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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile flüssige ölige gebrauchsfertige Formulierung, umfassend ein aktives pharmazeutisches Ingrediens, welches hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzt und/oder welches Stabilitätsprobleme in wässriger Umgebung aufweist. Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zur Herstellung der Formulierung und die Formulierung zur Anwendung bei der medizinischen Behandlung von speziellen Patientengruppen.
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Viele pharmazeutische Ingredientien (Arzneimittel) liegen derzeit nur als feste Dosierungsform wie zum Beispiel Tabletten oder Körnchen vor. Es wäre allerdings oft von Vorteil, eine flüssige Dosierungsform eines Arzneimittels zur Hand zu haben. Ein Hauptproblem, betreffend flüssige Formulierungen eines Arzneimittels, ist die Instabilität vieler Arzneimittel in flüssigen Medien, sodass solche Formulierungen nur eine sehr kurze Haltbarkeit besitzen und nicht die verlangte Haltbarkeit von 2 bis 3 Jahren.
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Da nicht für alle Arzneimittel geeignete flüssige Dosierungsformen vorliegen, ist es oft besonders schwierig, eine stabile flüssige Dosierungsform eines Arzneimittels anzubieten.
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Ein Mangel an kommerziell erhältlichen oralen flüssigen Dosierungsformen stellt ein fortlaufendes Problem bei vielen Praxisanwendungen dar. Ein Pharmazeut steht oft vor der Herausforderung, eine extemporane orale Flüssigkeit bereitzustellen, zum Beispiel für pädiatrische Patienten, Patienten, welche nicht in der Lage sind, feste Verabreichungsformen wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln zu schlucken, Patienten, welche Medikamente über transnasale Magen- oder Gastrostomiesonden erhalten müssen, oder Patienten, welche Nicht-Standarddosen benötigen, welche einfacher und exakter durch Verwendung von einer flüssigen Formulierung abgemessen werden können. Für diese flüssige Dosierungsform ist es gängige Praxis, sie aus einer kommerziell erhältlichen oralen festen Dosierungsform herzustellen, durch einfaches Zerkleinern von Tabletten oder Öffnen einer Kapsel, unter anschließender Zugabe von Wasser oder Saft. Jedoch können diese Dosierungsformen aufgrund der Zugabe von Trägerstoffen sehr komplex werden und während diese Maßnahmen getroffen werden, um Compliance und Stabilität des extemporan hergestellten Produkts zu verbessern, gibt es oft begrenzte Daten, um die Stabilität oder Bioverfügbarkeit der endgültigen flüssigen Dosierungsform zu stützen, wobei potenzielle Wechselwirkungen zwischen dem Vehikel, Puffermittel, Aromastoff, Verreibungsmittel, Suspensionsmittel, Viskositätsverstärker, Lagerbehälter und dem modifizierten kommerziellen Produkt noch ermittelt werden müssen.
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Der Pharmazeut, sowohl in öffentlichen als auch in Krankenhausapotheken, steht oft vor der Herausforderung der Herstellung einer flüssigen Dosierungsform, welche nicht kommerziell erhältlich ist, für pädiatrische Patienten, jene Erwachsene, unfähig Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung an Kinder bestehen nur für eine Minderheit der kommerziell erhältlichen Arzneimittel und der Bedarf an extemporan gemischten Formulierungen steigt aufgrund der Freigabe von vielen neuen Arzneimitteln, formuliert für Erwachsene, aber mit voraussichtlicher Verwendung bei Kindern, an. Kinder bedürfen genau dosierbarer individualisierter Dosierungen in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht und die meisten Kinder unter sechs Jahren können keine Tabletten schlucken.
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Es gibt viele Gründe für das Fehlen von kommerziell erhältlichen pädiatrischen Formulierungen. Die insgesamte Größe des pädiatrischen Marktes ist sehr viel kleiner als für Erwachsene, speziell für häufige Erkrankungen wie zum Beispiel Hypertonie. Die Industrie ist deshalb zurückhaltend bei der Bereitstellung von Mitteln, um die Kennzeichnung für Kleinkinder und Kinder anzustreben (es sei denn eine Erkrankung tritt ausschließlich oder häufig in der pädiatrischen Population auf), da die Formulierung angemessen bei pädiatrischen Patienten untersucht werden muss. Es wurde geschätzt, dass mehr als 40% der Dosen, welche in pädiatrischen Krankenhäusern gegeben werden, dem Mischen zur Herstellung einer geeigneten Dosierungsform bedürfen, denn Zerkleinern und/oder Streuen des Inhalts einer Kapsel über Essen oder Mischen in ein Getränk kann zu Fehlern bei der Herstellung oder Abgabe von Dosierungen führen.
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Eine andere in der pädiatrischen Pflege verwendete Praxis ist es, Injektionslösungen zur oralen Verabreichung zu verwenden. Dies ist allgemein kostenintensiv und geht mit vielen Problem einschließlich der folgenden einher:
- (i) Arzneimittel und/oder Träger können Schleimhautreizmittel, Vesicantia, übelkeitserregende oder Ätzmittel sein;
- (ii) Arzneimittel können einem umfangreichen First-Pass-Metabolismus unterliegen oder können eine schlechte Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung aufweisen (z. B. Cefuroxim und Enalapril);
- (iii) Arzneimittel und/oder Vehikel, geeignet zur Injektion, können unschmackhaft sein;
- (iv) Trägerstoffe, in der Formulierung vorliegend, können toxische Effekte bei Berücksichtigung kumulativer oraler Aufnahme haben; und
- (v) Co-Lösungsmittel können, wenn sie in der kommerziellen Formulierung verwendet werden, bei der Mischung mit Sirup oder Wasser verdünnt werden, wodurch das Arzneimittel präzipitieren kann.
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In den meisten Fällen wird der Pharmazeut deshalb eine orale flüssige Dosierungsform mit dem aktiven Wirkstoff, gelöst oder suspendiert in einer einfachen Sirup- oder einer Sorbitolmischung, herstellen. Da reine kristalline Puder von Arzneimitteln normal für Apotheken nicht erhältlich sind, wird der aktive pharmazeutische Ingrediens (API) oft durch die Modifizierung einer kommerziell erhältlichen festen Erwachsenendosierungsform über Zerkleinern einer Tablette oder Öffnen einer Kapsel gewonnen. Bei der Formulierung eines Arzneimittels zur pädiatrischen Verwendung müssen einige für die Pädiatrie einzigartige Faktoren berücksichtigt werden, wie zum Beispiel die Unausgereiftheit des Intestinaltrakts und der anschließende Einfluss auf gastrointestinale Absorption. Zusatzstoffe, einschließlich Konservierungsmittel und Zucker, müssen sorgfältig ausgewählt werden.
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Formulierungen können auch Konservierungsmittel enthalten; ein Trägerstoff, bei Erwachsenen als weitgehend inert betrachtet, kann allerdings in der Pädiatrie zu lebensbedrohlicher Toxizität führen, wenn multiple Dosen an Medikationen mit demselben Konservierungsmittel zusammen verwendet werden. Das ist speziell der Fall bei Benzylalkohol und Benzoesäure. Die physikalische, chemische, mikrobielle und therapeutische Stabilität der vorher erwähnten pädiatrischen extemporanen Zubereitungen könnte überhaupt nicht untersucht worden sein. Zusätzlich kann die erhöhte Wahrscheinlichkeit für Berechnungs- oder Verdünnungsfehler die Praxis der Modifizierung von kommerziell erhältlichen Produkten als extrem unsicher ausweisen.
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Die Stabilität einer pharmazeutischen Formulierung stellt einen wesentlichen Faktor bei der Garantie der Qualität eines Arzneimittelprodukts dar, und somit der Effizienz der Behandlung. Verschiedene Parameter können die Stabilität einer pharmazeutischen Formulierung beeinflussen. Diese beinhalten die Exposition des Produktes gegenüber einer Anzahl von Umweltbedingungen, wie zum Beispiel Temperatur, Feuchtigkeit und Licht. Die chemische Zusammensetzung, die physikalischen-chemischen Eigenschaften, die Menge der Ingredientien (beides Arzneimittel und Trägerstoffe) in der Formulierung und der Herstellungsprozess, beinhaltend Lagerung und Bedingungen während des Transports, können die Stabilität auch beeinflussen.
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Zum Beispiel werden Angiotensin-umwandelndes Enzym(ACE)-Inhibitoren weit verbreitet verwendet bei der Behandlung von pädiatrischer Hypertonie und erwiesen sich als besonders effektive Behandlungen von Hypertonie bei Kleinkindern. ACE-Inhibitoren sind derzeit die wichtigsten Mittel für die Antihypertonietherapie bei Kindern sowohl aufgrund ihrer Effektivität als auch aufgrund ihres vorteilhaften Einflusses auf Herz- und Nierenfunktion und das periphere Gefäßsystem. Jedoch weist die Arzneimittelverabreichung an pädiatrische Patienten eine Anzahl an Schwierigkeiten auf, denn der Pharmazeut muss eine extemporane Suspension durch Dispergieren von Tabletten aus dem Handel, gefolgt von ihrer Auflösung in Flüssigkeiten, herstellen.
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Eine Enalapril-Suspension als flüssige Dosierungsform wurde entwickelt, um sich gezielten Aufgaben wie zum Beispiel leichte Zubereitung und Reproduzierbarkeit der Herstellung in der Apotheke, leichte Dosierung, Schutz vor mikrobieller Kontamination, Stabilität, fördernd die Haltbarkeit der Suspension und annehmbarer Geschmack für den Patienten, anzunehmen (Rippley, R. K., Connor, J., Boyle, J., Bradstreet, T. E., Hand, E., Lo, M-W., Murphy, M. G., Biopharm. Drug Dispos. 2000, 21: 339–344). In dieser Studie gab es keine nachteiligen Erfahrungen bezüglich des Geschmacks der Formulierung. Jedoch ist diese Formulierung keine gebrauchsfertige Zubereitung, zeigt keine Langzeitstabilität unter Standardlagerbedingungen und muss extemporan durch einen Pharmazeuten hergestellt werden. Deshalb besteht immer noch Bedarf für eine stabile flüssige gebrauchsfertige Dosierungsform von Enalapril.
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Trotz vieler Versuche, eine flüssige Dosierungsform von Enalapril zu entwickeln, gibt es bis heute keine kommerzielle gebrauchsfertige flüssige Formulierung von Enalapril, die den Anforderungen der regulierenden Gesundheitsbehörden entspricht. Das beruht wahrscheinlich auf der Sensitivität des Arzneimittels in flüssigem Medium und dem Nichtvorhandensein von Daten zur Langzeitstabilität der aktiven Verbindung in solch einem Medium über einen ausreichenden Zeitraum, um die Entwicklung und die Vermarktung eines realisierbaren kommerziellen Produkts zu ermöglichen.
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Es ist deshalb Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, welche geeignet ist für die Herstellung einer gebrauchsfertigen flüssigen Formulierung. Die gebrauchsfertige Formulierung sollte den potentiellen Nebenwirkungen vorbeugen, welche durch extemporane Formulierungen, die nicht gut charakterisiert sind, hervorgerufen werden können. Die flüssige Formulierung sollte geeignet sein, für die Formulierung einer Vielfalt von Arzneimitteln und speziell für die Formulierung von Arzneimitteln, welche hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzen und/oder Stabilitätsprobleme in wässriger Umgebung aufweisen. Eine solche Formulierung sollte eine genaue und präzise Dosierung des darin enthaltenden Arzneimittels ermöglichen und sollte speziell für die medizinische Behandlung von Patientengruppen mit Problemen beim Schlucken, wie zum Beispiel pädiatrischen oder älteren Patienten, geeignet sein. Das Arzneimittel sollte in der Zubereitung für eine lange Haltbarkeit stabil sein.
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Die vorliegende Erfindung basiert auf der unerwartenden und überraschenden Erkenntnis, dass stabile flüssige Formulierungen von Arzneimitteln, welche hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzen und/oder Stabilitätsprobleme in wässriger Umgebung aufweisen, unter Verwendung spezifischer öliger Vehikel als Basis, in der das aktive pharmazeutische Ingrediens gelöst oder dispergiert wird, verwendet werden können.
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Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine stabile flüssige ölige gebrauchsfertige Formulierung, umfassend:
- (i) ein aktives pharmazeutisches Ingrediens, welches hydrophobe/lipophile Eigenschaften besitzt und/oder welches Stabilitätsprobleme in wässriger Umgebung aufweist,
- (ii) ein öliges Vehikel, in dem das aktive pharmazeutische Ingrediens gelöst oder dispergiert ist und welches aus Pflanzenöl, synthetischen Ölen, Fettsäuren und Kombinationen davon ausgewählt ist; und optional eines oder mehrere aus einem Verdickungs-/Suspensionsmittel, einem Antioxidans, einem Konservierungsmittel, einem Flockungsmittel, einem magensaftresistenten Polymer, einem dipolaren Lösungsmittel (zum Beispiel Alkohol, Glycerin usw.), einem Oberflächenstabilisierungsmittel, einem Süßungsmittel, einem Aromastoff und einem Färbemittel oder Kombinationen davon.
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Die Erfindung bezieht sich weiter auf die stabile flüssige ölige gebrauchsfertige Formulierung zur Verwendung in der medizinischen Behandlung einer Patientengruppe, ausgewählt aus (i) pädiatrischen Patienten, (ii) älteren Patienten, (iii) an Dysphagie leidenden Patienten oder (iv) Patienten, welche einer Medikation über transnasale Magen- oder Gastrostomiesonden bedürfen.
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Die Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zur Herstellung der stabilen flüssigen öligen gebrauchsfertigen Formulierungen, umfassend die Schritte:
- (a) Erhitzen des öligen Vehikels unter leichtem Rühren,
- (b) Auflösen des Antioxidans,
- (c) Auflösen oder Schmelzen des Verdickungs-/Suspensionsmittels, bis eine klare Lösung vorliegt, und Kühlen der Lösung auf Raumtemperatur,
- (d) gegebenenfalls Zugabe weiteren Verdickungs-/Suspensionsmittels,
- (e) Zugabe und gegebenenfalls Dispergieren des aktiven pharmazeutischen Ingrediens,
- (f) gegebenenfalls Zugabe des Süßungsmittels, Aromastoffs und/oder Färbemittels,
- (g) Vervollständigen des Volumens mit dem öligen Vehikel auf die gewünschte Menge und
- (h) gegebenenfalls Durchführen einer Homogenisation.
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Das in der Formulierung enthaltene aktive pharmazeutische Ingrediens ist gemäß der Erfindung ein aktives pharmazeutisches Ingrediens, welches hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzt und/oder welches Stabilitätsprobleme in wässriger Umgebung aufweist. Pharmazeutische Ingredientien, welche hydrophobe und/oder lipophile Eigenschaften besitzen, werden als Klasse 2 gemäß der FDA BCS-Klassifizierung klassifiziert. Ein Arzneimittel besitzt hydrophobe Eigenschaften, wenn der LogP des Arzneimittelprodukts > 5 ist, und besitzt hydrophile Eigenschaften, wenn der LogP < 5 ist. LogP-Messungen sind gebräuchliche Verfahrenstechniken auf dem Gebiet von pharmazeutischen Ingredientien. Eine Fachperson vermag einen korrespondierenden Test auf Basis von gebräuchlichen Leitfäden auszuführen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat das aktive pharmazeutische Ingrediens einen LogP > 5. Pharmazeutische Ingredientien, welche Stabilitätsprobleme in wässriger Umgebung aufweisen, sind empfindliche Wirkstoffe, welche als Folge von Hydrolyse, pH oder Oxidation degradiert werden können. Beispiele dafür sind Omeprazol oder Aspirin.
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Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist insbesondere für die folgenden aktiven Ingredientien geeignet:
Domperidon, Enalaprilmaleat, Famotidin, Gabapentin, Granisetron-HCl, Itraconazol, Ketoconazol, Lansoprazol, Levodopa/Carbidopa, Losartan-Kalium, Ondansetron-HCl, Amiodaron-HCl, Captopril, Rifampicin, Sildenafilzitrat, Dexamethason, Verapamil, Spironolacton, Tacrolimus, Tramadol-HCl, Tramadol mit Paracetamol, Baclofen, Terbinafin-HCl, Spironolacton mit Hydrochlorthiazid.
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Vorzugsweise ist das aktive pharmazeutische Ingrediens Enalaprilmaleat oder Omeprazol.
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Gemäß der Erfindung ist das ölige Vehikel ausgewählt aus Pflanzenölen, synthetischen Ölen, Fettsäuren oder Kombinationen davon.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das ölige Vehikel ein Pflanzenöl, ausgewählt aus Weizenkeimöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, Arachisöl, Maiskeimöl, Baumwollöl, Leinsamenöl, Kokosnussöl, Rapsöl, Boragesamenöl, Aprikosenkernöl, Erdnussöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Distelöl oder Mandelöl oder Kombinationen davon.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das ölige Vehikel ein synthetisches, ausgewählt aus mittelkettigen Triglyceriden (MCTs), Propylenglycoldicaprylcarprat, Glycerylcaprylat/carprat, Glycerylcocoat, Butylenglycoldicarprylat/carprat, Kokoscaprylat/carprat, Glycerylbehenat, Glycerylmonolinoleat, Glyceryloleat, hydrierte Pflanzenöle, raffinierte Pflanzenöle, Glyceryllaurat, Glycerylmyristat oder Kombinationen davon.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das ölige Vehikel eine Fettsäure, ausgewählt aus gesättigten und ungesättigten C8- bis C22-Fettsäuren, Omega-3-, Omega-6- oder Omega-9-Fettsäuren. Zum Beispiel Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Palmitoleinsäure, Margarinsäure, „Heptadecic”-Säure, Stearinsäure, Ölsäure, Linolinsäure, Alpha- und Gamma-Linolsäure, Arachinsäure, Eikosensäure und deren Derivate (EPA, PGs etc.), Arachidonsäure, Behensäure, Docosansäure oder ein Derivat davon, oder eine Kombination davon. Vorzugsweise ist das ölige Vehikel Sojabohnenöl oder ein MCT. Beispiele für MCTs sind Capronsäure (C6), Carprylsäure (C8), Caprinsäure (C10) und Laurinsäure (C12).
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MCTs sind zusammengesetzt aus einer Glycerinhauptkette und drei von diesen Fettsäuren. Die genäherten Verhältnisse dieser Fettsäuren in kommerziellen MCT-Produkten, abgeleitet von Kokosnussöl, sind 2(C6):55(C8):42(C10):1(C12).
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist ein Verdickungs-/Suspensionsmittel ausgewählt aus Polysacchariden, wie zum Beispiel Alginaten, Carageenan, Xanthangummi, Akaziengummi, Tragant, Pektin, Johannisbrotgummi, Guargummi; Tonmineralien, wie zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilikaten (Veegum), Kaolin, Bentonit, Hectorit; aliphatischen Säuren und Stearinsäuren, wie zum Beispiel Aluminiummonostearat; Kolloidalsilikondioxid; langkettigen Alkoholen, wie zum Beispiel Cetostearylalkohol, Cetylalkohol; Waxen, wie zum Beispiel Bienenwachs; langkettigen Diacylglycerolen, wie zum Beispiel Glyceryldistearat, oder Kombinationen davon. Bevorzugterweise ist das Verdickungs-/Suspensionsmittel Bienenwachs, Cetylalkohol, Glyceryldistearat oder eine Kombination davon.
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Ein Verdickungsmittel ist ein Mittel, welches die Viskosität der Lösung erhöht und im Weiteren die Sedimentationsrate der dispergierten Partikel reduziert. Ein Suspensionsmittel fördert die Dispersion der Partikel in dem flüssigen Medium, ohne notwendigerweise die Viskosität zu erhöhen, durch Verhütung von Aggregation oder engem Kontakt zwischen den dispersen Partikeln. Das Präzipitat bildet lose Flocken, welche einfach wieder dispergiert werden können und zu der anfänglichen Homogenität und Partikelgrößenverteilung zurückkehren. Das Suspensionsmittel kann ein strukturiertes Vehikel darstellen, welches den Kontakt zwischen den dispergierten Partikeln bei Sedimentation verhindert, durch Ausbildung eines Siebstrukturnetzwerks, fähig die Partikel einzufangen und direkten Kontakt zwischen ihnen zu vermeiden. Es sollte berücksichtigt werden, dass je kleiner der Abstand zwischen den Partikeln ist, desto stärker sind die Anziehungskräfte zwischen ihnen, resultierend in der Bildung von Aggregaten, welche nicht mehr in die individuellen Partikel getrennt werden können.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann das Antioxidans ausgewählt sein aus Propylgallat, Octylgallat, Dodecylgallat, butyliertem Hydroxytoluen (BHT), butyliertem Hydroxyanisol (BHA), Tocopherol, D-alpha-Tocopherol, DL-alpha-Tocopherol, Tocopherylacetat, D-alpha-Tocopherylacetat, DL-alpha-Tocopherylacetat, Deferoxaminmesylat, Dilaurylthiodipropionat oder Kombinationen davon. Das Konservierungsmittel kann ausgewählt sein aus Propylgallat, butyliertem Hydroxytoluen (BHT), butyliertem Hydroxyanisol (BHA), D-alpha-Tocopherol, Dilaurylthiodipropionat oder einer Kombination davon.
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Ein Antioxidans ist eine Substanz, fähig zur Inhibierung von Oxidation, welches zu diesem Zweck zu pharmazeutischen Produkten, welche durch oxidative Prozesse eine Verschlechterung durchmachen, wie zum Beispiel die Entwicklung von Ranzigkeit in Ölen und Fetten oder die Inaktivierung von einigen Arzneimitteln in der Umgebung ihrer Dosierungsform, zugegeben wird (Remington 21. Auflage). Ein Konservierungsmittel ist im allgemeinen pharmazeutischen Sinne eine Substanz, welche mikrobielles Wachstum verhindert oder inhibiert, welche zu pharmazeutischen Zubereitungen zugegeben werden kann zu dem Zweck, den resultierenden Verderb der Zubereitungen durch Mikroorganismen zu verhindern (Remington 21. Auflage). Substanzen beider Kategorien können den Formulierungen der vorliegenden Erfindung zugesetzt werden.
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Vorzugsweise ist das Antioxidans/Konservierungsmittel BHT und/oder Propylgallat.
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Geeignete Oberflächenstabilisierungsmittel können ausgewählt sein aus Kaolin, Magnesiumaluminiumsilikaten, Glycerin, Bentonit, Dimethicon und Pektion oder Kombinationen davon.
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Das Verhältnis der aktiven pharmazeutischen Ingredientien und des öligen Vehikels liegt im Bereich von 0,1% bis 20%, vorzugsweise von 0,5% bis 10%, mehr bevorzugt von 1% bis 10%. Die weiteren Ingredientien der beanspruchten gebrauchsfertigen Formulierung können in einer Menge von 0,1% bis 99,9% vorliegen.
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Eine bevorzugte Formulierung der Erfindung umfasst ein aktives pharmazeutisches Ingrediens, ausgewählt aus Enalaprilmaleat (1%) oder Omeprazol (10%), ein öliges Vehikel (90–99%), ausgewählt aus Sojabohnenöl oder mittelkettiges Triglycerid, Verdickungs-/Suspensionmittel, ausgewählt aus Bienenwachs (5%) oder Glycerylpalmitostearat (3%), ein Konservierungsmittel, welches Propylgallat ist (0,01%) und ein Oberflächenstabilisierungsmittel, welches Bentonit ist (6,5%).
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Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden für die medizinischen Indikationen, bestimmt durch das betreffende aktive pharmazeutische Ingrediens, verwendet. Eine Dosierung wird durch einen Arzt bestimmt werden bezüglich des aktiven Ingrediens und bezüglich der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, des Alters und des Gewichts des Patienten.
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Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung ist insbesondere für die medizinische Behandlung von Patientengruppen mit Problemen beim Schlucken eines Arzneimittels geeignet. Patienten, die nicht in der Lage sind, ein Arzneimittel zu schlucken, sind pädiatrische Patienten, ältere Patienten, an Dysphagie leidende Patienten oder Patienten, welche einer Medikation über transnasale Magen- oder Gastrostomiesonden bedürfen. Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Behandlung von besagten Patienten mit der Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Formulierung in der Form einer oralen, topicalen oder parenteralen Formulierung sein.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die stabilen flüssigen öligen gebrauchsfertigen Formulierungen zur Herstellung eines Medikaments zur medizinischen Behandlung einer Patientengruppe ausgewählt aus (i) pädiatrischen Patienten, (ii) älteren Patienten, (iii) an Dysphagie leidenden Patienten oder (iv) Patienten, welche einer Medikation über transnasale Magen- oder Gastrostomiesonden bedürfen, verwendet.
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Die Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kann im Wesentlichen gemäß den in Fachkreisen bekannten Verfahren hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren:
- (a) Erhitzen des öligen Vehikels unter leichtem Rühren (50°C–80°C),
- (b) Auflösen des Antioxidans,
- (c) Auflösen oder Schmelzen des Verdickungs-/Suspensionsmittels bis eine klare Lösung vorliegt und Kühlen der Lösung auf Raumtemperatur,
- (d) gegebenenfalls Zugabe weiteren Verdickungs-/Suspensionsmittels,
- (e) Zugabe und gegebenenfalls Dispergieren des aktiven pharmazeutischen Ingrediens,
- (f) gegebenenfalls Zugabe des Süßungsmittels, Aromastoffs und/oder Färbemittels,
- (g) Vervollständigen des Volumens mit dem öligen Vehikel auf die gewünschte Menge und
- (h) gegebenenfalls Durchführen einer Homogenisation.
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Das Verfahren zur Herstellung der Formulierung basiert auf allgemeinen Verfahren des Fachgebiets (Remington 21. Aufl.; Drugs arid the pharmaceutical sciences textbook, Band 105 Pharmaceutical emulsions and suspensions, Hrsg. James Swarbrick 2000; The pharmaceutical codex 12. Aufl. Walter Lund 1994).
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In einer bevorzugten Ausführungsform kann das aktive pharmazeutische Ingrediens granuliert oder eingekapselt in Mikropartikel werden, vor Zugabe/Dispergieren des aktiven pharmazeutischen Ingrediens zu/in dem Vehikel. Im Fall von pH-sensitiven Molekülen im sauren Bereich wird es angemessen sein, die Partikel vor Degradation durch deren Überziehen mit einem magensaftresistenten Polymer zu schützen.
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Die flüssigen öligen gebrauchsfertigen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben den Vorteil, dass sie gebrauchsfertige Formulierungen sind, das heißt sie können einfach dosiert werden zur Anwendung bei Personen, welche eine Krankheit haben, welche Schlucken schwierig macht, oder bei Kindern oder Älteren, welche nicht einfach feste Dosierungsformen schlucken können. Somit wird ein extratemporanes Mischen nicht benötigt und Berechnungs- oder Verteilungsfehler, welche Risiken bei der Praxis der Modifikation kommerziell erhältlicher Produkte darstellen, sind eliminiert.
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Die folgenden Beispiele illustrieren weitere Ausführungsformen der Erfindung:
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Beispiele
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Verfahren der Herstellung
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Im Folgenden ist ein allgemeines Ablaufschema des Herstellungsprozesses gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt.
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Die folgenden Zusammensetzungen wurden gemäß des folgenden Verfahrens hergestellt:
- (a) Erhitzen des öligen Vehikels unter leichtem Rühren (50°C –80°C),
- (b) Auflösen des Antioxidans,
- (c) Auflösen oder Schmelzen des Verdickungs-/Suspensionsmittels und gegebenenfalls Emulgator(en) bis eine klare Lösung vorliegt und Kühlen der Lösung auf Raumtemperatur,
- (d) gegebenenfalls Zugabe weiteren Verdickungs-/Suspensionsmittels,
- (e) Zugabe und gegebenenfalls Dispergieren des aktiven pharmazeutischen Ingrediens,
- (f) gegebenenfalls Zugabe des Süßungsmittels, Aromastoffs und/oder Färbemittels,
- (g) Vervollständigen des Volumens mit dem öligen Vehikel auf die gewünschte Menge und
- (h) gegebenenfalls Durchführen einer Homogenisation.
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Der optionale Emulgator kann Polysorbat 20, Polysorbat 80, Linoleoylmacrogolglyceride, Lauroylmacrogolglyceride sein.
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Die Stabilität der Formulierungen wurde gemäß den USP/EP-Arzneimittelbuchspezifikationen überprüft. Überprüfung und verwandte Substanzen und Auflösung wurden anhand HPLC-validierter Verfahren basierend auf EP und USP gemessen.
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Jede der folgenden Zusammensetzungen kann Aromastoffe und/oder Süßungsmittel und/oder Färbemittel enthalten.
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Alle Mengenangaben in den Beispielen sind in Gew.-%.
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Das folgende Verfahrensbeispiel beschreibt ein exemplarisches Verfahren zur Herstellung der Formulierung der Erfindung im Detail.
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Verfahrensbeispiel
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Das ölige Vehikel wird auf 65–70°C in einem Wasserbad unter leichtem Rühren erhitzt. Das Antioxidans/Konservierungsmittel (z. B. Propylgallat) wird zugegeben. Anschließend wird ein Verdickungs-/Suspensionsmittel, wie zum Beispiel Glycerylpalmitolstearat oder Bienenwachs, aufgelöst oder geschmolzen bis eine klare Lösung vorliegt. Das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei ungefähr 35°C wird Siliciumdioxid und Bentonit (wenn verwendet) zugegeben, gefolgt von dem aktiven pharmazeutischen Ingrediens. Zu diesem Zeitpunkt kann das Süßungsmittel, der Aromastoff und/oder das Färbemittel zugegeben werden. Das Volumen wird dann mit der öligen Basis (MCT oder Sojabohnenöl) vervollständigt. Gegebenenfalls wird eine Homogenisation am Ende durchgeführt.
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Während des ganzen Verfahrens ist ein konstantes Rühren aufrechtzuerhalten, um den homogenen Verdickungseffekt und die homogene Verteilung des aktiven pharmazeutischen Ingrediens zu erreichen. Beispiel 1
| Enalaprilmaleat | 1% |
| Glyceryldistearat | 3% |
| Propylgallat | 0,02% |
| Sojabohnenöl | ad 100% |
Beispiel 2
| Enalaprilmaleat | 1% |
| Siliciumdioxid | 2–5% |
| Glyceryldistearat | 3% |
| Propylgallat | 0,01% |
| MCT | ad 100% |
Beispiel 3
| Omeprazol Mg | 10% |
| Siliciumdioxid | 2–6% |
| Bentonit | 6.5% |
| Propylgallat | 0,01% |
| MCT | ad 100% |
Beispiel 4
| Amiodaron-HCl | 10% |
| Siliciumdioxid | 2–5% |
| Glyceryldistearat | 3% |
| Propylgallat | 0,01% |
| MCT oder Sojabohnenöl | ad 100% |
Beispiel 5
| Bisacodyl | 1% |
| Glyceryldistearat | 3% |
| Propylgallat | 0,02% |
| Sojabohnenöl | ad 100% |
Vergleichsbeispiel 1
| Enalaprilmaleat | 1% |
| Cetylalkohol | 7% |
| Propylgallat | 0,02% |
| Sojabohnenöl | ad 100% |
Vergleichsbeispiel 2
| Enalaprilmaleat | 1% |
| Siliciumdioxid | 2–5% |
| Cetylalkohol | 7% |
| Propylgallat | 0,01% |
| MCT | ad 100% |
Vergleichsbeispiel 3
| magensaftresistent | |
| Omeprazol-Mg | 5% |
| Bienenwachs | 2–6% |
| Bentonit | 6,5% |
| Propylgallat | 0,1% |
| MCT | ad 100% |
Vergleichsbeispiel 4
| Enalaprilmaleat | 1% |
| Bienenwachs | 2–5% |
| Propylgallat | 0,01% |
| MCT oder Sojabohnenöl | ad 100% |
Vergleichsbeispiel 5
| Enalaprilmaleat | 1% |
| Siliciumdioxid | 2–6% |
| Bentonit | 6,5% |
| Propylgallat | 0,01% |
| MCT oder Sojabohnenöl | ad 100% |
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Die Formulierungen der Beispiele 1 bis 5 waren stabile Formulierungen, wohingegen die Formulierungen gemäß der Vergleichsbeispiele 1 bis 5 nicht physikalisch stabil waren gemäß dem visuellen Nachweis von Sedimentationsvolumen (Beispiel für vorläufige Ergebnisse für 3 Monate Stabilität bei Raumtemperatur, 4°C und 30°C/65% (relative Feuchtigkeit = RH). Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1 Name des Produkts: ENL-Tropfen(4 mg/ml)-Sojabohnen, Formulierung gemäß Vergleichsbeispiel 1
Lagerzeit: 3 m
| | Bezeichnung des Tests | Beschreibung | Verfahren | 30°C/65% RH | RT | 4°C |
| 1 | Beschreibung:
a) Erscheinungsbild
b) Geruch | a) ölige viskose Suspension
b) Eigenschaft | a) visuell
b) olfaktorisch | a) ölige viskose Suspension
b) Eigenschaft | a) ölige viskose Suspension
b) Eigenschaft | a) ölige viskose Suspension
b) Eigenschaft |
| 2 | Assay (mg/ml) Bereich (%): 95,0–105,0 | 4,00 (3,60–4,40) | 436D01 | 2,66* | 2,72** | 0,86** |
| 3 | verwandte Substanzen (%): DKP Enalaprilat beliebige andere gesamt (%) | NMT 0,9
NMT 2,6
NMT 0,5
NMT 5,0 | 436D01 | 1,3*
0,4
0,7% (RRT = 0,65)
2,4 | 0,7
< RL
< RL
0,7 | 0,1
< RL
< RL
0,1 |
| 4 | Auflösung (%) | NLT 70% in 45 min | 436D02 | | | |
| 5 | Viskosität | NLT 1000 | 436D03 | | | |
| 6 | Peroxidgehalt (mEqO2/kg) | Sojabohnen – NMT 20 | EP 2.5.5 | | | |
| 7 | Suspendierbarkeit (Schüttelbewegungen) | NMT 10 | P-GEN-73 | BESTANDEN | BESTANDEN | BESTANDEN |
| 8 | Sedimentationsvolumen (%) | NLT 50 | P-RND-31 | 50 | 53 | 100 |
- Anmerkungen: verschlossen unter Stickstoffbedingungen!; * – nicht der Spezifikation entsprechend (hoher RSD% aufgrund nicht homogener Probe)
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Bestimmung des Sedimentationsvolumens:
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Dieses Verfahren ist zur Abschätzung des Flockungsgrades, wenn zwei Schichten beobachtet werden, bestimmt. Der Sedimentationsvolumen, F, ist das Verhältnis des Gleichgewichtsvolumens des Sediments, Vu, zu dem Gesamtvolumen der Suspension, V0. Bei F = 1 liegt kein Sediment vor. Auch wenn das System ausflockt. Dies ist die ideale Suspension, da unter diesen Bedingungen keine Sedimentation stattfinden wird. Zusammenbacken wird auch nicht auftreten.
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Der. Test wurde mit zwei separaten Flaschen durchgeführt. Die Flaschen sollten aufrecht stehen und sollten keinen Störungen vor der Untersuchung unterliegen. Die Gesamthöhe (V
0) der Suspension in jeder Flasche wurde mit dem Messschieber gemessen. Die Sedimentationshöhe (V
u) wurde mit dem Messschieber gemessen. Das Sedimentationsvolumen (F) wurde gemäß der folgenden Formel errechnet:
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Suspendierbarkeitstest:
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Dieser Test ist gedacht, die Suspendierbarkeit von Suspensionen unter definierten Bedingungen zu ermitteln, das heißt die Fähigkeit einer Suspension zur Re-Dispersion durch eine geeignete Maßnahme so wie Schütteln.
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Drei separate Behälter wurden getestet. Die Probe wurde auf eine Temperatur von 20–25°C gebracht. Der zu testende Behälter wurde vorsichtig gehalten. Der Behälter wurde mehrere Male kräftig geschüttelt. Der Behälter wurde geöffnet und sein Inhalt wurde in einen Becher geschüttet. Es wurde ermittelt, ob ein Präzipitat auf dem Boden des Behälters verblieb.
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Die Ergebnisse wurden wie folgt ermittelt:
- – Wenn kein Präzipitat auf dem Boden des Behälters verbleibt und die Suspension homogen erscheint, hat die Probe den Test bestanden.
Meldung – „bestanden”.
- – Wenn ein Präzipitat auf dem Boden des Behälters verbleibt und/oder die Suspension nicht homogen erscheint, hat die Probe den Test nicht bestanden.
Meldung – „nicht bestanden”.
- – In dem Fall, dass alle drei Proben den Test bestanden haben, Meldung der Ergebnisse.
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Einfache Re-Dispersion der abgesetzten Partikel, welche Flocken bilden und keine Aggregate. Chemische Stabilität der aktiven Ingredientien wurde durch fundierte HPLC-Techniken basierend auf USP/EP-Monographie nachgewiesen.
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Weiter ist das Verfahren zur Herstellung der stabilen flüssigen öligen gebrauchsfertigen Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung in dem folgenden beispielhaften Verfahren beschrieben.
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Beispiel 6
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- Analyse bezüglich Verunreinigungen und Abbauprodukten und Auflösungstest
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Die folgenden Formulierungen wurden getestet:
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Omeprazolformulierung #300892 beinhaltend Gew.-%:
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- Omeprazol-Magnesium – 5%
- Bentonit – 6,5%
- Siliciumdioxid – 6%
- Propylgallat – 0,01%
- MCT – q. s.
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Verfahren zur Herstellung der Formulierung:
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Mischen des MCT-Öls mit Propylgallat, Zugabe von Bentonit und Siliciumdioxid unter Rühren, bei Erreichen von Homogenität, Zugabe des Omeprazol und Mischen bis zur abschließenden Homogenität.
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Für den Analyse- und Verunreinigungs- und Abbauproduktbestimmungstest wurde 1 g der Probe in einen 200-ml-Messkolben eingewogen. Dann wurden 20 ml Methanol zugegeben und die Probe für 10 Minuten mit Ultraschall behandelt, dann wird das Volumen mit Methanol auf Volumen verdünnt, weiterhin wird die obengenannte Lösung 5,0:50 mit dem gleichen Verdünnungsmittel verdünnt und wird durch einen 0,45-μ-PTFE-Filter vor der Injektion filtriert. Standardlösung entspricht 0,05 mg/ml Omeprazol-Mg.
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Der Test wird mit Betasil C8, 5 μ, 4,6·150-mm-Säule bei 30°C durchgeführt; Elutionsmittel ist 0,01 M Phosphatpuffer pH 7,6/Acetonitril (65:35 V/V).
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Enalaprilformulierung #291291 umfassend Gew.-%:
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- Enalaprilmaleat – 1%
- Glyceryldistearat – 3%
- Propylgallat – 0,02%
- Sucralose – 0,1%
- Aromastoff – 0,2%
- Sojabohnenöl – q. s.
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Verfahren zur Herstellung der Formulierung:
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Mischen des MCT-Öls mit Propylgallat, Sucralose und Aromastoff, Zugabe von vorgeschmolzenem Glyceryldistearat und Mischen bis Homogenität erreicht wird, Zugabe von Enalaprilmaleat und Mischen bis zur Homogenität.
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Zum Analysen- und Verunreinigungs- und Abbauproduktebestimmungstest werden 4 g der Proben in einen 100-ml-Messkolben eingewogen, dann werden 20 ml Methanol zugegeben und die Probe wird für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur geschüttelt, dann wird sie auf Volumen verdünnt mit 0,05 M Phosphatpuffer pH 6,8 und wird durch einen 0,45-μ-GHP-Filter vor der Injektion filtriert. Standardlösung für Analysenlevel ist 0,4 mg/ml und ist für IDD-Level 0,002 mg/ml Enalaprilmaleat in 0,01 M Phosphatpufferlösung pH 2.2.
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Der Test wird mit Acclaim C8, 5 μ, 4,6·250-mm-Säule durchgeführt, bei 50°C; Elutionsmittel ist 0,01 M Phosphatpuffer pH 2,2/Acetonitril (75:25 V/V).
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Der Auflösungstest wird bei folgenden Bedingungen durchgeführt: 0,25% Natriumlaurylsulfat (genannt „SLS”), 500 ml, 75 UpM (Apparat 2 – Paddel). Die Ergebnisse werden über HPLC-Verfahren gewonnen. Die Auflösungsprobe wird vor der HPLC-Analyse filtriert.
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Der Auflösungstest wurde gemäß des Europäischen Arzneibuchs, 6. Auflage, 2010, Kapitel 2.9.3 durchgeführt.
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Die folgenden Ergebnisse wurden ermittelt:
| | Enalaprilsuspension #291291 | Omeprazolsuspension #300892 |
| Tests | Spezifikationen (Enalapril) | Ergebnisse – Freisetzung | Spezifikationen (Omeprazol) | Ergebnisse – Freisetzung |
| Analyse (%)* | 95,0–105,0% | 99,7 | 95,0–105,0% | 98,2 |
| verwandte Substanzen (gesamt) (%)** | ***NMT 5,0 | 0,3 | NMT 2,0 | 0,2 |
- • *Analyse (%): Quantitative Ermittlung der tatsächlichen Konzentration von API (aktive pharmazeutisches Ingrediens) als % der erwarteten Menge.
- • **Verwandte Substanzen (gesamt) (%): Quantitative Bestimmung der Verunreinigungen und Abbauprodukte der API als % an API.
- • ***NMT: nicht mehr als
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Rippley, R. K., Connor, J., Boyle, J., Bradstreet, T. E., Hand, E., Lo, M-W., Murphy, M. G., Biopharm. Drug Dispos. 2000, 21: 339–344 [0012]
- Remington 21. Aufl.; Drugs arid the pharmaceutical sciences textbook, Band 105 Pharmaceutical emulsions and suspensions, Hrsg. James Swarbrick 2000 [0040]
- The pharmaceutical codex 12. Aufl. Walter Lund 1994 [0040]
