
AU2003249904A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-23 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Stable oily suspension of microgranules
US20040081671A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20060135406A1 (en) * 2002-10-14 2006-06-22 Sabina Glozman Compositions and methods for treating pathologies that necessitate suppression of gastric acid secretion
IL152289A0 (en) * 2002-10-14 2003-05-29 Vectabiotics Ltd Method and composition for inhibiting h.pylori infection in a mammalian tissue
SE0203065D0 (sv) * 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US20040131676A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20060140985A1 (en) * 2003-01-10 2006-06-29 Zhong Zhang Lansoprazole formulations and related processes and methods
AU2003900096A0 (en) * 2003-01-10 2003-02-20 Nature Vet Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
AU2005204242B2 (en) * 2003-02-20 2009-10-01 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
WO2004082665A1 (ja) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
US8802139B2 (en) 2003-06-26 2014-08-12 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
WO2005007117A2 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
WO2005011591A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Altana Pharma Ag Method for the treatment of sleep disorders
WO2005018640A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 The Procter & Gamble Company Kit for treatment of upper gastrointestinal tract conditions
CA2538910A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Altana Pharma Ag Use of known active ingredients as radical scavengers
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1667681A4 (en) * 2003-10-03 2009-09-30 Astron Res Pvt Ltd NEW TRANSMUCOSAL ADMINISTRATION SYSTEM
US20050196455A1 (en) * 2003-10-27 2005-09-08 Jianbing Chen Suspension delivery system for the sustained and controlled local release of pharmaceuticals
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1682087A1 (en) * 2003-11-07 2006-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Chewable tablet
CA2552440A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
DE102004007854A1 (de) * 2004-02-17 2005-09-01 Hexal Ag Stabile, wässrige Formulierung für Benzimidazole
WO2005092297A2 (en) * 2004-03-03 2005-10-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
EP1742630A4 (en) * 2004-04-16 2010-01-20 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND PROKINETIC AGENT
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2566655C (en) 2004-05-25 2013-04-16 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8216610B2 (en) 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
AU2005247048B2 (en) * 2004-05-28 2007-12-13 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
FR2873924A1 (fr) * 2004-08-03 2006-02-10 Promindus Actions Promotionnel Composition pharmaceutique, destinee a l'administration par voie orale de principe(s) actif(s) fortement gastro-labile(s) et sa preparation
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006026337A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-09 Fairfield Clinical Trials, Llc Combination of a proton pump inhibitor and a h2 antagonist for the treatment of gastroesophageal reflux disease
US20080213395A1 (en) * 2004-10-14 2008-09-04 Adventures Plus Pty Ltd Method for the Treatment of Gastrointestinal and Other Disorders with an Admixture of Vitamins
EP1814591A4 (en) * 2004-11-22 2009-04-22 Anadis Ltd BIOACTIVE PREPARATIONS
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
US20060165797A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-27 Pozen Inc. Dosage form for treating gastrointestinal disorders
US8808735B2 (en) * 2005-02-03 2014-08-19 Takeda Nycomed As Fast wet-massing method for the preparation of calcium-containing compositions
US7312217B2 (en) 2005-03-11 2007-12-25 Syntrix Biosystems, Inc. Aminopterin dosage forms and methods for inflammatory disorders
US20060210480A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-21 Shaheen Hamdy Treatment of reduction of dysphagia
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
WO2006116582A2 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical compositions comprising a substituted benzimidazole, buffering agent and vitamin b12
US10307581B2 (en) * 2005-04-27 2019-06-04 C. R. Bard, Inc. Reinforced septum for an implantable medical device
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US20100086572A1 (en) * 2005-05-13 2010-04-08 Rajneesh Taneja Rational ppi dosage forms
WO2006123207A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Vecta, Ltd. A kit for inhibiting gastric acid secretion having an adjustable amount of ph regulating agent
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
EP1954298A4 (en) 2005-11-28 2012-10-31 Imaginot Pty Ltd DISPENSING SYSTEM FOR ORAL THERAPEUTIC CONNECTION
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2630235A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US20090175959A1 (en) 2005-12-28 2009-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled Release Solid Preparation
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026768B1 (en) * 2006-06-01 2018-02-28 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US9233092B2 (en) * 2006-07-25 2016-01-12 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion using derivatives of small dicarboxylic acids in combination with PPI
CN101120930B (zh) * 2006-08-11 2010-09-29 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种奥美拉唑组合物及其制备方法
CA2665226C (en) * 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
TWI415629B (zh) * 2006-10-26 2013-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法
AU2007317561A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20080145423A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Ajmal Ali Khan Chewable tablet and method of formulating
US20080166423A1 (en) * 2007-01-06 2008-07-10 Renjit Sundharadas Combination Medication for Treating the Effects of Stomach Acid Reduction Medication on Bone Integrity
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US20090023771A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 The Curators Of The University Of Missouri Pharmaceutical composition comprising a proton pump inhibitor and protein component
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090227633A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Bassam Damaj Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors
EP2262475A1 (en) * 2008-04-01 2010-12-22 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Chewable tablet and method of formulating
US20090280175A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets
US20090280173A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Ishwar Chauhan Multilayer Omeprazole Tablets
MX2011002515A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
AU2009293019A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Tandem Diabetes Care Inc. Solute concentration measurement device and related methods
WO2010042203A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Alvine Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms that facilitate rapid activation of zymogen
WO2010099490A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
WO2010151216A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
JP2012533633A (ja) 2009-07-20 2012-12-27 ベテゲン・エルエルシー 経口投与のための安定な薬学的オメプラゾール製剤
US8926561B2 (en) 2009-07-30 2015-01-06 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
TWI463998B (zh) * 2009-12-31 2014-12-11 Synmosa Biopharma Corp Amoxicillin and clomycin have a high absorption rate of pharmaceutical ingredients
WO2011083402A2 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Muneera Mohamed Shafee Immediate release compositions of acid labile drugs
DE102010015143A1 (de) * 2010-04-16 2011-10-20 Cts Chemical Industries Ltd. Stabile flüssige ölige gebrauchsfertige Formulierungen, Herstellung davon und Verwendung davon
US9675102B2 (en) * 2010-09-07 2017-06-13 R. J. Reynolds Tobacco Company Smokeless tobacco product comprising effervescent composition
CN103889378B (zh) * 2011-11-15 2016-08-17 凯希特许有限公司 具有热增强的蒸汽传输的医用敷件、系统、以及方法
WO2013081566A1 (en) 2011-11-25 2013-06-06 Mahmut Bilgic A formulation comprising benzimidazole
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
WO2013122554A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Mahmut Bilgic Pellet formulations comprising esomeprazole
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9555186B2 (en) 2012-06-05 2017-01-31 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
US20140371174A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 The Procter & Gamble Company Effervescent Dosage Form
CA2876062C (en) 2012-06-12 2017-09-12 The Procter & Gamble Company Effervescent dosage form
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
GB201306720D0 (en) 2013-04-12 2013-05-29 Special Products Ltd Formulation
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
US20140323419A1 (en) * 2013-04-24 2014-10-30 Tat-Kin Tsang High efficacy combination therapy for helicobacter pylori eradication and packaging for the distribution and use thereof
CN103784414B (zh) * 2013-12-18 2018-01-30 北京华禧联合科技发展有限公司 一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法
US9457011B2 (en) 2014-02-25 2016-10-04 Muslim D. Shahid Compositions and methods for the treatment of acid-related gastrointestinal disorders containing a dithiolane compound and a gastric acid secretion inhibitor
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
RU2715906C2 (ru) * 2015-05-29 2020-03-04 Джонсон энд Джонсон Консьюмер Инк. Применение органического экстракта цитрусовых с высокой противомикробной активностью и ксилита в качестве системы консервантов в жидкостях, эмульсиях, суспензиях, кремах и антацидах
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
CA3027434A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Cutispharma, Inc. Composition and method for proton pump inhibitor suspension
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
WO2018031935A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
WO2019113493A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions
KR102080023B1 (ko) * 2018-01-29 2020-02-21 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
KR102006777B1 (ko) 2018-01-29 2019-10-08 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 약제학적 제제
CN108686194A (zh) * 2018-08-20 2018-10-23 李时珍（广州）健康科技有限公司 一种改善小儿肠胃功能的中药泡浴组合物、其制备方法及应用
JP2021533177A (ja) 2018-08-23 2021-12-02 チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション エソメプラゾール及び炭酸水素ナトリウムを含む、優れた溶解特性を備えた薬学的製剤
GB2585628A (en) * 2019-05-08 2021-01-20 Alkaloid Ad Pharmaceutical formulation
US10751333B1 (en) 2019-07-16 2020-08-25 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for omeprazole suspension
US11633478B2 (en) 2019-07-16 2023-04-25 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Compositions and kits for Omeprazole suspension
MX2022000968A (es) 2019-07-26 2022-02-14 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Composicion farmaceutica estable que comprende esomeprazol y bicarbonato de sodio.
TW202126301A (zh) * 2019-10-04 2021-07-16 愛爾蘭商席歐拉斯製藥有限公司 小兒懸浮調配物
KR102573842B1 (ko) 2020-02-21 2023-09-01 주식회사 종근당 방출특성이 우수한 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨의 약제학적 조성물
KR20210012881A (ko) 2020-02-28 2021-02-03 주식회사 종근당 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2006862A (en) * 1932-12-29 1935-07-02 American Anode Inc Manufacture of articles from aqueous rubber dispersions
US4045564A (en) 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4252790A (en) * 1974-10-23 1981-02-24 Interx Research Corporation Method for treating gastric ulcer-prone patients
JPS52102416A (en) 1976-02-19 1977-08-27 Okawara Mfg Granule making method of herb medicine and like
IN148930B (pl) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS6043064B2 (ja) 1979-11-28 1985-09-26 ウェルファイド株式会社 新規イソオキサゾ−ル誘導体
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
JPS57212180A (en) 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound
US4472409A (en) 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8204879D0 (sv) 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
RO88351A3 (ro) 1984-04-26 1986-04-30 Intreprinderea De Medicamente"Terapia",Ro Compozitie pentru tratamentul afectiunilor gastroduodenale
SE8403179D0 (sv) 1984-06-13 1984-06-13 Haessle Ab New compounds
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS62145083A (ja) 1985-12-18 1987-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合イミダゾ−ル誘導体
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
JPS62277322A (ja) 1986-02-13 1987-12-02 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された腸溶性抗潰瘍固形組成物
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
SE8604566D0 (sv) 1986-10-27 1986-10-27 Haessle Ab Novel compunds
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5215974A (en) 1986-11-21 1993-06-01 Aktiebolaget Hassle Certain pyridyl[(methylthio- or methyl sulfinyl)-2 benzimidazol-2-yl]N-methyl phosphonates useful for treating gastric-acid secretion related diseases
DE3887417T2 (de) 1987-03-25 1994-05-26 Yoshitomi Pharmaceutical Thienocinnolinverbindungen und deren verwendung als heilmittel.
NZ224252A (en) 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
WO1989000566A1 (en) 1987-07-21 1989-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compounds and medicinal use thereof
PH26518A (en) 1987-11-11 1992-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co A novel pharmaceutical composition comprising exifone and water-soluble polymer
GB8809421D0 (en) 1988-04-21 1988-05-25 Fordonal Sa Antacid compositions with prolonged gastric residence time
US5124158A (en) 1988-06-30 1992-06-23 The Upjohn Company Transdermal antisecretory agents for gastrointestinal disease
US5443826A (en) * 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
US5075323A (en) 1988-08-24 1991-12-24 Aktiebolaget Hassle Compounds including omeprazole in the treatment of glaucoma
WO1990003380A1 (en) 1988-09-21 1990-04-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof
NZ230747A (en) 1988-09-30 1992-05-26 Bror Morein Immunomodulating matrix comprising a complex of at least one lipid and at least one saponin; certain glycosylated triterpenoid saponins derived from quillaja saponaria molina
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
IE64199B1 (en) 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
JP2694361B2 (ja) 1989-02-09 1997-12-24 アストラ アクチエボラグ 抗菌剤
ES2066120T3 (es) 1989-02-10 1995-03-01 Takeda Chemical Industries Ltd Uso de derivados de bencimidazol como agentes antibacterianos.
GB8909793D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
SE8903563D0 (sv) 1989-10-26 1989-10-26 Haessle Ab A novel dissolution system
US5204118A (en) 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
US5064656A (en) * 1989-11-14 1991-11-12 Dr. Gergely & Co. Uncoated pharmaceutical reaction tablet
US5254682A (en) * 1989-12-08 1993-10-19 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
CA2038716A1 (en) 1990-03-28 1991-09-29 Yoshio Ueda Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide-containing preparation, stabilizing method thereof and drug stabilized thereby
US6004989A (en) * 1990-04-27 1999-12-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
SE9002043D0 (sv) 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
CA2044706C (en) * 1990-06-15 2003-02-25 Michael Midler Jr. Crystallization method to improve crystal structure and size
DE69131627T2 (de) 1990-06-20 2000-04-27 Astra Ab Soedertaelje Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
ATE145208T1 (de) 1990-07-06 1996-11-15 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte thiophenverbindungen und deren verwendung
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
ATE209914T1 (de) 1990-09-14 2001-12-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verwendung von pyridylmethylsulfinyl-1h- benzimidazol derivaten zur behandlung durch helicobacter verursachter erkrankungen
CA2052698A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Roger G. Berlin Treatment of peptic ulcer
DE4035455A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
US5232706A (en) 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
ES2024993A6 (es) 1990-12-31 1992-03-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol.
EP0567643A4 (en) 1991-01-16 1995-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical PYRIDINE COMPOUND USED AS A SELECTIVE DRUG AND NEW PYRIDINE COMPOUND.
US5244670A (en) 1991-04-04 1993-09-14 The Procter & Gamble Company Ingestible pharmaceutical compositions for treating upper gastrointestinal tract distress
SE502569C2 (sv) 1991-05-31 1995-11-13 British Tech Group Användning av en immunologiskt inert matris av en sterol och saponiner som kan bilda sfäriska nanopartiklar med snäv storleksfördelning som läkemedelsbärare, partiklar, komposition samt kit
WO1993005770A1 (en) 1991-09-20 1993-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Long-acting preparation
NZ244301A (en) 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
JPH05117268A (ja) 1991-10-22 1993-05-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピリジン化合物
JPH05255088A (ja) * 1991-11-05 1993-10-05 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
US5339700A (en) 1991-12-16 1994-08-23 Isco, Inc. Sample collector
TW224049B (pl) 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
IL105155A (en) 1992-04-24 1999-05-09 Astra Ab Synergistic combination of an inhibitor of gastric acid secretion with an acid-breaking antibiotic
US5504082A (en) 1992-06-01 1996-04-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and pharmaceutical compostions
FR2692146B1 (fr) 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
AU4513393A (en) * 1992-07-17 1994-02-14 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
US5447918A (en) 1992-07-27 1995-09-05 Mccullough; Ricky W. Gastrointestinal anti-irritant composition comprising sucralfate and methods of use
RU2126252C1 (ru) 1992-07-28 1999-02-20 Астра Актиеболаг Препарат для инъекций и набор для инъекций, содержащие омепразол и его аналоги
JPH0656665A (ja) 1992-08-03 1994-03-01 Nippon Chemiphar Co Ltd イミダゾール誘導体を含有する胃溶性抗潰瘍剤
SE9301489D0 (sv) 1993-04-30 1993-04-30 Ab Astra Veterinary composition
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
US5965162A (en) 1993-09-10 1999-10-12 Fuisz Technologies Ltd. Process for forming chewable quickly dispersing multi-vitamin preparation and product therefrom
WO1995007913A1 (fr) 1993-09-17 1995-03-23 Meiji Milk Products Co., Ltd. Agent antibacterien et antifongique
WO1995008332A1 (en) 1993-09-20 1995-03-30 The Procter & Gamble Company Use of triclosan phosphates for the treatment of gastrointestinal disorders due to heliobacter infection
US5798120A (en) 1993-10-12 1998-08-25 Tokyo Tanabe Company Limited Enteric granule-containing tablets
US5762962A (en) * 1994-10-05 1998-06-09 Warner-Lambert Company Antacid pharmaceutical composition
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
IS4232A (is) 1993-12-06 1995-06-07 Astra Aktiebolag Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun
CA2180535C (en) 1994-01-05 2004-03-23 Lindberg, Per Lennart A method for treatment of psoriasis, by omeprazole or related compounds
KR0179401B1 (ko) * 1994-02-28 1999-03-20 송택선 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
DE670160T1 (de) 1994-03-01 1996-03-14 Gergely, Gerhard, Dr., Wien Ein Brausesystem und einen Arzneiwirkstoff enthaltendes granuläres Produkt bzw. Tablette sowie Verfahren zu deren Herstellung.
ES2136157T3 (es) * 1994-03-01 1999-11-16 Gerhard Gergely Producto granular o comprimido que contiene un sistema efervescente y una sustancia farmaceutica activa, asi como un procedimiento para su preparacion.
MX9605419A (es) * 1994-05-06 1997-12-31 Pfizer Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
WO1995032957A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
TNSN95062A1 (fr) 1994-05-27 1996-02-06 Astra Ab Nouveaux derives dialkoxy-pyridinyle-benzimidazole
BR9508261A (pt) 1994-07-08 1997-12-23 Astra Ab Formulação oral entericamente revestida uso da mesma processo para preparer a formulação inibir a secreção de ácido gástrico em mamíferos e no ser humano e tratar doenças relacionadas ao ácido gástrico em maníferos e no ser humano e pacote de empola de pressão transversal
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
DK1078628T3 (da) 1994-07-08 2009-02-23 Astrazeneca Ab Tabletteret flerenhedsdoseringsform
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
AUPM695294A0 (en) 1994-07-20 1994-08-11 Borody, Thomas Julius Improved combination therapy dose unit
GB9423968D0 (en) 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9404192D0 (sv) 1994-12-02 1994-12-02 Astra Ab New process
SE9500422D0 (sv) 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
WO1996038175A1 (en) 1995-06-02 1996-12-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimidazole
HRP960232A2 (en) 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US6132768A (en) 1995-07-05 2000-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors
US5945124A (en) 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
SE9503102D0 (sv) 1995-09-08 1995-09-08 Astra Ab Aseptic transfer
SE9503143D0 (sv) 1995-09-12 1995-09-12 Astra Ab New preparation
SK45898A3 (en) 1995-10-17 1999-01-11 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active quinazoline compounds
SE521100C2 (sv) 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
ATE220543T1 (de) * 1996-04-23 2002-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Rasch-freisetzende ph-unabhängige feste dosisformen enthaltend cisaprid
SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1998-10-26 Astra Ab Nytt förfarande
SE9602442D0 (sv) 1996-06-20 1996-06-20 Astra Ab Administration of pharmaceuticals
DE19626045C2 (de) 1996-06-28 1998-12-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Stabile Arzneiform zur oralen Verabreichung, welche Omeprazol als aktiven Wirkstoff enthält, sowie Verfahren zur Herstellung derselben
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
DE19628643A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Merck Patent Gmbh Werkstoffe für die Herstellung von Transportbehältern
US5766622A (en) 1996-08-14 1998-06-16 The Procter & Gamble Company Inhibiting undesirable taste in oral compositions
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
SE9603725D0 (sv) 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New teatment
SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1999-06-14 Astra Ab Nya Kristallmodifikationer
SE9700885D0 (sv) 1997-03-12 1997-03-12 Astra Ab New pharmaceutical formulation
US5885594A (en) 1997-03-27 1999-03-23 The Procter & Gamble Company Oral compositions having enhanced mouth-feel
US6024981A (en) * 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
AU7375598A (en) 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US5939091A (en) 1997-05-20 1999-08-17 Warner Lambert Company Method for making fast-melt tablets
US20010053387A1 (en) * 1997-05-23 2001-12-20 Hamied Yusuf Khwaja Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation
SE9702000D0 (sv) 1997-05-28 1997-05-28 Astra Ab New pharmaceutical formulation
SE510650C2 (sv) * 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
SE510643C2 (sv) 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
SE9704183D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
WO1999027917A1 (de) 1997-11-28 1999-06-10 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arzneimittelzubereitung in tabletten- oder pelletform für säurelabile wirkstoffe
CA2312493C (en) 1997-12-08 2007-03-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel suppository form comprising an acid-labile active compound
US5955107A (en) 1997-12-12 1999-09-21 Fmc Corporation Pharmaceutical suspension tablet compositions
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
SE9704869D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulaton II
KR100610403B1 (ko) * 1998-01-20 2006-08-10 어플라이드 애널리티컬 인더스트리즈, 인크. 경구용 액상 또는 반-고체 조성물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
IT1299198B1 (it) 1998-03-05 2000-02-29 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiulcera
JP4127740B2 (ja) 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
ES2373864T3 (es) 1998-04-20 2012-02-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición estabilizada que contiene un compuesto de tipo bencimidazol.
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
GB2338896B (en) 1998-07-02 2003-05-21 Reckitt & Colmann Prod Ltd Chewable Capsules
US6503431B1 (en) * 1998-07-08 2003-01-07 Mitsui Chemicals Inc Process for manufacturing an extruded article and an extruded article
US6166213A (en) 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
DE69930648T2 (de) 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
ATE232382T1 (de) 1998-09-10 2003-02-15 Nycomed Danmark As Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
WO2000026185A2 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method of using same
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
UA72748C2 (en) 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
KR100619200B1 (ko) 1998-11-18 2006-09-05 아스트라제네카 아베 개선된 화학적 제조 방법 및 제약 제형
SE9804003D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab A method of producing drug particles
SE9804314D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New pharmaceutical formulation
KR100299562B1 (ko) * 1998-12-29 2001-11-22 우재영 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체함유미세과립
JP2000212180A (ja) 1999-01-21 2000-08-02 Welfide Corp キノリン化合物
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
GB0000710D0 (en) 1999-02-06 2000-03-08 Zeneca Ltd Drug combination
SK286371B6 (sk) 1999-02-23 2008-08-05 Merck & Co., Inc. Farmaceutický prostriedok
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
GB9911017D0 (en) 1999-05-13 1999-07-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
TWI289557B (en) * 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
WO2000078728A1 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9902386D0 (sv) 1999-06-22 1999-06-22 Astra Ab New formulation
KR100731946B1 (ko) * 1999-06-28 2007-06-25 상꾜 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 화합물의 합성중간체 및 그 제조방법
DE60020967T2 (de) * 1999-06-30 2006-05-04 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kristalle von lansoprazole
EP1210091A4 (en) 1999-07-12 2009-07-29 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF STOMACH BREEDERS
US6262085B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262086B1 (en) * 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
CA2382838A1 (en) 1999-08-26 2001-03-01 Frederick D. Sancilio Ft-raman spectroscopic measurement of omeprazole isomer ratio in a composition
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
CA2386277A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Natco Pharma Limited An improved pharmaceutical composition and a process for its preparation
SE9904044D0 (sv) 1999-11-09 1999-11-09 Astra Ab Compounds
US6903099B2 (en) * 2000-06-26 2005-06-07 Lilly Icos Llc Condensed pyrazindione derivatives
CA2386716C (en) 2002-05-17 2012-07-24 Bernard Charles Sherman Magnesium salt of s-omeprazole
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
US6749867B2 (en) * 2000-11-29 2004-06-15 Joseph R. Robinson Delivery system for omeprazole and its salts
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6608091B2 (en) * 2001-04-20 2003-08-19 Linda B. Whittall Process for purifying 6-methoxy omeprazole
AR036354A1 (es) 2001-08-31 2004-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacion solida
WO2003063927A2 (en) 2001-11-16 2003-08-07 Eisai Co. Ltd Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders
CN1681802A (zh) * 2002-03-27 2005-10-12 特瓦制药工业有限公司 兰索拉唑多晶型和其制备方法
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion

Also Published As

Publication number Publication date
US20030215527A1 (en) 2003-11-20
IL150696A0 (en) 2003-02-12
CA2396159C (en) 2007-11-13
AU2005229686A1 (en) 2005-12-01
US20030144306A1 (en) 2003-07-31
US20040058018A1 (en) 2004-03-25
EP1430895A1 (en) 2004-06-23
EP1246622A4 (en) 2004-06-16
EP1246622B1 (en) 2006-09-27
US20050042304A1 (en) 2005-02-24
US20090022796A1 (en) 2009-01-22
RU2279276C2 (ru) 2006-07-10
JP5944943B2 (ja) 2016-07-05
US20030118669A1 (en) 2003-06-26
JP2014133775A (ja) 2014-07-24
KR100679767B1 (ko) 2007-02-07
AU2005229686B2 (en) 2009-08-20
US6780882B2 (en) 2004-08-24
DK1246622T3 (da) 2007-01-29
NO20023313L (no) 2002-08-30
EP2305259A1 (en) 2011-04-06
EP1246622A1 (en) 2002-10-09
NO20023313D0 (no) 2002-07-09
JP2012136531A (ja) 2012-07-19
ATE340574T1 (de) 2006-10-15
ES2275650T3 (es) 2007-06-16
JP4991432B2 (ja) 2012-08-01
IL150696A (en) 2009-05-04
JP2007277271A (ja) 2007-10-25
NO331542B1 (no) 2012-01-23
DE60123381D1 (de) 2006-11-09
ZA200205512B (en) 2004-02-10
KR20020089322A (ko) 2002-11-29
BR0107565A (pt) 2003-02-11
AU3276701A (en) 2001-07-24
RU2002121623A (ru) 2004-03-20
CA2396159A1 (en) 2001-07-19
NZ520121A (en) 2005-04-29
DE60123381T2 (de) 2007-08-09
MXPA02006780A (es) 2003-10-06
PT1246622E (pt) 2007-01-31
WO2001051050A1 (en) 2001-07-19
EP1927354A1 (en) 2008-06-04
CY1107512T1 (el) 2013-03-13
US7399772B2 (en) 2008-07-15
US6489346B1 (en) 2002-12-03
JP2003519656A (ja) 2003-06-24
PL357144A1 (pl) 2004-07-12
AU782488B2 (en) 2005-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2279276C2 (ru) Новые лекарственные формы замещенных бензимидазолов и способы их применения
US6645988B2 (en) Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
AU2002330863A1 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
CA2594185C (en) Solid dosage forms comprising a substituted benzimidazole derivative and a buffer
AU2003214858A1 (en) Novel substituted benzimidazole dosage forms and method of using same