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Bereich der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf eine weiche, kaubare pharmazeutische Dosierungsform. Insbesondere
betrifft die Erfindung ein orales Verabreichungssystem für die Verabreichung
eines pharmazeutischen Mittels, Medikaments oder eines anderen aktiven
Inhaltstoffs durch den Einsatz einer weichen, kaubaren Matrix, um
den aktiven Inhaltsstoff aufzunehmen.
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Hintergrund der Erfindung
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Pharmazeutische und Ernährungsergänzungsdosierungsformen,
die für
die orale Verabreichung gedacht sind, werden typischerweise in fester
Form als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen oder Granular zur Verfügung gestellt.
Die Tablettenform wird im Ganzen geschluckt, im Mund gekaut oder
sublingual aufgelöst. Die
Absorption des aktiven Wirkstoffs hängt von seiner Freisetzung
aus der Dosierungsform ab und kann durch mehrere verschiedene Technologien
kontrolliert werden.
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Kaubare Systeme werden oft bei der
Verabreichung von Pharmazeutika eingesetzt, bei denen es unmöglich ist,
eine im Ganzen zu schluckende Tabletten zur Verfügung zu stellen. Der Vorgang
des Kauens hilft dabei, die Tablettenpartikel aufzubrechen, während die
Tablette zerfällt
und kann die Absorptionsrate durch den Verdauungstrakt erhöhen. Kaubare
Systeme sind auch vorteilhaft, wenn es wünschenswert ist, einen aktiven
Inhaltsstoff topisch im Mund oder dem Hals, sowohl für lokale
Effekte oder die systemische Absorption verfügbar zu machen. Kaubare Dosierungsformen
werden auch verwendet, um die Arzneistoffverabreichung in pediatrischen
und geriatrischen Patienten zu verbessern. Schmackhaftigkeit und „Mundgefühl" sind
wichtige Charakterisitika, die bei dem zur Verfügungsstellen einer Dosierungsform
oder Matrix für
ein aktives pharmazeutisches Medikament berücksichtigt werden müssen. Unglücklicherweise
haben viele Pharamzeutika und andere aktive Inhaltsstoffe einen
bitteren oder in anderer Weise nicht schmackhaften Geschmack oder
ein nicht akzeptables Mundgefühl
aufgrund der Sandigkeit oder der Kalkigkeit der Verbindung oder
beiden. Diese Charakteristika machen es schwierig, annehmbare Dosierungsformen
unter Verwendung des Stands der Technik für kaubare Dosierungsformen
herzustellen, da der unerwünschte
Geschmack und/oder das Mundgefühl
es unwahrscheinlicher machen, daß von dem Verwender Compliance
erhalten wird.
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Daher sind verschiedene Ansätze ausprobiert
worden, um diese Probleme zu überwinden.
Der schlechte Geschmack eines Pharmazeutikums oder eines anderen
aktiven Inhaltsstoffes kann durch die Verwendung geeigneter Aromastoffe
und/oder Süßstoffe
maskiert werden. Die Einkapselung des aktiven Inhaltsstoffs kann
auch dazu dienen, die Bitterkeit und andere unerwünschte Geschmacke
zu maskieren. Diese Ansätze
beeinflussen nicht den physischen Zustand der Dosierungsform, die
gegenwärtig
im Stand der Technik verwendet wird. Beispielsweise werden kaubare
Vitamintabletten typischerweise als komprimierte Tabletten hergestellt,
die ein oder mehrere aktive Inhaltsstoffe (z. B. Vitamine), einen
Süßstoff und
einen Geschmacksstoff, um den Geschmack des aktiven Inhaltsstoffs
zu maskieren und ein Bindungsmittel, typischerweise mikrokristalline
Zellulose, enthalten.
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Im allgemeinen werden kaubare Tabletten
durch direkte Kompression eines Gemisches von tablettenformenden
Verbindungen, die den aktiven Inhaltsstoff, Geschmacksmittel, Binder,
etc. enthalten, hergestellt. Das Gemisch wird dann in eine Vertiefungsförm einer
Tablettenpresse gegebenen und eine Tablette wird durch die Anwendung
von Druck gebildet. Die Härte
der sich ergebenden Tablette ist eine direkte Funktion des verwendeten
Kompressionsdrucks. Eine weichere Tablette, die ein leichteres „Durchbeißen" besitzt,
kann durch das Hinzufügen
eines Zerfallsmittels, wie Alginsäure, zu dem Tablettengemisch
hergestellt werden. Alternativ kann eine weiche Tabletten durch
die Verwendung verringerter Kompressionsdrucke gebildet werden.
In beiden Fällen
ist die sich ergebende Tablette weicher, fragiler, brüchiger und
leicht abschlagbar.
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Es sind Versuche unternommen worden,
um die Sandigkeit und/oder Kalkigkeit der komprimierten Tablette
durch das Überziehen
der Partikel des aktiven Inhaltsstoffs mit Ölen oder Fetten vor der Aufnahme
in das Verabreichungssystem, zu verringern. Siehe US Patent Nr.
4,327,076 und 4,609,543. In dieser Weise wird die Sandigkeit oder
Kalkigkeit der Partikel im Mund reduziert. Nach dem Schlucken wird
das Öl
oder Fett verdaut und das Arzneistoffpartikel kann sich im Mageninhalt
auflösen.
Das Hinzufügen
von Partikeln, die mit Fetten oder Ölen beschichtet sind, zu dem
Tablettengemisch kann jedoch die Bindung der Tablettierungsinhaltsstoffe
verringern und einer Verringerung der Tablettenhärte bewirken. Andere Verfahren
für die
Verfügungstellung
eines kaubaren Verabreichungssystems beinhalten die Verwendung einer
Gummigrundlage. Gummigrundlagen sind unlösliche Elastomere, die im wesentlichen
die Bestandteile von Kaugummi bilden. Die Gummigrundlage wird typischerweise
mit einem oder mehreren Süßstoffen
gemischt, um ein konfektioniertes Gummi zu erhalten. Eine Beschichtung,
die den aktiven Inhaltsstoff enthält wird dann über das
konfektionierte Gummi gegeben. Da die Dosierungsform gekaut wird,
bricht die Beschichtung und/oder löst sich im Mund und wird geschluckt.
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EP-A-O 227 603 offenbart ein kaubares
Verabreichungssystem für
Wirkstoffe, umfassend: a) einen Wirkstoff vorbeschichtet mit mindestens
einem Material, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Lecithin, Glyceriden, die einen Schmelzpunktbereich
von etwa 100°C
oder weniger besitzen, Dialkylenglycolen oder Polyalkylenglycolen,
wobei die Alkylenkettenlänge
dieser Verbindungen 4 Kohlenstoffatome oder weniger, vorzugsweise
2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome, besitzen und die Polyalkylenglycole
ein Molekulargewicht von 3.700 oder weniger besitzen, synthetische
und natürliche
Wachse und Gemische davon und b) eine konfektionierte Matrix, umfassend
ein Bindungssystem, umfassend Gelatine und ein Befeuchtungsmittel,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Glycerin und seinen niedrigen Alkyl-(C2-7)-Esterderivaten;
einen Süßstoff und
etwa 1 bis etwa 30 Gewichtsprozent Wasser.
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US-A-4,587,331 offenbart ein zuckerfreies
eßbares
als Gel konfektioniertes Verabreichungssystem, umfassend: a) eine
Pectingelkomponente in einer Menge von etwa 1 bis etwa 5 Gewichtsprozent
des endgültigen
Verabreichungssystems, b) eine Algingelkomponente in der Menge von
etwa 0,2 bis etwa 1,5 Gewichtsprozent des endgültigen Verabreichungssystems,
c) eine Polymernetzwerkgelkomponente, in einer Menge von etwa 5
Gewichtsprozent des endgültigen
Verabreichungssystems und d) einen eßbaren unlöslichen Feststoff, in einer
Menge ausreichend, um das interne Gelnetzwerk zu stärken, so
daß das
Gel seine strukturelle Integrität
während
der Entfernung der Form behält.
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Trotz dieser Offenbarung besteht
ein fortdauerndes Bedürfnis
für ein
kaubares Verabreichungssystem; insbesondere für Kinder das gut schmeckt und
vorzugsweise in einer Form ist, die einfach zu kauen und zu schlucken
ist.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine kaubare Zusammensetzung, wie in den angefügten Ansprüchen definiert
offenbart. Die vorliegende Erfindung stellt auf Gelatine basierende
Matrices zur Verfügung, die
einfach gekaut und geschluckt werden können. Die hydrocolloiden Inhaltsstoffe,
die zu der Gelatinematrix hinzugefügt werden, verbessern die physischen
Eigenschaften der Gelatinematrix und erhöhen die Akzeptanz durch den
Verwender. Das Hinzufügen
eines Hydrocolloids zu der Gelatine verringert üblicherweise die gummiartige
Natur der Gelatine, verbessert die Charakteristik der Freigabe aus
der Form, verringert das Kleben an den Zähnen, verbessert das Mundgefühl und verbessert
die Fähigkeit,
das Produkt in der gewünschten
Zeit zu kauen und zu schlucken.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die in der vorliegenden Erfindung
verwendetet Gelatine wird aus einer Vielzahl von Quellen, die pharmazeutisch
annehmbare Sorten sind, umfassend Gelatine-Glycerin, pure Gelatine
oder Zuckergelatinen, ausgewählt.
Diese und andere geeignete Gelatinen sind in Remington's Practice
of Pharmacy, Martin & Cook,
17te Auflage, S. 1298 offenbart. Die Menge der in der vorliegenden
Erfindung verwendeten Gelatine umfaßt, auf Grundlage der trockenen
Feststoffe, üblicherweise
von etwa bis etwa 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise von etwa 3 bis
etwa 15 und am meisten bevorzugt von etwa 4 bis etwa 10 Gewichtsprozent.
Typischerweise wird die Gelatine in Kombination mit Hydrocolloid
eingesetzt, so daß das
Gelatine/Hydrocolloid, auf Grundlage der trockenen Feststoffe, bis
zu etwa 40 Gewichtsprozent, üblicherweise
von etwa 2 bis etwa 30 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa
6 bis etwa 20 Gewichtsprozent ausmacht. In einer sehr bevorzugten
Ausführungsform
macht das Hydrocolloid, auf Grundlage der trockenen Feststoffe,
der gelbildenden Matrix etwa 10 Gewichtsprozent aus.
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Die Menge der in der Erfindung eingesetzten
Gelatine hängt
von der Gallertfestigkeit ab. Fachleute werden erkennen, daß die Gallertfestigkeit
ein Maß der
Gelierungseigenschaften einer bestimmten Gelatine ist, wobei höhere Gallertfestigkeiten
zu der Fähigkeit
der Gelatine beitragen, bei gleicher Gelatinekonzentration sich
stärker
quer zu vernetzen. Die Gallertfestigkeiten von Gelatinen, die in
der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, betragen von etwa
150 bis etwa 350 mit einem bevorzugten Wert von etwa 250. Eine Gallertfestigkeit
von etwa 250 stellt der Gelatinematrix der Erfindung das richtige
Mundgefühl,
Textur und Kaucharakterisika zur Verfügung.
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In der vorliegenden Erfindung wird
ein Hydrocolloid, umfassend eine Hydroxypropylcellulose (HPC) zu der
Gelatinematrix hinzugefügt,
um die Eigenschaften der Gelatinematrix zu verbessern.
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Wenn der Hydrocolloidinhaltsstoff
verwendet wird, sind verschiedene Verhältnisse der Gelatine/des Hydrocolloids
entdeckt worden, für
die gefunden wurde, daß sie
ein vorteilhaftes Mundgefühl,
Textur und Kaueigenschaften besitzen. Gemäß der vorliegenden Erfindung
beträgt
das Gelatine/Hydroxypropylcellulose-Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 0,2 bis
1 : 0,8, vorzugsweise ist das Gelatine/HPC-Gewichtsverhältnis von
1: 0,3 bis 1 : 0,6 und am meisten bevorzugt ist daß Gewichtsverhältnis etwa
1 : 0,45. Fachleute werden erkennen, daß andere Hydrocolloide in Kombination
mit dem angegebenen Hydrocolloid in den angegebenen Verhältnisses
verwendet werden können,
d.h. ein Gemisch von zwei oder mehreren Hydrocolloiden, ohne von
der vorliegenden Erfindung abzuweichen.
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Die vorliegende Erfindung beinhaltet
die beanspruchte wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffs
in der Gelatinematrix. Typischerweise wird der pharmazeutische Wirkstoff
in der Gelatinematrix in einer bestimmten Menge eingesetzt, die
von der gewünschten
Dosierungsstärke
und dem jeweilig verwendeten Wirkstoff abhängt. Geeignete Kategorien pharmazeutisch
annehmbarer Materialien, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt
werden können,
umfassen jede stabile Arzneistoff-/Arzneistoffträgerkobinationen. Erläuternde
Kategorien und spezifische Beispiele umfassen Antitussiva, wie Dextromethorphan,
Dextromethorphan, Hydrobromid, Noscapin, Carbetapentancitrat und
Chlophedianolhydrochlorid; Antihistaminika, wie Chlorpheniraminmaleat,
Phenindamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat und Phenyltoloxamincitrat; abschwellende
Mittel, wie Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid,
Pseudoephedrin, Hydrochloridephedrin; Alkaloide, wie Codeinphosphat,
Codeinsulfat und Morphin; Mineralergänzungsstoffe, wie Kaliumchlorid
und Calciumcarbonate, Magnesiumoxid und andere Alkalimetalle und
Erdalkalimetalle; Laxativa, Antacida; Ionenaustauschharze, wie Cholestyramin;
anti-Cholesterolämische
und anti-Fettmittel,
wie Gemfibrozil; H2-Antagonisten, wie Famotidin;
anti-Arrhythmetika, wie N-Acetylprocainamid;
anti-Pyretika und Analgetica, wie Acetaminophen, Aspirin, Ibuprofen
und Naproxen; Appetitzügler,
wie Phenylpropanolaminhydrochlorid oder Koffein, Expektorantien,
wie Guaifenesin; Antibiotika, wie Penicillin, Cephalosporin und
Makrolidantibiotika; Oralnitrate, wie Isosorbiddinitrat, Isosobidmononitrat
und Nitroglycerin; und Vitamine allein oder in Kombination, als
Multivitaminantioxidanzien, pflanzliche Medikamente, wie Melatonin,
Cholestin, Goldrute, Knoblauche, Johanneskraut und andere DSHEA
(„dietary
supplement health and safety act" = Dietäre Ergänzungsstoff, Gesundheit und
Sicherheitsbestimmung)-Inhaltsstoffe oder Verbindungen. Eine bevorzugte
Kombination pharmazeutischer Wirkstoffe umfaßt Dextromethorphan oder Pseudoephedrin
und ein optionales beschichtetes Analgetikum, vorzugsweise ausgewählt aus
Ibuprofen und Acetaminophen. Zusätzliche
nützliche aktive
Medikamente umfassen anti-inflammatorische Substanzen, Coronardilatoren,
Cerebraldilatoren, periphere Vasodilatoren, Antiinfektiva, Psychotropica,
Antimanica, Stimulanzien, gastro-intestinale Beruhigungsmittel,
Antidurchfallmittelzubereitungen, Antianginaarzneistoffe, Vasodilatoren,
anti-hypertensive Arzneistoffe, Vasokonstriktoren und Migränebehandlungen,
Antibiotika, Beruhigungsmittel, Antipsychotika, Antitumorarzneistoffe,
Antikoagulanzien und anti-thrombotische Arzneistoffe, Hypnotika,
Sedativa, Antiemetica, Übelkeitsunterdrücker, Erbrechungsverhinderer,
neuromuskuläre
Arzneistoffe, hyper- und hypoallergene Mittel, thyroide und anti-thyroide
Zubereitungen, Diuretica, Antispasmolytica, Gebärmutterrelaxantien, Nahrungsergänzungsstoffe,
Antifettleibigkeitsarzneistoffe, anabole Arzneistoffe, erythropoitine
Arzneistoffe, Antiasthmatika, Hustenunterdrücker, Schleimlöser, anti-uricemische
Arzneistoffe und ähnliche.
Gemische dieser Arzneistoffe und Medikamente können auch verwendet werden.
Der Gewichtsanteil der trockenen Feststoffe der pharmazeutischen
Wirkstoffe ist von 2 bis 10 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt
etwa 10 Gewichtsprozent.
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Der pharmazeutische Wirkstoff kann
in fester oder in flüssiger
Form vorliegen. In einer sehr bevorzugten Ausführungsform ist der pharmazeutische
Wirkstoff für
die Bearbeitung und Stabilität
beschichtet oder mit Materialien eingekapselt, die geeignet sind,
Temperatur und Wasser zu überstehen.
Dies erlaubt es, daß Gelatinegemisch
zu kauen, während
gleichzeitig der Arzneistoff oder das Medikament geschmacklich maskiert wird.
Geeignete Geschmacksmaskierungstechnologien sind im Stand der Technik
bekannt und umfassen Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat, Polyvinylpyrrolidon,
Hydroxymethylcellulose, Dimethylaminomethacrylat, Zellulosetriacetat
und 2-Vinylpyridin. Besonders bevorzugt sind die Zelluloseester-
und Methylmethacrylatbeschichtungen, die in US Pat. Nr. 5,489,436
beschrieben werden.
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Die kaubaren, festen Matrices der
vorliegenden Erfindung haben eine Textur und Festigkeit, so daß die Matrix
in weniger als etwa 20 Sekunden gekaut und geschluckt werden kann,
vorzugsweise in weniger als etwa 15 Sekunden und am meisten bevorzugt
in weniger als etwa 10 Sekunden. Während die Matrices der vorliegenden
Erfindung schnell gekaut und geschluckt werden, ist die Struktur
der Matrices so, daß sie
sich nicht in beachtenswerterweise im Mund in den oben angegeben
Zeiten auflösen.
Insbesondere haben die Matrices eine Textur, so daß sie gekaut
werden müssen.
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Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung
besteht darin, daß die
Gelatinematrix eine Textur und ein Mundgefühl ähnlich wie eine Süßigkeit
besitzt. Die Matrix ist weich und kann leicht gekaut und geschluckt
werden, insbesondere von Kindern. Das Testen der Dosierungsform
mit Kindern hat gezeigt, daß Kinder
diese Form bevorzugen und es wird erwartet, da Kinder die Gelatinematrix
bevorzugen, daß sie
leichter die Arzneistoffe in den vorgeschriebenen Intervallen einnehmen
und die verschriebenen Behandlungen auch abschließen.
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Ohne daß gewünscht wird durch irgendeine
Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß der Grund warum die Gelatinematrix
insbesondere durch Kinder bevorzugt ist an ihren angenehmen Geschmackseigenschaften
und ihre weichen feuchten Textur liegt. Da die Matrix weich ist
und ohne weiteres gekaut werden kann, verbleibt der Arzneistoff
in den Gelatinefragmenten in der Gelatinematrix eingeschlossen.
Da der Arzneistoff in der Gelatinematrix eingeschlossen ist, wird
der unangenehme Arzneistoffgeschmack im Mund reduziert. Es wird
vermutet, daß das
Hinzufügen
der Hydrocolloide zu der Gelatinematrix den Kauwiderstand der Gelatinematrix
verringert, was zu einer verbesserten Textur, Auseinanderbrechen
im Mund, Weichheit und Mundgefühl
führt.
Die vorliegende Erfindung stellt eine nützliche Dosierungsform, insbesondere
für Kinder
zur Verfügung.
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Wenn die Gelatinematrix einen zu
großen
Kauwiderstand hat, wird der Arzneistoff eine ausreichenden Zeit
haben, um sich zu lösen,
da er im Mund für
einen längeren
Zeitraum verbleibt und der unangenehme Geschmack, der mit den Arzneistoffen
verbunden ist, wird dem Nutzer bewußt werden. Auch, wenn der Arzneistoff
in einer eingekapselten Form zur Verfügung gestellt wird, wird ein übermäßiges Kauen
die Wahrscheinlichkeit erhöhen,
daß die
Arzneistoffummantlung gebrochen wird oder bricht. Dieses Brechen
der Beschichtung wird auch die Wahrscheinlichkeit erhöhen, daß der Geschmack
des Arzneistoffs für
den Verwender spürbar
wird.
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Die anderen Hauptinhaltsstoffe, die
in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Wasser, Zucker
oder Zuckerersatzstoffe. Da die vorliegende Erfindung ein flüssigkeitsartiges
Produkt zur Verfügung
stellt, wird ein großer
Prozentsatz des Endprodukts aus Süßstoffen, wie Zucker, Kornsirup,
Maltodextrose, Polydextrose, ISOMALT sowie Gemischen davon ausgemacht.
Künstliche
Süßstoffe,
die im Stand der Technik bekannt sind, umfassend Saccharin, Aspartam
und Acesulfam-K können
auch verwendet werden. Vorzugsweise wird in der vorliegenden Erfindung
eine Kombination aus Zucker und künstlichen Süßstoffen verwendet. Die Süßstoffmengen
können
bis zu 60% der trockenen Feststoffe betrugen. Sie betragen aber
typischerweise von etwa 30 bis etwa 50 Gewichtsprozent.
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Wasser wird verwendet, sowohl um
die Gelatine als auch das Hydrocolloid zu hydratisieren und es macht
den Rest des trockenen Produktgewichts aus. Wasser ist im Endprodukt
in Mengen von etwa 10 bis 30 Gewichtsprozent vorhanden, typischerweise
ist Wasser in Mengen von etwa 20 bis etwa 25 Gewichtsprozent vorhanden.
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Aus diätischen oder Gesundheitsgründen kann
es wünschenswert
sein, eine zuckerfreie Formulierung zur Verfügung zu stellen, in der Süßstoffe
durch polyhydrierte Alkohole oder Gemische dieser Alkohole ersetzt sind,
umfassend, aber nicht eingeschränkt
auf Sorbitol, Xylitol, Erythritol, Maltitol und ähnliche.
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Die vorliegende Erfindung wird vorzugsweise
durch das folgende Verfahren hergestellt. Gelatine wird bei ungefähr 100°C zu Wasser
hinzugefügt,
um die Gelatine zu hydratisieren, dann wird die hydratisierte Gelatine
bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 70°C gehalten. Das Hydrocolloid
wir hydratisiert, auch vorzugsweise während es in einem separaten
Behälter
zusammen mit den löslichen
Feststoffen, wie Zucker und Kornsirup über dem Kochpunkt erhitzt wird.
Nachdem die Wasserfraktion der Hydrocolloid/Zuckerfeststoffsuspension
auf den gewünschten
Feststoffgehalt reduziert wird und auf etwa 90°C herunter gekühlt wird,
wird die Gelatinelösung
zu dem Hydrocolloid/Zuckerfeststoffgemisch hinzugefügt. Bei
einer kühleren
Temperatur, die die Fließbarkeit
des Gemisches sicherstellt, ohne die Integrität der Aromastoffe zu gefährden, ist
es angemessen die Aromastoffe, künstliche
Süßstoffe,
Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Nahrungsmittelsäuren und ähnliches
hinzuzufügen.
Die pharmazeutischen Wirkstoffe werden dann zu dem Gemisch hinzugefügt. Der
Inhalt des Gemisches wird dann gemischt, um eine gleichmäßige Konzentration
zu erreichen.
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Um die gewünschte Endform der Matrix zu
bilden, sind mindestens drei verschiedene Optionen möglich. Zuerst
kann es dem Gemisch erlaubt werden, sich ausreichend abzukühlen, so
daß das
Gemisch extrudiert werden kann und in Stücke der gewünschten Länge geschnitten werden kann.
Alternativ kann das Gemisch in Stärkeformen eingebracht werden
und dann aus den Stärkeformen
durch die Entfernung der Stärke von
dem verfestigten Gemisch entfernt werden. In einem bevorzugten Verfahren
wird das warme Gemisch in Formen gegossen. Die Formen sind vorzugsweise
mit einem Schmiermittel beschichtet, um bei der Freigabe der Gelatinematrix
aus der Form zu helfen. Das Hinzufügen des Hydrocolloids zu der
Gelatinematrix verbessert auch die Eigenschaften der Gelatinematrix
bei der Freigabe aus der Form. Das folgende Beispiel 2 E ist beispielhaft
für die
vorliegende Erfindung. Die folgenden kommerziell erhältlichen
Materialien wurden in den folgenden Beispielen verwendet. Das eingekapselte
Acetaminophen wurde von Eurand erhalten. Die Gelatine wurde von
SBI erhalten, eine Gelatine mit einem Gallertfestigkeitswert von
250. Beschichtetes Acetaminophen wurde von CPI gekauft und die verwendete
Stärke
war Amerimaize 2370 (American Maize-Products Company), eine modifizerte
hoch Amylose-haltige Lebensmittelstärke. Wenn nicht anders bemerkt,
sind alle unten wiedergegebenen Teile als Trockengewichtsprozent
wiedergegeben. Für
APAP wird verstanden, daß dies Acetaminophen
bedeutet.
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Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel)
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Die Gelatinematrices wurden durch
das folgende Verfahren hergestellt. Wasser wurde am Boden einer doppelten
Kesselpfanne unter Verwendung einer heißen Platte erhitzt. Das gereinigte
Wasser wurde in einer zweiten Pfanne hinzugefügt und bis zum Kochen erhitzt;
ein Teil des Wassers wurde zur Spitze des Doppelboilers hinzugefügt. Die
Gelatine wurde eingestreut und vorsichtig gerührt und es wurde ihr für 30 Minuten
erlaubt zu hydratisieren. In einem Topf wurden gereinigtes Wasser,
Natriumbenzoat und Stärke
hinzugefügt
und gemischt, um die Stärke
zu einem Brei zu dispergieren. Kornsirup (Dextroseequivalent 43)
wurde zu dem Stärkebrei
hinzugefügt.
Unter beständigem
Rühren
wurde der Stärke-/Kornsirupbrei
bis zum Kochen erhitzt. Während
des Kochens wurde Sucrose hinzugefügt. Als der Stärke/Zuckerbrei
auf den gewünschten
Prozentsatz Feststoffe eingekocht war, wurde es dem Gemisch erlaubt
sich auf eine geeignete Temperatur abzukühlen, an der die Gelatinelösung hinzugefügt wurde
und gut gemischt wurde. Die folgenden Inhaltsstoffe wurden dann dem
Zukker-/Stärke-/Gelatinegemisch
hinzugefügt:
Wasserfreie Zitronensäure,
FD&C Rot Nr.
40, Acesulfame-K (Hoescht-Celanese) und eingekapseltes Acetaminophen.
Diese Materialien wurden gründlich
in das Gemisch eingerührt.
Künstliche
Aromastoffe wurden dann zu dem Gemisch hinzugefügt. Der Inhalt des Endprodukts
wurde bei 65–75°C gehalten,
um es dem Gemisch zu erlauben, für
die Abscheidung gießbar
zu bleiben.
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Das Gemisch wurde in Einheitsformen,
die mit einem Freisetzungsmittel behandelt waren, abgeschieden,
in Mengen eingeteilt, um die Dosierungsstärke sicherzustellen. Dem Produkt
in den Formen wurde es erlaubt abzukühlen und die Formen wurden
verschlossen.
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Die folgenden Formulierungen wurden
getestet, um zu bestimmen, welches Produkt die bevorzugten physischen
Eigenschaften besaß:
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KOMMENARE: Im Durchschnitt 28 Sekunden
zum Kauen. Sehr gummiartig und hart zu kauen, schleimig, unangenehm,
sehr hart und brach im Mund in Stücke.
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KOMMENTARE: Guter Geschmack, ein
wenig klebrig
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KOMMENTARE: ein wenig klebrig
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KOMMENTARE: Textur „rotzig",
ein wenig klebrig. Benötigt
für verbesserte
Eigenschaften eine Erhöhung
der Stärke.
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KOMMENTARE: Gute Textur, benötigt eine
erhöhte
Stärkemenge.
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KOMMENTARE: In etwa 18 Sekunden zu
Kauen. Die besten Chargen zum Testen zeigen einen guten Geschmack
und Textur, leicht fest, nicht klebrig, zerfällt im Mund.
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KOMMENTARE: Im Durchschnitt 18 Sekunden
zum Kauen. Gute Textur, festes Kauen, leicht elastisch, klarer Biß, zerfällt leicht.
Sehr ähnlich
zu „F".
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KOMMENTARE: Bessere Textur, fester
(als B).
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KOMMENTARE: Ein wenig zu fest, Versuche
die Stärke
für diese
Formulierung zu reduzieren.
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KOMMENTARE: Im Durchschnitt 18 Sekunden
zum Kauen. Festere Textur mit erhöhter Stärke im Vergleich zu „F". Weicheres
Kauen, sauber, löst
sich im Mund auf, ganz leicht klebrig, nicht so sauber wie „G", kurzer
Biß, etwas
Elastizität.
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KOMMENTARE: Im Durchschnitt 11 Sekunden
zum Kauen. Sehr klebrig an den Zähnen
und im Mund und an der Form. Keine Elastizität, sehr klebrig, sehr zähflüssig, gelierte
nie.
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Die obigen Ergebnisse zeigen, daß ein Gelatine/Stärkeverhältnis von
etwa 1 : 1,3 bis etwa 1 : 1,8 eine Matrix, die eine optimale Kombination
von Festigkeit, Mundgefühl,
minimaler Klebrigkeit und guter Textur für das zur Verfügung stellen
von beschichteten Acetaminophenpartikeln zur Verfügung stellte.
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Beispiel 2:
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Die folgenden Formulierungen wurden
durch den Ersatz von Stärke
mit anderen Hydrocolloiden hergestellt. Ein Verfahren, ähnlich zu
dem in Beispiel 1 oben beschrieben, wurde verwendet, um die Proben
herzustellen. Beispiele 2A–D
sind Vergleichsbeispiele.
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KOMMENTARE: Im Durchschnitt 11 Sekunden
zum Kauen. Fest, sehr kurzer Biß,
sehr sauber, hilft bei den Freisetzungseigenschaften der Form, ein „brüchiges"
Gel, trocken, fest, fragmentiert beim Kauen in Stückchen,
unangenehmes Mundgefühl
(bei dieser Konzentration).
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KOMMENTARE: Die Formulierung ist
sehr zäh.
Die Formulierung wurde nicht aus der Form freigesetzt.
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Verbleibende Feststoffe, um zum Zeitpunkt
der Ablagerung auf 80% aufzuaddieren
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KOMMENTARE: Im Schnitt 12 Sekunden
zum Kauen. Schleimiges Gefühl
bei Berührung
und im Mund. Klarer Biß,
nicht klebrig, schöner
Körper,
sehr zart, „Götterspeisen-artig"
mit ein wenig Federkraft, leicht zu kauen, nicht elastisch, sauber
im Mund.
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KOMMENTARE: Im Durchschnitt 13 Sekunden
zum Kauen. Leicht fester als Beispiel 1 „G". Weich zu Kauen, kurzer
Biß, sauberes
Mundgefühl,
ein wenig zu fest, sehr leicht klebrig.
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KOMMENTARE: Im Schnitt 13 Sekunden
zum Kauen. Fest, leicht elastisch, sauberer Biß, fester als Beispiel 1 „G".
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Beispiel 2 zeigt, daß die Auswahl
des Hydrocolloids in der Gelatinematrix dazu führt, daß das Gelatine/Hydrocolloidverhältnis variiert,
um das gewünschte
Mundgefühl,
die Textur und die Härte
zur Verfügung
zu stellen. Für
das Hinzufügen
von einem oder mehreren zusätzlichen
Komponenten wird erwartet, daß es
auch das optimale Verhältnis
der Gelatine und des Hydrocolloids verändert.
