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Die
vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel und insbesondere Arzneimittel
zur Behandlung von Refluxösophagitis,
Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder zur Verwendung als
eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung.
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Refluxösophagitis
tritt auf, wenn geringe Mengen an Magensaft, Nahrungsmittel und/oder
Gallsäuren in
den unteren Teil der Speiseröhre
eintreten und eine Speiseröhrenentzündung verursachen,
die sich in Form von Sodbrennen äußernden
Schmerzen zeigt.
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Ein
Lösungsversuch
für das
Problem von Refluxösophagitis
war die Verabreichung eines Präparats, das
durch Kontakt mit Magensäure
einen carbonierten gelatineartigen Schaum oder ein gelatineartiges
Floß bildet,
der/das auf den Mageninhaltsstoffen fließt. Tritt ein Reflux auf, geht
dieses Floß den
Mageninhaltsstoffen in der Speiseröhre voraus, wodurch die Schleimhaut
vor weiterer Reizung geschützt
wird. Bekannte Präparate
dieses Typs schließen
flüssige
Präparate
ein, die Natriumalginat, Natrium- oder Kaliumbicarbonat und Calciumcarbonat
umfassen. Derartige Zusammensetzungen werden unter den Marken GAVISCON
und GAVISCON ADVANCE vertrieben und sind in GB-A-1,524,740 und WO
95/11668 beschrieben.
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Bei
anderen derartigen Präparaten
handelt es sich um diejenigen in fester Form, z.B. in Form von Pulvern
oder Tabletten, wie diejenigen, die wiederum unter der Marke GAVISCON
vertrieben werden. Derartige Präparate
umfassen Alginsäure,
Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat. Die Alginsäure und
das Bicarbonat oder Carbonat reagieren in der wässrigen Umgebung des Mundes
unter Bildung eines Alginatschaums, der dann geschluckt wird. In
der sauren Magenumgebung wird das Alginat zurück zur unlöslichen Alginsäure umgewandelt,
die dann das Floß auf
dem oberen Teil der Mageninhalte bildet.
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Es
wurde gefunden, dass das Schlucken von im Mund schäumenden,
festen Zusammensetzungen schwierig und manchmal unangenehm ist.
Zum Bereitstellen einer nicht schäumenden, festen Zusammensetzung
versuchten wir, die Alginsäure
durch ein Alginat zu ersetzen. Jedoch fanden wir, dass derartige
Zusammensetzungen ein äußerst schlechtes
Mundgefühl
aufweisen. Das Alginat ist klebrig und verursacht das Kleben der
Zusammensetzung am Gaumen und insbesondere an den Zähnen.
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Wir
fanden überraschenderweise,
dass das Mundgefühl
und die Klebrigkeit solcher Zusammensetzungen durch Einschluss eines
weiteren Bestandteils in die Zusammensetzung verbessert werden kann.
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Demzufolge
stellt die vorliegende Erfindung eine feste einnehmbare Zusammensetzung
bereit, umfassend:
- a) ein Alginat
- b) ein Bicarbonat und/oder Carbonat und
- c) ein C2-C5-Polyol
oder Poly(C2-C5-alkylenglycol)
mit einem Molekulargewicht von mindestens 6.000.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung schäumt weniger als die gegenwärtig unter
der Marke GAVISCON vertriebenen Tabletten, da sie statt Alginsäure ein
Alginat umfasst. Sie weist auch ein gutes Mundgefühl auf und
klebt nicht so sehr an den Zähnen
wie eine Zusammensetzung, die kein Polyol oder Polyalkylenglycol
umfasst.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst ein Alginat.
Jedes beliebige Alginat kann verwendet werden, jedoch ist es besonders
erwünscht,
ein Alkalimetallsalz eines Alginats, wie Natrium- oder Kaliumalginat
zu verwenden.
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Vorzugsweise
wird die Alginatsorte mit geringer Viskosität verwendet. Bei diesen handelt
es sich im Allgemeinen um Alginatsorten, in welchen die Viskosität einer
10%igen (G/V), wässrigen
Lösung
beim Bestimmen auf einem Brookfield-RVT-Viskometer unter Verwendung einer Spindel
Nr. 3 bei 20 UpM bei 20°C
in den Bereich von 200 bis 1.500 mPa·s fällt. Ein Beispiel für eine geeignete
kommerzielle Natriumalginatsorte mit niedriger Viskosität ist Protanal
LFR 5/60, erhältlich
von FMC Biopolymer. Alginatsorten mit hoher Viskosität können ebenso
verwendet werden. Bei diesen handelt es sich im Allgemeinen um Alginatsorten,
in welchen die Viskosität
einer 1%igen (G/V), wässrigen
Lösung
beim Bestimmen auf einem Brookfield-RVT-Viskometer unter Verwendung
einer Spindel Nr. 3 bei 20 UpM bei 20°C über 500 mPa·s liegt. Ein Beispiel für eine geeignete
im Handel erhältliche
Natriumalginatsorte mit hoher Viskosität ist Protanal SF200, ebenso
erhältlich
von FMC Biopolymer.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen im Allgemeinen
einen Alginatgehalt von 2 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%,
basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, auf.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch ein Bicarbonat
und/oder Carbonat. Beispiele für
Bicarbonate sind Alkalimetallbicarbonate wie Natrium- und Kaliumbicarbonat
und Erdalkalimetallbicarbonate. Ein oder zwei oder mehrere verschiedene
Bicarbonate können
verwendet werden. Beispiele für
Carbonate sind Alkalimetallcarbonate wie Natrium- und Kaliumcarbonat
und Erdalkalimetallcarbonate wie Calcium- und Magnesiumcarbonat.
Weitere Beispiele sind Aluminiumcarbonat und gemischte Alkalimetallcarbonate
wie Natriumglycincarbonat. Ein oder zwei oder mehrere verschiedene
Carbonate können
verwendet werden. Weiterhin können
ein oder mehrere Bicarbonate mit einem oder mehreren Carbonaten
verwendet werden. Besonders bevorzugte Kombinationen sind Natrium-
und/oder Kaliumbicarbonat und Calciumcarbonat.
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Das
Carbonat und/oder Bicarbonat liegt in derartigen Mengen vor, dass
es ein angemessenes Gasvolumen (Kohlendioxid) bereitstellt, um das
Gel, das hergestellt wird, wenn das Alginat mit der Magensäure im Magen
in Kontakt kommt, schwimmen zu lassen. Die Starrheit und Dicke des
Carbonatfloßes
hängt z.B.
von den jeweiligen Mengen an Carbonat und/oder Bicarbonat und von
der Alginatsorte ab.
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Allein
verwendet, liegt das Bicarbonat im Allgemeinen in einer Menge von
1,5 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise von 2 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt
3 bis 10 Gew.-% in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
vor. Allein verwendet, liegt das Carbonat im Allgemeinen in einer
Menge von 0,2 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise
0,5 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 4 Gew.-% in den Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung vor.
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Vorzugsweise
können
das Bicarbonat und das Carbonat vorzugsweise mit 1 bis 20 Gew.-%,
z.B. in einer Gesamtmenge von 1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis
12 Gew.-% auch gemeinsam in der Zusammensetzung vorliegen. Etwa
gleiche Mengen des Bicarbonats und des Carbonats können in
der Zusammensetzung vorliegen. In einer anderen Ausführungsform
kann die Zusammensetzung mehr Bicarbonat als Carbonat umfassen.
Das Gewichtsverhältnis
von Bicarbonat zu Carbonat in der Zusammensetzung kann 1:1 bis 2:1
betragen.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch ein C2-C5-Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol).
Geeignete Polyole weisen 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome auf und
enthalten 2 oder mehr Hydroxygruppen, z.B. 2, 3, 4 oder 5 Hydroxygruppen.
Beispiele für
geeignete Verbindungen sind Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin
und Erythritol.
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Bei
dem Poly(C2-C5-alkylenglycol)
handelt es sich vorzugsweise um ein Polyethylenglycol oder Polypropylenglycol.
Das Polyalkylenglycol kann eine beliebige Anzahl an Alkylenglycoleinheiten,
z.B. mit einem Molekulargewicht von min destens 6.000 umfassen. Polyalkylenglycole
können
bei Raumtemperatur (20°C) flüssig oder
fest sein. Es ist zur Leichtigkeit der Handhabung und Einbringung
in die Mischung bevorzugt, die feste Form, insbesondere die Form
eines rieselfähigen
Pulvers zu verwenden.
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Das
Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol)
liegt im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise
1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 1,5 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt
2 bis 6 Gew.-% in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
vor.
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Das
Polyol oder Poly(C2-C5-alkylenglycol)
und das Alginat können
z.B. in einem Gewichtsverhältnis von
2:1 bis 1:25, vorzugsweise von 1:4 bis 1:12,5 in der Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung vorliegen.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können des Weiteren auch optionale
Bestandteile umfassen.
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Zum
Beispiel umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
vorzugsweise eine Quelle für
zweiwertige und/oder dreiwertige Metallionen. Derartige Ionen verstärken das
im Magen gebildete Floß.
Bei geeigneten Metallionen handelt es sich um Calcium und Aluminium.
Die Ionen können
als Teil des Bicarbonats und/oder Carbonats bereitgestellt werden,
können
aber, falls gewünscht,
auch andere Anionen umfassen. Zum Beispiel handelt es sich bei geeigneten
Quellen für
Calciumionen um Calciumcarbonat, -lactat, -chlorid, -gluconat, -phosphat,
-hydrogenphosphat, -sulfat, -tartrat oder -citrat und bei geeigneten
Quellen für Aluminiumionen
um Aluminiumcarbonat, -lactat, -glycinat oder -phosphat, Aluminiummagnesiumcarbonat,
-hydroxid oder -magaldrat, Aluminiumnatriumcarbonathydroxid oder
Aluminiumnatriumsilicat. Falls verwendet, liegen die Calciumionen
vorzugsweise in einer Menge von 8 bis 800 Teilen und die Aluminiumionen
vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 500 Teilen pro 500 Gewichtsteile
Alginat vor.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein Konservierungsmittel
zum Verhindern der Verunreinigung und des anschließenden Verderbs
durch Mikroorganismen umfassen. Beispiele für geeignete Konservierungsmittel
sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylparahydroxybenzoate und deren
Salze, die vorzugsweise in Kombinationen, z.B. Methyl und Propyl
oder Ethyl und Butyl verwendet werden. Die Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung müssen
kein derartiges Konservierungsmittel einschließen, liegt jedoch ein Konservierungsmittel
vor, kann es in einer Menge von z.B. bis zu 0,5 Gew.-%, basierend
auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet werden.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein oder mehrere
Farbmittel, Süßstoffe,
Geschmacksstoffe, pH-einstellende Inhaltsstoffe und Füllstoffe
enthalten. Sind die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
zur Verwendung als Zusammensetzungen mit Dauerfreisetzung vorgesehen, umfassen
sie auch mindestens einen zur spezifischen Abgabe an den Magen geeigneten
Wirkstoff wie ein Arzneimittel. Beispiele für geeignete Arzneimittel sind
Analgetika (z.B. Sucacetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac,
Ketoprofen, Cholinsalicylat, Benzydamin, Buprenorphin, Hydrocortison,
Betamethason); abschwellende Mittel (z.B. Pseudoephedrin, Phenylephrin,
Oxymetazolin, Xylometazolin), Hustenunterdrücker (z.B. Dextromethorphan,
Codein, Pholocodin); schleimlösende
Mittel (z.B. Guaiphenesin, n-Acetylcystein, Bromhexin); Antiseptika
(z.B. Triclosan, Chlorxylenol, Amylmetacresol, Hexylresorcinol,
Dichlorbenzylalkohol, Benzylalkohol); cardiovaskuläre Mittel
(z.B. Glyceryltrinitrat); Lokalanästhetika (z.B. Benzocain, Lignocain); säureneutralisierende
Mittel (z.B. Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumtrisilicat,
Aluminiumhydroxid, Magaldrat); Mittel gegen die Ulkuskrankheit (z.B.
Carbenoxolon, Sucralfat, Cimetidin, Ranitidin, Nizatidin, Femotidin,
Omeprazol, Pantoprazol); Antihistamine (z.B. Loratidin, Terfenadin,
Diphenhydramin, Chlorphenhydramin, Triprolidin, Acrivastin); Mittel
gegen Übelkeit
(z.B. Prochlorperazin, Sumatriptan); Darmregulierungsmittel (z.B.
Diphenoxylat, Loperamid, Sennoside); Antipilzmittel (z.B. Clotrimazol);
antimikrobielle Mittel und Antibiotika (z.B. Fusafungin, Tyrothricin).
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Es
ist auch möglich,
dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung Alginsäure umfassen, obwohl
dies nicht bevorzugt ist, da sie eine unerwünschte Schaumbildung im Mund
verursachen könnte.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in beliebiger fester Form
vorliegen. Zum Beispiel können
sie in Form einer Tablette, wie einer Kautablette vorliegen. Sie
können
auch in Form eines Kaugummis, eines Konfekts wie eines Fondants
oder einer gekochten Süßigkeit
oder in Form von Teilchen oder Granulat, z.B. rieselfähig oder
verpackt in einer Kapsel, z.B. einer Weich- oder Hartgelkapsel vorliegen.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren
zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen
Körpers,
insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von Refluxösophagitis,
Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder zur Verwendung als
eine Zusammensetzung mit Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung
verwendet werden.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann bei der Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Refluxösophagitis, Gastritis, Dyspepsie
oder Ulkuskrankheit oder zur Verwendung als Zusammensetzung mit
Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung verwendet werden.
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Die
Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in einem Verfahren
zur Behandlung von Refluxösophagitis,
Gastritis, Dyspepsie oder Ulkuskrankheit oder für eine Zusammensetzung mit
Dauerfreisetzung oder gezielter Freisetzung verwendet werden, das
das orale Verabreichen einer wirksamen Menge der Zusammensetzung
an einen Menschen, der dies benötigt
oder dies wahrscheinlich benötigen
wird, umfasst.
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Die
Zusammensetzung wird im Allgemeinen in einer Menge von 100 bis 2.000
mg Alginat pro Dosis verabreicht.
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Die
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch einfaches Mischen
der Inhaltsstoffe hergestellt werden. Es ist besonders bevorzugt,
die Inhaltsstoffe miteinander in teilchenförmiger Form zu mischen und
die Teilchen dann unter Verwendung eines geeigneten Granulierungsmittels
wie Wasser, eines C2- bis C4-Alkohols
wie Ethanol oder Isopropanol oder eines Gemischs davon zu granulieren
oder zu agglomerisieren. Dies ist besonders geeignet, wenn das verwendete
PEG von Natur aus ein Feststoff ist. Es ist auch möglich, die übrigen Inhaltsstoffe
mit PEG als Granulierungsmittel, wenn es in flüssiger Form vorliegt, zu granulieren.
Zusätzliche
Granulierungsbindemittel, z.B. Povidon, ein Zellulosederivat wie
HPMC oder Stärkepaste können ebenso
verwendet werden. Eine bevorzugte Stärkepaste verwendet Wasser als
Granulierungslösungsmittel,
und Povidon wird im Allgemeinen mit einem Ethanol- oder Isopropanollösungsmittel
verwendet. Wir fanden überraschenderweise,
dass die Menge des Polyols oder Polyalkylenglycols bei der Durchführung einer
Nassgranulierung unter Beibehalt eines zufrieden stellenden Mundgefühls reduziert
werden kann. Ein gewöhnliches
Granulierungsverfahren kann ein Gewichtsverhältnis von Polyol oder Polyalkylenglycol
zu Alginat von bis zu etwa 1:1 erfordern. Jedoch ermöglicht die
Verwendung eines Nassgranulierungsverfahrens unter Beibehalt eines
zufrieden stellenden Mundgefühls
die Reduktion des Gewichtsverhältnisses
von Polyol oder Polyalkylenglycol zu Alginat auf weniger als 0,25:1,
insbesondere weniger als 0,15:1.
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Ein
oder mehrere der Bestandteile können
nach der Granulierung zugesetzt werden. Insbesondere kann das Polyol
oder Polyalkylenglycol nach der Granulierung zugesetzt werden, obwohl
dies nicht bevorzugt ist, da eine erhöhte Menge dieses Bestandteils
zum Erzielen eines geeigneten Mundgefühls erforderlich sein kann.
Es ist bevorzugt, die Verwendung von überschüssigen Polyol- oder Polyalky lenglycolmengen
zu vermeiden, da die Menge dieses Bestandteils, die eingenommen
werden darf, durch Kontrollbehörden
beschränkt sein
kann.
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In
einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung werden das Alginat, Carbonat und/oder
Bicarbonat und Polyol oder Polyalkylenglycol miteinander granuliert, getrocknet
und gesiebt, bevor jegliche weitere Bestandteile beigemischt werden.
Es ist z.B. auch möglich,
vor der Zugabe der übrigen
Bestandteile nur das Alginat und das Polyol oder Polyalkylenglycol
zu granulieren.
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Die
vorliegende Erfindung wird weiter in den folgenden Beispielen beschrieben.
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BEISPIELE
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BEISPIEL 1
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Die
folgenden teilchenförmigen
Bestandteile (jeweils mit einer maximalen Teilchengröße von 1
mm) wurden in einem Hochscher-Mixer für die Dauer von 1 Minute miteinander
vermischt:
| Natriumalginat
LFR 5/60 | 250
g |
| Natriumbicarbonat | 133,5
g |
| Calciumcarbonat | 80
g |
| PEG
20,000 | 30
g |
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Das
Gemisch wurde dann unter Verwendung von 75 ml destilliertem, deionisiertem
Wasser als Granulierungsmittel in einem Granulator granuliert.
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Das
Granulat wurde dann bei 40°C
für eine
Dauer von 20 Minuten in einem Wirbelschichttrockner getrocknet und
anschließend
zuerst durch ein Sieb mit 610 μm
und danach unter Verwendung einer Mühle des Typs Quadro-Comil durch
ein Sieb mit 457 μm
gemahlen. Das gemahlene Granulat wurde dann mit den folgenden Inhaltsstoffen
in einem Niedrigscher-Taumelmixer für eine Dauer von 5 Minuten
gemischt:
| Mannit | 522,75
g |
| Crospovidon
(Dispersionsmittel) | 55
g |
| Geschmacksstoff
1 | 5,5
g |
| Geschmacksstoff
2 | 1,1
g |
| Acesulfam
K | 5,5
g |
| Aspartam | 1,65
g |
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Schließlich wurden
dem Mixer 15 g Magnesiumstearat zugesetzt, und es wurde weiter für eine Dauer von
weiteren 2 Minuten gemischt.
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Das
Granulat wurde dann zu Tabletten gepresst, die jeweils 250 mg oder
500 mg Natriumalginat enthielten. Es wurde gefunden, dass die Tabletten
eine glatte, leicht zähe
Textur ohne nennenswertes Füllen
der Zähne
oder gummiartigen Rückstand
aufwiesen.
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BEISPIEL 2
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Tabletten
mit 250 und 500 mg wurden nach dem folgenden Verfahren von Beispiel
1 hergestellt, außer dass
die folgenden Bestandteile verwendet wurden:
| Natriumalginat
LFR 5/60 | 250
g |
| Natriumbicarbonat | 133,5
g |
| Calciumcarbonat | 80
g |
| PEG
20,000 | 30
g |
| Mannit | 516,5
g |
| Crospovidon | 55
g |
| Geschmacksstoff | 10
g |
| Aspartam | 10
g |
| Magnesiumstearat | 15
g |
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VERGLEICHSBEISPIEL 1 UND
BEISPIELE 3 BIS 7
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Ein
Vergleichstest wurde durchgeführt,
um die nützlichen
Wirkungen eines Polyalkylenglycols auf das Mundgefühl einer
Zusammensetzung zu veranschaulichen.
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Die
folgenden Zusammensetzungen wurden hergestellt:
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VERGLEICHSBEISPIEL 2 UND
BEISPIEL 8
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Tabletten,
die durch das nachstehend dargelegte Verfahren hergestellt wurden,
wurden dann auf ihr Mundgefühl
bewertet.
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Verarbeitung
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Hergestellte Chargengröße 550 g
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- 1. Die Inhaltsstoffe ohne Magnesiumstearat
wurden für
eine Dauer von 5 Minuten unter Verwendung eines Taumelmixers des
Typs Turbula T2C vermischt.
- 2. Magnesiumstearat wurde zugesetzt und es wurde für eine Dauer
von weiteren 2 Minuten gemischt.
- 3. Es wurde unter Verwendung der Tablettenpresse des Typs Riva
Piccola, ausgestattet mit FBE-Stanzwerkzeug mit 16 mm, zu Tabletten
gepresst.
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Das
Tablettieren der Zusammensetzung von Vergleichsbeispiel 2, die kein
PEG enthielt, war schlecht, indem Laminierung und Decklagenbildung
nachgewiesen wurde.
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Die
organoleptischen Eigenschaften dieser Tabletten wurden im Labor
getestet:
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Zur Überprüfung der
Floßbildungseigenschaften
und des Erscheinungsbilds der Floße wurden vier zerriebene Tabletten
(insgesamt 1 g Natriumalginat) mit 20 ml Wasser gemischt und in
ein 150 ml 0,1 M HCl bei 37°C
enthaltendes Becherglas mit einem Volumen von 250 ml gegossen. Die
Fähigkeit
zur Bildung eines kohärenten
schaumigen schwimmenden Gel- „Floßes" auf der Oberfläche der
Säure über eine
Dauer von 30 Minuten wurde beobachtet.
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In
beiden Fällen
wurde das schwimmende Floß schnell
gebildet. Dies war auf der Becherglasoberfläche kontinuierlich und reißfest. Kein
Unterschied wurde zwischen den beiden Formulierungen beobachtet.
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Die
Zugabe von PEG zu der Zusammensetzung weist deshalb ohne Beeinflussen
der Fähigkeit
zur Bildung eines Reflux-unterdrückenden
Floßes
eine erhebliche Wirkung auf das Mundgefühl des Produkts auf.
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BEISPIEL 9
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Tabletten,
enthaltend die folgenden Bestandteile, wurden hergestellt.
| Natriumalginat
LFR 5/60 | 250,00
mg |
| Natriumbicarbonat | 133,50
mg |
| Calciumcarbonat | 80,00
mg |
| Mannit | 516,50
mg |
| Polyethylenglycol
20.000 | 30,00
mg |
| Crospovidon | 55,00
mg |
| Minzegeschmacksstoff | 10,00
mg |
| Süßstoff | 10,00
mg |
| Magnesiumstearat | 15,00
mg |
| Tablettengewicht | 1.100
mg |
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Verfahren
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1. Granulatbestandteile
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- 1.1 Natriumalginat LFR 5/60, Natriumbicarbonat,
Calciumcarbonat und Polyethylenglycol 20.000 wurden einer Schüssel einer
Nahrungsmittelanlage (Mixer des Typs Magimix 3000, ausgestattet
mit einer großen Schüssel) zugesetzt.
- 1.2 Die Anlage wurde angeschaltet, und die Pulver wurden für eine Dauer
von 2 Minuten gemischt.
- 1.3 Es wurde unter Einsprühen
von Wasser granuliert, bis die Bildung einer nassen Masse begann
(etwa 70–110
g Wasser).
- 1.4 Das Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner (Aeromatic
Strea 1) bei einer Einlasslufttemperatur von 40°C getrocknet.
- 1.5 Das getrocknete Granulat wurde unter Verwendung einer Mühle des
Typs Quadro Comil, ausgestattet mit einem Sieb mit 457 μm, gesiebt.
- 1.6 Das Granulat wurde durch ein Sieb mit 850 μm gesiebt.
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2. Tablettiergemisch
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- 2.1 Das Granulat und die geeignete Menge der übrigen Inhaltsstoffe,
außer
das Magnesiumstearat wurden entnommen, und es wurde für eine Dauer
von 5 Minuten taumelgemischt.
- 2.2 Magnesiumstearat wurde zugesetzt und es wurde für eine Dauer
von weiteren 2 Minuten taumelgemischt.
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3. Tablettieren
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- 3.1 Die erhaltene Tablettenmischung wurde unter
Verwendung der Werkbanksoberflächen-Drehtablettenpresse,
ausgestattet mit FBE-Stanzwerkzeugen mit 16 mm, des Typs Riva Piccola
gemischt.
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Es
wurde gefunden, dass eine Nassgranulierung der Bestandteile mit
dem PEG eine verglichen mit der Trockengranulierung von Beispiel
8 reduzierte Menge an zu verwendendem PEG ermöglicht wurde, während immer
noch ein annehmbares Mundgefühl
beibehalten wurde.
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BEISPIEL 10
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Tabletten
wurden aus den folgenden Zusammensetzungen unter Verwendung des
in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
| Natriumalginat
LFR 5/60 (Sorbit-frei) | 500,00
mg |
| Kaliumbicarbonat,
mittelgranulär | 100,00
mg |
| Calciumcarbonat | 100,00
mg |
| Polyethylenglycol
20.000 | 60,00
mg |
| Mannit | 1260,00
mg |
| Crospovidon | 110,00
mg |
| Minze
Geschmack | 20,00
mg |
| Süßstoff | 20,00
mg |
| Magnesiumstearat | 30,00
mg |
| Gesamt | 2200,00
mg |
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Die
Tabletten wurden unter Verwendung eines flachen Fasenkantenwerkzeugs
auf ein Gewicht von 500 mg hergestellt.
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Diese
Tabletten ergaben ein zufrieden stellendes Mundgefühl, und
die Floßbildung
und Textur waren mindestens genauso gut wie diejenigen von Beispiel
9.
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BEISPIEL 11
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Beispiel
10 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung der folgenden Zusammensetzung:
| Natriumalginat
LFR 5/60 | 250
g |
| Natriumbicarbonat | 133,5
g |
| Calciumcarbonat | 80
g |
| PEG
20.000 | 30
g |
| Mannit | 571,5
g |
| Minze
Geschmack | 10
g |
| Süßstoff | 10
g |
| Magnesiumstearat | 15
g |
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Es
wurde erwogen, dass die hergestellten Tabletten ein besseres Mundgefühl als diejenigen
von Beispiel 10 aufwiesen, sogar obwohl sie kein Crospovidon enthielten.
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BEISPIELE 12 bis 17
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Tabletten
wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
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BEISPIEL 18
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Tabletten
wurden aus den folgenden Zusammensetzungen hergestellt:
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