Pellets für die orale Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen
Detaillierte Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Pellets zur oralen Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen, damit formulierte pharmazeutische Darreichungsformen und die Verwendung dieser Darreichungsformen.
Pharmazeutische Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung haben folgende Vorteile: 1. Die Zahl der Verabreichungen kann reduziert werden. 2. Damit wird die Verlässlichkeit der Einnahme verbessert und die Wirksamkeit des Medikamentes gewährleistet. 3. Kontrollierte effektive Wirkstoffkonzentrationen können über längere Zeit aufrechterhalten werden, so dass unerwünschte Nebenwirkungen durch allzu hohe Konzentrationen vermieden und die erwünschten therapeutischen Effekte über lange Zeit erhalten werden können.
Manche pharmazeutischen Wirkstoffe werden nur im Magen und / oder in den obersten Abschnitten des Dünndarms absorbiert. Manche werden im Dünndarm rasch inaktiviert oder abgebaut. Manche verändern die Darmflora in unerwünschter Weise, wenn sie in untere Darmabschnitte gelangen.
Solche Wirkstoffe können dem Körper mit den üblichen pharmazeutischen Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoff-Freisetzung nur über kurze Zeit nach der Einnahme zugeführt werden. Je nach Füllungszustand des Magens kann mit einer Absorptionszeit von 30 Minuten (bei nüchternem Magen) oder bis zu 2-3 Stunden (mit einer schweren Mahlzeit verabreicht) gerechnet werden. Wirkstoffe mit einer inhärenten kurzen pharmakokinetischen Eliminationszeit müssen daher mehrmals täglich eingenommen werden.
Es ist deshalb ein altes Anliegen der Pharmazie, Darreichungsformen für solche Wirkstoffe mittels geeigneter Techniken im Magen länger festzuhalten als es der natürlichen Aufenthaltsdauer entspricht. Durch Darreichungsformen mit langer Verweildauer im Magen und kontrollierter langandauernder Freisetzung des Wirkstoffes könnten lange klinische Wirkungen erzielt werden.
In der Literatur wurden verschiedene Wege beschrieben, dieses Ziel zu erreichen:
An den Schleimhäuten klebende Polymerschichten, Kapseln mit Lipidfüllung geringer Dichte zur Erzielung eines Flotationseffektes und aufblasbare Ballons wurden als Darreichungsformen vorgeschlagen. Die Patentschrift DE 69009 755 T2 gibt einen guten Überblick über die in der Patentliteratur vorgeschlagenen Lösungen.
Keine dieser Formen hat bisher Eingang in die pharmazeutische Praxis gefunden.
Die Patentschrift US 3,901 ,232 beansprucht eine Kapsel, die nach Auflösung im Magen eine Einrichtung zur Freisetzung von Wirkstoff entlässt. Diese Einrichtung ist an einem Ballon fixiert, der eine Flüssigkeit enthält, die bei Körpertemperatur verdampft, zum Beispiel Diäthyläther, Methylformiat,
Neopentan etc. Das entstandene Treibgas füllt den Ballon, sodass er im Magen schwimmt und zusammen mit der Freisetzungs-Einrichtung durch seine Grosse im Magen festgehalten wird. Diese Darreichungsform ist wegen seiner ungeeigneten Treibgase, die teilweise sogar toxisch sind, nachteilhaft.
Die Patentschrift DE.35 27 852 A1 beansprucht fetthaltige pharmazeutische Präparate, die aufgrund ihrer geringen Dichte auf dem Mageninhalt schwimmen und den Wirkstoff dort freisetzen. Es ist bekannt, dass Fette im Magen die Entleerung verzögern und damit eine längere Absorptionszeit erzielbar ist. Die praktisch erzieibare Verlängerung ist aber auf 1 - ca. 5 Stunden begrenzt.
Die Patentschrift US 4,996,058 beansprucht eine Kapsel, die durch Quellmittel und CO2-Entwicklung zu einem gasgefüllten Sachet expandiert. Das beanspruchte Sachet ist aber sehr schwierig herzustellen und schwierig mit einem den Wirkstoff freisetzenden System zu kombinieren.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, Möglichkeiten für eine orale Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen zu schaffen, bei denen eine längere Zeit für die Freisetzung/Absorption der jeweiligen Wirkstoffe im Magen oder oberen Darmtrakt erreichbar und eine Herstellung mit an sich bekannten pharmazeutischen Technologien möglich ist.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst, eine pharmazeutische Darreichungsform ist mit dem Anspruch 17 definiert und Verwendungen in den Ansprüchen 25 und 26 bezeichnet.
Vorteilhafte Ausführungen und Weiterbildungen können mit den in den untergeordneten Ansprüchen genannten Merkmalen erreicht werden..
Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Darreichungsformen. Sie beruhen auf Pellets, die mit gängigen Methoden der pharmazeutischen Technologie hergestellt werden können und die sehr leicht mit ebenfalls bekannten Systemen zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen kombiniert werden können. Sie sind dadurch gekennzeichnet, dass eine Vielzahl von Pellets geschluckt werden, die im Magen unter der Einwirkung von Magensäure durch das gebildete Kohlendioxid expandieren und zu einem Agglomerat vernetzten, das durch seine Grosse und sein niedriges spezifisches Gewicht am Verlassen der Magens gehindert wird und erst später, nach dem Zerfall des Agglomerates, so zerkleinert wird, dass es aus dem Magen entleert werden kann.
Es ist allgemein bekannt, dass die Entleerung von Nahrungsstoffen aus dem Magen durch den Pylorus kontrolliert wird. Diese mit Muskeln versehene Öffnung zwischen Magen und Zwölffingerdarm wird nach Einnahme einer Mahlzeit soweit verschlossen, dass nur Flüssigkeit und Partikel von bis zu einigen mm Grosse durchgelassen werden. Erst nach der Verdauung der
Nahrung durch die Magensäfte und der Extraktion der freigesetzten Nährstoffe wird die Öffnung soweit vergrössert, dass auch Partikel bis zu etwa 3-4 cm Grosse durchgepresst werden können. Die Regulation des menschlichen
105 Verdauungssystems schaltet aktiv vom geschlossenen Zustand („fed mode") in den geöffneten Zustand („starving mode") um, wenn Rezeptoren im oberen Dünndarm keine Signalsubstanzen für die Verdauung und Extraktion im Magen mehr finden. Die Verdauung im Magen hört dann je nach Art und Menge der Nahrung nach 1-etwa 3 oder 4 Stunden auf und der Magen wird durch spezielle
110 Kontraktionswellen („housekeeper waves") entleert. Die vorliegende Erfindung macht von der Kenntnis dieser Vorgänge Gebrauch: Während der Mahlzeit wird eine Darreichungsform eingenommen, die sich in der Verdauungsphase unter dem Einfluss der Magensäure zu einem kompakten, mit CO2-Blasen gefüllten Gebilde ausdehnt, das nicht nur bei ιi5 geschlossenem Pylorus, sondern auch bei geöffnetem Pylorus den Magen nicht verlässt. Das dazu notwendige Volumen mit Dimensionen von deutlich mehr als 4 cm wird durch die Entstehung von CO2 aus dem in der Darreichungsform enthaltenen Carbonat und/oder Hydrogencarbonat erreicht. Erst nach der gewünschten Zeit reduziert sich das Volumen der Darreichungsform durch
120 Entweichen des CO2 oder und durch Abbau der vernetzten Polymere unter dem Einfluss von Säure und Enzymen im Magen.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Pellets für die orale Applikation von pharmazeutischen Wirkstoffen, enthalten 10 bis 95 Masse-%
125 einer durch Säure Kohlendioxid freisetzenden Verbindung, 5 bis 90 Masse-% mindestens eines quellbaren in diesem Zustand ein zähes Gel bildenden Polymers sowie ein das Polymer unter dem Einfluss einer Säure vernetzendes Systems, das nicht oder nur schwer in Wasser löslich ist. Kohlensäurefreisetzende Verbindung, quellbares Polymer und vernetzendes
130 System sind die obligatorischen Komponenten der erfindungsgemässen Pellets.
Das unter dem Einfluss von Säure entwickelte Kohlendioxid hat ein Volumen, das für die notwendige Grosse für die Retention im Magen notwendig ist. Die Kohlensäure freisetzenden Verbindungen sind in erster Linie Carbonate 135 und Hydrogenkarbonate der physiologisch vorkommenden Kationen, wie
Natriu , Kalium, Magnesium und Calcium. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat sind besonders geeignet und daher bevorzugt.
140 Die Kohlendioxid freisetzenden Verbindungen können in der Matrix des gelbildenden Polymers verteilt sein. Sie können homogen als Pulver verteilt oder diskrete als Mikrogranulate eingebettet sein. Beim Kontakt mit Säure bildet sich abhängig von der Verteilungsart ein mehr oder weniger feiner Schaum. Die Verbindungen können aber auch für sich allein oder mit einem Teil der
145 gelbildenden Polymere und ggf. weiteren Komponenten granuliert oder kompaktiert als Kern des Pellets verwendet und mit mindestens einem der gelbildenden Polymere umhüllt werden. Beim Kontakt mit Säure bildet sich eine Blase. Sowohl die gequollenen Schaumpartikel als auch die Blasen verkleben und die Gesamtmasse verfestigt sich durch die Vernetzung zum Gebilde mit der
150 gewünschten Dimension. Als Kern eines Pellets kann auch ein strukturiertes, komplex aufgebautes Pellet verwendet werden, das mindestens zwei diskrete, unterscheidbare Bereiche aufweisen kann, aber auch aus mehreren, vorwiegend konzentrischen Schichten besteht, von denen einzelne besondere Funktionen wie
155 beispielsweise die Steuerung der Wirkstofffreigabe oder die Diffusionskontrolle von Kohlendioxid zwecks zeitlich definierter Volumenreduktion übernehmen.
Die gelbildenden Polymere können verschiedene chemische Strukturen aufweisen. Neben natürlichen Kohlehydraten oder Proteinen und deren 160 Derivaten können auch synthetische Polymere eingesetzt werden. Bei den natürlichen Kohlehydraten sind zum Beispiel Alginate oder Pektine besonders geeignet. Als Derivate von Kohlehydraten sind beispielsweise hydrophile, partiell verätherte Cellulosen , zum Beispiel Alkylcellulosen mit mittlerem 165 Substitutionsgrad zwischen 1 und 3 und mittlerem Polymerisationsgrad von 100 - 5000 verwendbar. Solche Alkylcellulosen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Hydroxipropyl- oder Carboximethylcellulosen sowie gemischt verätherte Cellulosen. Andere Derivate von Kohlehydraten sind alkylierte Stärken, Amylopektine oder
170 Amylosen, wie beispielsweise Carboximethylstärke und Carboximethylamylopektin. Geeignete synthetische Polymere sind Vinylpolymere zum Beispiel Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone und ihre Copolymere und Derivate. Besonders geeignet sind Polyvinylalkohole mit Hydrolysegraden von 80 - 100 %
175 oder Mischungen mehrerer Polyvinylalkohole von denen einer einen Hydrolysegrad von mindestens 88 % aufweist. Besonders geeignete Typen von Polyvinylalkohol mit hohem Hydrolysegrad sind beispielsweise die MOWIOLE der Serie 98, zum Beispiel MOWIOL 4-98, 10-98, 20-98, 28-99, 56-98 and 66- 100. Diese Materialien sind bei Temperaturen unterhalb 45°C nicht
180 wasserlöslich. Sie können daher bei höheren Temperaturen auf die Pellets aufgebracht oder in die Pelletmischungen bei der Extrusion eingearbeitet werden, geben aber dem eingenommenen Pellet beim Aufquellen im Magen genügend Festigkeit.
185 Ebenfalls geeignete synthetische Polymere sind Acryl- und Methacrylpolymere, beispielsweise Copolymere von Acrylsäure wie sie unter dem Markennamen CARBOPOL im Handel sind.
Die zur in-situ Vernetzung geeigneten Systeme sind beispielsweise: 190 • zweiwertige Kationen in Kombination mit carboxylgruppenhaltigen Polymeren, wie beispielsweise Ca- oder Mg-Salze und Alginate, Carboxymethylcellulosen oder Acrylsäurecopolymere. • Selbstvernetzende Systeme, wie beispielsweise Polyvinylalkohole hoher Hydrolysegrade mit geeigneten Weichmachern wie Glycerin oder Glykolen
195 • Ionisch vernetzende Gemische aus Polymeren mit anionischen Gruppen und bi- oder mehrfunktionelle Kationen wie beispielsweise Aminen. • Enzymatisch vernetzende Systeme beispielsweise aus Proteinen und proteolytischen Enzymen
200 Ausser diesen obligatorischen Komponenten können weitere Komponenten eingearbeitet werden, beispielsweise: • - zusätzliche Quellstoffe zur Festigung der entstehenden Netzwerke. Als solche kommen beispielsweise natürliche Hydrokolloide wie Guar oder
Pektine, aber auch semi-synthetische Derivate von Naturstoffen wie zum 205 Beispiel Stärkederivate, Crosscarmelose oder mit Na-acrylat gepfropfte Stärke. • Weichmacher für die Polymere zur Erzielung geeigneter mechanischer Eigenschaften der Polymergele oder auch zur gezielten Steuerung der Freisetzung von Wirkstoffen, wie beispielsweise Glycerin, 210 Polyäthylenglycol / Fettsäureester, wie zum Beispiel Polyäthylenglycol 400-stearat or Polyäthylenglycol 2000-stearat, Triäthyl-citrate, Diäthyl- sebacat, etc. Sie können in 0.01 - 60 Gewichts-% der Gesamtformulierung ausmachen.
215 Die erfindungsgemässen Pellets können pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, beispielsweise als Kerne und umhüllt mit Membranmaterialien, welche die Freisetzung kontrollieren aber auch als Teil einer Matrixformulierung mit den oben beschriebenen obligatorischen Komponenten.
220 Die Pellets können durch die gängigen pharmazeutischen Technologien hergestellt werden: Extrusion und Rundung, Aufbau aus den Komponenten auf Granuliertellern oder Aufbau auf Kernen in der Wirbelschicht oder schichtweiser Aufbau in komplexen Granulatoren wie sie beispielsweise in den Patentschriften DE 197 24 055 A1 oder DE 197 50 042 A1 beschrieben sind.
225 Kombination einzelner dieser Techniken sind ebenfalls möglich. So kann beispielsweise die kohlendioxidfreisetzende Verbindung mit geeigneten Hilfsstoffen extrudiert und die entstandenen Pellets können anschliessend in einer Wirbelschichtanlage mit Polymer beschichtet werden. Es können aber beispielsweise auch Pellets aus Wirkstoff mit geeigneter Membran für eine
230 kontrollierte Freisetzung umhüllt und anschliessend im Granulator mit einer Schicht aus kohlensäurefreisetzender Verbindung überzogen und schliesslich mit Polymer beschichtet werden.
Die Pellets können je nach der verwendeten Herstellmethodik in den typischen 235 Krongrössen hergestellt werden. Mikropellets von 50 - 300 μm können ebenso erzielt werden wir Pellets von 1- 5 mm. Micropellets können zur Erzielung des
gewünschten Effektes vorzugsweise zu Pellets von 1-3 mm Grosse agglomeriert werden.
240 Von der Zusammensetzung her ähnliche Pellets werden als Beispiele einer allgemeineren Erfindung in der Patentschrift US 5,007,790 offengelegt. Die Zusammensetzung funktioniert dort aber nicht als Darreichungsform für eine verlängerte Magenverweildauer. Sie kommt vielmehr zustande, weil Calciumcarbonat als Antacidum, d.h. als pharmazeutischer Wirkstoff in einer
245 auf übliche verzögerte Freisetzung ausgerichteten Formulierung eingesetzt wird. Die in der Patentschrift beschriebene Formulierung wirkt aus zwei Gründen nicht in der in unserer Anmeldung beschriebenen Weise: 1. Die verwendeten Pellets enthalten bereits vernetzte Polymere in Form von Mikropartikeln von 200 - 300 μm, die nach der Einnahme sofort eine
250 Suspension bilden und daher nicht wie hier erwünscht zu einem Gebilde agglomerieren, das den Pylorus nicht passieren kann. 2. Das vermutlich auch in den Mikropartikeln entstehende Kohlendioxid diffundiert infolge der geringen Dimensionen der Partikel sehr rasch weg und führt daher nicht zur erwünschten Volumenvergrösserung.
255 Die erfindungsgemässen Pellets können selbst als orale Darreichungsform verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind aber auch Darreichungsformen, welche die erfindungsgemässen Pellets enthalten. Wirkstofffreie oder wirkstoffhaltige Pellets können in Matrixformulierungen
260 verarbeitet und zum Beispiel als Tabletten verpresst oder in die bekannten harten oder weichen Kapseln abgefüllt werden. Die Matrixformulierungen und die Kapselfüllungen können sowohl pharmakologisch aktive als auch inaktive Komponenten beinhalten. Pharmazeutische Wirkstoffe können als Pulver oder ihrerseits als strukturierte Pellets in die Matrixformulierungen oder in die
265 Kapselfüllungen eingearbeitet werden. Bei Wirkstoff pulvern wird die Freisetzung durch ihre Löslichkeit zusammen mit den Eigenschaften der Matrix kontrolliert; diese Vorgehensweise ist besonders für schwerlösliche Wirkstoffe zu empfehlen. Durch die Zumischung strukturierter Pellets können Freisetzungsprofile beliebiger Art erzielt werden. Die einfache Kombinierbarkeit
270 der erfindungsgemässen Pellets mit beliebig strukturierten Pellets erlaubt auch
die Verwendung von Wirkstoffkombinationen mit beliebigen Freisetzungsprofilen. Die solchermassen erzielte Trennung von Magenretention und von Wirkstofffreisetzung erlaubt den rationalen Design der Darreichungsformen.
275 Als pharmazeutische Wirkstoffe für die erfindungsgemässen Darreichungsformen kommen alle bekannten therapeutischen Klassen in Frage. Besonders zweckmässig sind die beschriebenen Darreichungsformen aber für Wirkstoffe, die 280 • kurz wirksam sind, und • nur im Magen und / oder im oberen Dünndarm absorbiert werden oder • im Darm rasch abgebaut werden Zu diesen Wirksubstanzen gehören nebst bekannten niedermolekularen Substanzen wie beispielsweise Cyclosporin, Baclofen, Digoxin, Doxifluridin, 285 Paclitaxel, , Eisensalze oder Ketoconazol alle Peptide; Proteine einschliesslich der Enzyme wie beispielweise beschrieben in US 5,998,189 für Lipasen; Nukleinsäuren einschliesslich der Gene wie beispielsweise beschrieben in US 5,998,384 für ein Gen zur Behandlung von Tumoren. Ebenfalls besonders angezeigt sind die beschriebenen Darreichungsformen 290 auch für Wirkstoffe, die • die Darmflora in unerwünschter Weise verändern. Dazu gehören sehr viele Antibiotika, wie sie zum Beispiel in der US Anmeldung 20010018070 aufgezählt sind.
295 Ausserdem beansprucht werden Darreichungsformen, die dadurch noch länger im Magen festgehalten werden, dass ihnen ein Signalstoff beigemischt ist, der langsam freigesetzt wird und dadurch den Rezeptoren im Darm einen Magen im gefüllten Zustand vortäuscht. Einer der bekannten Signalstoffe dafür ist 300 Myristinsäure.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemässen Pellets und Darreichungsformen für die orale Therapie.
305 Beispiel 1
800 g granuliertes Calciumcarbonat (mittlere Korngrösse 100 μm) werden im Schnellmischer mit 50 g feinpulverigem Na-Alginat gemischt und mit ca. 300 ml Wasser zu einem Teig gerührt. Der Teig wird in den Kneter eines Extruders 310 transferiert, dort 15 min. geknetet und anschliessend durch ein 1.5 mm Sieb gepresst. Das Extrudat wird auf dem Granulierteller gerundet und anschliessend bei 80 °C in der Wirbelschicht getrocknet.
Beispiel 2
315 800 g feinpulveriges Calciumcarbonat wird im Schnellmischer mit 20 g Polyvinylpyrrolidon K10 gemischt und anschliessend mit Wasser versetzt bis eine extrusionsfähige Mischung entsteht. Die Mischung wird durch ein Sieb von 1.0 mm extrudiert und auf dem Granulierteller gerundet. Das Granulat wird in 320 ein Wirbelschichtgerät transferiert und bei 80 °C 1 h getrocknet. Anschliessend wird mit einer Lösung von 50 g Na-Alginat in 4 I Wasser durch die Bottom- Spray-Düse beschichtet. Sprührate: 20 ml / min., Temp. 60 °C, Dauer 6 h. Anschliessend 1 h getrocknet bei 80°C.
325 Beispiel 3
800 g feinpulveriges Calciumcarbonat wird im Schnellmischer mit 100 g Wasser befeuchtet. In einer Granulieranlage wird die Vormischung durch Eintrag von Wasser und wenig Calciumcarbonat zu Pellets mit 1.5 mm Grosse geformt. 330 Anschliessend wird 1 h getrocknet bei 80°C. Die so hergestellten Pellets werden als Kerne für die folgenden Beispiele eingesetzt.
Beispiel 4
335 400 g Kerne aus Beispiel 3 werden in einer Granulieranlage durch Zugabe von 200 g feingepulvertem Na-Alginat und gleichzeitiges Einsprühen von 200 g Wasser mit einer Schicht von Alginat umhüllt. Anschliessend wird 1 h bei 80°C getrocknet.
340 Beispiel 5
400 g Kerne aus Beispiel 3 werden in einer Granulieranlage bei 90°C durch Zugabe von 100 g feingepulvertem Mowiol 10-98 und gleichzeitiges Einsprühen von 200 g heissem Wasser (90°C) mit einer Schicht von Polyvinylalkohol 345 umhüllt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird durch Zugabe von 200 g feingepulvertem Na-Alginat und gleichzeitiges Einsprühen von 200 g Wasser eine zweite Schicht aufgebracht. Anschliessend wird 1 h bei 80°C getrocknet.
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