JP2012533633A - 経口投与のための安定な薬学的オメプラゾール製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、オメプラゾール、可溶化剤、甘味剤、着香料、及び抗酸化剤を含む、経口投与のための薬学的液剤又はシロップ製剤に関する。
【表１】

Description

関連する出願の参照
本願は、２００９年７月２０日に出願した特許文献１、米国仮出願第６１／２２６,８９０号の利益を請求し、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

オメプラゾールは、ヒドロニウムイオン産生における最終段階を調節し、そして哺乳動物の消化管中の胃酸分泌を遮断するプロトンポンプ阻害剤である。オメプラゾールは、数ある疾患の中でとりわけ消化性潰瘍、消化不良及び胃食道逆流疾患を治療するために哺乳動物に用いられる。オメプラゾールは、長時間持続する胃酸産生の低下をもたらすように作用するので、有効である。

プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾールは、胃壁細胞の水素／カリウムアデノシントリホスファターゼ酵素システム（Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼ）を不可逆的に遮断することによって作用する。プロトンポンプは、胃酸分泌における最終段階であり、そして胃の内腔にＨ⁺イオンを分泌することに直接関与している。胃内腔における酸の欠乏は、十二指腸潰瘍の治癒を助け、消化不良による疼痛を減らし、そして胸焼けの頻度及び重症度を低下させる。

現在、経口投与のためのオメプラゾールは、獣医学的使用のためのペースト形態で提供される。このペーストは、濃厚な歯みがきと同様に、圧力をかけることなしに流動しない、濃厚な粘稠度（consistency）である。先行技術は、オメプラゾール約２．２８グラムを含む典型的な投薬単位を有するペースト形態の３７％オメプラゾールを教示している。先行技術のペーストは、１０．５％の生物学的利用能を提供する。また、先行技術のペーストは、オメプラゾールを水分から遮断するのを助ける不活性増量剤（filler）として疎水性の油性液体媒体（vehicle）を含む。この疎水性の油性液体は、増粘剤（thickening agent）の添加前に処方物中に活性オメプラゾールを分散するための担体として用いられる。生成物の処方された経口用量は、４ｍｇ／ｋｇ、１日１回４週間である。オメプラゾールの溶解度は、水中０．５ｍｇ／ｍｌ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中＞１９ｍｇ／ｍｌ、ポリエチレングリコール４００中２０ｍｇ／ｍｌ、そしてエタノール中４.５ｍｇ／ｍＬである。オメプラゾールは、水、エタノール中、又は酸性環境中であまり安定でない。オメプラゾールは、約４より下のｐＨレベルで急速に分解し、中性ｐＨでは約１４時間の半減期を有する。オメプラゾールは、光並びに極端な温度及び湿度から保護される場合、７より上のｐＨレベルで非常に安定である。水分存在下でのオメプラゾールの不安定性のため、薬物は、先行技術のペースト又は固体投薬形態で送達される。

望ましいのは、獣医学的分野で使用するための単回又は複数回投与適用としてのオメプラゾールの経口溶液又はシロップ製剤である。

米国仮出願第６１／２２６,８９０号

本発明は、オメプラゾール、可溶化剤、塩基性化剤（basifying agent）、甘味剤、着香料、及び抗酸化剤を含む、経口投与のための口当たりのよい薬学的溶液又はシロップ製
剤に関する。

また、本発明は、オメプラゾール塩、可溶化剤、甘味剤、着香料、緩衝剤、及び抗酸化剤を含む経口投与のための口当たりのよい薬学的溶液又はシロップ製剤に関する。

本発明は、以下の図面を参照することによってよりよく理解され、それらについては以下の通りである：

典型的な組成物の典型的な表である。 各処方物（formula）のサンプルについての測定された粘度（viscosities）を示す典型的な表である。 各処方物のサンプルについてのアッセイによって測定された活性成分のレベル及び不純物のレベルを表す典型的な表である。 ４０℃及び相対湿度７５％の加速試験条件で保存された各処方物のサンプルについてのアッセイによって測定された活性成分のレベル及び不純物のレベルを表わす典型的な表である。 オメプラゾール処方物の製造方法の典型的なフローチャートである。

発明の詳述
本発明は、動物、そして好ましくはウマに容易に投与することができる、オメプラゾール；可溶化剤、塩基性化剤、甘味剤、着香料、及び抗酸化剤を含む、経口投与のための薬学的溶液又はシロップ製剤の第１の実施態様を提供する。「シロップ」とは、濃厚な人工メープルシロップの流動特性を有し、圧力をかけることなく流動し、なんら固形物を沈澱させず、そして触るとネバネバする、すなわち粘着性である処方物を意味する。「シロップ」という用語の別の意味は、水又は他の水性液体中の糖、例えばスクロースの粘性濃縮液であり、このような溶液は、他の成分と合わせて薬物適用のための風味付けされた媒体として用いられ、これは、Saunders Comprehensive Veterinary Dictionary, 3 ed. c 2007 Elsevier, Inc.に記載されている。本発明によるシロップ製剤は、当分野で一般に理解されているようなペーストではない。本発明のシロップは、約２２℃でコーン及びプレートアタッチメントを用いて、ブルックフィールド粘度計（Brookfield Viscometer）によって測定して約２.５ｒｐｍ〜約３０ｒｐｍで約１００と３５００センチポアズの間の粘度を有する。さらなる実施態様において、本発明のシロップは、約３５０と約１０００センチポアズの間の粘度を有する。さらなる実施態様において、本発明のシロップ製剤は、透明な蜂蜜の粘稠度を有する。本発明による第１の薬学的溶液又はシロップ製剤は、所定量で単一の塩基性化剤を含むことができる。

また、本発明は、動物、そして好ましくはウマに容易に投与することができる、オメプラゾール塩；可溶化剤、甘味剤、着香料、緩衝剤、及び抗酸化剤を含む経口投与のための薬学的溶液又はシロップ製剤の第２の実施態様を提供する。第２の処方物は、オメプラゾール塩を含むが、塩基性化剤を含まない。オメプラゾール塩は、とりわけ、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩を含むアルカリ金属塩を含むことができる。また、オメプラゾール塩は、とりわけアルカリ土類及び遷移金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウム塩を含むことができる。

また、本発明は、動物、そして好ましくはウマに容易に投与することができる、オメプラゾール；可溶化剤、２つ又はそれ以上の塩基性化剤、甘味剤、着香料、及び抗酸化剤を含む経口投与のための薬学的溶液又はシロップ製剤の第３の実施態様を提供する。上記の実施態様は、プロトンポンプ阻害剤オメプラゾールを含む。

また、他のプロトンポンプ阻害剤を、単独で又は相互に若しくはオメプラゾールと組み合わせて用いてもよい。例として、他のプロトンポンプ阻害剤には、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、エソメプラゾール、チモプラゾール、ピコプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、チアジアゾール及びチアゾールを含むがそれらに限定されるわけではないベンゾイミダゾール誘導体並びにイミダゾピリジン誘導体が含まれうる。プロトンポンプ阻害剤は、胃酸産生を顕著にかつ持続的に低下させる。また、胃壁細胞の水素／カリウムアデノシントリホスファターゼ（Ｈ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼ）を遮断する他のプロトンポンプ阻害剤及び他の化合物も用いることができる。

オメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害剤は、組成物中に他の要素を導入する前に場合によりコーティングで被覆することができる。組成物の製造前に、未精製のオメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害剤物質を顆粒形態（granule form）で入手することができる。一例において、オメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害剤の各顆粒を、例えば、酸性媒体と接触して分解する腸溶コーティングのようなコーティングで被覆することができる。別の例では、オメプラゾール又は別のプロトンポンプ阻害剤のいくつかの顆粒をコーティングで被覆することができる。他のコーティングとしては、例えば、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリマー、ラテックスポリマー、アクリルポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ジエチルフタレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、トリエチルシトレート、ポリソルベート及びポビドンが含まれうる。

腸溶コーティングは、胃の内容物から顆粒を保護するあらゆるコーティング、例えば、酸性ｐＨで安定であるが、より高いｐＨで急速に分解することができるコーティング又は胃の中にある間は、残りの胃腸管と対照的に、コーティングしてない顆粒と比較して胃の内容物と消化酵素の接触が確実に減少するように、その水和若しくは浸食速度が十分遅いコーティングであってもよい。適切なコーティング技術を用いることによって１つ又は複数の腸溶コーティングを１つ又は複数の顆粒上へ適用する。腸溶コーティング層の物質は、水中又は適切な有機溶媒中のいずれかに分散又は溶解してもよい。以下の非限定的な例：例えば改質又は未改質の天然ポリマー、例えば酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、並びにセラック；又は合成ポリマー、例えばアクリルポリマー若しくはコポリマー、メタクリル酸ポリマー及びコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー及びメタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーを腸溶コーティングとして用いてもよい。

また、腸溶コーティングは、合成ポリマーであることもでき、そして場合により、アルカリ化剤のような無機物質を含む。生成したコーティング顆粒は、オメプラゾール又は他のプロトンポンプ阻害剤を胃腸管に遅延放出する。腸溶コーティング層は、腸溶コーティング層の柔軟性及び硬度といったような所望の機械的性質を得るための１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる可塑剤を含んでもよい。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート又は他の可塑剤であるが、それらに限定されるわけではない。

また、それぞれコーティングされた顆粒を圧縮して顆粒群（grouping of granules）を形成することもできる。この圧縮は、顆粒の圧縮された塊がすべて一緒になってコーティングされるように、コーティング前に行うことができる。また、コーティング後に圧縮を行って、それぞれコーティングされた顆粒の圧縮された塊を形成することもできる。可塑
剤の量は、各腸溶コーティング層の処方物について、顆粒を顆粒群へ圧縮する際に顆粒群の耐酸性が有意に減少しないように機械的性質を調整するようなやり方で、選ばれた腸溶コーティング層ポリマー、選ばれた可塑剤及び適用されたポリマーの量に関して最適化することができる。顆粒又は顆粒群を酸性環境から保護するためには、１つ又は複数の腸溶コーティング層を約２０μｍの厚さまで加える。１つ又は複数の適用された腸溶コーティング層の最大厚さは、特定の処理条件によって決まる。

次いで、個々の顆粒又は顆粒の塊を本発明の組成物及び処方物を構成する他の要素に導入することができる。本出願のすべての実施態様は、コーティングされた顆粒、顆粒のコーティングされた塊又は未コーティングの顆粒を含みうる。本出願のすべての実施態様は、溶液中又は懸濁液中のオメプラゾールを含むことができる。オメプラゾールが溶液中に保持されるとき、顆粒又は顆粒の塊は、妥当な時間内で可溶化されるのに十分なサイズである。オメプラゾールが懸濁液中に保持されるとき、顆粒又は顆粒の塊は、懸濁液中にとどまるのに十分なサイズである。

顆粒は、任意の適切なサイズ又は形状を有することができる。本明細書に用いられる「顆粒」という用語は、約５０μｍ〜５,０００μｍの範囲の粒子径を有する微細な粉末を含む。

薬学的溶液又はシロップ製剤の実施態様は、シロップ状の粘稠度を有し、人工メープルシロップと類似しており、多くの同じ特徴を有する。これらの実施態様は、圧力をかけることなく流動し、なんら固形物を沈澱させることなく、そして触るとネバネバしており、すなわち粘着性である。これらの処方物の実施態様は、疎水性の油性液体媒体を含まない。

本実施態様のいずれかにおけるオメプラゾールの具体的な量は、重要ではないが、典型的に約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｖ）を含む。オメプラゾール又はオメプラゾールナトリウム塩は、実施態様の他の成分を添加する前は、典型的に粉末形態である。実施態様は、単回又は複数回投薬適用するように設計されている。

本実施態様に使用するための適切な可溶化剤は、例えば、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール及びそれらの組み合わせである。好ましい可溶化剤は、ＰＥＧ３００及びプロピレングリコールである。

第１及び第３の実施態様に使用するための適切な塩基性化剤は、例えば、有機アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、リン酸ナトリウム、及び無機塩基、例えば、無水水酸化カリウム並びにそれらの組み合わせである。塩基性化剤は、第１の実施態様で用いられ、第２の実施態様では塩基性化剤は用いられない。第３の実施態様では、２つ又はそれ以上の塩基性化剤が用いられる。第３の実施態様は、２つ又はそれ以上の塩基性化剤の組み合わせを含み、２つ又はそれ以上の塩基性化剤の組み合わせの総量は、第１の実施態様における塩基性化剤と同じか又は異なる。塩基性化剤は、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン、有機アミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、リン酸ナトリウム、及び無機塩基、例えば、無水水酸化カリウム並びにそれらの組み合わせを含む上記の非網羅的なリストから選んでもよい。好ましい塩基性化剤は、モノエタノールアミンである。オメプラゾールが作用する十分な環境を達成するには、塩基性化剤は、２つの機能を果たしている。塩基性化剤の第１の機能は、１つの窒素を脱プロトン化することであり、結果的にオメプラゾールをＲ−アンモニウム塩に転換する。塩基性化剤の第２の機能は、オメプラゾールを生体内で安定化するために胃の環境をよ
り酸性でないように保持することである。

本実施態様のいずれかに使用するために適切な甘味剤は、例えば、ステビア、スクラロース、サッカリン及びアスパルテームである。これらの４つの例は、甘味剤の添加についての選択をなんら限定することなく、甘味剤は、特定の動物にとって口当たりのよい当分野で知られている多くの薬剤のいずれかであることができる。

本実施態様のいずれかに使用するための適切な着香料は、例えば、リンゴ及びローズマリーである。これらの２つの例は、着香料の添加についての選択をなんら限定することなく、着香料は、特定の動物にとって口当たりのよい当分野で知られている多くの薬剤のいずれかであることができる。

本実施態様のいずれかに使用するための適切な抗酸化剤は、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、及び没食子酸プロピルである。好ましい抗酸化剤は、ＢＨＴである。

本実施態様のいずれかは、動物用薬剤に用いられるさらなる成分を含んでもよい。例えば、抗菌剤、例えば安息香酸又は安息香酸ナトリウム；溶解促進剤、例えばシクロデキストリン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）及び可溶性ポリビニルピロリドン（コリドン１７（Kollidon 17））並びに粘度調整剤、例えばヒドロキシプロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びキサンタンガムを加えてもよい。

また、薬学的溶液又はシロップ製剤の第１、第２又は第３の実施態様は、いずれも濃縮してあってもよい。実施態様のいずれかの濃縮された溶液又はシロップ製剤がキット中に含まれうる。この濃縮された溶液を希釈剤（dilutant）で所定の濃度に希釈してもよい。このキットは、濃縮された溶液又はシロップ製剤の量、濃縮された溶液又はシロップ製剤及び希釈剤の混合物を保持するために十分な大きさの容器、及び動物の口に混合物を注射するための注射器を含んでもよい。希釈剤は、あらゆる薬学的に許容しうる希釈剤、好ましくは水であってもよい。これらの処方物の実施態様は、他の状態の中でも消化性潰瘍、消化不良及び胃食道逆流疾患を治療するために投与してもよい。

これらの処方物の実施態様は、ウシ、ブタ及びウマを含むがこれらに限定されない哺乳動物の獣医学分野で好ましく用いられる。これらの処方物の実施態様は、ウマのために製造するのが好ましい。しかしながら、また、これらの処方物の実施態様は、ヒトに投与してもよい。これらの処方物の実施態様では、動物の口の内部に投与又は送達することができ、その後、処方物が嚥下される。
溶液又はシロップを含むこの治療方法は、
疾患又は年齢のため嚥下困難なヒト及び動物にとって特に有用である。
これらの処方物の実施態様は、特定の動物及びその必要性に応じて、
オメプラゾールの単回投与又は時間をかけた数回投与を含んでもよい。
「数回投与」は、
２４時間の期間にわたって
例えば、１日２回、１２時間おいて
又は１日当たり２回、４、６、又は８時間おいて
逐次的に送達される２回又はそれ以上の投与を意味する。
「単回投与」とは、毎日の又はその後の投与の必要がなく一度に臨床的に投与される単回ボーラス投与を意味する。

投与される各実施態様の処方物の量は、
治療する特定の動物種、疾患の重症度、動物の身体的状態及び他の適切な要因により変化しうる。
獣医又は動物治療の当業者は、
動物の特徴及び状態に基づいて動物にとっての具体的な投与量を決定することができる。
通常、獣医又は当業者の経験に基づいて、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇのオメプラゾールの投与量が用いられる。

本処方物の実施態様の以下の実施例を、本明細書に提供する。
実施例１〜４は、第１の実施態様の典型的な処方物を表す。
実施例５〜８は、第２の実施態様の典型的な処方物を表す。
実施例５〜８は、実施態様が塩を含むため、塩基性化剤を含まない。
また、実施例５〜８は、
オメプラゾールが生体内で、緩衝化された環境において
胃系統の酸レベルから保護されるように緩衝剤を含む。
実施例のそれぞれについて、
十分な量のグリセロール又はソルビトールを添加する前に安息香酸ナトリウム２ｍｇを第１又は第２の処方物に加えてもよい。
実施例のそれぞれについて、処方物の所望の粘度に応じて粘度調整剤０．２ｍｇを加えることができる。

実施例１
オメプラゾール５００ｍｇをＰＥＧ３００ ５ｍＬ又はプロピレングリコール５ｍＬに加えた。
混合物を撹拌し、そしてモノエタノールアミン塩基０．２ｍＬを加えた。
ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のグリセロールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
グリセロール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例２
オメプラゾール５００ｍｇをＰＥＧ３００ ５ｍＬ又はプロピレングリコール５ｍＬに加えた。
混合物を撹拌し、そしてモノエタノールアミン塩基０．２ｍＬを加えた。
ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のソルビトールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
また、ソルビトール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例３
オメプラゾール５００ｍｇを、撹拌及び加温によって最少量のＰＥＧ３００（約５ｍＬ）又は最少量のプロピレングリコール（約５ｍＬ）中に可溶化した。
ポリソルベート８０ ５０ｍｇを加え、続いてモノエタノールアミン０．２ｍＬを添加した。
ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のグリセロールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
グリセロール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例４
オメプラゾール５００ｍｇを、撹拌及び加温によって最少量のＰＥＧ３００（約５ｍＬ）又は最少量のプロピレングリコール（約５ｍＬ）中に可溶化した。
ポリソルベート８０ ５０ｍｇを加え、続いてモノエタノールアミン０．２ｍＬを添加した。
ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のソルビトールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
また、ソルビトール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例５
オメプラゾールナトリウム塩５００ｍｇをＰＥＧ３００ ５ｍＬ又はプロピレングリコール５ｍＬに加え、そして混合物を撹拌した。
ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ、リン酸緩衝剤５０ｍｇ、及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のグリセロールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
グリセロール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例６
オメプラゾールナトリウム塩５００ｍｇをＰＥＧ３００ ５ｍＬ又はプロピレングリコール５ｍＬに加え、そして混合物を撹拌した。
ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ、リン酸緩衝剤５０ｍｇ、及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のソルビトールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
また、ソルビトール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例７
オメプラゾールナトリウム塩５００ｍｇを、撹拌及び加温によって最少量のＰＥＧ３００（約５ｍＬ）又は最少量のプロピレングリコール（約５ｍＬ）中に可溶化した。
ポリソルベート８０ ５０ｍｇ、ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ、リン酸緩衝剤５０ｍｇ、及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のグリセロールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
グリセロール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例８
オメプラゾールナトリウム塩５００ｍｇを、撹拌及び加温によって最少量のＰＥＧ３０
０（約５ｍＬ）又は最少量のプロピレングリコール（約５ｍＬ）中に可溶化した。
ポリソルベート８０ ５０ｍｇ、ＢＨＴ２ｍｇ、甘味剤１０ｍｇ、リン酸緩衝剤５０ｍｇ、及び着香料１０ｍｇを混合物に加え、続いて十分な量のソルビトールを添加して混合物全体を１０ｍＬの体積にした。
甘味剤及び着香料の量は、より口当たりのよい処方物を作るため、好みに応じて調整することができる。
また、ソルビトール及びＰＥＧ３００の種々の組み合わせを用いて所望の粘稠度に処方物を得ることができる。

実施例９
さらなる組成物を図１に示す。
図１は、典型的な組成物の典型的な表である。
図１で分かるように、さまざまな量のオメプラゾールナトリウム、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムリン酸及び水を含む異なる組成物は、処方物の粘度においてさまざまな効果を有する。
センチポアズ（ｃｐｓ）で測定される粘度は、可溶化剤、塩基性化剤及び水の具体的な量を調節することによって制御することができる。
最終生成物に用いられるすべての要素をこれらの典型的な組成物の形成の際に試験した。
これらの典型的な組成物の形成の際に試験しなかった要素としては、甘味剤、着香料、抗酸化剤、抗菌剤、溶解促進剤及び他の粘度調整剤が含まれる。

図１に示される組成物を形成するために、オメプラゾールナトリウムが実質的に全て溶解するまで、オメプラゾールナトリウムをポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、プロピレングリコール、ソルビトール、リン酸ナトリウム及び水の組み合わせに少しずつ加えた。
例として、図１中のそれぞれの組成物を形成するために、オメプラゾールナトリウム以外の各成分の量を容器に加えた。
例示的な目的で、組成処方物６を形成するため、ポリエチレングリコール３００ ３４．３５グラム、リン酸ナトリウム１．０グラムの及び水２．５グラムを容器に加えた。
次いで、オメプラゾールナトリウム１２．１５グラムをさらに下に記載したように混合した。

オメプラゾールナトリウムの溶解度を高めるため、図１に示したように、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムリン酸及び水の組み合わせの混合物の温度を約２８℃〜約３４℃に高めてもよい。
この温度上昇は、処理時間を短縮し、そしてオメプラゾールナトリウムの溶解度を高めることになる。
図１に示したように、オメプラゾールナトリウムの全量をポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムリン酸及び水の組み合わせの組成物に加えた後、生成した溶液を室温に冷却し、続いてアンバーガラス容器中にパッケージングし、そしてテフロン(登録商標)ライニングの施されたキャップを取り付けた。

処方物の粘度及び安定性を、経時的に測定した。
図１の処方物のそれぞれを含む容器の一部を室温及び周囲条件で保存し、図１の処方物のそれぞれを含む容器の別の部分を、経時的な処方物の非理想的保存に相当する４０℃及び相対湿度７５％の「加速」試験条件で保存した。

室温で粘度用のコーン及びプレートアタッチメントを用いてブルックフィールド粘度計で図１の処方物のそれぞれのサンプルを試験した。
図２は、４０℃及び相対湿度７５％の加速試験条件で保存された各処方物のサンプルについて時間０、保存容器中に置いて密閉した２週間後及び４週間後で測定された粘度を表わす。
図２のサンプルは、粘度を測定するために４０℃から室温に冷却した。
微生物含量の変化は、サンプル中で経時的に観察されなかった。

アッセイ、不純物及び溶解のための現在のＵＳＰモノグラフ方法を用いて図１の処方物のそれぞれのサンプルを試験した。
図３は、周囲条件で保存された各処方物のサンプルについて、時間０及び保存容器中に置いて密閉した４週間後に、アッセイによって測定された活性成分のレベル及び不純物のレベルを表す。
活性成分のレベルは、４週間の試験期間にわたって安定なままであった。
図３に示したサンプルでは、期間中に測定可能な不純物は検出されなかった。
図４は、４０℃及び相対湿度７５％の加速試験条件で保存された各処方物のサンプルについて、時間０、保存容器中に置いて密閉した２週間後及び４週間後に、アッセイによって測定された活性成分のレベル及び不純物のレベルを表わす。
活性成分のレベルは、時間０から週４までわずかに減少した。
最も大きな単一不純物は、０週と４週の間でわずかに増加した。

実施例１０
オメプラゾール処方物物を製造する１つの例示的な方法を以下に記載し、そして図５に示す。
例示的な目的で、図１で示した組成物Ｆ−１の製造を記載する。
最初に、オメプラゾールナトリウム１２．１５グラムを、別々にポリエチレングリコール３００ ３７．８５グラムとは別に計量した。
次に、ポリエチレングリコール３００ ３７．８５グラムを適切な容器に移し、そして約３０℃に加温した。
次いで、中高速の撹拌速度で溶液を撹拌しながら、オメプラゾールナトリウムの部分を容器に徐々に加えた。
特定の処方物によって必要とされる場合、加温及び混合のこの工程で塩基性化剤を加えてもよい。
また、甘味剤をこの時点で加えてもよいし、又はあとでパッケージング前に加えてもよい。
溶液が実質的に透明になるまで溶液を絶えず撹拌した。
残っているオメプラゾールナトリウムの部分を加えるたびに、溶液が実質的に透明になるまで、溶液を絶えず撹拌した。
すべてのオメプラゾールナトリウムを加えた後、溶液を室温に一夜冷却し、適切な容器に移し、そして適切な容器内に密閉した。
適密閉前に切な容器内に着香料を加えてもよい。

実施例１１
オメプラゾール処方物の１つの典型的な実施態様を２週間にわたって３匹のウマに投与した。
本実施例で投与されたオメプラゾール処方物は、図１及び上の実施例９に示し、記載された処方物１であった。
３匹のウマに、それぞれ、処方物１０ｍＬ当たり２．２８グラムのオメプラゾールを含む用量２０ｍＬのオメプラゾール処方物を、１日に１回、２週間毎日投与した。
投与結果をより詳細に下に記載しており、それらは、それぞれ個々のウマに関連している。

ウマＡは、訓練及び競技をしている８歳の去勢サラブレッドであった。
オメプラゾール処方物の投与直前の時間０で、ウマＡは、扁平上皮内にグレード２＋〜３（スケールは０〜４であり、０は潰瘍形成を示さず、そして４は重度の潰瘍形成を示す）の潰瘍を患っていた。
本発明のオメプラゾール処方物で２週間の治療後、内視鏡を用いてウマAの胃内層を調べた。
胃内層を調べると、潰瘍はグレード０に完全におさまっており、胃粘膜は正常であることを確かめることができた。

ウマＢは、訓練及び競技をしている１３歳の去勢ウマであった。
オメプラゾール処方物の投与直前の時間０では、ウマＢは、扁平上皮部分（squamous portion）の胃粘膜の肥厚した波状の外観と共にグレード２＋〜３の潰瘍を患っていた。
本発明のオメプラゾール処方物で２週間の治療後、内視鏡を用いてウマＢの胃内層を調べた。
胃内層を調べると、潰瘍は、襞状縁（margo plicatus）に沿って胃粘膜の軽微な肥厚を伴うグレード０〜１におさまっていることを確かめることができた。

ウマＣは、訓練及び競技をしている８歳の牝馬サラブレッドであった。
オメプラゾール処方物の投与直前の時間０で、ウマＣは、扁平上皮粘膜（squamous mucosa）内に２＋〜３の潰瘍を患っていた。
本発明のオメプラゾール処方物で２週間の治療後、内視鏡を用いてウマＣの胃内層を調べた。
胃内層を調べると、潰瘍はグレード０に完全におさまり、扁平上皮及び腺部分の両方の外観は正常であり、襞状縁に沿った肥厚はなく、そして胃中には少量の液体しか見出されなかったことを確かめることができた。

Claims (44)

1. オメプラゾール；
   可溶化剤；
   塩基性化剤；
   甘味剤；
   着香料；及び
   抗酸化剤
   を含んでなる、経口投与のための安定な口当たりのよい薬学的シロップ製剤。
2. 安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群より選ばれる抗菌剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
3. シクロデキストリン、ポリソルベート８０及びコリドン１７からなる群より選ばれる溶解促進剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
4. セルロース源及びキサンタンガムからなる群より選ばれる粘度調整剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
5. セルロース源が、ヒドロキシプロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる、請求項４に記載の薬学的シロップ製剤。
6. 可溶化剤が、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
7. 塩基性化剤が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び水酸化カリウムからなる群より選ばれる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
8. 塩基性化剤が塩基性化剤の組み合わせを含んでなり、塩基性化剤が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び水酸化カリウムからなる群より選ばれる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
9. 甘味剤が、ステビア、スクラロース、サッカリン及びアスパルテームからなる群より選ばれる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
10. 着香料が、リンゴ及びローズマリーからなる群より選ばれる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
11. 抗酸化剤が、ＢＨＡ、ＢＨＴ及び没食子酸プロピルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
12. 製剤が獣医学的に及びヒトに使用するため経口投与される、請求項１に記載の薬学的シロップ製剤。
13. オメプラゾール塩；
    可溶化剤；
    緩衝剤；
    甘味剤；
    着香料；及び
    抗酸化剤
    を含んでなる、経口投与のための安定な口当たりのよい薬学的シロップ製剤。
14. 安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群より選ばれる抗菌剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
15. シクロデキストリン、ポリソルベート８０及びコリドン１７からなる群より選ばれる溶解促進剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
16. セルロース源及びキサンタンガムからなる群より選ばれる粘度調整剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
17. セルロース源が、ヒドロキシプロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる、請求項１６に記載の薬学的シロップ製剤。
18. 可溶化剤が、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
19. 甘味剤が、ステビア、スクラロース、サッカリン及びアスパルテームからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
20. 着香料が、リンゴ及びローズマリーからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
21. 抗酸化剤が、ＢＨＡ、ＢＨＴ及び没食子酸プロピルからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
22. 選ばれる緩衝剤がリン酸緩衝剤である、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
23. リン酸緩衝剤が胃環境中で８以上のｐＨを与える、請求項２２に記載の薬学的シロップ製剤。
24. 製剤が獣医学的に及びヒトに使用するため経口投与される、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
25. オメプラゾール塩が、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩並びにそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１３に記載の薬学的シロップ製剤。
26. 濃縮量の請求項１の薬学的シロップ製剤又は請求項１２の薬学的シロップ製剤；
    容器；及び
    シリンジ
    を含んでなるキット。
27. 希釈剤をさらに含んでなる、請求項２６に記載のキット。
28. 希釈剤が水である、請求項２７に記載のキット。
29. オメプラゾール；
    可溶化剤；
    ２つ又はそれ以上の塩基性化剤；
    甘味剤；
    着香料；及び
    抗酸化剤
    を含んでなる、経口投与のための安定な口当たりのよい薬学的シロップ製剤。
30. 安息香酸及び安息香酸ナトリウムからなる群より選ばれる抗菌剤をさらに含んでなる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
31. シクロデキストリン、ポリソルベート８０及びコリドン１７からなる群より選ばれる溶解促進剤をさらに含んでなる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
32. セルロース源及びキサンタンガムからなる群より選ばれる粘度調整剤をさらに含んでなる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
33. セルロース源が、ヒドロキシプロキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる、請求項３２に記載の薬学的シロップ製剤。
34. 可溶化剤が、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
35. ２つ又はそれ以上の塩基性化剤が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化カリウム及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
36. 塩基性化剤が塩基性化剤の組み合わせを含んでなる、塩基性化剤が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及び水酸化カリウムからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
37. 甘味剤が、ステビア、スクラロース、サッカリン及びアスパルテームからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
38. 着香料が、リンゴ及びローズマリーからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
39. 抗酸化剤が、ＢＨＡ、ＢＨＴ及び没食子酸プロピルからなる群より選ばれる、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
40. 製剤が獣医学的に及びヒトに使用するため経口投与される、請求項２９に記載の薬学的シロップ製剤。
41. 容器中に可溶化剤、甘味剤及び着香料の量を添加する工程；
    容器中の可溶化剤、甘味剤及び着香料の量を加温する工程；
    容器中の可溶化剤、甘味剤及び着香料の加温された量にオメプラゾールの量を添加する工程；
    内容物が実質的に透明になるまで容器の内容物を撹拌する工程；
    オメプラゾールの残っている量を容器に添加する工程；
    内容物が実質的に透明になるまで容器の内容物を撹拌する工程；そして
    容器の内容物を適した容器に移す工程；
    を含んでなる、経口投与のための安定な口当たりのよい薬学的シロップ製剤の製造方法。
42. 容器が約３０℃に加温される、請求項４１に記載の方法。
43. オメプラゾールが、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩並びにそれらの組み合わせからなる群より選ばれるオメプラゾール塩である、請求項４１に記載の方法。
44. 第１の工程で容器への塩基性化剤の添加をさらに含んでなる、請求項４１に記載の方法。

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