KR20180092766A - 고함량의 시메티콘을 함유한 구강붕해필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

고함량의 시메티콘을 함유한 구강붕해필름 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적 활성성분으로 시메티콘; 필름형성제; 및 가소제를 포함하는 구강붕해필름에 있어서, 상기 필름의 함수율이 1 - 10 중량%, 바람직하게는 1 - 5 중량%인 것을 특징으로 하는 시메티콘 구강붕해필름을 제공한다. 본 발명에 따른 구강붕해필름은 필름 표면으로 약학적 활성성분의 유출이 없이 고함량의 시메티콘을 함유하며 우수한 물성을 갖는 구강붕해필름이다.

Description

고함량의 시메티콘을 함유한 구강붕해필름 및 이의 제조방법 {ORALLY DISINTEGRATING FILM CONTAINING HIGH DOSE OF SIMETHICONE AND METHOD FOR PREPARING SAME}
본 발명은 고함량의 시메티콘(Simethicone) 함유 구강붕해필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 필름 1매당 시메티콘 125 mg을 함유하는 소화기관용 구강붕해필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 주성분인 시메티콘은 트리메틸실록시 말단 차단 단위로 안정화된 폴리디메틸실록산의 반복 단위를 포함하는 완전히 메틸화된 선형 실록산 중합체와 이산화규소의 혼합물로 소포제로 분류된다. 시메티콘에 존재하는 폴리디메틸실록산은 특히 분자량이 14,000 내지 21,000 g/mol인 불활성 중합체이다. 이 혼합물은 물에 불용성인 회색의 반투명 점성 유체이다.
시메티콘의 작용기전은 위장관 표면에 낮은 표면장력 필름을 형성하여 기포를 제거하는 것으로, 시메티콘 중의 실리콘 소포제가 수용액 표면에 퍼져 낮은 표면장력 필름을 형성하여 가스버블을 붕괴시키는 것이다. 시메티콘은 체내 소화기관(식도에서 결장)에 보호막을 형성하여 속쓰림, 위통, 위염, 위십이지장 궤양의 통증에 보조제 및 경구투여 소포제로 가스 방울의 계면 장력을 감소시켜 위장관에 가스가 차는 것을 예방하고 장내의 소포력을 유지시켜 위 또는 장에 과도한 가스로 인한 복부 팽만감, 불쾌감 또는 통증을 줄이는 작용을 한다.
시메티콘은 생리학적으로 불활성이며 위장관에 흡수되지 않고 위분비나 영양물의 흡수를 방해하지 않는다. 경구 투여 후에는 약물이 변화하지 않은 형태로 분변으로 배설되며 독성이 되지 않는다. 현재 시메티콘을 함유하는 의약품의 제형은 고형제제인 정제와 분말 산제, 유화제 및 현탁액제 등으로 개발되어 판매되고 있으며, 위내시경 검사시, X-선 촬영시, 장내 기포구제, 복부팽만감, 고창, 공기 연하증 등의 증상에 따라 복용한다.
현재 제약분야의 약제학적 제제는 다양하게 존재한다, 예를 들어 정제, 캐플릿, 캡슐 및 과립제 등 고체 형태로 경구 투여되는 것이 일반적이며, 이들 제형은 약물을 전달하기 위해 적당량의 물과 함께 통째로 삼키거나 또는 씹도록 설계된다. 또한, 액제 형태로는 현탁제 및 주사제 등이 경구 또는 비경구로 투여된다. 하지만 소아, 고령, 치매, 연하곤란 등으로 정제나 캡슐제를 삼킬 수 없는 환자에게는 적용이 어려우며, 또한 약물을 투여하는 시간에 식용수의 이용 가능성이 특정 환자에 대해 제한될 수 있고 특정 질병 또는 치료에 대해 제한될 수 있으며, 액제의 경우 안정성이 떨어지고 용량이 정확하지 않다는 단점이 있다.
이에 최근 다양한 연구를 거듭한 결과 새로운 약물전달 체계를 갖는 제형들이 등장하고 있으며, 고형제를 구강 내 붕괴형태로 개발시킨 구강붕해정(ODT)도 이러한 결과물 중에 하나이다. 하지만 구강붕해정(ODT) 역시 약물을 구강에서 녹이기는 하나 일정하게 빠른 시간에 모든 약물이 붕해되지 않는 것이 일반적이고 다시금 물을 복용해야 하는 경우도 비일비재하다.
일반적으로 시메티콘 정제 조제시 1정당 40 ~ 125 mg을, 복합시메티콘 정제를 제조할 때는 1정당 50 mg 이하를 함유하게 된다. 시메티콘은 오일성분으로 비중이 적고, 약물의 로딩량이 높기 때문에 정제 제조시 붕해시간이 지연되고, 정제의 부피가 커져 타정시 스티킹 현상이 심하게 일어나 타정불량, 고손실율 및 저수율의 원인이 되며, 경도가 약해지는 등의 문제점을 가진다. 이에 따라 한국등록특허 제10-0549355호는 시메티콘과 인산칼슘무수물을 포함하는 자유 유동성 과립상 조성물로부터 제조된 소포용의 고체상 경구투여형 제제의 제조 방법을 제공하였으며, 한국등록특허 제10-0516649호는 200 mg 이상의 고함량인 시메티콘과 말산크레보프리브를 함유한 정제로서, 붕해시간의 단축 및 제제면에서 매우 안정한 정제조성물 및 제조방법을 개시하고 있다. 그러나, 현재까지 고함량의 시메티콘을 함유하는 구강붕해필름제는 보고된 바 없으며, Novartis Consumer Healths Gas-X　 thin strip은 필름 1장 당 62.5 mg의 시메티콘을 로딩하였으나, 이는 투여량의 50%까지 개선시킨 것이라고 보고되어 있다.
시메티콘은 오일성분으로 비중이 적어 구강붕해필름 제조시 두께가 두꺼워져 붕해시간이 지연되고 오일 베임 및 부스러짐 등으로 인한 필름의 성상에 영향을 미치는 문제점을 가진다. 따라서 본 발명은 고함량 시메티콘 구강붕해필름을 최적상태로 얻을 수 있는 필름의 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 시메티콘, 필름형성제, 가소제를 포함하는 구강붕해필름에 있어서, 상기 필름의 함수율이 1 - 10 중량%, 바람직하게는 1-5 중량%인 것을 특징으로 하는 필름을 제공한다. 그 밖에 필요에 따라서 산미제, 감미제, 착색제 및 기타 부형제 등이 추가될 수 있다.
상기 필름형성제로는 플루란, 젤라틴, 펙틴, 저점도 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저점도 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 저점도알긴산, 알긴산나트륨, 변성전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아검, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검 및 아가 등에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 가소제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 400, D-만니톨, D-솔비톨, MCT 오일 등에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 (ⅰ) 시메티콘을 에탄올에 용해 또는 분산시킨 뒤 필름형성제 및 가소제를 용해 또는 분산시킨 액상 조성물을 제조하는 단계, (ⅱ) 필름 성형을 위해 상기 액상 조성물을 도포하는 단계 및 (ⅲ) 상기 도포하여 형성된 필름을 함수율이 1 - 10 중량%가 될 때까지 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시메티콘 구강붕해필름의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 시메티콘 함유 필름제형의 함수율이 10 중량%를 초과하는 경우에는 필름 표면이 끈적여 구강붕해필름의 제조가 불가능하며, 완제품의 물성 및 품질관리적인 측면에서 함수율을 조절함으로써 최적의 구강붕해필름을 제공한다.
본 발명은 125 mg 이상, 바람직하게 125 ~ 140 mg 의 고함량의 시메티콘을 포함하며, 히프로멜로오스 2910, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 탈크, 전분, 및 용제로서 정제수와 에탄올을 포함하는 구강붕해필름 및 이의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 주성분으로 시메티콘을 사용하고, 필름 형성제로 히프로멜로오스 2910을 사용하며, 가소제로 프로필렌글리콜 및 D-만니톨을 사용하는 구강붕해필름으로, 붕해시간이 단축되고 적절한 인장강도 및 우수한 물성을 갖는 구강붕해필름을 제공한다.
도 1은 필름 함수율을 1.10%로 했을 때, 필름 성상에 끈적임 없이 이형이 잘된 것을 나타낸다.
도 2는 필름함수율을 4.09%로 했을 때, 필름 성상에 끈적임 없이 이형이 잘 된 것을 나타낸다.
도 3은 필름함수율을 10.58%로 했을 때, 필름을 필름지에서 이형이 어려우며, 이형 후 필름지에 조제액이 많이 남아있음을 나타낸다.
도 4는 필름함수율을 13.78%로 했을 때, 필름이 매우 끈적여 필름지로부터 이형이 불가함을 나타낸다.
도 5는 비교예 1에서 필름을 필름지에서 이형 후 필름지에 조제액이 많이 남아있음을 나타낸다.
도 6은 비교예 2에서 필름 표면에 시메티콘이 유출되는 것을 나타낸다
도 7은 비교예 3에서 도포가 불가능함을 나타낸다.
도 8은 시험약의 용출율을 나타낸다.
도 9은 대조약의 용출율을 나타낸다.
본 발명의 구강붕해필름은 고함량의 시메티콘을 함유하는 소화기관용 약제 필름으로, 보다 구체적으로 주성분인 시메티콘, 필름형성제로서 히프로멜로오스 2910(HPMC 2910), 가소제로서 프로필렌글리콜(PG) 및 D-만니톨, 감미제로서 수크랄로오스, 착색제로서 청색 1호, 착향제로서 박하유, 부형제로서 전분 및 탈크, 용제로서 정제수 및 에탄올을 포함하는 시메티콘 함유 구강붕해필름에 관한 것이다. 본 발명의 구강붕해필름은 탈크 1 mg을 에탄올 70 mg에 분산시키고, 시메티콘 125 mg을 가하여 교반한 후 정제수 180 mg과 히프로멜로오스 2910 60 mg을 가하여 완전히 녹여준 다음, 전분 6 mg, D-만니톨 6 mg, 프로필렌글리콜 6 mg을 가한 후 균일하게 섞이도록 충분히 교반한 후 기포 제거를 위해 24 시간 방치하고, 도포기를 이용하여 필름지에 도포하여 70도 온도 조건하에서 건조시켜 일정한 두께를 갖는 시메티콘 함유 구강붕해필름으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, 주성분인 시메티콘을 에탄올에 우선적으로 교반하는 것이 바람직한데, 만약 정제수와 먼저 혼합할 경우 필름 조제 후 표면 갈라짐 현상 및 오일 유출로 인하여 성상 기준에 부적합하게 되고, 필름지에서 분리가 불가능하게 되는 단점이 있다.
또한, 본 발명에 있어서. 가소제로 D-만니톨과 프로필렌글리콜을 함유하는 것이 필름의 붕해시간을 단축시킬 수 있으며, D-만니톨의 비율이 높아지면 필름의 부서짐 현상이 생기므로 프로필렌글리콜과 D-만니톨을 약 1:1 - 7:1의 비율로 하여 기준 내의 인장강도 및 필름의 성상을 가지도록 조제액을 만든다.
조제액의 점도가 2000 cPs 미만인 경우, 조제액을 필름지에 도포시 응집현상으로 인한 필름 갈라짐 현상이 생기는 단점이 있으므로 필름형성제와 정제수로 적당한 점도를 유지시키는 것이 바람직하다.
이하 본 발명의 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 구체적으로 설명하고자 한다.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 homogenizer를 이용하여 3000 rpm에서 10분간 탈크와 시메티콘을 에탄올에 분산시킨다. 제조된 액에 차례로 히프로멜로오스 2910, 물, 전분, 프로필렌글리콜, D-만니톨을 추가하여 골고루 혼합될 수 있도록 충분히 교반한 후 기포 제거를 위해 상온에서 24시간 방치시켰다. 상기 용액(조제액)을 도포기를 이용하여 필름지에 도포하고 70도 온도 조건 하에서 건조시켜 함수율이 1 - 10 중량%, 두께 150 - 250 ㎛의 균일한 필름을 제조한 뒤, 필름 중량이 약 210 mg이 되도록 10 cm2의 크기로 절단하였다.
성분명 투입량 (mg)
시메티콘 125
히프로멜로스 2910 60
프로필렌글리콜 6
D-만니톨 6
탈크 1
전분 6
에탄올 70
물 180
합계 454
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되 필름의 함수율이 10 중량%를 초과하도록 필름을 제조하였다.
실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되 조제액의 점도를 1200, 2100, 5000, 7000 및 11000 cPs, 도포두께를 225 및 425 ㎛로 하여, 필름을 제조하였다.
비교예1
하기 표 2에 따라 한국등록특허 제10-1303479호의 제제예 2-7의 시메티콘 가식성 필름제제를 참고하여 제조한 다음 1매당 시메티콘 125 mg을 함유하도록 도포하였다.
성분명 중량%(w/w)
시메티콘 21.00
가식성 필름형성 조성물
(하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(PVA-PEG Copolymer)를 혼합한 필름형성 조성물(조성비=50:50 w/w%))


57.94
비교예 2
하기 표 3의 처방은 한국특허 제10-1588479호의 시메티콘 함유 구강붕해형 필름제제의 실시예 8을 참고하여 제조한 다음 1매당 시메티콘 125 mg을 함유하도록 도포하였다.
성분명 중량%(w/w)
Mowiol 8-88 27.48
시메티콘 58.00
페퍼민트 향미제 10.00
수크랄로스 1.00
소리비덱스 2.50
티타늄 디옥사이드 1.00
비교예 3
표 4의 처방은 한국특허출원 제10-2014-0110778호의 실시예 1-1을 참고하여 유효성분을 시메티콘으로 하여 제조한 다음 1매당 시메티콘 125 mg을 함유하도록 도포하였다.
성분명 중량(mg)
유효성분 100
중합체(CMC-Na) 20
가소제(글리세린) 15
유화제(폴리소르베이트) 1
감미제(수크랄로오스) 2
방향제(멘톨) 1
용매(물) 300
용매(에탄올) 10
대조예 1
현재 시판되고 있는 Novartis 사의 Gas-X Extra Strength Antigas, Softgel (125 mg) 제품을 대조예 1로 하였다.
실험예 1
필름의 함수율에 따른 필름 성상을 표 5 에 나타내었다. 실시예 1에 따라 필름 함수율 1.10% 및 4.09%로 만들어진 필름은 필름지에서 용이하게 떨어졌다. 그러나, 실시예 2에 따라 필름 함수율 10.58% 및 13.73%로 만들어진 필름은 매우 끈적여서 용이하게 떨어지지 않았다. 필름의 함수율 10% 초과시, 필름지에서 이형이 어려울 뿐만 아니라 이형 후 필름지에 조제물이 남아 함량 등에 영향을 미쳤다.
함수율 필름지에서의 이형 결과 도면
1.10% 용이함 - 도1
4.09% 용이함 - 도2
10.58% 어려움 이형 후 필름지에 조제액이 많이 남아 있음 도3
13.73% 불가 매우 끈적임 도4
실험예 2
실시예 3에 따라 제조된 필름의 성상을 표 6에 나타내었다. 조제액 점도가 1200 cPs, 도포 두께 225 ㎛인 경우, 필름은 불균일하고 58 ㎛에서 75 ㎛의 필름 두께를 가지며 두께 편차가 심했다. 조제액 점도가 1200 cPs, 도포 두께 425 ㎛인 경우 건조 후 필름 표면이 갈라졌다. 조제액 점도가 2000 cPs 이상인 경우 필름 성상이 모두 균일하였다.
조제액 점도 (cPs) 필름 두께 (㎛)
225 425
1200 필름 성상 불균일 건조 후 필름 표면 갈라짐
2100 필름 성상 균일 필름 성상 균일
5000 필름 성상 균일 필름 성상 균일
7000 필름 성상 균일 필름 성상 균일
11000 필름 성상 균일 필름 성상 균일
실험예 3
비교예 1, 2 및 3에 따라 조제한 다음 도포하여 물성 및 필름의 성상 평가를 진행하여 표 7에 나타내었다. 비교예 1의 필름은 도포는 되었으나 이형 후 필름지에 조제액이 묻어나서 함량의 균일성이 떨어졌다. 비교예 2의 필름은 도포 및 분리가 모두 잘 되었으나 필름 표면에서 시메티콘의 유출이 일어나 함량의 균일성 및 필름의 성상이 적합하지 않았다. 비교예 3의 필름은 도포가 불가능하였다.
비교예 필름 성상 도면
1 이형 후 필름지에 조제액 묻어남 도5
2 필름표면에 시메티콘 유출 도6
3 도포 불가 도7
실험예 4
상기 실시예 1에서 제조된 필름(시험약)과 대조예 1의 제품(대조약)의 비교용출시험을 통하여 약효를 비교하였다. 시험조건은 표 8에 나타내었고, 분석조건은 표 9에 기재하였다. 시험약과 대조약의 용출율을 측정하여 표 10에 기재하였으며, 이들을 도8 및 9에 나타내었다. 본 발명의 시험약(실시예 1)과 대조약(대조예 1)의 용출율을 비교시험한 결과 시험약이 대조약보다 높은 용출율을 나타내어 본 발명의 구강붕해필름이 우수한 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
시험액 시험시간(단위: 분)
1% Triton X-100 5, 30, 60, 120, 180, 240
시험 조건
장치 패들법
시험액량 500 mL
패들속도 50 rpm
시험액의 온도 37±5℃
기기명 Agilent Cary 630 FTIR Spectrometer
Diamont ATR sampling accessory
Resolution 4
Spectral range (cm-1) 400 ~ 4000
Scans 30
용출시간(min) 용출율(%) (n=3)
실시예1 대조예1
5 29.56±0.98 -
30 32.40±1.71 -
60 32.97±0.98 -
120 32.40±0.00 -
180 33.54±0.98 -
240 32.97±0.98 5.68±3.55
실험예 5
시메티콘 125 mg을 포함하는 필름을 제조하여, 필름 면적에 따른 필름 두께를 측정한 결과를 표 11에 나타내었다.
면적 16cm2 (4x4) 12cm2(3x4) 10cm2(2.5x4) 9cm2(3x3) 8cm2(2x4)
두께 120㎛ 166㎛ 215㎛ 230㎛ 245㎛
무게 206.2mg 209.3mg 228.2mg 210.4mg 219.4mg
필름의 면적에 따라 두께가 달라진다.

Claims (12)

  1. 약학적 활성성분으로 시메티콘; 필름형성제; 및 가소제를 포함하는 구강붕해필름에 있어서, 상기 필름의 함수율이 1 - 10 중량%인 것을 특징으로 하는 시메티콘 구강붕해필름.
  2. 제1항에 있어서, 함수율이 1-5 중량%인 것을 특징으로 하는 구강붕해필름.
  3. 제1항에 있어서, 필름형성제는 플루란, 젤라틴, 펙틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 알긴산, 알긴산나트륨, 변성전분, 카제인, 유장단백분리물, 콩단백분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아검, 구아검, 로커스트빈검, 잔탄검, 겔란검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 구강붕해필름.
  4. 제1항에 있어서, 가소제는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 400, D-만니톨, D-솔비톨 및 MCT 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 구강붕해필름.
  5. 제1항에 있어서, 필름형성제로 히프로멜로오스 2910, 가소제로 프로필렌글리콜 및 D-만니톨을 포함하는 구강붕해필름.
  6. 제5항에 있어서, 프로필렌글리콜과 D-만니톨을 1:1 내지 7:1의 비율로 포함하는 구강붕해필름.
  7. 제1항에 있어서, 시메티콘, 필름형성제 및 가소제를 포함하는 조제액의 점도가 2000 cPs 이상인 구강붕해필름.
  8. 제1항에 있어서, 시메티콘을 125mg 이상 포함하는 구강붕해필름.
  9. 제8항에 있어서, 필름의 두께가 100 내지 250 ㎛인 구강붕해필름.
  10. (ⅰ) 시메티콘을 에탄올에 용해 또는 분산시킨 뒤 필름 형성제 및 가소제를 용해 또는 분산시킨 조제액을 제조하는 단계,
    (ⅱ) 상기 조제액을 도포하는 단계, 및
    (ⅲ) 상기 도포하여 형성된 필름의 함수율이 1 - 10 중량%가 될 때까지 건조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시메티콘 구강붕해필름의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 필름형성제가 히프로멜로스 2910이며, 가소제가 프로필렌 글리콜 및 D-만니톨인 것을 특징으로 하는 구강붕해필름의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 조제액의 점도가 2000 cPs 이상인 것을 특징으로 하는 구강붕해필름의 제조방법.
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