EA025430B1

EA025430B1 - Фармацевтическая композиция в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата

Info

Publication number: EA025430B1
Application number: EA201400828A
Authority: EA
Inventors: Михаил Васильевич Макаренко; Петр Тимофеевич Петров; Дмитрий Иосифович Демид; Ольга Александровна Казючиц; Галина Алексеевна Ильянок; Михаил Владимирович Гаврилов; Сергей Александрович Усанов
Original assignee: Государственное Научное Учреждение "Институт Биоорганической Химии Национальной Академии Наук Беларуси"
Priority date: 2012-01-27
Filing date: 2013-01-24
Publication date: 2016-12-30
Also published as: LT2806880T; EP2806880B2; WO2013111077A1; EP2806880B1; PL2806880T5; EA201400828A1; EP2806880A1; PL2806880T3

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, в частности к препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни. В соответствии с изобретением предложена антирефлюксная антацидная фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов альгинат натрия, карбонат кальция и бикарбонат калия и дополнительно содержащая гидроксиапатит и магнийсодержащее соединение, выбранное из группы, включающей гидроксид магния, карбонат магния, оксид магния, при следующем соотношении ингредиентов, %: альгинат натрия: 26,9-53,0; карбонат кальция: 20,4-40,3; бикарбонат калия: 7,4-18,5; магнийсодержащее соединение: 3,1-23,5; гидроксиапатит: 2,0-14,2. Указанная композиция обладает выраженной рафтообразующей и кислотонейтрализующей активностью.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, к препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни.

Широкое распространение среди лекарственных средств этой группы получили содержащие различные полисахариды препараты, образующие при взаимодействии с кислотой желудка гелеобразную пену или плот (тай), который плавает на поверхности содержимого желудка и предотвращает выброс кислотного содержимого желудка в пищевод, защищая, таким образом, слизистую оболочку от дальнейшего раздражения. Анализ рынка антирефлюксных лекарственных средств показывает, что в различных странах в продаже представлены разные лекарственные формы с различными комбинациями рафтообразующих и антацидных компонентов. Препараты существенно различаются по кислотонейтрализующей активности (КНА), побочным эффектам, системным осложнениям. Известны препараты этого типа, содержащие в минимально рекомендованной дозе (2 таблетки или 1 саше) 0,52 г альгиновой кислоты или ее натриевой соли, 0,2 г бикарбоната натрия и 0,26 г смеси трисиликата магния и гидроокиси алюминия [1]. Содержимое одного саше перед употреблением вносят в 20 мл воды и перемешивают. Быстро распадающаяся в воде таблетка содержит смесь альгиновой кислоты/пектина, кислого казеина и растворимого в воде карбоната [2]. Количество альгиновой кислоты составляет 0,05-25% (преимущественно 3-15%) от веса таблетки. В качестве дезинтегратора заявлен Ь-лейцин или Ь-изолейцин в количестве 0,3-1,5 частей (ч.) на 10 вес.ч. таблетки. Антацидные ингредиенты содержат К, Ыа, Мд, Мп, Са, А1 (гидроксиды и окиси, бикарбонаты и карбонаты). Содержание антацидных компонентов 1-75% (1-50 вес.%) от дозы, в количестве, способном обеспечить КНА в пределах 5 мэкв. КНА разовой дозы препаратов зависит от состава используемых ингредиентов. Например, 2 таблетки (Гевискон, Канада) содержат 140 мг натрия бикарбоната и 80 мг карбоната магния и показывают КНА равную 4 мэкв.; у 2 таблеток Гевискон (США), содержащих 140 мг натрия бикарбоната, 160 мг гидроокиси алюминия и 40 мг трисиликата магния, КНА составляет ~3,7 мэкв. [3].

Известны рафтообразующие составы на основе альгината магния и ксантана в присутствии бикарбоната калия, карбоната магния, алюминия гидроксида [4], содержащие альгинат натрия и карбонат кальция, бикарбонат натрия, гидроксид алюминия или карбонат магния [5], альгинат магния и бикарбонат калия, карбонат магния, гидроксид алюминия, стабилизатор [6], альгинат магния и карбонат натрия, гидроксид алюминия и карбонат магния [7], альгинат магния и карбонат магния, гидроокись алюминия, бикарбонат натрия [8]. Недостатком указанных составов является использование соединений алюминия, что ограничивает их применение. Прием алюминийсодержащих препаратов противопоказан при почечной недостаточности любого генеза. При продолжительном приеме таких препаратов А1³' накапливается в костной ткани и тканях мозга, что увеличивает риск развития серьезных осложнений: остеомаляции, энцефалопатии, нефропатии [9]. Поэтому первостепенный интерес представляют антациды, не содержащие алюминий.

Наиболее близким к заявляемому является фармацевтический состав, содержащий наряду с альгинатом натрия, бикарбонат натрия от 0,16 до 2,60 вес.ч. к весу альгината натрия и карбонат кальция от 0,10 до 1,04 вес.ч. к весу альгината натрия [10]. Типичный состав минимальной разовой дозы (2 таблетки) препарата: альгината натрия 500 мг, бикарбоната натрия 267 мг и карбоната кальция 160 мг. Недостатки препарата: состав содержит относительно низкое количество антацида - КНА минимальной разовой дозы согласно составу антацидов ~ 6,4 мэкв. и относительно большое количество натрия - 76,86 мг/г, т.е. в максимальной разовой дозе из четырех таблеток содержание натрия составляет 246 мг. Большое количество натрия обусловлено составом натрийсодержащих ингредиентов, так в минимальной разовой дозе, наряду с альгинатом натрия (500 мг) и бикарбонатом натрия (267 мг), используют гидроксид натрия (30 мг) в качестве регулятора рН. Натрийсодержащие антациды вызывают задержку жидкости, что может быть нежелательно в некоторых случаях застойной сердечной недостаточности, при артериальной гипертензии, при нарушениях функции почек, а при длительном использовании или в больших дозах может вызвать алкалоз, при котором отмечаются тошнота, заторможенность, головная боль. Побочный эффект от содержания бикарбоната - в случае передозировки может отмечаться вздутие живота.

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата.

Цель изобретения была достигнута созданием фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата, включающей альгинат натрия и карбонат кальция, отличающейся тем, что дополнительно содержит бикарбонат калия, соединения магния, гидроксиапатит при следующем соотношении компонентов, мас.%: альгинат натрия: 26,9-53,0; бикарбонат калия: 7,4-18,5; карбонат кальция: 20,4-40,3; соединения магния: 3,1-23,5; гидроксиапатит: 2,0-14,2. Использование заявляемых количеств бикарбоната калия и карбоната кальция достаточно для обеспечения плавучести гелевого альгинатсодержащего рафта без излишней газогенерации. Соединения кальция и магния способствуют укреплению образующегося на поверхности содержимого желудка гелеобразного рафта за счет поперечного сшивания катионами Са²' и Мд²'. Соли кальция вызывают констипацию (запор), поэтому введение соединений магния, оказывающих послабляющий эффект, позволяет устранить нежелательный побочный эффект. В качестве соединений магния используют гидроксид магния, карбонат магния, оксид

- 1 025430 магния. Магнийсодержащие препараты повышают слизеобразование и резистентность слизистой оболочки желудка, что усилит защиту слизистой оболочки пищевода от агрессивного воздействия сильнокислого содержимого желудка в случае регургитации. Указанные соотношения ингредиентов являются существенным для увеличения КНА без сверхнормативного увеличения значения рН. Тестирование композиционных субстанций без гидроксиапатита показало увеличение достигаемого значения рН выше допустимой нормы (табл. 1, примеры 2, 7, 10: значения 6,3-6,7 и 9,1-9,3 соответственно). Гидроксиапатит проявляет адсорбционную активность по отношению к пепсину и желчным кислотам, что также усиливает антирефлюксные свойства препарата.

Конкретные примеры оптимальных составов согласно изобретению приведены в таблице.

№	Альгинат натрия, мг	Ю1СО 3 мг	м_§ ²⁺ мг	Са- СО₃ мг	ГА мг	Рафт г	КНА мэкв	рН
1	200	55	175*	300	15	8,4	14,4	7,6
2	250	50	45°	220	50	8,3	10,8	6,3 (без ГА9,1)
3	250	100	45°	110	35	12,4	8,2	6,8
4	250	50	60^е	225	50	14,1	10,3	6,5
5	400	100	26°	200	120	13,4	8,9	6,8
6	400	100	30^к	200	100	13,7	9,1	6,9
7	400	100	36°	280	100	13,5	11,6	6,7 (без ГА9,3)
8	400	100	35°	200	20	17,6	9,3	7,5
9	400	100	36^υ	200	80	13,8	10,1	7,0
10	400	100	36°	200	40	13,2	9,7	6,4 (без ГА9,2)
11	400	100	100^к	180	30	17,5	10,8	7,0
12	400	но	54¹	172	34	14,4	9,2	6,6
13	400	по	56¹	173	35	14,9	9,3	6,7
14	400	100	80^и	300	50	16,2	15,0	7,0
15	420	120	55¹'	200	42	20,7	10,1	6,5
16	440	121	60¹	190	36	19,1	10,3	6,8
17	500	145	67'	215	40	19,8	11,5	6,9
18	600	165	78¹	255	54	24,4	13,2	7,0

Индекс О - оксид магния,

Г - гидроксид магния,

К - карбонат магния.

Определение содержания натрия в таблетках препарата методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой на спектрометре АКТ 3410+ (США) показало уровень натрия 14,018,6 мг/г, что в 4,1-5,5 раза менее чем в прототипе. Результаты тестирования ίη νίΐτο подтверждают, что заявляемые составы при взаимодействии с 0,1 М раствором хлористо-водородной кислоты образуют альгинатсодержащие гелевые рафты (объём 19-48 мл), сохраняющие плавучесть в течение нескольких часов. Вес полученных рафтов зависит от количественного и качественного состава ингредиентов (данные приведены в таблице) и составляет 8,3-24,4 г. Определение кислотонейтрализующей активности заявляемых субстанций проводили в стандартных условиях модели ίη νίίτο модифицированным методом КЮО. Заявляемые образцы фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата показывают более высокие по сравнению с прототипом значения кислотонейтрализующей активности 8,2-15,0 мэкв., что соответствует требованиям современной фармакопеи (норма: КНА >5 мэкв.). Экспериментальные данные тестирования фармакологических композиций подтверждают выраженное рафтообразование и высокую КНА при допустимых достигаемых значениях рН растворов (норма: рН < 7,0).

Фармацевтический состав существующего изобретения может использоваться в виде жевательных таблеток, гранул, порошков или суспензий. Заявляемый состав может содержать по мере необходимости дополнительно фармацевтически приемлемые ингредиенты: наполнители, суспензирующие вещества, связующие вещества, стабилизаторы, подсластители, разрыхлители, красители, консерванты. Для улучшения вкуса и запаха жевательных таблеток использовали аспартам, сахаринат натрия, сорбитол, натрия цитрат и комбинации их, а также ароматизаторы типа Мята, Вишня, Яблоко, Малина, Апельсин, Ваниль. Таблетки получают, используя обычные методы и технологию изготовления таблеток. Наряду с этим возможно включение в состав активных лекарственных ингредиентов: анальгетиков, супресантов, противоязвенных, антигрибковых, антисептиков и др.

Заявляемое изобретение поясняется примером фармацевтической композиции, который не ограничивает объём изобретения.

- 2 025430

Пример. Получение фармацевтической композиции в качестве субстанции антирефлюксного антацидного препарата.

Для получения субстанции смешивают 120 г бикарбоната калия, 200 г карбоната кальция, 56 г гидроксида магния, 43 г гидроксиапатита и 420 г альгината натрия. Полученную смесь тщательно перемешивают до получения гомогенного порошка. В качестве вспомогательных веществ прибавляют 200 г макрогола, 60 г коповидона, 1,5 г сахарина, 2,4 г ароматизатора Вишня, 367,1 г сорбитола, 15 г стеарата магния. После смешивания компонентов и таблетирования из смеси компонентов были получены таблетки двояковыпуклой формы с диаметром 12 мм, вес таблетки 0,7502±0,0034 г. Содержание натрия 16,27 мг/г. Тестирование ίη νίίτο для разовой дозы (2 жевательные таблетки) показало, что вес образующегося альгинатсодержащего рафта был равен 23,3 г, а КНА составила 10,2 мэкв.

Источники информации

1. Ра1ей СВ 1524740 СВ, Ιηΐ. С1.⁷ А61К 31/715, 33/00. Рйагтасеийса1 сотрокШопк ίοτ ике ίη 1йе кирргеккюп ой даЧпс геЙихЖИЫпд1оп К; акк1дпее КескИ! & Со1тап Рго6ис1к ЫтИеб. - Арр1. Νο.: 46543/76; ййеб: 09.11.1976; риЬ1. ба!е 13.09.1978.

2. Ра!еп! И8 4414198 И8А, 1п!. С1.⁷ А23С 9/00, А61К 9/46. Кар161у ФкнИедгаЫе !аЬ1е! сотрокШоп апб те1Ио6/М1сИае1коп; 1.; аккщпее М1сИае1коп; 1. - Арр1. №.: 06/371517; Й1е6: 23.04.1982; риЫ. 6а1е 08.11.1983.

3. \Уак1нпд1оп Ν. АШасЛк апб апй-гейих адеп!к. Воса Ка!оп, Р1., И8А: СКС Ргекк 1пс., 1991: 127.

4. Ра!еп! И8 5112813 И8А, 1п!. С1.⁷ А61К 33/08; 33/10; 47/36. Ргосекк Ют Не ртератайоп ой а йксокйук1аЫе аШааб сотрокШоп/ЬиЬет К., Ре16 К., е! а1.; аккщпее К1опе-Рои1епс Когег РЬагтасеиИса1к 1пс.. - Арр1.

07/164,551; Й1е6: 07.03.1988; риЬ1. ба!е 12.05.1992.

5. Ра!еп! И8 5036057 И8А, 1п!. С1.⁷ А61К 9/00; 9/46. Ме1йо6 ой 1геаИпд дак!гоекорйадеа1 гейих/Магйп С; аккщпее Ипщ Ме1Ьоигпе [АИ]. - Арр1. №.: 07/370,111; Й1е6: 21.06.1989; риЬ1. ба!е 30/07.1991.

6. Ра!еп! И8 4744986 И8А, 1п!. С1.⁷ А61К 33/10, 33/08. Ргосекк йог !йе ртератайоп ой а ν^ксοк^ίу-кίаЬ1е айааб сотрокШоп/ЬиЬег ТК.., Ре16 К.; аккщпее Когег РЬагтасеийса1 Согрогайоп. - Арр1. №.: 06/837,527; ййеб: 07.03.1986; риЬ1. 6а1е 17.05.1988.

7. Ра!еп! И8 4869902 И8А, 1п!. С1.⁷ А61К 33/00, 9/00. АШасЛ сотрокйюп/ВиеЫег ΤΌ., ЬиЬег ТК., Спт \У.М.; аккфпее Когег РЬаттасеийса1 Согрогайоп. - Арр1. №.: 07/191,836; Й1е6: 09.05.1988; риЬ1. ба!е 26.09.1989.

8. Ра!еп! \\'О 85/04806 И8А, 1п!. С1.⁷ А61К 31/715, 33/00, 33/08, 33/10. Айашб сотрокйюп/ВиеЫег ΤΌ.; ЬиЬег 1.К.; Спт \У.М.; аккщпее Когег 1п!. О\егкеак [И8]. - Арр1. №.: \УО1985и800652; й1еД: 19.04.1984; риЬ1. 6а1е 07.11.1985.

9. Рпекеп М.8., Ригкке11, К.А. апб Саи, К.И. (2006), А1итшит 1ох1сИу йо11о\утд IV ике ой ога1 те!йабопе ко1ийоп. С1ш. Тох1со1. (РЫ1а) 44, 307-314.

10. Ра!еп! И8 4140760 И8А, 1п!. С1.⁷ А61К 31/715; 33/08. РИагтасеиИса1 сотрокШопк йог ике ш 1йе кирргеккюп ой даЧпс гейихЖИЫпд1оп К; аккщпее КескИ! & Со1тап Ргобис!к ЫтИеб. - Арр1. №.: 05/783957; Й1еб: 01.04.1977; риЬ1. ба!е 20.02.1979.

Claims

Антирефлюксная антацидная фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов альгинат натрия, карбонат кальция и бикарбонат щелочного металла, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гидроксиапатит, магнийсодержащее соединение, выбранное из группы, включающей гидроксид магния, карбонат магния, оксид магния, и в качестве бикарбоната щелочного металла - бикарбонат калия, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: альгинат натрия: 26,9-53,0; карбонат кальция: 20,4-40,3; бикарбонат калия: 7,4-18,5; магнийсодержащее соединение: 3,1-23,5; гидроксиапатит: 2,0-14,2.