DE69430580T2

DE69430580T2 - Arzneimittel in nahrungsmittelform

Info

Publication number: DE69430580T2
Application number: DE69430580T
Authority: DE
Inventors: Yasutoyo Fusejima; Masayuki Ikeda; Toshiyuki Suzuki
Original assignee: Freund Corp
Current assignee: Freund Corp
Priority date: 1994-07-21
Filing date: 1994-08-04
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2014-08-05
Also published as: EP0722721B1; DE69430580D1; WO1996003118A1; EP0722721A4; US5939097A; EP0722721A1; JPH0826976A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein orales Arzneimittel, und insbesondere ein Arzneimittel in Nahrungsmittelform mit einer neuartigen, oral verabreichbaren Formulierung.
Arzneimittel haben verschiedene Formulierungen gemäß ihrer Verwendung, und in Bezug auf orale Arzneimittel sind 16 Arten von Formulierungenn in Pharmacopoeia of Japan beschrieben, von denen 9 flüssige Formulierungen und die restlichen 7 feste Formulierungen sind.
Obgleich die flüssigen Formulierungen unter den oralen Arzneimitteln den Vorteil einer leichten oralen Verabreichung haben, ist ihre Verwendung aus folgenden Gründen äußerst begrenzt: Arzneimittel, die sich durch Feuchtigkeit und Luftfeuchtigkeit leicht zersetzen, können nicht als flüssige Formulierungen verwendet werden; es ist unmöglich, die flüssigen Formulierungen mit einem Arzneimittelabgabesystem (DDS = Drug Delivery System) herzustellen, wie beispielsweise als magensaftresistente Formulierungen und Dosierungsformulierungen mit Langzeitwirkung; und Beigeschmacksrichtungen und schlechte Gerüche der flüssigen Formulierungen können nur unter großer Schwierigkeit maskiert werden.
Andererseits gibt es unter den 7 Arten der festen Formulierungen grundsätzlich 5 Arten, die im festen Zustand geschluckt werden, nämlich Pulver, Kügelchen, Pillen, Tabletten und Kapseln. Da diese festen Formulierungen, insbesondere Kügelchen, Tabletten und Kapseln, die Nachteile überwinden können, die im Falle der flüssigen Formulierung beschrieben sind, indem die Art der Formulierung variiert wird, werden diese Formulierungen neuerdings vielfach verwendet.
Jede dieser festen Formulierungen wird normalerweise mit kaltem oder warmem Wasser geschluckt, wobei es auch für eine gesunde Person nicht immer leicht ist, eine feste Formulierung problemlos zu schlucken. Pulver oder Kügelchen beispielsweise kleben häufig am Rachen, und folglich fühlt die Person einen Beigeschmack, wie beispielsweise einen bitteren Geschmack, oder manchmal muß sie husten. Die Person kann auch Schwierigkeiten haben beim Schlucken von Pillen, Tabletten oder Kapseln wegen ihrer Größe, der Glätte ihrer Oberfläche oder der Absorbierbarkeit von Wasser.
Im Gegensatz zu einer gesunden Person, ist es für einen Personenkreis, wie beispielsweise ein Kind, eine schwache Person, eine kranke Person und eine ältere Person noch viel schwieriger diese festen Formulierungen zu schlucken. Selbst wenn diese Personen es mit Wasser versuchen, können sie durch Husten wegen der hohen Fließfähigkeit des Wassers nicht gleichmäßig schlucken, oder sie schlucken nur Wasser und behalten die feste Formulierung im Mund zurück.
Wenn eine Person die feste Formulierung auf normalem Wege nicht schlucken kann, kann die Formulierung durch Zerkleinern verabreicht werden. Wenn jedoch Tabletten zerkleinert werden, werden der maskierte Beigeschmack oder die schlechten Gerüche im Mund freigesetzt. Weiterhin kann es sein, daß die Formulierung im Falle von zerkleinerten, magensaftresistent beschichteten Tabletten oder von Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung nicht funktionieren, und auch Nebenwirkungen hervorrufen.
Die primären Verwender der Arzneimittel sind nicht gesunde Personen, sondern, wie oben erwähnt, diejenigen, die Schwierigkeiten haben beim Schlucken der festen Formulierung. Im Hinblick auf die Tendenz, daß die Anzahl der älteren Personen in der Bevölkerung erheblich ansteigt, kann das Problem der Schwierigkeit beim Verabreichen der festen Formulierung nicht einfach als Spezialfall ignoriert werden, sondern sollte als universelles Problem behandelt werden. D. h., die Öffentlichkeit fordert die Untersuchung und Entwicklung von festen Formulierungen, die nicht nur die Funktionen, wie beispielsweise die Wirkungen der Arzneimittel, sondern auch die Leichtigkeit der Verabreichung zum Ziel haben.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben bereits ein leicht verabreichbares Arzneimittel vorgeschlagen, das eine nahtlose Kapsel umfaßt, die wirksame Bestandteile und mindestens ein Mitglied einschließt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Gel und einer hochviskosen Flüssigkeit besteht (offengelegtes japanisches Patent Nr. 5-139958). Diese Erfindung war sehr nützlich bei der Bereitstellung eines leicht verabreichbaren Arzneimittels mit einer neuartigen, oral verabreichbaren Formulierung für eine Person, wie beispielsweise ein Kind, eine schwache Person, eine kränkliche Person oder eine ältere Person.
Die nahtlose Kapsel, die in diesem leicht verabreichbaren Medikament verwendet wird, bricht jedoch manchmal auf, wenn sie mit einem Gel oder einer hochviskosen Flüssigkeit vermischt wird, während diese Mischung gelagert wird, oder beim Verabreichen der Mischung, und die eingeschlossenen wirksamen Bestandteile laufen aus, was zu einem Problem führt: die Person fühlt einen Beigeschmack, wie beispielsweise einen bitteren Geschmack.
Anschließend haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen wiederholt, um die Bedingungen aufzufinden, unter denen die nahtlose Kapsel, die als Arzneimittel mit oral verabreichbarer Formulierung verabreicht wird, nicht zerbricht, und folglich haben sie die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel in Nahrungsmittelform zur Verfügung zu stellen, welches von einer Person, wie beispielsweise einem Kind, einer schwachen Person, einer kränklichen Person oder einer älteren Person leicht geschluckt werden kann, und welches darüberhinaus sicher verabreicht werden kann, ohne daß die Möglichkeit besteht, daß wirksame Bestandteile auslaufen.
Das Arzneimittel in Nahrungsmittelform der vorliegenden Erfindung umfaßt eine nahtlose Kapsel, die wirksame Bestandteile einschließt und mindestens ein Mitglied, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Gel und einer hochviskosen Flüssigkeit besteht, wobei das Arzneimittel zubereitet wird, indem die nahtlose Kapsel und mindestens einer der zuletzt genannten Bestandteile vermischt werden, wenn das Arzneimittel verabreicht wird, und wobei der Durchmesser (d) der nahtlosen Kapsel im Bereich von 0,8-4 mm liegt, das Verhältnis der Membrandicke (θ) der nahtlosen Kapsel zum Durchmesser (d) 0,01d ≤ θ ≤ 0,05d beträgt, und das Verhältnis (ρ) der Hauptachse zur Nebenachse der nahtlosen Kapsel nicht mehr als 1,3 beträgt.
Der Durchmesser (d) der nahtlosen Kapsel ist so gewählt, daß er den Durchschnittswert der Haupt- und Nebenachsen darstellt. Wenn der Wert kleiner ist als 0,5 mm, erhöht sich das Verhältnis der Membran zu den Bestandteilen, wodurch eine große Kapsel zur Verabreichung einer vorbestimmten Menge des Arzneimittels benötigt wird. Wenn darüberhinaus die Herstellungskosten der nahtlosen Kapsel hoch sind, ist auch die Herstellung des Arzneimittels unökonomisch. Wenn andererseits der Durchmesser (d) größer als 5 mm ist, wird das hergestellte Arzneimittel schwierig zu schlucken, und ist somit weniger praktisch. Demzufolge sollte der Durchmesser (d) der nahtlosen Kapsel in einem Bereich von 0,5-5 mm, vorzugsweise 0,8-4 mm, und noch bevorzugter 1-3 mm liegen.
Wenn die Membrandicke (θ) der nahtlosen Kapsel weniger als das 0,01-fache des Durchmessers (d) beträgt (beispielsweise weniger als 10 um Dicke, wenn der Durchmesser 1 mm beträgt), nimmt die Stärke der Membran ab. Folglich zerbricht die Membran, wenn die nahtlose Kapsel, die mit einem Gel oder einer hochviskosen Flüssigkeit gemischt ist, aufquillt, und die Bestandteile laufen aus, bevor das Arzneimittel verabreicht wird.
Wenn im Gegensatz dazu die Membrandicke (θ) größer ist als das 0,05-fache des Durchmessers (d), erhöht sich das Verhältnis der Membran zu den Bestandteilen, wodurch das gleiche Problem hervorgerufen wird, wie in dem Fall, in dem der Durchmesser (d) weniger als 0,5 mm beträgt. Nachdem das Arzneimittel verabreicht ist, benötigt die dickere Membran außerdem mehr Zeit, um sich in den Verdauungsorganen aufzulösen, was ein weiteres Problem darstellt. Die Membrandicke (θ) der nahtlosen Kapsel wird hier durch Messen des Durchmessers (d) und des Gewichts der Membran allein, ohne die Bestandteile, berechnet.
In Bezug auf den Wert des Verhältnisses (ρ) der Hauptachse zur Nebenachse der nahtlosen Kapsel wird die Ungleichmäßigkeit der Membrandicke größer, wenn dieser Wert über 1,3 ansteigt, und die stellenweise dünnere Membran verursacht das gleiche Problem, wie in dem Fall, in dem die Membrandicke (θ) der nahtlosen Kapsel weniger als das 0,01-fache des Durchmessers (d) beträgt. D. h., ein dünnerer Teil der Membran bricht auf, wenn die nahtlose Kapsel, die mit einem Gel oder einer hochviskosen Flüssigkeit gemischt ist, aufquillt, und die Bestandteile laufen aus, bevor das Arzneimittel verabreicht wird. Daher sollte bei einer nahtlosen Kapsel, insbesondere mit einem Durchmesser von mehr als 2 mm, dieses Verhältnis (ρ) nicht mehr als 1,2, vorzugsweise nicht mehr als 1,15 betragen.
Um das Verhältnis (ρ) der Hauptachse zur Nebenachse der nahtlosen Kapsel zu erhalten, wird von der nahtlosen Kapsel, die auf einer horizontalen Platte liegt, von einem Punkt oberhalb der Kapsel aus ein Foto aufgenommen und vergrößert, und die maximalen und minimalen Durchmesser der nahtlosen Kapsel in dem vergrößerten Foto werden gemessen.
Im Hinblick auf die nahtlose Kapsel, die im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet wird, umfaßt die Außenschicht der Kapsel Gelatine oder Agar. Ein Verfahren zur Herstellung der nahtlosen Kapsel umfaßt beispielsweise Ausblasen eines Töpfchens aus einer Mehrfachdüse in eine Härtungsflüssigkeit, wobei der Tropfen die wirksamen Bestandteile umfaßt, die eingeschlossen werden sollen, sowie ein Beschichtungsmittel mit oder ohne eine Lösung, wie beispielsweise ein Material für die Mittelschicht, und Härten des Tröpfchens in Form eines Partikels, wodurch die Größe innerhalb eines Bereichs von 0,8-4 mm im Durchmesser leicht hergestellt werden kann.
Die nahtlose Kapsel, die nach diesem Verfahren hergestellt wird, weicht jedoch unter bestimmten Bedingungen von den oben genannten Bereichen des Verhältnisses der Membrandicke zum Durchmesser und des Verhältnisses der Hauptachse zur Nebenachse ab. Um die nahtlose Kapsel effektiv innerhalb dieser definierten Bereiche herzustellen, sollte sie deshalb so hergestellt werden, daß sie in zufriedenstellender Partikelform vorliegt. Dies wird beispielsweise durchgeführt, indem die Vorrichtung, die im offengelegten japanischen Patent Nr. 5-138012 oder Nr. 5- 200274 offenbart ist, verwendet wird, oder mit Hilfe des Verfahrens, das in Nr. 6- 134292 offenbart ist, worin geeignete Verfahren und Bedingungen weiter angewandt werden.
Die nahtlose Kapsel mit den oben genannten Eigenschaften hat den Vorteil, daß sie mit einem Gel oder einer hochviskosen Flüssigkeit leicht geschluckt werden kann, ohne das Gefühl zu haben, daß sich ein Fremdkörper im Rachen befindet, und daß praktisch nicht gekaut werden muß aufgrund der Affinität der Außenschicht zu einem Gel oder einer hochviskosen Flüssigkeit, und wegen der Glätte der Oberfläche aufgrund des Aufquellens, wenn Wasser absorbiert wird.
Ein Gel, das im erfindungsgemäßen Arzneimittel verwendet wird, wird als ein Gel im weiten Sinne definiert, d. h. eine kolloidale oder makromolekulare Lösung in einem verfestigten Zustand mit einer Struktur, worin die kolloidalen Partikel oder die makromolekularen, gelösten Teilchen aufgrund ihrer Wechselwirkungen, die ihre unabhängigen Bewegungen verhindern, aggregieren ("Grand Chemical Dictionary" von Kyouritsu Shuppan).
Noch speziellere Beispiele für das Gel sind die folgenden eßbaren Gele: (1) Agargele, wie beispielsweise Agar, süßes Bohnengelee (mizu-youkan) und ähnliche; (2) Pektingele, wie beispielsweise Konfitüre, Marmelade und ähnliche; (3) Mannangele, wie beispielsweise eine Paste, hergestellt aus der Stärke von Teufelszunge (devil's tongue/konnyaku), Nudeln, hergestellt aus der Stärke von Teufelszunge (shirataki), und ähnliche; (4) Gelatinegele, wie beispielsweise Gelee, gelierte Lebensmittel (nikogori) und ähnliche; (5) Proteingele, wie beispielsweise Vanillepudding, dicke Vanillesoße (chawan-mushi), Vanilletofu (tamago-tofu), Tofu, Joghurt und ähnliche; (6) Stärkegele, wie beispielsweise Marantastärke und ähnliches; und (7) andere Gele, wie beispielsweise Carrageenan, Xanthan, Guaran, Tamarindenbaum, Furcellaran, Medlar (marmelo)-Extrakt, Cardlan und ähnliche.
Beispiele für die hochviskose Flüssigkeit, die im Arzneimittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Lösungen, wie beispielsweise Marantastärkeschleim, Malzsirup, Honig und ähnliches; und zähflüssige Emulsionen oder Suspensionen, wie beispielsweise Vanillecreme, Backfett, Schokoladenbrei, Püree, Ketchup, Mayonnaise und ähnliche.
Das Gel oder die hochviskose Flüssigkeit, die im Arzneimittel in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, müssen zumindest eßbar sein, und ihre Textur, Geschmack und Geruch müssen zum Essen geeignet sein, und sie werden als leicht verabreichbares Produkt in Nahrungsmittelform, das praktisch nicht gekaut werden muß, verarbeitet.
Die oben genannten Beispiele für das Gel oder die hochviskose Flüssigkeit können einzeln verwendet werden, oder in einem geeigneten Verhältnis zur Verwendung vermischt werden. Weiterhin können als andere Bestandteile zusätzliche, wirksame Bestandteile, wie beispielsweise Schutzmittel für die Verdauungsorgane, ein Mittel für die Nahrungsergänzung, ein Verdauungsenzym und ähnliche zugegeben werden.
Eine Flüssigkeit, wie beispielsweise Wasser oder Milch, wird zu den Pulver- oder Granulatmaterialien oder Formmassen zugegeben, um so das gewünschte Gel oder die hochviskose Flüssigkeit herzustellen, die insbesondere für die Lagerung und den Transport nützlich ist.
Mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel werden die folgenden gewünschten Effekte erhalten: Die nahtlose Kapsel, die die wirksamen Bestandteile einschließt, ist gut mit dem Gel oder der hochviskosen Flüssigkeit bedeckt, die sich im Mund nie ablösen; die gegenüber Wasser geringere Fließfähigkeit des Gels oder der hochviskosen Flüssigkeit ermöglicht es einer Person, das Arzneimittel ohne Husten zu schlucken, und wegen der glatten Oberfläche kann das Arzneimittel als feste Formulierung leicht ohne Kauen geschluckt werden. Insbesondere, wenn das Gel oder die hochviskose Flüssigkeit ein Lebensmittel ist, kann das Arzneimittel als Dessert oder Nahrungsergänzungsmittel gegessen werden, ohne daß das Gefühl entsteht, daß ein Medikament verabreicht wird, und demzufolge mögen Personen, wie beispielsweise ein Kind, eine schwache Person, eine kränkliche Person und eine ältere Person die sehr leichte Verabreichung dieses Arzneimittels.
Mit dem Arzneimittel der vorliegenden Erfindung wird auch der weitere gewünschte Effekt erreicht: Die nahtlose Kapsel wird nun vollständig vor einem Aufbrechen geschützt, wenn sie während der Lagerung des Gemisches oder wenn das Gemisch verabreicht wird, mit dem Gel oder der hochviskosen Flüssigkeit vermischt ist, und sie wird vor dem Auslaufen der eingeschlossenen wirksamen Bestandteile geschützt, und dadurch kann der Person das Arzneimittel sicher verabreicht werden, ohne daß das Gefühl eines Beigeschmacks, wie beispielsweise eines bitteren Geschmacks, entsteht.
Tabelle 1 zeigt die Eigenschaften der 8 Proben (Beispiele 1-8), die durch Vermischen der nahtlosen Kapsel mit dem Gel oder der hochviskosen Flüssigkeit hergestellt wurden. Als Vergleichsbeispiele wurden 6 Proben (Vergleichsbeispiele 1-6) und 4 Proben (Vergleichsbeispiele 7-10) hergestellt, deren Eigenschaften in Tabelle 2 bzw. in Tabelle 3 gezeigt sind.
Die nahtlosen Kapseln, die in den Proben verwendet werden, welche in den Tabellen 1-3 gezeigt sind, umschließen eine 10%-ige Lösung von 20 mg wirksamen Bestandteilen, wobei deren Anzahl wie folgt ist: 2 Kapseln mit einem Durchmesser von 5,2 mm, 4 Kapseln mit 4 mm, 10 Kapseln mit 3 mm, 33 Kapseln mit 2 mm, etwa 150 Kapseln mit 1,2 mm und etwa 300 Kapseln mit 1 mm Durchmesser.
Weiterhin werden als Modellbestandteile, die in diesen nahtlosen Kapseln eingeschlossen sind, einfache Bestandteile, wie beispielsweise Rapsöl, Sojabohnenöl, Vitamin E, Saccharosesirup und ähnliches verwendet, da die Bestandteile kein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung darstellen. Diese Bestandteile können natürlich durch wirksame Bestandteile in der Praxis substituiert werden, ohne daß vom Umfang der Erfindung abgewichen wird. Tabelle 1 Tabelle 2

Bemerkungen

(1) ρ: Fotografien von 20 nahtlosen Kapseln werden vergrößert; das Verhältnis der Hauptachse zur Nebenachse der nahtlosen Kapse in jeder Fotografie wird gemessen, und das größte dieser Verhältnisse wird für den Wert ausgewählt.
(2) Anzahl der zerbrochenen Kapseln: 20 nahtlose Kapseln, die zu 50 ml Gel oder hochviskoser Flüssigkeit zugegeben werden, werden mit einem Löffel stark gerührt um die zerbrochenen Kapseln zu zählen.
(3) Abtrennung: 20 nahtlose Kapseln, die zu 50 ml Gel oder hochviskoser Flüssigkeit zugegeben werden, werden mit einem Löffel leicht vermischt und 1 Stunde nach dem Vermischen untersucht.
(4) orale Verabreichbarkeit: Diese Proben wurden oral an 6 ältere Personen verabreicht, die Schwierigkeiten hatten beim Schlucken von Tabletten, um die orale Verabreichbarkeit zu bewerten.
Bewertung: zufriedenstellend, O fast zufriedenstellend. x: unbrauchbar Tabelle 3
Bewertung: nicht gut.x nicht verwendbar
Gemäß dem Arzneimittel in Nahrungsmittelform der vorliegenden Erfindung mögen nicht nur eine gesunde Person, sondern auch Personen, wie beispielsweise ein Kind, eine schwache Person, eine kränkliche Person und eine ältere Person, die sehr leichte orale Verabreichung des Arzneimittels, da die feste Formulierung leicht ohne Kauen geschluckt werden kann.
Weiterhin wird gemäß des erfindungsgemäßen Arzneimittels in Nahrungsmittelform die nahtlose Kapsel vollständig vor dem Aufbrechen und Auslaufen der eingeschlossenen wirksamen Bestandteile geschützt, wodurch der Person das Arzneimittel sicher verabreicht werden kann, ohne daß das Gefühl eines Beigeschmacks, wie beispielsweise eines bitteren Geschmacks, besteht.

Claims

1. Arzneimittel in Nahrungsmittelform, welches eine nahtlose Kapsel umfaßt, die wirksame Bestandteile und mindestens ein Mitglied einschließt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Speisegel und einer eßbaren, hochviskosen Flüssigkeit besteht, wobei das Arzneimittel zubereitet wird, indem die nahtlose Kapsel und mindestens einer der zuletzt genannten Bestandteile vermischt werden, wenn das Medikament verabreicht wird, gekennzeichnet dadurch, daß die nahtlose Kapsel aufweist: einen Durchmesser (d) im Bereich von 0,8-4 mm, ein Verhältnis der Membrandicke (6) der nahtlosen Kapsel zum Durchmesser (d) von 0,01d ≤ θ ≤ 0,05 d, und ein Verhältnis (p) der Hauptachse zur Nebenachse der nahtlosen Kapsel von nicht mehr als 1, 3, wobei der Durchmesser (d) so eingestellt ist, daß er einen Durchschnittswert der Haupt- und Nebenachse einnimmt.