DE60016920T2

DE60016920T2 - Arzneistoffverabreichungsystem zur verzögerten, völlstandigen wirkstoffabgabe im verdauungstrakt

Info

Publication number: DE60016920T2
Application number: DE60016920T
Authority: DE
Inventors: Adel Penhasi; Moshe Flashner; Itzhak E. Lerner
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 1999-06-04
Filing date: 2000-06-02
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2020-06-03
Also published as: EP1189601B1; WO2000074655A3; US20020110593A1; US6632451B2; AU5458200A; AU780141B2; WO2000074655A2; IL146708A; CA2375714C; DE60016920D1; ATE285228T1; IL146708A0; CA2375714A1; EP1189601A2; WO2000074655A9

Description

Die Erfindung liegt auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe. Speziell ist die Erfindung auf ein Wirkstoffabgabesystem gerichtet, das enteral verabreichte Arzneimittel in einer Zwei-Puls-Weise zur Verfügung stellt.
Hintergrund der Erfindung
Die Fähigkeit, einen Wirkstoff in einer Weise abzugeben, die den Wirkstoff zur Absorption in einem spezifischen Bereich des Magen-Darm-Traktes bestimmt, ist aus vielen Gründen wünschenswert. Solch ein Abgabesystem würde dem Arzt erlauben, Krankheiten des Magen-Darm-Trakts lokal zu behandeln. Eine lokale Behandlung von Krankheiten des Magen-Darm-Trakts würde systemische Nebeneffekte von Wirkstoffen oder eine unangenehme und schmerzhafte direkte Abgabe von Wirkstoffen vermeiden. Zusätzlich könnte ein solches Abgabesystem potentiell die Effizienz eines Wirkstoffs erhöhen, und dadurch eine Reduktion der minimalen effektiven Dosis des Wirkstoffs erlauben. Ein Abgabesystem, das einen Wirkstoff auf eine spezifische Region des Magen-Darm-Traktes richten könnte, würde somit nützlich für die Behandlung einer großen Vielfalt von Krankheiten und Zuständen sein.
Die WO 97/25979 beschreibt eine Wirkstoff-Abgabevorrichtung zur zielgerichteten Abgabe an verschiedene Teile des Magen-Darm-Trakts. Ein Kern, der einen Wirkstoff enthält, ist mit einem hydrophoben Polymer beschichtet, das hydrophile, nicht wasserlösliche Partikel darin eingebettet enthält. Diese Partikel dienen als Kanäle für in den Kern eindringendes wässriges Medium und für die Freisetzung von Wirkstoffen durch Diffusion durch diese Kanäle. Dieses Abgabesystem kann verschiedene Teile des Magen-Darm-Traktes anzielen und seine Wirkstoffbeladung langsam abgeben.
Das US-Patent Nr. 5,525,634 beschreibt eine Abgabevorrichtung, die einen Wirkstoff in Kombination mit einer Matrix enthält. Die Matrix enthält ein Saccharid-enthaltendes Polymer. Die Matrix-Wirkstoff-Kombination kann beschichtet oder unbeschichtet sein. Das Polymer ist gegenüber chemischem und enzymatischem Abbau im Magen resistent und empfänglich gegenüber enzymatischem Abbau im Dickdarm durch Darmbakterien.
Die EP 485 840 (Röhm GmbH) offenbart eine gastrointestinale Abgabevorrichtung, die als Beschichtung eine Mischung von einem Polysaccharid und Eudragit^®TM enthält. Jedoch erlaubt diese Formulierung keine Kontrolle der Geschwindigkeit des Flüssigkeitseintritts in die Formulierung. Daher kann keine Steuerung des Ortes der Wirkstofffreisetzung erzielt werden. Weiterhin ist das Polysaccharid nicht in partikulärer Form zur Verfügung gestellt.
Das US-Patent Nr. 4,627,850 (Deters et al.) offenbart eine osmotische Kapsel für die kontrollierte Freisetzungsrate eines Wirkstoffs, umfassend äußeren und innere Wände, die jeweils aus einem unterschiedlichen Polymermaterial ausgebildet sind, und die innere Wand einen Raum, der den Wirkstoff enthält ausbildet, mit einem Durchgang durch die Wände, der die Außenseite der äußeren Wand mit der Innenseite der inneren Wand verbindet.
Das US-Patent Nr. 4,904,474 (Theuwes et al.) offenbart eine Wirkstoffabgabevorrichtung für den Kolon umfassend Mittel zur Verzögerung der Wirkstoff-Abgabe im Dünndarm und Mittel zur Abgabe des Wirkstoffs in den Kolon. Diese Vorrichtung umfasst osmotische Mittel, um das aktive pharmazeutische Mittel aus dem Kompartiment, in dem es enthalten ist, durch einen in dem Kompartiment zur Verfügung gestellten Ausgang in den Kolon zwingt. Die Mittel zur Verzögerung der Abgabe in den Magen oder in den Dünndarm sind pH-resistente Beschichtungen. Die Verzögerung in der Wirkstoffabgabe ist zeitabhängig.
Das US-Patent Nr. 5,593,697 beschreibt ein pharmazeutisches Implantat enthaltend ein biologisch aktives Material, einen Arzneistoffträger umfassend wenigstens ein wasserlösliches Material und wenigstens ein wasserunlösliches Material, und eine Polymerfilmbeschichtung, die geeignet ist zu einer vorbestimmten Zeitspanne nach der Implantation zu zerreißen.
Das US-Patent Nr. 4,252,786 beschreibt eine Tablette für die gesteuerte Freisetzung für die Verabreichung von medizinischen Mitteln über eine längere Zeitspanne.
Die US-Patente Nr. 5,260,069 und Nr. 5,472,708 beschreiben eine Dosierungsform zur Abgabe von Wirkstoffen, und insbesondere von Wirkstoffen, die nicht durch Diffusion durch eine poröse Beschichtung freigesetzt werden können, wie wasserunlösliche Wirkstoffe.
Das US-Patent Nr. 4,897,270 beschreibt eine pharmazeutische Tablette umfassend einen Tablettenkern und einen Filmüberzug, um den Geschmack des Kerns zu maskieren. Der Kern löst sich sofort nach dem Bruch der Filmbeschichtung auf.
Das US-Patent Nr. 5,204,121 beschreibt ein Arzneimittelabgabesystem in Pelletform, wobei die Pellets aus einem Kern, der die aktive Komponente enthält, bestehen. Der Kern ist umgeben von einer Polymer-enthaltenden Hülle und einer unverdaulichen Lackschicht, die wasserdurchlässig ist. Die äußere Lackschicht löst sich nicht auf, soll aber Wasser zu der Hüllschicht leiten, die die Migration steuert, die dann die Flüssigkeit in Kontakt mit dem das Arzneimittel enthaltenden Kern bringt.
US-Patent Nr. 4,891,223 beschreibt Zusammensetzungen für eine fortwährende Abgabe eines Arzneimittels, umfassend einen Wirkstoff-enthaltenden Kern, eine erste Beschichtung enthaltend ein Polymer, das nach Eindringen des umgebenden Mediums quellbar ist, und eine zweite Beschichtung, die die erste Beschichtung umhüllt, umfassend ein Polymer, das wasserlöslich ist und eine semi-permeable Barriere ausbildet. Die äußere Beschichtung soll eine Diffusion der Medien in die erste Beschichtung und dann eine Diffusion des gelösten Wirkstoffs in die umgebenden Medien zulassen. Die zweite Beschichtung muss die notwendige Dehnbarkeit aufweisen, um das Zerreißen einer zweiten Beschichtung aufgrund des Quellens der ersten Beschichtung bis zu einer bestimmten Zeit im Abgabemuster zu verhindern.
Das US-Patent Nr. 4,327,725 beschreibt eine Variation einer osmotischen Grundvorrichtung zur Wirkstoffabgabe. Die Struktur der Vorrichtung ist ein aktives Mittel, das in einer Hydrogelschicht, die in einer semi-permeablen Membran eingeschlossen ist, eingeschlossen ist. Die semi-permeable Membran erlaubt eine Diffusion der externen Flüssigkeit, aber keine Diffusion der Lösung des aktiven Mittels in die umliegende Umgebung. Das Hydrogel quellt mit einer Absorption von externer Flüssigkeit und übt Druck auf die Lösung des aktiven Mittels in der externen Flüssigkeit aus. Die Lösung des aktiven Mittels in der externen Flüssigkeit wird dann in die umgebenden Medien durch einen einzelnen speziell konstruierten Durchgang durch die Hydrogelschicht und die Membran abgegeben.
Einige pulsatile Abgabesysteme sind im Stand der Technik bekannt. Das US-Patent 5,162,117 beschreibt eine Zwei-Puls-Tablette aus Flutamid für die Behandlung von Prostatakrebs. Der erste Puls ist in einer Schicht mit sofortiger Freisetzung enthalten, während der zweite Puls aus einem Kern, der eine feste Dispersion des Flutamids in einem Träger enthält, erhalten wird. Die Pulse sind durch eine Filmschicht einer enteralen Beschichtung von 4–15 Gew.-% des Kerns getrennt. Die enterale Beschichtung löst sich nach der Abgabe des ersten Pulses des Wirkstoffs langsam auf, wodurch die Abgabe des zweiten Pulses erlaubt wird. Enterale Beschichtungen als verzögernde Schichten leiden an dem Nachteil des Mangels an Parametern, um die präzise Zeitsteuerung der Abgabe des zweiten Pulses zu kontrollieren und sind darauf beschränkt, den zweiten Puls an den Dünndarm abzugeben. Das leicht saure Milieu des menschlichen Kolons kann verursachen, dass die enterale Beschichtung nach Eintritt in den Kolon aufhört sich aufzulösen und kann dazu führen, dass die zweite Dosis nicht abgegeben wird, wenn die Verzögerungszeit zwischen den Pulsen länger ist, als die Zeit des Durchgangs durch den Dünndarm. Dieser Nachteil würde vergrößert, wenn die erste Dosis auf eine Abgabe in den Dünndarm und nicht in den Magen beschränkt wäre, in welchem Fall die Verzögerung zu dem zweiten Puls zu ungefähr drei bis vier Stunden beschränkt wäre.
Das US-Patent 5,260,069 beschreibt eine Kapsel, die eine Mehrzahl von Pellets mit variierenden Verzögerungszeiten der Wirkstoffabgabe enthält. Durch Mischen von Pellets mit verschiedenen Verzögerungszeiten, kann man eine pulsatile Abgabe des Wirkstoffs erhalten. Die Verzögerungszeit der Wirkstoffabgabe der Pellets wird dadurch gesteuert, dass die Pellets ein quellendes Mittel und den Wirkstoff enthalten, und von einer Membran umgeben sind, die einen wasserunlöslichen Film und einen wasserlöslichen Film enthält. Die wasserlösliche Komponente des Films löst sich langsam auf und schwächt dadurch die Membran. Wassereintritt in die Pellets verursacht, dass diese quellen und die geschwächte Membran zerbrechen. Das US-Patent 5,260,068 beschreibt eine Einfachdosisform, die einen Bestand von Pellets oder Partikeln enthält, verschiedene Verzögerungszeiten der Wirkstoffabgabe aufweisen. Der Wirkstoff ist in dem Pellet zusammen mit einem osmotischen Mittel enthalten. Die Pellets sind mit einem wasserdurchlässigen, wasserunlöslichen Film beschichtet, der eine Wasserdiffusion in das Pellet zulässt. Das osmotische Mittel löst sich im Wasser und verursacht, dass das Pellet quellt und schließlich aufbricht, um den Wirkstoff freizusetzen. Unterschiede in der Wasserpermeabilität der Filmbeschichtung erlauben die Unterschiede in der Verzögerungszeit.
Diese Systeme leiden an dem Nachteil, dass sie nicht fähig sind, den Wassereintritt in das System zu kontrollieren und keinen variablen Parameter aufweisen, der eine solche Steuerung zur Verfügung stellen könnte. Diese System leiden an einem weiteren Nachteil, insofern dass sich die Pellets naturgemäß verteilen, wenn sie durch den Magen-Darm-Trakt wandern. Dies macht die Abgabe der Dosis weniger ortsspezifisch und daher weniger wirksam.
Die WO 98/51287 beschreibt ein pulsatiles System basierend auf multiplen Partikeln in einer Dosierungsform. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Partikeln ist durch Kombinationen von Schichten mit gesteuerter Freisetzung, quellenden Schichten und Beschichtungsschichten gesteuert. Die Schicht mit gesteuerter Freisetzung ist ein leicht quervernetztes Poly(acrylsäure)polymer mit hohem Molekulargewicht vermischt mit einem wasserlöslichen Polymer. Auch dieses System leidet an dem Nachteil, dass es nicht viele Parameter aufweist, um den Grad des Wassereintritts in die Pellets genau festzulegen. Das System leidet an einem weiteren Nachteil der naturgemäßen Verteilung der Pellets, wenn sie durch den Magen-Darm-Trakt wandern, was die Abgabe der Dosis weniger ortsspezifisch und daher weniger wirksam macht.
Lippold, B. C. und Moekel, J. E. (Acta Pharm. Technol. 36(2):97–98 (1990)) beschreiben ein Zwei-Puls-Tablettensystem bestehend aus einem Dreifachlaminat aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) hergestellt durch sukzessive direkte Kompression. Der Wirkstoff war in dem inneren Kern und der äußeren Schicht enthalten, mit einer wirkstofffreien Schicht, die die beiden Wirkstoff-enthaltenden Schichten trennt. Die Dicke der wirkstofffreien Schicht kontrollierte die Zeit zwischen den Dosen innerhalb eines Bereichs von 2,5 bis 6,5 Stunden. Dieses System basiert auf der Erosion der Zwischenschicht und bietet weniger Kontrolle über die Zeit der Wirkstoffabgabe als andere Systeme. Weiterhin ist die erreichbare Verzögerungszeit begrenzt.
Ishino R. et.al. (Chem. Pharm. Bull. 40(11):3036–3041 (1992)) beschreiben eine Einzel-Puls-Tablette basierend auf dem Trockenpressen einer teilweise wasserdurchlässigen Schicht auf einen quellbaren Kern, der den Wirkstoff enthält. Die äußere Hülle bestand aus hydrierten Rizinusöl und Polyethylenglycol 6000 und konnte die Verzögerungszeit durch die Dicke oder die relative Zusammensetzung der gepressten äußeren Schicht steuern.
Conte, U. et. al., (Eur. J. Pharm. Biopharm., 38(6):209–212 (1992)) beschreiben eine Zwei-Puls-Tablette für Ibuprofen, die aus drei Schichten besteht. Der innere Kern, der den Wirkstoff enthält, ist überdeckt mit einer gelierten Grenzschicht aus Hydroxypropylmethylcellulose, die frei von Wirkstoffen ist. Die äußere Schicht enthält einen Wirkstoff. Verschiedene Molekulargewichte und/oder Viskositäten des HPMC steuern das Maß des Eindringens von Wasser durch die gelierte Schicht und das Maß der Erosion der gelierten Schicht und steuern dadurch die Verzögerungszeit zwischen den Pulsen. Dieses System basiert auf der Erosion der Zwischenschicht oder das Eindringen des Wassers durch die Gelschicht und bietet weniger Steuerung über Zeit und Wirkstoffabgabe als andere Systeme. Darüber hinaus ist die erreichbare Verzögerungszeit begrenzt.
Otsuka, M. und Matsuda, Y. (Pharm. Res. 11(3):351–354 (1994)) beschreiben eine Pulstablette basierend auf einem trockenen Mantel. Der erste Puls wird durch eine trockenbeschichtete äußere Schicht, die auf einen sich zersetzende Wachs-Matrix-Kern gepresst ist, abgegeben. Der Kern gibt den zweiten Puls ab. Dieses System bietet nicht viele Parameter für die Steuerung der Verzögerungszeit zwischen den Pulsen.
Munday, D. L. (S.T.P. Pharma Sci. 6(3):182–7 (1996)) beschreiben eine Matrix-Tablette, die zu einem bimodalen Freisetzungsmuster fähig ist. Tablettenkerne enthaltend Theophyllin sind in eine Matrix enthaltend HPMC, Lactose und Theophyllin gepresst. Die Freisetzungsrate jeder Komponente kann gesteuert werden und ein bimodales Freisetzungsmuster kann erzielt werden. Es wird dort keine Lehre über das Separieren von Pulsen der Wirkstoffabgabe durch einen gesteuerten Umfang der Verzögerungszeit offenbart.
Die WO 99/18938 beschreibt eine Abgabesystem zur unmittelbaren Freisetzung eines Arzneimittels im Magen-Darm-Trakt. Dieses System besteht aus einem Wirkstoffenthaltenden Kern, der umgeben ist von einem hydrophoben Polymermaterial, in welches hydrophile partikulare Feststoffe eingebettet sind. Nach Einwirkung der gastrointestinalen Umgebung quellen die unlöslichen hydrophilen Partikel. Als Ergebnis dieses Quellens bilden sich Kanäle, die als Leitung für den gesteuerten Eintritt von Flüssigkeit in den Kern dienen.
Der Kern quellt dann oder übt auf andere Weise Druck auf den Mantel aus. Zu einer vorbestimmten Zeit birst der Mantel und der Wirkstoff wird aus dem Kern freigesetzt.
Die EP 0 306 699 offenbart eine pharmazeutische Formulierung umfassend einen schnellfreisetzenden Kern, einen Mantel, der keine aktive Verbindung enthält und umfassend ein hydrophiles gelbildendes Polymer und optional eine weitere schnell-freisetzende Beschichtung.
Folglich besteht ein Bedürfnis nach einem Wirkstofffreisetzungssystem, das mehr als einen Puls eines Wirkstoffs bereitstellt, das eine strikte Steuerung der Verzögerungszeit zwischen Pulsen des Wirkstoffs erlauben würde, innerhalb weiter Bereiche von Verzögerungszeiten steuerbar ist und dadurch die zeitliche und räumliche Trennung von Dosen desselben Wirkstoffs oder von zwei verschiedenen Wirkstoffen erlaubt, wo immer hohe Konzentrationen eines Wirkstoffs für eine relativ kurze Zeitspanne gewünscht sind. Ein solches System könnte die Befolgung von Einnahmezeiten durch die Patienten verbessern oder Möglichkeiten von ansonsten nicht erreichbaren Behandlungen ermöglichen.
Zusammenfassung der Erfindung
In Anbetracht der Nachteile der derzeitigen Verfahren zur Abgabe wirksamer Wirkstoffspiegel von verschiedenen Wirkstoffen an spezifische Bereiche des Magen-Darm-Trakts, und sich bewusst, dass ein Bedarf für Wirkstoff-Abgabesysteme, die eine Befolgung durch die Patienten vereinfachen, besteht, haben die Erfinder alternative Mechanismen zur Verabreichung von gewünschten Mitteln an den Magen-Darm-Trakt untersucht. Diese Anstrengungen haben in der Charakterisierung eines einzigartigen Doppel-Puls-Wirkstoffabgabesystems gegipfelt, das nicht nur fähig ist, eines oder mehrere gewünschte Mittel in einer gewünschten zeitlichen und räumlichen Weise an spezifische Bereiche des Magen-Darm-Trakts zur Verfügung zu stellen, sondern auch in der Lage ist, hochkonzentrierte Pulse solcher Mittel abzugeben.
Somit ist die Erfindung auf ein Doppel-Puls-Abgabesystem oder -vorrichtung für die gezielte Abgabe an eine oder mehrere spezifische Stellen im Magen-Darm-Trakt oder Verdauungstrakt gemäß den Ansprüchen gerichtet. Die Doppel-Puls-Abgabevorrichtung enthält ein Kernmaterial, das durch einen inneren oder internen Mantel eingekapselt ist, der wiederum durch einen äußeren oder externen Mantel eingekapselt ist. Ein dritter Mantel, wie ein enteraler oder magensaftresistenter Mantel oder ein Mantel um den Geschmack zu maskieren oder das Schlucken zu erleichtern, ist optional vorhanden. Die gewünschten Mittel sind in den äußeren oder externen Mantel und den Kern inkorporiert. Das Mittel in dem äußeren oder externen Mantel wird schlagartig in einem Burst (d.h. sofort) oder in einer fortwährenden Freisetzungsweise freigesetzt, wie es gewünscht ist. Die Freisetzung des Mittels aus dem äußeren Mantel aktiviert eine Serie von Schritten, die in einem Bersten des Kerns und als Ergebnis einer Freisetzung des darin enthaltenen Mittels resultieren. Die Freisetzung des gewünschten Mittels aus dem äußeren Mantel und die Freisetzung des gewünschten Mittels aus dem Kern kann wie gewünscht eingestellt werden, um eine vorbestimmte zeitliche und räumliche Freisetzung des Mittels in den Magen-Darm- oder Gastrointestinal-Trakt des Patienten zu erzielen.
Die Erfindung kann als Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der selbige benötigt, durch Verabreichen des Doppel-Puls-Abgabesystems oder -vorrichtung wie oben ausgeführt an den Patienten genutzt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung eines Doppel-Puls-Abgabesystems gemäß der Erfindung ist ebenfalls nachstehend ausführlich beschrieben.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 229-76/A (10 % CPV), beschichtet mit Ethylcellulose/CaP (Verhältnis 1:1).
2 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 229-99/A (5 % CPV), beschichtet mit Ethylcellulose/CaP (Verhältnis 1:1).
3 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 229-93/B (Härte 11–13), beschichtet mit Ethylcellulose/CaP (Verhältnis 1:1).
4 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 229-93/A (Härte 5–6), beschichtet mit Ethylcellulose/CaP (Verhältnis 1:1).
5 Natriumsalicylat-Freisetzung aus Tabletten 229–113, beschichtet mit Ethylcellulose/CaP (Verhältnis 1:1).
6 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 263-129 (granuliertes CaP + CPV + EC, granuliertes Diclofenac + CPV + EC; 50 % Emcocel^®; D = 7 mm), beschichtet mit Ethocel 20/CaP (Verhältnis 1:1).
7 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 263-123 (granuliertes CaP + CPV + EC, granuliertes Diclofenac + CPV + EC; 50 % Emcocel^®; D = 7 mm), beschichtet mit Ethocel 20/CaP (40 % CaP).
8 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 263-123 (granuliertes CaP + CPV + EC, granuliertes Diclofenac + CPV + EC; 50 % Emcocel^®; D = 7 mm), beschichtet mit Ethocel 20/CaP (45 % CaP).
9 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 263-123 (granuliertes CaP + CPV + EC, granuliertes Diclofenac + CPV + EC; 50 % Emcocel^®; D = 7 mm), beschichtet mit Ethocel 20/CaP (55 % CaP).
10 Diclofenac-Freisetzung aus Tabletten 229-76/A, beschichtet mit Ethylcellulose/CaP (Verhältnis 3:7)
11 Pyridostigminbromid-Freisetzung aus Tabletten 350-80 (10 mg Wirkstoff/Tablette), beschichtet mit Ethlycellulose/CaP (Verhältnis 1:1).
12 Pyridostigmin-Freisetzung aus Tabletten hergestellt mit einer wässrigen Granulation.
13 Pyridostigmin-Freisetzung aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer einstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
14 Differenzialkonzentration von Pyridostigmin aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer einstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
15 Pyridostigmin-Freisetzung aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer fünfstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
16 Differenzialkonzentration von Pyridostigmin aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer fünfstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
17 Natriumdiclofenac-Freisetzung aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer einstündigen Verzögerung zum zweiten Puls.
18 Differenzialkonzentration von Natriumdiclofenac aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer einstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
19 Natriumdiclofenac-Freisetzung aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer sechsstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
20 Differenzialkonzentration von Natriumdiclofenac aus Doppel-Puls-Tabletten mit sofortiger Freisetzung des ersten Pulses und einer sechsstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls.
21 Pyridostigmin-Freisetzung aus Doppel-Puls-Tabletten mit einer drei Stunden fortwährenden Freisetzung des ersten Pulses und einer sechsstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls – 6 mm Kerndurchmesser.
22 Differenzialkonzentration von Pyridostigmin aus Doppel-Puls-Tabletten mit einer drei Stunden fortwährenden Freisetzung des ersten Pulses und einer sechsstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls – 6 mm Kerndurchmesser.
23 Pyridostigmin-Freisetzung aus Doppel-Puls-Tabletten mit einer drei Stunden fortwährenden Freisetzung des ersten Pulses und einer fünfstündigen Verzögerung bis um zweiten Puls – 5 mm Kerndurchmesser.
24 Differenzialkonzentration von Pyridostigmin aus Doppel-Puls-Tabletten mit einer drei Stunden fortwährenden Freisetzung für den ersten Puls und einer fünfstündigen Verzögerung bis zum zweiten Puls – 5 mm Kerndurchmesser.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Definitionen
In der folgenden Beschreibung werden zahlreiche Begriffe aus der Pharmakologie benutzt, um ein klares und einheitliches Verständnis der Beschreibung und der Patentansprüche und des Bedeutungsumfangs, der den Begriffen zu geben ist, zur Verfügung zu stellen, werden die folgenden Definitionen zur Verfügung gestellt. Wo nicht speziell darauf hingewiesen wird, werden die hier verwendeten Begriffe entsprechend ihrer normalen und/oder fachlich bekannten Bedeutung verwendet.
Beispielsweise werden die Termini "Kolon", "Dickdarm", "Dünndarm", "Magen", "Rektum" und "Ileum" gemäß ihrer fachlich bekannten Bedeutung verwendet.
Unter "Mantel" wird eine Schicht, die etwas anderes bedeckt, verstanden. Also ist eine Formulierung, die als ein "beschichteter" Kern beschrieben ist, eine in der das Kernmaterial umgeben ist durch, also bedeckt durch, eine definierte, separate Schicht, die den "Mantel" ausbildet. Im Zusammenhang mit der Erfindung sind "Mantel", "Beschichtung", "Film", "Schicht", "Überzug" und ähnliche Begriffe austauschbar.
Unter "Pressmantel" wird ein Mantel verstanden, der durch Umgeben eines Kerns mit einem Pulver, einer Mischung von Pulvern oder einem Granulat aufgebracht wird, wobei Druck verwendet wird, um den Mantel zu formen.
Unter "Sprühschicht" wird ein Mantel verstanden, der durch Aufsprühen einer Lösung oder einer Suspension des zu beschichtenden Materials auf den Kern ausgebildet wird. Der Mantel wird ausgebildet durch Trocknen der Lösung oder der Suspension auf dem Kernmaterial.
Unter der Abgabe eines gewünschten Mittels, beispielsweise eines Wirkstoffs, als ein "Puls" wird ein Abgabeverfahren verstanden, das einen kurzen, plötzlichen Anstieg in einer ansonsten konstanten Menge des Mittels an einen Patienten, der dasselbe benötigt, zur Verfügung stellt. Somit resultiert ein "Puls" eines gewünschten Mittels in einem kurzen, plötzlichen Anstieg einer gewünschten Menge eines Mittels aus einem Abgabesystem, so dass als Ergebnis dieser Abgabe, ein rapider Anstieg in der Konzentration des Mittels an der gewünschten Stelle im Patienten stattfindet. Ein solcher Anstieg geht über den Spiegel des Mittels, welcher auch immer vorher, wenn überhaupt, vor den "Puls" vorhanden war, hinaus. Der Anstieg ist nicht in anhaltender Weise fortwährend, wenn nicht wiederholte Pulse bereitgestellt sind. Vorzugsweise ist der Puls das Ergebnis einer sofortigen Abgabe oder einer kurzen fortwährenden Abgabe des Wirkstoffs.
Bei der Abgabe eines gewünschten Mittels wie eines Wirkstoffs in einer "pulsatilen" Weise, wird die Abgabe eines Wirkstoffs in einer Weise verstanden, die mehr als eine, d.h. wiederholte jähe Abgaben von gewünschten Konzentrationen des Wirkstoffs zur Verfügung stellt, so dass wiederholte rapide Anstiege der Wirkstoffkonzentrationen beobachtet werden können, die über den Wirkstoffspiegel hinausgehen, welcher auch immer, wenn überhaupt, unmittelbar vor jeder Abgabe vorhanden war.
Bei einer Beschichtung, die "aufbricht" wird verstanden, dass die Beschichtung plötzlich aufgeht oder auseinander fliegt, wie von internem Druck, in einer Weise, dass die Integrität der Beschichtung bricht, zerschellt oder explodiert, so dass alles, was die Beschichtung zuvor umgeben hatte, der lokalen Umgebung gegenüber exponiert wird.
Unter dem Begriff "sofortige" Freisetzung oder Abgabe wird die Abgabe eines gewünschten Mittels in einer Weise verstanden, die das Ergebnis eines Bursts (burst) ist, in welchem die ein solches Mittel enthaltende Struktur das gesamte oder im Wesentlichen das gesamte Mittel zur selben Zeit abgibt.
Unter dem Begriff "kurz fortwährende" Freisetzung oder Abgabe wird die Abgabe eines gewünschten Mittels in einer Weise verstanden, in welcher die ein solches Mittel enthaltende Struktur nicht das gesamte oder im Wesentlichen das gesamte Mittel zur selben Zeit freisetzt, noch über einen "verlängerten" Zeitraum, sondern das Mittel eher während eines relativ kurzen Zeitraums, beispielsweise weniger als fünf Stunden, freisetzt.
Unter dem Begriff "verlängerte" Freisetzung oder Abgabe wird die Abgabe eines gewünschten Mittels in einer Weise verstanden, in der die das Mittel enthaltende Struktur das gesamte oder im Wesentlichen das gesamte Mittel, beispielsweise während eines Zeitraums von fünf Stunden oder länger abgibt.
Unter "Verzögerungszeit" ("lag time", "delay time") wird eine Zeitspanne zwischen zwei Ereignissen verstanden. Beispielsweise wird unter einer Verzögerungszeit zwischen zwei Freisetzungspulsen eines gewünschten Mittels verstanden, dass nach der Initiation einer ersten Abgabe des gewünschten Mittels und vor der Initiation einer zweiten Abgabe des gewünschten Mittels eine Zeitspanne liegt.
Unter "niedrig methoxyliertem" Pektin wird Pektin verstanden, worin der Prozentsatz der Säuregruppen, die als ihr Methylester vorliegen, weniger als 40 % beträgt.
Unter dem Begriff "Abgabevorrichtung" oder "Abgabesystem" wird ein Präparat verstanden, das dazu vorgesehen ist, ein gewünschtes Mittel, wie einen Wirkstoff, abzugeben. Bei dem Präparat kann es sich um eine Kombination aus einfachen oder komplexen Formulierungen von Chemikalien mit oder ohne Arzneistoffträger handeln, wie hierin erwähnt. Die Abgabe kann dadurch gesteuert werden, dass Ort, Zeit, Geschwindigkeit der Freisetzung und/oder effektive Freisetzung und Abgabe eines gewünschten Mittels durch die Zusammensetzung der Formulierung oder des Präparats vorher festgelegt werden können. Eine solche Steuerung kann mittels physikalischer und/oder chemischer Mittel erfolgen. Im Zusammenhang mit der Erfindung sind "Abgabevorrichtung" und "Abgabesystem" austauschbar.
Unter dem Begriff "Wirkstoff" wird jedes pharmazeutische oder physiologische Mittel, Verbindung, bioaktive Komponente oder Kombination davon verstanden, das in Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit oder jedem anderen medizinischen Zweck von Nutzen ist. Der Begriff "Wirkstoff' ist weit auszulegen und ist nicht in Bezug auf chemische Verbindungen oder biologische Aktivität eingeschränkt.
Unter dem Begriff "Kern" wird der innere Teil von etwas beliebigen verstanden. In Bezug auf die vorliegende Erfindung bezieht sich der Begriff "Kern" insbesondere auf den Teil des Zwei-Puls-Wirkstoffabgabesystems, das von dem Partikulat-haltigen Mantel umgeben ist, und das wenigstens ein gewünschtes Mittel enthält, beispielsweise einen Wirkstoff, der von dem Abgabesystem freigesetzt werden soll.
Unter dem Begriff "Partikulat" wird eine Zusammensetzung verstanden, die aus separaten Partikeln besteht. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind diese einzelnen Partikel, die partikelförmigen Teilchen, Partikel eines hydrophilen aber unlöslichen Polymers und eingebettet in das Material des inneren Mantels, der den Kern umgibt. Durch die Flüssigkeitsaufnahme dieser Partikel entstehen Kanäle, Poren oder Netzwerke, die das Quellen oder Schwellen des inneren Kerns erlauben. Wenn das unlösliche Polymer quellt oder schwellt, quellen die einzelnen Partikel des Polymers, bleiben aber als einzelne Partikel erhalten. Sie fügen sich nicht zu einem einzigen Gel zusammen (d.h. kohärentes Gel), das den Zersetzungsprozess des Kerns (Tablette) verhindern würde (d.h. Verhalten wie ein Hydrogel).
Unter dem Begriff "wasserunlöslich" wird die Unempfindlichkeit gegenüber einer Auflösung (in Wasser) verstanden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist die Eigenschaft der Wasserunlöslichkeit wichtig, wie im Folgenden dargelegt wird. Beide, der hydrophobe Film und die hydrophilen Partikel, die den inneren Mantel ausbilden, sind wasserunlöslich und unlöslich in den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Trakts. Diese Eigenschaft ist wichtig für den hydrophoben Mantel, damit die vorzeitige Auflösung des inneren Mantels und die nachfolgende, nicht gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs verhindert wird. Diese Eigenschaft ist weiterhin wichtig für die hydrophilen Partikel, damit die gebildeten Kanäle intakt bleiben und weiterhin einen Fluss der Flüssigkeit erlauben, um die zeitliche Freisetzung des Wirkstoffs zu steuern. Die vorzeitige Auflösung der Partikel würde leere Kanäle zur Folge haben, was eine unerwünschte beschleunigte Wasseraufnahme und/oder vorzeitige Wirkstofffreisetzung verursachen würde.
Unter dem Begriff "wasserlöslich" wird die Empfänglichkeit verstanden, (in Wasser) gelöst zu werden.
Der Begriff "hydrophob", wenn dieser in Bezug auf einen Film verwendet wird, bezeichnet neben seiner normalen Definition eine relative Undurchlässigkeit bezüglich Wasser und wasserlöslichen Stoffen.
Der Begriff "hydrophil" bedeutet, wenn in Bezug auf einen Film verwendet, neben seiner normalen Definition, eine relative Durchlässigkeit bezüglich Wasser und wasserlöslichen Stoffen.
Unter dem Begriff "eingebettet" oder "eingeschlossen" wird die feste Fixierung eines Materials in einem Medium verstanden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, bezieht sich dieser Begriff auf Partikel, die in dem Beschichtungsmedium fixiert sind.
Die Begriffe "Mikrokapsel", "Mikropartikel" und "Mikrosphäre" werden in ihrer fachlich bekannten Bedeutung, als kugelförmige oder teilweise kugelförmige Partikel im Submikron- bis ungefähr 1000 μm-Bereich verwendet. Die bevorzugten Bereiche liegen im Bereich von 1 bis 200 μm und besonders bevorzugt von 2 bis 100 μm.
Unter dem Begriff "Kanal" wird eine Leitung verstanden, durch die eine gewünschte Substanz fließen kann. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Kanäle die Verbindungen, die durch Wasseraufnahme und Quellen der Partikel in der inneren Beschichtung ausgebildet werden. Um das wässrige Medium weiterzugeben, quellen die Partikel oder absorbieren auf andere Weise Wasser, so dass ein kontinuierlicher Kontakt zwischen einer Reihe von gequollenen Partikeln besteht, der in einer Leitung resultiert, durch die das wässrige Medium außerhalb des Abgabesystems oder -vorrichtung passieren kann und letztendlich in Kontakt mit dem Kernmaterial in der Vorrichtung gebracht werden kann.
Unter dem Begriff "Verabreichen" an einen Patienten wird die Einführung des Abgabesystems oder -vorrichtung der vorliegenden Erfindung in ein Subjekt verstanden.
Erfolgt die Verabreichung zum Zwecke der Behandlung, kann die Verabreichung entweder zu prophylaktischen oder therapeutischen Zwecken erfolgen. Wenn prophylaktisch zur Verfügung gestellt, wird die Substanz vor dem Auftreten eines Symptoms zur Verfügung gestellt. Die prophylaktische Verabreichung der Substanz dient der Verhinderung oder Abmilderung jedes nachfolgenden Symptoms. Wenn therapeutisch zur Verfügung gestellt, wird die Substanz zum Zeitpunkt (oder kurz nach) dem Eintreten eines Symptoms zur Verfügung gestellt. Die therapeutische Verabreichung dieser Substanz dient der Abmilderung eines jeden vorhandenen Symptoms.
Der Begriff "Tier" bedeutet jede lebende Kreatur, die einen Magen-Darm-Trakt oder einen Verdauungstrakt enthält, und in welcher die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung wirksam sein können. In erster Linie zählen hierzu Menschen; jedoch ist die Erfindung nicht derart eingeschränkt zu verstehen, da es innerhalb der Betrachtung der vorliegenden Erfindung liegt, die Zusammensetzungen der Erfindung an alle Tiere zu verabreichen, die einen Nutzen aus der Erfindung ziehen können. Somit sind das erfindungsgemäße Abgabesystem und die erfindungsgemäßen Verfahren nicht auf die Verabreichung an Menschen beschränkt und sind insbesondere nützlich für die tierärztliche Verabreichung der Wirkstoffe an Tiere, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Haustiere wie Hunde, Katzen, Pferde, Fische und Vögel, Zootiere, bei der Kontrolle und Behandlung von wilden Tieren, und bei landwirtschaftlich wichtigen Tieren der Lebensmittel- und milchwirtschaftlichen Industrie, wie Rinder, Milchkühe, Schweine und Geflügel.
Die Erfindung ist ein Zwei-Puls-Abgabesystem für die Abgabe eines oder mehrerer gewünschter Mittel in den Magen-Darm-Trakt. Das erfindungsgemäße Zwei-Puls-Abgabesystem ist eine Modifikation des gastrointestinalen Wirkstoffabgabesystems der WO 99/18938, US-Anmeldung Nr. 09/163,202, eingereicht am 30. September 1998 und US-Anmeldung Nr. 08/948,235, eingereicht am 9. Oktober 1997 (auf die hier in vollem Umfang Bezug genommen wird). Das Zwei-Puls-Abgabesystem der Erfindung nutzt eine Formulierung, die einen "ersten Puls" eines gewünschten Mittels in einem Burst oder einer fortwährenden Freisetzungsweise zur Verfügung stellt, zusätzlich zu dem Wirkstoffabgabesystem für den Magen-Darm-Trakt der US-Anmeldung Nr. 09/163,202. Nach der Freisetzung des ersten Pulses des gewünschten Mittels, stellt das Wirkstoffabgabesystem für den Magen-Darm-Trakt der US-Anmeldung Nr. 09/163,202, eingereicht 30. September 1998 (auf die vorliegend Bezug genommen wird) einen zweiten Puls eines gewünschten Mittels zur Verfügung.
Alle im Stand der Technik bekannten Zwei-Puls-Systeme sind im Umfang der räumlichen und zeitlichen Steuerung der Abgabe des gewünschten Mittels, die sie zur Verfügung stellen, eingeschränkt. Das Abgabesystem der vorliegenden Erfindung ist einmalig, indem es fähig ist, die Zeit der Freisetzung von beiden Pulsen des/der gewünschten Mittel zu steuern, und dadurch den Ort der Freisetzung jedes Pulses, und die Natur der Freisetzung des ersten Pulses als eine sofortige oder kurz fortwährende Freisetzung zu steuern. Die WO 99/18938 stellt eher ein System mit einem Einzeldosiskern als ein Zwei-Puls-System zur Verfügung. Die Poren des in der WO 99/18938 beschriebenen Abgabesystems sind von sehr kleiner und delikater Art. Die Art des Systems, in dem die Partikel auf der Oberfläche des Mantels in der Lage sein müssen Wasser zu absorbieren, damit das System richtig funktioniert, bietet ein hohes Potential für ein nachteiliges permanentes Blockieren der Partikel, wenn der Mantel, der die Partikel enthält, von einem weiteren Mantel umgeben ist.
Darüber hinaus ist die das Partikulat enthaltende Schicht anfällig für den Nachteil einer Kappung (capping), wenn sie bei einer weiteren Schicht umgeben ist. Eine Kappung tritt auf, wenn die beiden Schichten sofort nach der Nahrungsaufnahme unbeabsichtigt getrennt werden, anstatt zusammen zu bleiben und die Integrität des Abgabesystems bis zu einer gewünschten Zeit nach der Nahrungsaufnahme beizubehalten. Eine Kappung ist insbesondere von Belang, wenn eine kurz fortwährende Freisetzung gewünscht ist (eher als eine sofortige Freisetzung).
Im Gegensatz zu den Erwartungen bezüglich potenzieller Nachteile des Blockierens (clogging) und der Kappung des Abgabesystems der WO 99/18938, haben die Erfinder entdeckt, dass das Abgabesystem der WO 99/18938 in einer Weise weiterbeschichtet werden kann, die nicht blockiert – d. h. eine Zerstörung der Fähigkeit des Partikulats nach Entfernen des äußeren Mantels Wasser gegenüber exponiert zu werden. Darüber hinaus zerstört der äußere Wirkstoff-enthaltende Mantel der vorliegenden Erfindung nicht die Fähigkeit des Partikulats nach Auflösen oder Zersetzen des äußeren Mantels zu quellen. Darüber hinaus kann der erfindungsgemäße äußere Wirkstoff-enthaltende Mantel derart ausgebildet sein, den Nachteil des Kappens zu umgehen. Entsprechend kann gemäß der Erfindung eines oder mehrere Mittel nunmehr unabhängig oder auf andere Weise getrennt in einer gewünschten zeitlichen, räumlichen und sofortigen oder kurz-fortwährenden Freisetzungsweise in den Magen-Darm-Trakt und das Kolon abgegeben werden.
Somit dient das Wirkstoffabgabesystem der vorliegenden Erfindung als Mittel zur gezielten Abgabe von enteral verabreichten Wirkstoffen an verschiedene Regionen des Magen-Darm-Trakts. Folglich kann ein Subjekt, das der Behandlung mit dem gewünschten Mittel bedarf, eine solche Behandlung bequem durch orale Aufnahme der erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten.
Strukturell enthält das erfindungsgemäße Doppel-Puls-Abgabesystem ein Kernmaterial, das von zwei unterschiedlichen Mänteln (einem inneren Mantel und einem äußeren Mantel) umgeben ist. Der Kern ist angrenzend an und völlig umgeben von einem "inneren" Mantel. Ein zweiter Mantel, ein "äußerer" Mantel, grenzt an den inneren Mantel und umgibt diesen vollständig. Der innere Mantel ist eine davon verschiedene Schicht, die einen quellbaren Kern umgibt. Der innere Mantel trennt den Kern physikalisch von dem äußeren Mantel. Der Kern und der äußere Mantel enthalten jeweils wenigstens ein gewünschtes Mittel. Der äußere Mantel ist vorzugsweise über den inneren Mantel gepresst oder gesprüht.
Der erste Puls des gewünschten Mittels liegt vor in, und wird abgegeben von dem äußeren Mantel. Der erste Puls kann als sofortige Freisetzung oder in gesteuerter Freisetzungsweise freigesetzt werden. Der äußere Mantel kann so ausgebildet werden, dass er sich zersetzt, das heißt als sich zersetzende Schicht. Eine "sich zersetzende" Schicht stellt eine sofortige, Burst-Abgabe zur Verfügung. Also kann der äußere Mantel eine sofortige Abgabe des ersten Pulses des Wirkstoffs in einem Burst zur Verfügung stellen. Wenn eine sofortige Freisetzung gewünscht ist, enthält die äußere Schicht oder der äußere Mantel generell das gewünschte Mittel in Kombination mit einem oder mehreren Arzneistoffträgern. Diese Arzneistoffträger können bekannte Arzneistoffträger für Tabletten sein, die im Stand der Technik bekannt sind. Beispiele für bekannte Arzneistoffträger für einen gepressten Mantel mit sofortiger Freisetzung sind Lactose, mikrokristalline Cellulose, Povidon, Calciumpektinat, Ethylcellulose, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Siliziumdioxid, Stärke, und Zerfallhilfsmittel wie Crospovidon. Beispiele bekannter Arzneistoffträger, die für Schichten mit fortdauernder Freisetzung benutzt werden können, sind Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Gelatine, Wachse, niedrig methoxiliertes Pektin, Pektin, Lactose, Stärke, Siliziumdioxid und Magnesiumstearat.
Ein gepresster Mantel kann ein sich zersetzender Mantel für die sofortige Freisetzung des ersten Pulses in den Magen sein, oder optional beschichtet mit einem enteralen Mantel für die sofortige Freisetzung des Wirkstoffs im oberen Dünndarm. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann der gepresste Mantel eine Formulierung umfassen, die eine kurz (eine bis fünf Stunden) fortdauernde Freisetzung des ersten Pulses des Wirkstoffs ergibt, gefolgt von einem zweiten Puls als Burst nach einer vorprogrammierten Verzögerungszeit. Wie oben ausgeführt, kann eine enterale Beschichtung optional zu dieser bevorzugten Ausführungsform zugefügt werden, abhängig davon ob es gewünscht ist, dass die Freisetzung im Magen oder im oberen Dünndarm beginnt.
Wenn eine Sprühschicht als äußerer Mantel benutzt wird, ist diese im allgemeinen so formuliert, dass sie einen Wirkstoff und ein filmbildendes Mittel enthält, so dass der Wirkstoff in dem Film dispergiert ist, der den inneren Mantel des Kerns überzieht. Solche filmbildenden Mittel sind im Stand der Technik bekannt und können beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon, Hydroxyethylcellulose, andere im Stand der Technik bekannte modifizierte Cellulosen, Polyacrylate, Polymehtacrylate und Polymethyl/Ethylmethacrylate sein. Die Sprühschicht kann derart formuliert sein, dass sie eine kurze fortwährende Freisetzung durch Bildung eines Mantels, der sich langsam auflöst, ergibt, oder eine sofortige Freisetzung durch Formen eines Mantels, der sich schnell auflöst, ergibt. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform für eine Abgabe als fortwährende Freisetzung der ersten Dosis eines gewünschten Mittels, wird niedrig methoxyliertes Pektin in einer gepressten äußeren Schicht mit fortwährender Freisetzung benutzt.
Die Formulierung des äußeren Mantels kann dieselbe oder eine ähnliche Formulierung wie der Kern mit dem selben Wirkstoff oder alternativ mit einem anderen Wirkstoff sein. Die Formulierung kann auch jede Standardformulierung für sich zersetzende Tabletten sein, wie sie im Stand der Technik bekannt sind, solange die Formulierung an dem das Partikulat enthaltenden inneren Mantel, der ihm am nächsten ist, und ihn von dem Kern trennt, haftet. Die Mischung, die zur Herstellung des gepressten Mantels (für eine kurz fortwährende Freisetzung) benutzt wird, muss derart ausgebildet sein, dass die äußere Schicht gut an dem darunter liegenden das Partikulat enthaltenden inneren Mantel haftet, so dass die Schicht keine "Kappung" erleidet oder sofort von dem beschichteten Kern abgetrennt wird, wenn die Schicht nass wird. Formulierungen, die zur Herstellung von Tabletten mit fortwährender Freisetzung benutzt werden, können benutzt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die äußere Mantelschicht 0–50 % Lactose umfassen, am Bevorzugtesten 25–35 %, 0–50 % Stärke, am Bevorzugtesten 10–15 %, 2–20 % Povidon, am Bevorzugtesten 8–15 %, 0,1–50 % Wirkstoff, am Bevorzugtesten 1–10 %, 30–60 % niedrig methoxyliertes Pektin, am Bevorzugtesten 40–50 %, und 0–2 % Magnesiumstearat, am Bevorzugtesten 0,5–1 %.
Der äußere Mantel kann ausgebildet sein, um der Freisetzung des ersten Pulses des gewünschten Mittels so lange Stand zu halten, bis, und es sei denn dass, eine bestimmte physiologische Bedingung (beispielsweise ein bestimmter pH-Wert oder Enzym) vorhanden ist.
Die Freisetzung des ersten Pulses des gewünschten Mittels und des zweiten Pulses des gewünschten Mittels sind durch eine vorherbestimmte Zeitspanne getrennt. Die Freisetzung des zweiten Pulses des gewünschten Mittels ist relativ zu dem Beginn des ersten Pulses verzögert. Der Beginn des ersten Pulses kann sofort nach Aufnahme des Abgabesystems erfolgen oder kann durch einen enteralen Mantel wie oben erwähnt verzögert werden. Die Verzögerungsspanne ist charakterisiert als Zeit nach dem Beginn der Freisetzung des ersten Pulses bis zum Beginn der Freisetzung des zweiten Pulses. Während dieser Zeit ist der innere Mantel noch intakt und es findet keine, oder eine relativ geringe, Freisetzung des gewünschten Mittels statt, das mit dem zweiten Puls freigesetzt werden soll. Die Verzögerungsspanne kann eingestellt werden, um ausreichend Zeit für verschiedene räumliche Positionierungen der Wirkstoffabgabevorrichtung zu erlauben, so dass diese den ersten Puls eines gewünschten Mittels am selben oder an einem unterschiedlichen Ort im Magen-Darm-Trakt freisetzt, wie den zweiten Puls des gewünschten Mittels.
Der innere Mantel trennt physikalisch den äußeren Mantel vom Kern. Der innere Mantel dient dazu, die Geschwindigkeit des Flüssigkeitseintritts in den Kern zu steuern. Der innere Mantel besteht aus einer Kombination von (1) einem hydrophoben Polymermaterial, das nicht löslich ist, oder minimal löslich ist, in einer wässrigen Lösung und (2) hydrophilen, nicht wasserlöslichen, Partikel, die in dem Material eingebettet sind. Der innere Mantel ist demnach eine Mischung von unlöslichen hydrophilen Partikeln, eingebettet in ein hydrophobes Polymer. Vorzugsweise ist das in dem inneren Mantel benutzte hydrophobe Polymer eines, das ein relativ rigides hydrophobes Polymer ist. Das hydrophobe Polymer, das in dem inneren Mantel benutzt ist, sollte eines sein, das einem Wassereintritt in den Kern Widerstand leistet. Die hydrophilen, nicht löslichen Partikel sind vorzugsweise fähig, zu quellen, brauchen dies aber nicht unbedingt, so lange sie den Eintritt von wässrigen Lösung in den Kern in kontrollierter Weise steuern können. Die Ausbildung des Abgabesystems ist eine solche, dass der innere Kern die Geschwindigkeit der Wasseraufnahme bestimmt, während das Quellen des Kerns, das auf der Geschwindigkeit der Wasseraufnahme und auf den Quelleigenschaften des Kerns selber beruht, die Zeit des Bruchs des Mantels festlegt.
Nachdem der innere Mantel der gastrointestinalen Umgebung ausgesetzt ist (beispielsweise als Folge der Auflösung des äußeren Mantels), beginnen die unlöslichen hydrophilen Partikel, das sind die Partikel, in dem inneren Mantel zu quellen oder, zumindest, das wässrige Medium und vorzugsweise Wasser, zu absorbieren. In Folge der Wasserabsorption bilden sich Kanäle, die in der Lage sind, als Leitung für den kontrollierten Eintritt von Flüssigkeit in den Kern zu dienen. Diese Kanäle erlauben eine Steuerung der Geschwindigkeit und der Menge des Wassereintritts in den Kern des Systems, wie Wasser, das von der Außenseite des Mantels in den Kern kommt. Der Kern weist vorzugsweise die Eigenschaft auf zu quellen und Druck auf die Struktur des inneren Mantels von der Innenseite auszuüben, wenn er Wasser absorbiert: Eine Wirkstofffreisetzung aus dem Kern kann verzögert oder verhindert werden, bis zu einer vorherbestimmten Zeit, abhängig von der Partikulat-Formulierung, die benutzt wird.
Faktoren, die die Geschwindigkeit der Flüssigkeitsaufnahme durch den inneren Kern beeinflussen, sind die Gewichtsprozent der hydrophilen Partikel, die Größe der Partikel, die Quellcharakteristiken der Partikel, und der Grad der Hydrophobizität.
Die wesentlichen Eigenschaften des inneren Mantels sind, dass er (1) ein relativ rigides hydrophobes Polymer und (2) unlösliche hydrophile Polymerpartikel, die vorzugsweise in Flüssigkeit quellen und den Eintritt von Flüssigkeit in den Kern in einer kontrollierten Weise durch dadurch ausgebildete Kanäle erlauben, enthält. Das Polymer sollte rigide genug sein, so dass, wenn es als Film gegossen ist, umfassend die nicht löslichen hydrophilen Partikel, der "Belastbarkeits"-Parameter – der der Bereich unter der Spannungs- und Dehnungskurve, bei welcher das Polymer nicht reißt (die Einheit ist Energie/Bereich) – Werte von 0,009–0,21 MPa aufweist.
Beispiele für verwendbare, relativ rigide hydrophobe Polymere für die Verwendung in dem inneren Mantel umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Ethylcellulose, Eudragit^® RL^TM, Eudragit^® RS^TM, Shelllack und Zein. Ethylcellulose ist das bevorzugte Polymer. Ethylcellulose NE-20 ist ein besonders bevorzugtes Polymer. Eudragit^® RL^TM ist ein Dimethylaminoethylacrylat/Ethylmethacrylat-Copolymer, ein Copolymer basierend auf acrylischen und methacrylischen Säureestern mit einem geringen Gehalt an quarternären Ammoniumgruppen. Das Mol-Verhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)Acrylsäureestern beträgt ungefähr 1:20. Dieses Polymer entspricht USP/NF "Ammonium-Methacrylat-Copolymer Typ A".
Eudragit^® RS^TM ist ein Ethylmethacrylat/Chlortrimethylammoniumethylmethacrylat-Copolymer, ein Copolymer basierend auf acrylischen und methacrylischen Säureestern mit einem geringen Gehalt an quarternären Ammoniumgruppen. Das Mol-Verhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)Acrylsäureestern beträgt 1:40. Das Polymer entspricht USP/NF "Ammonium-Methacrylat-Copolymer Typ B".
Eudragit^® L^TM ist ein Methacrylsäure/Methylmethacrylat oder Ethylacrylat-Copolymer, ein anionisches Copolymer basierend auf Methacrylsäure und Methylmethacrylat oder auf Methacrylsäure und Ethylacrylat. Das Verhältnis freier Carboxylgruppen zu den Estergruppen beträgt ungefähr 1:1. Dieses Polymer entspricht USP/NF "Methacrylsäure-Copolymer Typ A und Typ C".
Die unlöslichen hydrophilen Partikel im inneren Mantel sind vorzugsweise quellfähige Partikel. Beispiele für verwendbare Substanzen für solche Partikel umfassen Polysaccharide, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Solche Polysaccharide umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Partikel aus Calciumpektinat, Calciumalginat, Calciumxanthat, jedes Metallsalz eines Polysaccharids, das eine Säuregruppe enthält, in denen das Salz das Polysaccharid unlöslich in Wasser macht, mikrokristalline Stärke, unlösliche Stärke, jedes wasserunlösliche Polysaccharid (z.B. Cellulose oder mikrokristalline Cellulose), jedes Polysaccharid, das in Verbindung mit einem Polykation oder einem Polyanion unlöslich ist, und jedes kovalent quervernetzte Polysaccharid, wobei die Quervernetzung das Polysaccharid in Wasser unlöslich macht. Solche Vernetzungsmittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Glutaraldehyd, Formaldehyd, Epichlorhydrin, Disäurechloride, Diisocyanate, Disäureanhydride und Diamine. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die Partikel Calciumpektinat, oder enthalten es.
Der innere und/oder äußere Mantel, und insbesondere der wasserunlösliche Träger im inneren Mantel, kann optional einen Weichmacher enthalten, um seine Eigenschaften in bekannter Weise zu verbessern.
In alternativen Ausführungsformen umfasst der innere Mantel, ohne darauf beschränkt zu sein, eine beliebige Kombination von wasserunlöslichem Polysaccharid, wasserunlöslichem quervernetzten Polysaccharid, einem wasserunlöslichen Polysaccharidmetallsalz, einem wasserunlöslichen vernetzten Protein oder Peptid, einem wasserunlöslichen quervernetzten hydrophilen Polymer in Form eines trockenen Pulvers als Partikulat und eine beliebige bekannte hydrophobe Polymerbeschichtung als wasserunlöslicher Träger. Spezielle Beispiele verwendbarer Partikel umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, unlösliche Stärke, mikrokristalline Stärke, mikrokristalline Cellulose, Chitosan, Calcium- oder Zinkalginat, Calciumxanthat, Guargummiboraxkomplex, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzter Guargummi, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetztes Dextran, Epichlorhydrin quervernetztes Dextran, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte lösliche Stärke, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte hydrolisierte Gelatine, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte Gelatine, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetztes Collagen, jeder unlösliche Komplex eines Polysaccharids und eines Proteins oder Peptids, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte Hydroxypropylcellulose, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte Hydroxyethylcellulose, Glutaraldehyd- oder Formaldehydquervernetzte Hydroxypropylmethylcellulose, oder ein jedes der Carbomere (quervernetzte Acrylsäurepolymere). Spezielle Beispiele eines wasserunlöslichen Trägers umfassen, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Eudragit^® RL^TM, Eudragit^® RS^TM, Ethylcellulose, Schelllack und Zein.
In bevorzugten Ausführungsformen sind die hydrophilen Partikel Calciumpektinat, während das hydrophobe Polymer Ethylcellulose ist. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das hydrophobe Polymer Ethylcellulose (Ethocel 20) und das Calciumpektinat weist eine Partikelgröße von weniger als 149 μm auf, mit einem Verhältnis von Partikeln zu Polymer von 1:1 oder Calciumpektinat einer Partikelgröße von weniger als 106 μm und einem Partikel-zu-Polymer-Verhältnis von 3:2. Die Dicke oder Gewicht pro Tablette der Beschichtung legt die Verzögerungszeit zwischen den Pulsen fest. Beispielsweise ergab eine Beschichtung von 8 mg pro Tablette auf Kernen mit 5 mm Durchmesser, unter Verwendung der letzteren Beschichtung aus Ethocel 20, Calciumpektinat einer Partikelgröße von weniger als 106 μm und einem Partikel-zu-Polymer-Verhältnis von 3:2 eine Verzögerungszeit von einer Stunde, während eine Beschichtung von 14 mg pro Tablette eine Verzögerungszeit von fünf Stunden ergab.
Des Weiteren sollte erwähnt werden, dass jedes Material die eingebetteten Partikel bilden kann, wenn es die funktionellen Kriterien erfüllt, die für die Funktion in dem erfindungsgemäßen Zwei-Puls-Abgabesystem notwendig sind. Die funktionale Anforderung besteht darin, dass das Material wässriges Medium aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert und daraufhin gefüllte Kanäle oder Netzwerke ausbildet, wodurch wässriges Medium in den Kern fließen kann und diesem erlaubt zu quellen.
Der Kern enthält das gewünschte Mittel, das in dem zweiten Puls freigesetzt werden soll. Das gewünschte Mittel liegt im Kern in Kombination mit einem Trägermaterial vor. Das Trägermaterial ist ein Material, das nach Kontakt mit einem wässrigen Medium, wie das, das durch den inneren Mantel tritt, beispielsweise das wässrige Medium, oder Wasser, aus dem Magen-Darm-Trakt, quellt. Nach Eintritt von wässrigem Medium oder Wasser in den Kern, welches nach Ausbildung von Kanälen durch den inneren Mantel stattfindet, quellt der Kern. Der quellende Kern zerbricht dann den inneren Mantel. Der freiliegende Kern (dem nun der Schutz des inneren Mantels fehlt) zersetzt sich dann, wobei er seine Wirkstofffracht als zweiten Puls freisetzt.
Somit ist ein wesentliches Merkmal des Kerns seine Fähigkeit, wässriges Medium wie das im Magen-Darm-Trakt vorliegende und insbesondere Wasser zu absorbieren, und als Ergebnis davon zu quellen, vorzugsweise beträchtlich. Das Trägermaterial im Kern muss fähig sein, bis zu einem Grad zu quellen, der notwendig ist, um genügend Druck auf den Mantel auszuüben, dass der Mantel zumindest in Teilen als Ergebnis des Druckes aufplatzt. Der Kern kann mit der gewünschten Geschwindigkeit der Quellbarkeit ausgebildet sein, beispielsweise schnelles Quellen, mäßig schnell, langsam, und so weiter.
Ein weiteres Merkmal des Kerns ist, dass dieser sich rasch zersetzt, nachdem er freigelegt wurde, d.h. der ihn umgebende Mantel aufgebrochen ist. Die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Kernsektion stellt eine gesteuerte Freisetzung eines zweiten Pulses des im Kern vorliegenden Wirkstoffs zur Verfügung, eine Freisetzung, die relativ zum ersten Puls verzögert ist. Wie der äußere Mantel, kann der Kern einen Wirkstoff oder mehr als einen Wirkstoff enthalten.
Der zweite Puls des Wirkstoffs wird aus dem beschichteten Kern abgegeben, als Folge des Aufbrechens des inneren Mantels. Somit wird der zweite Puls in einer sofortigen Abgabeweise abgegeben, zu einer Zeit, die durch die Merkmale des beschichteten Kerns in Kombination mit dem inneren Mantel gesteuert wird. Eine gesteuerte, verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs im Kern wird erzielt, zumindest in Teilen, durch die Eigenschaften des inneren Mantels und des Kerns.
Nach der Freisetzung aus dem Kern durch den Burst, ist der Wirkstoff nicht länger durch den Mantel oder die Mäntel oder das Kernmaterial des erfindungsgemäßen Abgabesystems abgegrenzt. Die freigesetzte Droge kann in einer Form vorliegen, die sofort in der Lage ist, einen gewünschten wirksamen Effekt zu erbringen. Alternativ kann die Droge, die freigesetzt wird, in einer Form vorliegen, die sofort aktiv sein kann, aber nicht sein muss, sondern eine verzögerte oder fortwährende Abgabe von wirksamen Wirkstoffspiegeln an den Patienten abgibt, vorzugsweise am Ort der Freisetzung oder distal dazu.
Der Kern kann die Geschwindigkeit der Wasseraufnahme für eine gegebene Beschichtungsdicke beeinflussen. Eine relativ hohe Konzentration von wasserlöslichen Salzen im Kern (relativ zur Außenseite der Tablette) verursacht einen hohen osmotischen Gradienten über die Beschichtungsmembran, der die Aufnahme von Flüssigkeit fördert.
Die Zeit, zu der der Kern aufbrechen wird, kann variiert werden und durch die hydrophoben/hydrophilen Merkmale der Beschichtung, vorzugsweise der Merkmale des inneren Mantels, auf eine vorbestimmte Zeit eingestellt werden. Der Zeitpunkt der Freisetzung kann durch Variation der Anzahl der hydrophilen Partikel, die im inneren Mantel vorliegen, eingestellt werden. Beispielsweise wird ein innerer Mantel mit einem relativ höheren Partikelanteil Wasser schneller absorbieren und schneller Kanäle ausbilden als ein Mantel mit relativ weniger Partikeln. Ebenso wird ein Partikelmaterial, das relativ hydrophiler ist, Wasser schneller absorbieren und schneller Kanäle ausbilden als ein Material, das relativ weniger hydrophil ist.
Die Eigenschaften des Kerns geben ihm weiter das Merkmal, dass er nach dem Bruch des inneren Mantels zerfällt, und eine Wirkstofffreisetzung in einem Burst an einer vorbestimmten Stelle im Magen-Darm-Trakt erzeugt. Der Wirkstoff kann im Kernmaterial eingebettet oder auf andere Weise mit dem Kernmaterial assoziiert sein, beispielsweise durch Trockenbeimischung oder Nassgranulation. Der Kern kann in Form einer Matrixtablette oder einer das gewünschte Mittel, vorzugsweise einen Wirkstoff enthaltenden Kapsel, vorliegen. Der Kern kann in Form von Pellets des reinen Mittels vorliegen. Alternativ kann der Kern Pellets des auf separates Kernmaterial geschichteten gewünschten Mittels enthalten. Alternativ kann der Kern Mikrokapseln enthalten, die das gewünschte Mittel enthalten. Es kann mehr als eine dieser Formen vorhanden sein, und mehr als ein gewünschtes Mittel kann im selben Abgabesystem abgegeben werden. In allen diesen Formen ist die Freisetzung des gewünschten Mittels durch das Bersten des Kerns wirksam.
Somit weist der Kern die wesentlichen Merkmale auf, das er fähig ist, ausreichend Flüssigkeit aufzunehmen, so dass er beträchtlich quellt und sich nachdem die Beschichtung gebrochen ist, rasch zersetzt. Unter "beträchtlichem Quellen" wird verstanden, dass ein ausreichendes Quellen stattfindet, um einen Druck in dem Maß aufzubauen, der eine Zersetzung startet und/oder anderweitig ermöglicht. Unter "schneller Zersetzung" wird verstanden, dass die Zersetzung im Wesentlichen in einem Burst stattfindet, der ausreicht, um eine wirksame Menge des Wirkstoffs aus der Abgabevorrichtung oder -system freizusetzen.
Die wesentlichen Bestandteile des Kerns sind (1) ein wasserunlösliches Polymer, das in der Lage ist, beträchtlich zu quellen, aber das kein starkes Gel (d.h. Hydrogel) ausbildet, (2) einen Zerfallshilfsstoff und (3) einen Härteverstärker.
Verwendbare wasserunlösliche Polymere zur Verwendung im Kern umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein unlösliches Metallsalz eines Polysaccharids wie Calciumpektinat oder Calciumalginat, ein stark quervernetztes Polysaccharid wie Gutaraldehyd-quervernetztes Guargummi, Pektin, Alginsäure oder anderer pflanzlicher Gummi. In bevorzugten Ausführungsformen ist das wasserunlösliche Polymer Calciumpektinat. Wenn Calciumpektinat verwendet wird, ist es im Kern vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr 20–70 % (Gewicht/Gewicht) enthalten; noch bevorzugter 30–60 %.
Wenn ein Polymer quervernetzt ist, sollte die Quervernetzung derart sein, dass das Polymer beträchtlich quellt, aber kein zusammenhängendes Gel ausbildet. Der geeignete Grad der Quervernetzung (d.h. "stark" im Zusammenhang mit der Erfindung) bedeutet, dass ein hoher Prozentsatz der Monomereinheiten quervernetzt sind, oder alternativ, dass es viele Quervernetzungen pro Polymerkette gibt. Der absolute Grad der Quervernetzung ist flexibel und basiert auf dem gewünschten Ergebnis wie vorstehend ausgeführt. Somit kann die Quervernetzung mit der Hydrogelbildung durch bekannte Assays korreliert werden.
Es sollte dennoch erwähnt werden, dass jedes quellbare Material potentiell als Kernmaterial verwendbar ist, wenn es die funktionalen Anforderungen des Zwei-Puls-Abgabesystems gemäß der Erfindung erfüllt. Die funktionalen Anforderung ist einfach die, dass der Kern nach Kontakt mit wässrigem Material aus dem Magen-Darm-Trakt, das den Kern aufgrund eines Kontakts mit Kanälen, die durch die Partikel, die Wasser absorbiert haben, ausgebildet wurden, erreicht hat, genügend quellt, um den inneren Mantel zu zerbrechen und sich genügend zersetzt, um den im Kern enthaltenen Wirkstoff vollständig oder den größten Teil davon in einem Burst freizusetzen. Jedes Material mit dieser Eigenschaft ist verwendbar, um den notwendigen Grad der Quellung zu erzeugen, wie empirisch festgestellt wurde.
Zerfallshilfsmittel umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Crospovidon und mikrokristalline Stärke, obwohl jedes geeignete Zerfallhilfsmittel relevant ist. Diese sind dem Fachmann bekannt. Eine Referenzliste von Zerfallshilfsmitteln und anderen Arten von Dosierungskomponenten ist beispielsweise enthalten in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., eds., Second Edition, Marcell Dekker Inc., New York, NY (1984). In einer sehr bevorzugten Ausführungsform ist Crospovidon das bevorzugte Mittel. Crospovidon ist im Kern vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr 5–12 % (Gewicht/Gewicht) und am meisten bevorzugt zu ungefähr 10 % enthalten.
Der Kern kann auch einen Härteverstärker enthalten. Verwendbare Härteverstärker umfassen, sind jedoch nicht beschränkt darauf, mikrokristalline Cellulose (Emcocel^®), Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Molelulargewicht und Hydroxypropylmethylcellulose mit niedrigem Molekulargewicht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist mikrokristalline Cellulose (MCC) der Härteverstärker. MCC ist im Kern vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr 20–50 % (Gewicht/Gewicht) und am meisten bevorzugt von 30–40 % vorhanden.
Der Kern enthält optional Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, Gleitmittel wie pyrogene Kieselsäure, Granulatbinder wie Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Pektin, mit Ethylcellulose (NF-7) als Binder. Es sind indes weitere Binder bekannt (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al., eds., Second Edition, Marcell Dekker Inc., New York, NY (1984). Somit kann das Kernmaterial übliche pharmazeutische Additive und Arzneistoffträger umfassen. (Siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed., Wade, A. und Weiler, P.J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)).
Auch Kombinationen von Stoffen sind für den Kern verwendbar. Beispielsweise umfassen zusätzliche verwendbare Kernmaterialen, ohne darauf beschränkt zu sein, Kombinationen von Calciumpektinat, mikrokristalliner Stärke, Stärke, Polyvinlypyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat und quervernetzter Guargummi. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Kernmaterial eine Kombination von Calciumpektinat, mikrokristalliner Stärke, Stärke, mikrokristalline Cellulose und Calciumphosphat.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Kernmaterial Calciumpektinat, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Stärke, oder mikrokristalline Stärke, oder beliebige Kombinationen hiervon. Alternative Kernmaterialien umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Carboxymethylcellulose, Calciumalginat, quervernetzter Guargummi, quervernetztes Polysaccharid, quervernetzte pflanzliche Gummi, quervernetztes hydrophiles Polymer, Alginsäure, Natriumalginat, Carrageenan oder jeden anderen dem Fachmann bekannten üblichen Tablettenarzneistoffträger. (siehe Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed., Wade, A. und Weller, P.J. eds., American Pharmaceutical Association (1994)).
Der Kerndurchmesser kann im Bereich von 1 mm und 15 mm liegen, und beträgt vorzugsweise 4–6 mm. Der innere Mantel kann im Bereich von 2 bis 50 mg/cm² liegen, und beträgt vorzugsweise 4 bis 30 mg/cm². Der Prozentsatz an Partikeln im inneren Mantel kann im Bereich von 1 bis 95 % liegen, und beträgt vorzugsweise 50–70 %. Die Partikelgröße der Partikel kann im Bereich von 0,1 μm bis 500 μm liegen, und liegt vorzugsweise im Bereich 1–150 μm. Der äußere Mantel kann eine Sprühschicht von 5–100 mg pro Tablette sein, am bevorzugtesten 20–50 mg pro Tablette. Der äußere Mantel ist vorzugsweise ein Pressmantel von 7–10 mm Durchmesser, am bevorzugtesten 8–9 mm mit einem Gewicht von 150 bis 250 mg.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform ist der äußere Mantel weiterhin beschichtet mit einem dritten Mantel, der ein im Stand der Technik bekannter enteraler Mantel ist. Der enterale (dritte) Mantel ist optional. Eine enterale oder magensaftresistente Beschichtung ist besonders nützlich, wenn der äußere Mantel durch die sauren Bedingungen des Magens nachteilig beeinflusst wird. Zusätzliche Beschichtungen, die auf dem äußeren Mantel benutzt werden können, umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, Beschichtungen, um das Schlucken zu erleichtern oder den Geschmack zu maskieren. In US-Anmeldung Nr. 09/163,202 und US-Anmeldung Nr. 08/948,235, war der enterale Mantel, falls vorhanden, angrenzend an und bedeckte die Beschichtung, die an den Kern grenzte (hier innere Beschichtung genannt). Vorliegend ist der enterale Mantel, falls vorhanden, jedoch angrenzend an und bedeckt den äußeren Mantel, und berührt den inneren Mantel nicht. Ein enteraler Mantel erlaubt dem erfindungsgemäßen Zwei-Puls-Wirkstoffabgabesystem für den Magen-Darm-Trakt dem pH-Wert des Magens standzuhalten, bevor es den ersten Puls des gewünschten Mittels freisetzt und insbesondere, in den Darm überzugehen, bevor das Mittel aus dem äußeren Mantel freigesetzt wird. Bei dem hohen pH-Wert im Darm löst sich der enterale Mantel auf und legt den äußeren Mantel des Wirkstoffabgabesystems der Darmumgebung offen. Ein Mantel, der zugefügt ist, um das Schlucken zu erleichtern oder den Geschmack zu maskieren, löst sich nach dem Schlucken auf, vorzugsweise im Magen. Ob die Beschichtung ein enteraler Mantel ist oder ein Mantel, ausgebildet um das Schlucken zu erleichtern oder den Geschmack zu maskieren, ist es die Zusammensetzung des Mantels, die die gewünschten Eigenschaften zur Verfügung stellt, eher als ein Mittel, das in den Mantel eingebettet ist, und ein solcher Mantel ist ausgebildet um einen Kontakt zwischen den Flüssigkeiten des Mundes und/oder Magens und dem erfindungsgemäßen äußeren Mantel zu verhindern. Obwohl somit der enterale Mantel wie in der US-Anmeldung Nr. 09/163,202 und US-Anmeldung Nr. 08/948,235 beschrieben, und der erfindungsgemäße äußere Mantel beide dem Zweck dienen, die Unversehrtheit der ersten Mantel-Kernstruktur zu erhalten, und eine Freisetzung aus derselben zu verzögern, bis die Darmumgebung erreicht ist, weist eine enterale Beschichtung kein inkorporiertes gewünschtes Mittel zur Freisetzung in den Magen-Darm-Trakt auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist Eudragit^® L^TM als enteraler Mantel verwendet, um Calciumpektinat (welches im inneren Mantel verwendet ist), vor der Auswirkung des sauren pH des Magens zu beschützen. Der enterale Mantel löst sich im oberen Teil des Dünndarms auf. Das partikuläre Calciumpektinat beginnt langsam zu quellen, wenn intestinale Flüssigkeit in die Beschichtung eintritt. Nach der vorherbestimmten Zeitspanne haben sich Kanäle ausgebildet, der Kern ist gequollen, und der Wirkstoff wird nach der Zersetzung der Tablette in einem Burst freigesetzt. Ein dünnerer Mantel wird die Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung reduzieren und die Abgabe des Wirkstoffs an den distalen Teil des Dünndarms erlauben, ein dickerer Mantel wird die Verzögerung verlängern, so dass der zweite Puls in den Kolon freigesetzt wird.
Das erfindungsgemäße Abgabesystem ist für die Abgabe von mehr als einer Art an gewünschten Mitteln verwendbar, insbesondere zwei verschiedenen gewünschten Mitteln, eine mit jedem Puls, wie zuvor beschrieben. Wenn gewünscht, können auch eine oder beide Pulse eine gewünschte Mischung an Mitteln freisetzen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das gewünschte Mittel ein Wirkstoff.
Die äußere Beschichtung kann ausgebildet sein, um den Beginn der Wasseraufnahme durch die Partikel in der inneren Beschichtung zu verzögern, bis die äußere Beschichtung durchbrochen oder aufgelöst ist, aber eine solche Ausgestaltung ist kein wesentliches Merkmal der Erfindung.
Darüber hinaus wird in vielen Ausführungsformen der Erfindung der äußere Kern eine Form mit sofortiger Freisetzung sein, so dass die hinzugefügte Verzögerung nicht besonders relevant sein wird.
Die Wirkstofffreisetzung wird durch Variation der folgenden Parameter gesteuert: (1) Größe der Partikel in der inneren Beschichtung; (2) Dicke der inneren Beschichtung; (3) der Materialtyp, der die Partikel ausbildet; (4) Verhältnis der Partikel zu nichtpartikulärem Material in dem inneren Mantel; (5) die Art des für den inneren Mantel benutzten wasserunlöslichen filmbildenden Materials; (6) der Umfang des Quellens der Partikel; (7) die intrinsische hydrophile Eigenschaft der Partikel; (8) die Geschwindigkeit des Quellens des Kerns; und (9) die Salzkonzentration im Kern.
Somit stellt das erfindungsgemäße Wirkstoffabgabesystem weiterhin ein Verfahren zur enteralen Verabreichung eines Wirkstoffs oder eines anderen bioaktiven Stoffs an einen Patienten, der eines solchen Wirkstoffs bedarf, zur Verfügung, wann immer es notwendig oder gewünscht ist, dass ein solcher Wirkstoff spezifisch an einem Ort im Magen-Darm-Trakt zur Verfügung gestellt werden soll. Gemäß der Erfindung wird der im Kern vorhandene Wirkstoff nicht lediglich durch in der Beschichtung geschaffene Kanäle freigesetzt, sondern wird durch einen Burst feigesetzt, der zu einer vorherbestimmten Zeit, zu der der innere Mantel aufgebrochen ist und sich der Tablettenkern unter gleichzeitiger Freisetzung des gesamten oder des größten Teils des Wirkstoffs zersetzt, freigesetzt.
In der erfindungsgemäßen Zwei-Puls-System-Ausführungsform wird der erste Puls vorzugsweise in den Magen, Dünndarm oder aufsteigenden Kolon freigesetzt, während der zweite Puls in einen Teil des Magen-Darm-Trakts freigesetzt wird, der distal zu dem Ort des ersten Pulses liegt (d.h. der Dünndarm, aufsteigender Kolon, der querliegende Teil des Kolons oder der absteigende Teil des Kolons, abhängig davon, wo der erste Puls freigesetzt wurde und der Verzögerung zwischen den Pulsen). Besonders bevorzugte Gebiete der Wirkstofffreisetzung sind der Zwölffingerdarm für den ersten Puls und das Kolon für den zweiten Puls.
Das Wirkstoffabgabesystem stellt weiterhin ein Verfahren zur Abgabe eines wirksamen Wirkstoffspiegels von einem oder mehreren Wirkstoffen bestimmt für die lokale Behandlung von Erkrankungen von bestimmten Gebieten des Verdauungstraktes zur Verfügung. Diese Erkrankungen umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, entzündliche Darmerkrankungen, Crohnsche Krankheit, Kolitis, Reizkolon (irritable bowel syndrome, IBS), lokale spasmolytische Tätigkeit, Geschwürbildung der Schleimhaut, Durchfall, Konstipation, Polypen, Krebs, Zysten, Infektionskrankheiten, und Parasitenerkrankungen. Das Wirkstoffabgabesystem stellt weiterhin ein Verfahren zur oralen Immunisierung durch entweder die Peyer-Plaques oder den Kolon zur Verfügung.
Das Wirkstoffabgabesystem eröffnet weiterhin die Möglichkeit der zielgerichteten lokalen Abgabe von Mitteln für die photodynamische Therapie.
Das Wirkstoffabgabesystem kann für die systemische Abgabe von wirksamen Wirkstoffspiegeln durch ein ausgewähltes Gebiet des Verdauungskanals benutzt werden. Wirkstoffe, die besser absorbiert werden und/oder weniger Nebeneffekte in den distalen Teilen des Verdauungstrakts zeigen, können zu diesen Stellen dirigiert werden. Das Abgabesystem erlaubt die Abgabe an den Zwölffingerdarm, den Leerdarm, Krummdarm, den aufsteigenden Teil des Kolons, den querliegenden Teil des Kolons, und den absteigenden Teil des Kolons als Ort der systemischen Wirkstoffabgabe.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Wirkstoffabgabesystems. Ein bevorzugtes Verfahren der Herstellung ist die Herstellung einer Suspension des hydrophilen, wasserunlöslichen Partikulats in einer alkoholischen Lösung eines hydrophoben Polymers. Diese Suspension wird auf den Tablettenkern oder die Kapsel durch Sprühbeschichtung aufgebracht, unter Verwendung einer üblichen Pan Poating-Technologie (pan coating technology).
Das erfindungsgemäße Abgabesystem stellt viele Vorteile gegenüber der fortwährenden Abgabe von Wirkstoffen zur Verfügung. Erstens, es gewährt die Abgabe eines gewünschten Mittels wie eines Wirkstoffs in Pulsen gibt dem Körper Zeit um sich zwischen den Dosen wieder einzustellen. Die Reorganisationszeit hilft, die Ausbildung von Toleranzen zu vermindern.
Zweitens maximiert die erfindungsgemäß gepulste Abgabe die Ausrichtung auf ein Ziel und somit die Abgabe des gewünschten Mittels wie eines gewünschten Wirkstoffs, der schlecht durch die Membranen des Magen-Darm-Traktes absorbiert wird. Eine örtliche und zeitliche Lokalisierung der Wirkstoffabgabe erlaubt es, eine relativ hohe Konzentration an der Membranoberfläche für eine konzentrationsgetriebene Diffusion des Wirkstoffs vorzulegen.
Drittens ist ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Zwei-Puls-Abgabesystems die Fähigkeit, die Zeiteinteilung der Freistellung zwischen den Dosen von starken Wirkstoffen oder Kombinationen von Wirkstoffen sorgfältig steuern zu können. Patienten kann üblicherweise nicht vertraut werden, ihre Medikamente zu exakt vorbestimmten Zeiten einzunehmen. Die Zeitsteuerung starker Wirkstoffe kann ihre Wirksamkeit verbessern und ihre Nebeneffekte vermindern. Das Zwei-Puls-Wirkstoff-Abgabesystem erlaubt dem Fachmann, die Zeit zwischen zwei Pulsen des Wirkstoffs zu kontrollieren und hängt nicht von der Befolgung eines strengen Zeitplans durch den Patienten ab.
Viertens erlaubt das erfindungsgemäße Zwei-Puls-Abgabesystem die Kontrolle über den Ort, an dem der zweite Puls des Wirkstoffs stattfindet.
Fünftens erlaubt das erfindungsgemäße Zwei-Puls-Abgabesystem eine räumliche und zeitliche Trennung der Abgabe der zwei verschiedenen Wirkstoffen. Dies kann vorteilhaft bei der Behandlung eines Zustands sein. Wirkstoffe, die nachteilig miteinander in Wechselwirkung treten oder die wechselseitige Absorption in den Körper nachteilig beeinflussen können, können gemeinsam verabreicht und zu getrennten Zeiten an getrennten Orten abgegeben werden.
Sechstens ist die Erfindung verwendbar für die lokale oder gezielte Abgabe eines Wirkstoffs, wo eine langsame Abgabe unerwünscht oder eine hohe Spitzen-Konzentration notwendig ist. Es ist ebenfalls vorteilhaft, die Absorption von schlecht absorbierten Wirkstoffen durch Bereitstellen eines starken (steilen) Konzentrationsgradienten über das Lumen an einem als geeignet empfundenen Punkt, entweder im Dünndarm oder im Kolon, zu verbessern, obwohl in bevorzugten Ausführungsformen der Ort der Wirkstoffabgabe von wenigstens dem Mittel im Kern der Kolon ist.
Siebtens ist die Erfindung insbesondere für die Abgabe von Wirkstoffen nützlich, die eine hohe Rate des First-Pass Metabolismus aufweisen. Die Abgabe gemäß der erfindungsgemäßen Vorrichtung erlaubt solchen Wirkstoffen die beste Möglichkeit, wirksame Konzentrationen zu erreichen. Durch Abgabe eines Bursts des Wirkstoffs, ist die erreichte Konzentration in der Lage, die metabolischen Wege zu sättigen und eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs in Blut zu erreichen. Eine langsame, fortwährende Abgabe des Wirkstoffs würde den Wirkstoff in einer Weise abgeben, die für einen Abbaustoffwechsel optimiert ist, und unwirksame Konzentrationen des Wirkstoffs im Körper zurücklassen. Da diese Wirkstoffe üblicherweise eine kurze Halbwertzeit aufweisen, was eine mehrfache Verabreichung erfordert, bietet die Doppel-Puls-Tablette ein Verfahren, das die Einteilung der Dosierung dieser Wirkstoffe verbessert und somit die Effizienz und die Befolgung durch die Patienten verbessert.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der erste Puls in den oberen Gastrointestinal-Trakt (den Magen oder den Dünndarm) abgegeben, entweder in Weise einer "sofortigen Abgabe" oder in der Weise einer "relativ kurz fortwährenden Abgabe". Der Zeitpunkt des zweiten Pulses ist zuvor zu einer gewünschten Verzögerung zwischen den Pulsen festgelegt. Diese Verzögerung dient dazu, die beiden Pulse des Wirkstoffs zeitlich und örtlich zu trennen und den zweiten Puls auf einen spezifischen Ort im Magen-Darm-Trakt zu richten. Der zweite Wirkstoffpuls wird in einer sofortigen Weise abgegeben. Die Merkmale, die diese Fähigkeit erlauben, sind ein innerer Kern, der fähig ist Flüssigkeit zu absorbieren und ausreichend zu quellen, um einen Bruch der Beschichtung, die den Kern umhüllt, herbeizuführen, und dass der Kern sich rasch zersetzt nachdem die Unversehrtheit der Beschichtung zerbrochen ist; eine ein Partikulat enthaltende Beschichtung, in einer Weise, dass die Partikel als gefüllte Kanäle für den kontrollierten Eintritt von Flüssigkeit in den Kern dienen; und eine äußere Schicht eines Wirkstoffs, derart formuliert, um den Wirkstoff entweder in sofortiger oder fortwährender Weise abzugeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Form des Kerns Tabletten und Pellets, bevorzugt komprimierte Tabletten und Matrixtabletten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Abgabesystem oder die Abgabevorrichtung eine Tablette, die ein Kernmaterial umfasst, das eine sich zersetzende Tablette ist. Die Tablette wird mittels bekannter Standardgranulations- und Tablettierungstechniken hergestellt, und unter Verwendung der pan coat-Technologie beschichtet. Anstelle einer Lösung wird eine Suspension des partikulären Materials in einer Lösung oder eine feine Suspension des Polymerbeschichtungsmaterials auf die Tabletten gesprüht. Die Suspension wird gerührt, um sie relativ homogen zu halten. Warme oder kalte Luft wird über die Tabletten fließen gelassen, damit sich der Film ausbilden kann und die Tabletten trocknen können. Geeignete Lösemittel für solche Polymerlösungen oder -suspensionen sind die typischen bekannten Lösemittel zum Sprühbeschichten von Tabletten und enthalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Ethanol, Aceton und Isopropanol. Ethanol ist das bevorzugte Lösemittel.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt der Durchmesser des Kerns 1–10 mm, vorzugsweise 4–6 mm. Die Kernformulierung ist eine solche, die ohne nennenswerte Gelbildung quellt. Eine besonders bevorzugte Formulierung umfasst einen Wirkstoff wie Natrium-diclofenac oder Pyridostigminbromid, ein Zerfallshilfsmittel wie Crospovidon, ein quellendes Polymer wie Calcium-Pektinat und einen Härteverstärker wie mikrokristalline Cellulose. Bevorzugte Ausführungsformen umfassen Calcium-Pektinat von 20–50%, am meisten bevorzugt 30–35%, Crospovidon von 5–15%, am meisten bevorzugt 10–12%, den Wirkstoff von 0,1–40%, am meisten bevorzugt 2–10%, mikrokristalline Cellulose 20–60%, am meisten bevorzugt 45–55%, Siliciumdioxid (als optionales Gleitmittel) 0–2%, am meisten bevorzugt 0,5–1%, Eudragit^® S oder Povidon (als optionaler Granulationsbinder) 0–3%, am meisten bevorzugt 0,5–2%, und Magnesiumstearat 0–2%, am meisten bevorzugt 0,5–1%.
Fehlfunktionen der Darmmotilität können durch (i) Unfähigkeit der Aktivität der Darmmotorik den fäkalen Inhalt in Richtung Cauda zu befördern (Darmträgheit oder Gastroparese); und (ii) Unfähigkeit der Aktivität der Darmmotorik Triebkraft zum Zeitpunkt der Darmentleerung zu geben (Kolon-Pseudoobstruktion). In den meisten Fällen ist die Fehlfunktion der Darmmotilität auf neurologische Störungen zurückzuführen. Daher sollte die Therapie in diesen Fällen über eine Modulierung der neuralen Kontrollsysteme auf eine Transiterleichterung des intraluminalen Inhalts gerichtet sein.
Prokinetische Mittel, das sind Mittel, die den Durchgang von Stoffen durch den Magen-Darm-Trakt fördern, können unter Verwendung des erfindungsgemäßen Zwei-Puls-Abgabesystems verabreicht werden. Prokinetische Mittel beeinflussen die Magen-Darmmotilität durch die Einwirkung auf spezifische zelluläre Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, können die Freisetzung eines oder mehrerer Transmitter, die die Darmmotilität beeinflussen, wie Acetylcholin oder Dopamin, beeinträchtigen, oder direkt auf den glatten Muskel einwirken. Das erfindungsgemäße Zwei-Puls-Wirkstoff-Abgabesystem kann genutzt werden, um die Gastrointestinalmotilität durch Abgabe von Dopamin-Antagonisten wie Metoclorpramid oder Domperidon, oder von Substanzen, die die Freisetzung von Acetylcholin fördern, wie Metoclopramid oder Cisaprid, oder von Substanzen, die direkt an die Muscarin-Rezeptoren auf dem glatten Muskel binden wie Bethanechol an Patienten die dessen bedürfen stimulierend zu behandeln.
Beispiele für Wirkstoffe, die besonders wünschenswert sind und unter Verwendung des erfindungsgemäßen gepulsten Abgabesystems abgegeben werden können, umfassen Mittel, die zeitlich festgelegte Dosen eines Wirkstoffs oder von zwei verschiedenen Wirkstoffen benötigen, die nicht von der Befolgung eines Dosierungsschemas durch den Patienten abhängen. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Antibiotika wie Neomycin, β-Lactam-Antibiotika wie Ampicillin und Amoxicillin, Cephalosporine wie Cephalexin und Cloxacillin und makrolide Antibiotika wie Erythromycin, Oxybutinin (insbesondere für Inkontinenz), Ondanseteronhydrochlorid (insbesondere zur Verhinderung von Übelkeit), und Oxprenololhydrochlorid und Propanolol (insbesondere für Bluthochdruck und Herzarrhythmien). Andere Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe, die schlecht über die Membranen des Magen-Darm-Traktes absorbiert werden. Die örtliche und zeitliche Lokalisierung der Freisetzung des Wirkstoffs erlaubt es, eine relativ hohe Konzentration an der Membranoberfläche für eine konzentrationsgetriebene Diffusion des Wirkstoffs vorzulegen. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Protein- oder Peptidewirkstoffe wie Insulin, humanes Wachstumshormon, Interleukin II, Interferon, Calcitonin, Kolon-stimulierender Faktor, Leuprolid und Gonadorelin, Bisphosphonat-Wirkstoffe wie Dinatrium-clodronat, Dinatrium-etidronat und Dinatrium-pamidronat, und Polysaccharid-Wirkstoffe wie kurzkettiges Heparin.
Die gepulste Abgabe ist auch verwendbar um für Wirkstoffe, die eine hohe Rate des First-Pass Metabolismus aufweisen, wirksame Konzentrationen zu erhalten. Durch Abgabe eines Burst des Wirkstoffs ist die erreichte Konzentration in der Lage, die metabolischen Wege zu sättigen und eine wirksame Konzentration des Wirkstoffs im Blut zu hinterlassen. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Oxpentifyllin (insbesondere für die periphere Vasodilatation), einen Dopaminagonisten wie Bromcryptinmesylat, reversible Acetylcholinesterase-Hemmer wie Physostigmin, Pyridostigminbromid, und Rivastigmin (insbesondere für gastrointestinale Motilität oder für die Behandlung der Alzheimer Erkrankung) und Dihydroergotamin (insbesondere für die Behandlung der Migräne).
Weitere Beispiele für Wirkstoffe umfassen Wirkstoffe, für die der Körper eine Toleranz entwickelt. Eine Abgabe der Wirkstoffe in Pulsen erlaubt es dem Körper sich durch das Bereitstellen von Zeit zwischen den Dosen wieder einzuregeln, und kann somit das Aufbauen einer Toleranz vermindern. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Nitroglycerin, Isosorbid-dinitrat, Isosorbid-mononitrat und Opioid-Wirkstoffe wie Morphin. Weitere Beispiele für Wirkstoffe umfassen solche, die während einer Verabreichung des Wirkstoffs an zwei verschiedenen Stellen des Magen-Darm-Traktes abgegeben werden müssen. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Mesalazin oder corticosteroide Wirkstoffe (insbesondere für die topische Behandlung der Crohnschen Krankheit sowohl im Dünndarm wie auch im Kolon), und prokinetische Wirkstoffe wie Cisaprid und Metoclopramid (insbesondere für die gleichzeitige Behandlung von Motilitätsproblemen des oberen und unteren Gastrointestintal (GI)-Trakts).
Die therapeutischen Vorteile des Abgabesystems folgen aus seiner Fähigkeit, wirksame Mengen eines gewünschten Mittels beispielsweise eines Wirkstoffs, an einem speziellen Ort im Magen-Darm-Trakt abzugeben. Dies erlaubt die lokale Behandlung von Erkrankungen umfassend, aber nicht eingeschränkt auf, Colitis ulcerosa, Crohnsche Krankheit, Kolon-Krebs, Esophagitis, Candida Esophagitis, Geschwüre am Zwölffingerdarm, Magengeschwüre, Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom), Gastritis, chronische Obstipation, Durchfall, Pankreatitis, lokale Spasmen, lokale Entzündungen, Parasiten und andere Veränderungen im Gastrointestinaltrakt aufgrund von systemischen Fehlfunktionen (z. B. vaskuläre Entzündung, entzündliche und neoplastische Leiden).
Behandlungsverfahren für Krankheiten des Kolons können das erfindungsgemäße Abgabesystem nutzen, um eine sofortige Freisetzung eines Wirkstoffes im Kolon zur Verfügung zu stellen. Ernste Obstipationen, verursacht entweder idiopathisch oder durch die Einnahme von Wirkstoffen (z. B. Morphin, Dopamin) oder als Folge einer Krankheit, (z. B. Parkinson, Rückenmarkverletzung, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus), sind oft die Folge einer Fehlfunktion der Kolon-Motilität (Sarna, S. K., Digest. Dis. & Sci. 36: 827–882 (1991); Sarna, S. K., Digest, Dis. & Sci. 36: 998–1018 (1991)), und Wirkstoffe oder andere Mittel zur Behandlung derselben können unter Verwendung des erfindungsgemäßen Abgabesystems verabreicht werden. Eine direkte Abgabe der Wirkstoffe in diesen Regionen erhöht die Menge des Wirkstoffs, der in dieser Region absorbiert wird, und die Menge des Wirkstoffs, welcher die Zellen in dieser Region direkt ausgesetzt sind. Eine direkte Abgabe oder eine zielgerichtete Abgabe der Wirkstoffe vermindert auch die systemische Verteilung der Wirkstoffe und vermindert somit unerwünschte und potentiell schädliche Nebeneffekte.
Das erfindungsgemäße Abgabesystem ist verwendbar für eine Abgabe jeglicher Wirkstoffe an den Kolon, die im Kolon absorbiert werden können, wie unter anderem Steroide und Xanthine. Von Propranolol, Oxyprenolol, Metropolol, Timolol, und Benazepril ist bekannt, dass sie vorzugsweise im Jejunum absorbiert werden, während Cimetidin, Furosemid, Hydrochlothiazid und Amoxicillin bekanntermaßen bevorzugt im Duodenum absorbiert werden. Für einen Überblick siehe Rubinstein, A., Biopharm Drug Dispos. 11:465–475(1990).
Beispiele für weitere Wirkstoffe, die für zur Abgabe im Kolon mittels des erfindungsgemäßen Zwei-Puls-Abgabesystems zur Verfügung gestellt werden können umfassen nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie Sulindac, Diclofenac, Flurbiprofen, Indomethazin und Aspirin; Steroid-Wirkstoffe wie Dexamethason, Budesonid, Beclomethason, Flucticason, Tioxocortol und Hydrokortison, Verhütungsmittel oder Steroidhormone wie Östrogen, Östradiol und Testosteron, Immunosuppressiva wie Cyclosporin, Bronchodilatatoren wie Theophyllin und Salbutamol, Mittel gegen Angina pectoris und Mittel gegen Bluthochdruck wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmonitrat, Nitroglyzerin, Nifedipin, Oxyprenolol, Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Metoprolol und Vasopril; Mittel gegen Krämpfe wie Cimetropiumbromid; Mittel gegen Kolitis z. B: 5-Aminosalicylsäure; Mittel gegen Herzrhythmusstörungen wie Chinidin, Verapamil, Procainamid und Lidokain; antineoplastische Mittel wie Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurin und Etoposid; Protein- oder Peptid-Wirkstoffe wie Insulin, humanes Wachstumshormon, Interleukin II, Interferon, Calcitonin, Kolonie-stimulierender Faktor Leuprolid, Tumor-Nekrosis-Faktor, Knochenwachstumsfaktor, melanozyt-stimulierende Hormon, Captopril, Somatostatin, Somatostatin-Octapeptid-Analogon, Cyclosporin, Renin-Inhibitor, Superoxiddismutase, andere Hormone und Impfstoffe; Proteine oder Peptide enthaltend Antigene aus Gewebe nach Autoimmunangriff für die Absorption über Peyer-Plaques (Cardenas, L. and Clements, J. D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328–342 (1992)), Gerinnungshemmer wie Heparin oder kurzkettiges Heparin, Mittel gegen Migräne wie Ergotamin, Glibenclamid; 5-Hydroxytryptamin Typ_1A Rezeptor-Agonist Gepiron; 5HT₃-Antagonist Ondasteron; Metkephamid; Menthol; Antibiotika wie Neomycin, β-Lactame, wie Ampicilin und Amoxicillin, Cephalosporine wie Cephalexin und Cinoxazin, und Makrolide wie Erythromycin; PGE₁-Analoga zum Schutz der gastroduodenalen Mukosa vor NSAR-Verletzungen wie Misoprostol, prokinetische Wirkstoffe wie Metoclopramid und Cisaprid; cholinergische Agonisten wie Bethanechol, Carbachol, Methacholin und Pilocarpin, Dopamin-Antagonisten wie Metoclopramid und Domperidon, und reversible Acetylcholinesterase-Hemmer wie Neostigmin und dessen Salze, Physostigmin und dessen Salze und Pyridostigminbromid. Proteinwirkstoffe wie LH-RH und Insulin überleben länger und werden vom Kolon besser als vom Dünndarm absorbiert. Von andere Wirkstoffe, konnte gezeigt werden, dass sie eine Absorption im Kolon aufweisen, wie Diclofenac, Quinidin, Theophyllin, Isosorbiddinitrat, Nifedipin, Oxprenolol, Metoprotol, Glibenclamid, 5-Hydroxytryptamin Typ_1A; Rezeptoragonist Gepiron, 5HT₃-Antagonist Ondasteron, Metkephamit, Menthol, Benazepril (ACE-Inhibitor).
Beispiele für Wirkstoffe, die sich für die Behandlung verschiedener anderer Bereiche des Verdauungskanals eignen und unter Verwendung des erfindungsgemäßen Abgabesystems zur Verfügung gestellt werden können, umfassen: für die Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit-H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Tagamet, Zantac) und Protonenpumpen-Inhibitoren (z. B. Omeprazol); für die Behandlung von Candida-Esophagitis – Nystatin oder Clotrimazol; für die Behandlung von Zwölffingerdarmgeschwüren-H2-Rezeptoragonisten, Prostaglandine (z. B. Cytotec, Prostin), Protonenpumpen-Inhibitoren – (z. B. Prilosec, Omeprazol, Sucralfat); für die Behandlung von pathologischen hypersekretorische Konditionen, Zollinger-Ellison-Syndrom-H2-Rezeptoragonisten; für die Behandlung von Gastritis-H2-Rezeptoragonisten, PGE₁-Analoga für den Schutz der gastroduodenalen Mukosa vor NSAR-Verletzungen wie Misoprostol, GHR-IH-Wirkstoffe für die Behandlung von Pankreatitis, wie Somatostatin, und antispasmodische Wirkstoffe für die Behandlung lokaler spasmolytischer Tätigkeit wie Cimetropiumbromid.
Hohe Konzentrationen eines Wirkstoffs, die durch eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs in einem festgelegten Bereich des Magen-Darm-Trakts abgegeben werden, können die Absorption schwer absorbierbarer Wirkstoffe durch einen erhöhten Konzentrationsgradienten fördern.
Das Abgabesystem oder die Abgabevorrichtung ist auch für diagnostische Zwecke wie der ortsspezifischen Abgabe von Röntgenkontrastmitteln (z. B. Bariumsulfat, Natriumdiatrizoat, andere jodidhaltige Kontrastmittel) Ultraschall-Kontrastmittel (z. B. lufthaltige Mikrosphere), Kontrast- oder Verstärkungsmittel für Magnetresonanz-Imaging, Tomographien oder Positron-Emissions-Mittel. Das Abgabesystem und die Abgabevorrichtung sind außerdem für die Abgabe von monoklonalen Antikörper-Markern bei Tumoren geeignet.
Spezifische Ausführungen hergestellter Formulierungen von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten beispielsweise Matrix-Wirkstoff-Tabletten, insbesondere durch Kompression hergestellte Tabletten, Matrix Wirkstoff-Pellets, entweder frei oder gepackt in Gelatinekapseln oder anderen zur oralen Einnahme geeigneten Mitteln; Matrix-Wirkstoff-Nanopartikel, entweder frei oder gepackt in Gelatinekapseln oder andere zur oralen Einnahme geeignete Mittel; und Tabletten mit mehreren Schichten, beschichtete Kapseln, beschichtete Mikrokapseln, beschichtete Pellets oder Mikropellets, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer Kapsel, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer beschichteten Kapsel, beschichte Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln gepresst in eine Tablette und beschichtete Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln gepresst in eine Tablette und weiter beschichtet. Alle Herstellungsverfahren dieser Formulierungen sind im Stand der Technik bekannt.
Die Wirkstoffmenge kann für eine wirksame Abgabe des Wirkstoffs mit Rücksicht auf das Alter, das Geschlecht, den physischen Bedingungen, der Krankheit und anderen medizinischen Kriterien des Patienten beliebig verändert werden. Zusätzlich hängt die von dem erfindungsgemäßen System freigesetzte Menge an Wirkstoffen von der relativen Effizienz des Wirkstoffs ab. Die im erfindungsgemäßen Abgabesystem und Verfahren für effiziente Ergebnisse erforderliche Menge des spezifischen Wirkstoffs kann mittels bekannter Techniken festgelegt werden. Beispielsweise stellen empfohlene Dosen wie im Stand der Technik bekannt (siehe beispielsweise The Physicians' Desk Reference, (E. R. Barnhart, Herausgeber), The Merck Index, Merck & Co., New Jersey, und The Pharmacological Basis of Therapeutics, A. G. Goodman et al., eds., Pergamon Press., New York) eine Basis zur Verfügung, mit deren Hilfe die nötige Menge eines Wirkstoffs geschätzt werden kann, die zuvor für ein effiziente Maß an Aktivität erforderlich war.
Beispiele für Wirkstoffe, deren wirksame Menge für eine Verwendung in dem erfindungsgemäßen System auf diese Art bestimmt werden können, umfassen jeden der zuvor erwähnten Wirkstoffe.
Tabletten und Kapseln können mit bekannten Techniken hergestellt und getestet werden, beispielsweise wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company und insbesondere in Kapitel 89, die pharmazeutische Herstellung und Fertigung von "Tabletten, Kapseln und Pillen", beschrieben. In allen Ausführungsformen kann dem Patienten wenn gewünscht mehr als ein Wirkstoff in derselben Matrix verabreicht werden.
In den Ausführungsformen der Tabletten können beispielsweise erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einen weiten Bereich an Wirkstoffmengen enthalten, beispielsweise kann die Wirkstoffmenge von ungefähr 0,01–95 Gew.-% variieren.
In einer anderen Ausführungsform ist eine gepresste Tablette so formuliert, dass die Tablette wirksame Mengen des/der gewünschten Wirkstoff(e) oder der pharmazeutischen Komponente(n) wie in der Tablettenausführungsform enthält und eine Menge der erfindungsgemäßen Komponenten, welche eine Zersetzung der Tablette und eine Freisetzung des/der Wirkstoff(e) erlaubt, nachdem die Tablette einem oder mehreren Mikroorganismen im Kolon ausgesetzt war. Weitere geeignete Ausführungsformen sind dem Fachmann bekannt.
Die folgenden Beispiele beschreiben die zur Ausführung der Erfindung verwendeten Materialien und Verfahren näher.
Beispiele 1–7
Material und Verfahren
Calcium-Pektinat-Pulver mit 4% Calcium (lebensmittelunbedenklich) wurde von Genu-Copenhagen-Pektin (Dänemark) zur Verfügung gestellt. Für die Präparation der Beschichtungs-Suspension, wurde das Calcium-Pektinat unter Verwendung einer Siebschüttlungsvorrichtung (Levy Laboratory Equipment, LTD) und eines Siebs von 149 μm (ASTM 100,8" Durchmesser) fraktioniert, um die Fraktion mit einer Partikelgröße von < 149 μm zu erhalten. Emcocel^® 90 M (mikrokristalline Cellulose) (BP (British Pharmacopoeia)-Qualität), Eudragit^® E 100 (Eud.E), Ethyl-Cellulose EC-N100 NF 0100 (EC), Magnesiumstearat (USP (United States Pharmacopoeia)-Qualität), Crospolyvinylpyrrolidon (USP (United States Pharmacopoeia)-Qualität) (CPVP oder Crospovidon), Natrium-Diclofenac (BP (British Pharmacopoeia)-Qualität) und Natriumsalicylat (USP (United States Pharmacopoeia)-Qualität) wurden jeweils von Mendel, Rohm Pharma (Deutschland), Aqualon (Niederlande), Merck (Deutschland), Basf, Antoli Organics (Indien) und Merck (Deutschland) erworben. Pyridostigminbromid wurde von Orgasynth Industries (Frankreich) erworben. Der Ethylalkohol wies USP (United States Pharmacopoeia)-Qualität, auf.
Zur Herstellung der Mischungen für die Komprimierung in einer Tablettenpresse wurde das Granulationsverfahren oder ein Trockenmischverfahren verwendet. Bei dem Trockenmischverfahren wurden alle Komponenten einer Formulierung, mit Ausnahme von Magnesiumstearat, 20 bis 30 Minuten manuell in einem Polyethylenbeutel gemischt. Anschließend wurde Magnesiumstearat zugefügt und das Gemisch wurde 2 bis 3 Minuten einem weiteren Mischung unterzogen. Das Granulationsverfahren wird für jedes einzelne Experiment beschrieben.
Bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 8 mm wurden automatisch unter Verwendung einer Tablettenpresse (single punch tablet press) des Typs Korsh EK 0 komprimiert, die von dem Erweka-Antriebsaggregat (AR 400) angetrieben wurde. Das Gewicht der Kerne lag abhängig von der Kernformulierung zwischen 220 und 300 mg. Die Härte der Kerne wurde mit dem Härtetester Schleninger-2E getestet.
Bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 9 mm wurden automatisch unter Verwendung einer 15 punch-Tablettenpresse des Typs Kilian RLS-15 komprimiert, die mit einer Steuereinheit des Typs ROF-M ausgestattet war. Die Härte dieser Kerne wurde mit einem Härtetester des Typs Vankel VK200RC gemessen.
Die Beschichtungs-Suspension wurde hergestellt, indem Ethyl-Cellulose (4% w/w) (8 g EC/200 g Lösung) in Ethanol gelöst und anschließend das Calcium-Pektinat-Pulver bis zum gewünschten Gewichtsverhältnis hinzugefügt wurde. Die Beschichtungs-Suspension wurde anschließend während des Beschichtungs-Verfahrens kräftig geschüttelt, um eine Ablagerung des Calcium-Pektinats zu vermeiden. Das Beschichtung-System bestand aus einem Polyethylen-Beschichter (pan coater) (~12 cm Durchmesser), einem Heidolph-Antriebsmotor (RZR 2051, elektronisch), einer peristaltischen Pumpe (Masterflex, Digital Console Drive Cole-Palmer Instrument Company) und einer Düse, hergestellt aus einem "Y"-Verbindungsstück, das an einem Ende an das Luftzufuhrsystems und am anderen Ende über die peristaltische Pumpe an die Beschichtungs-Suspension angebracht war, und einer Edelstahlspitze von 1,2 mm, die am Kopf des "Y"-Verbindungsstücks befestigt war. Die Beschichtungs-Bedingungen wie Temperatur, Sprührate (Durchflussgeschwindigkeit der Suspension) Luftdruck (für das Sprühen der Suspension), Luftdurchflussrate des Gebläses und die Rotationsgeschwindigkeit des Gebläses wurden während des gesamten Beschichtungs-Verfahrens konstant gehalten.
Lösungsversuche wurden in Intestinalflüssigkeit TS (Phosphat-Puffer, pH 7,5 ohne Enzyme) unter Verwendung eines Vankel 7000 Auflösungsstesters durchgeführt. Eine Tablette wurde in 900 ml Intestinalflüssigkeit TS gegeben und mittels eines Rührers mit 50 U/min gerührt. Die Lösungen wurden bei 37°C in einem Heizer/Zirkulator des Typs Vankel VK650 A gehalten. Proben von jeweils 3 ml wurden bis 4 Stunden in Intervallen von 30 Minuten, gefolgt von bis zu 12 Stunden in Intervallen von 1 Stunde und schließlich bis zu 20 Stunden in Intervallen von 2 Stunden unter Verwendung eines Vankel VK8000 Autosamplers entnommen. Die Ermittlung der Wirkstofffreisetzung (Lösungsergebnisse) von beschichteten wie unbeschichteten Tabletten erfolgte unter Verwendung eines Dioden-Array-Spektrophotometers des Typs HP 8452A. Die von den beschichteten und unbeschichteten Tabletten freigesetzten Wirkstoffe wurden unter Verwendung einer aus der Standardlösung in der Intestinallösung TS erhaltenen Standardkurve in einem Konzentrationsbereich von 0–50 ppm quantifiziert.
Beispiel 1
Kontrolle der Burst-Zeit nach Gewicht (Dicke) der Beschichtung
Die Tabletten wurden mittels Trockenmischens der Komponenten hergestellt. Die Formulierung des Kerns ist in Tabelle 1 dargestellt (229-76A). Die Kerne wiesen einen Durchmesser von 8 mm und eine Härte von 11–12 kp auf. Der unbeschichtete Kern zersetzte sich in der Intestinalflüssigkeit TS innerhalb weniger Sekunden und setzte das gesamte Diclofenac frei. Die Kerne wurden mit unterschiedlichen Mengen an Ethyl-Cellulose: Calcium-Pektinat (1 : 1 w/w) sprühbeschichtet. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Eine 8 mg-Beschichtung pro Tablette ergab eine Verzögerung von 2 Stunden; 11 mg ergaben eine Verzögerung von 4 Stunden; 17 mg eine Verzögerung von 9 Stunden; 20 mg ergaben eine Verzögerung von 12 Stunden. In jedem Fall zerfielen die Tabletten nach der Verzögerungszeit vollständig.
Eine Reduzierung der Menge an Crospovidon auf 5% (Formulierung 229-99A) ergab im Wesentlichen identische Ergebnisse. Wie in 2 dargestellt, bewirkte eine Beschichtung von 7 mg pro Tablette eine Verzögerung von 2 Stunden; 12 mg bewirkten eine Verzögerung von 4 Stunden und 17 mg bewirkten eine Verzögerung von 8 Stunden, bevor der Wirkstoff in einem Burst freigesetzt wurde. Formulierungen ohne Crospovidon ergaben keinen Burst.
Tabelle 1: Formulierungen der Tablettenkerne
Beispiel 2
Effekt der Tablettenhärte
Die Tablettenkerne wurden unter Verwendung des Trockenmischverfahrens hergestellt und bei unterschiedlichen Kompressionsdrücken komprimiert, um Tabletten mit unterschiedlicher Härte zu erzeugen. Die Formulierung war identisch mit der der 229-76A (Tabelle 1). Die Tablettenkerne 229-93B wiesen eine Härte von 11–13 kp auf, während die Tablettenkerne 229-93A eine Härte 5–8 kp aufwiesen. Die Kerne wurden mit Ethylcellulose:Calcium-Pektinat bei einem Gewicht/Gewichts-Verhältnis von 1 : 1 wie in Beispiel 1 sprühbeschichtet.
Untersuchungen zur Lösung der beschichteten Tabletten 229-93B, gezeigt in 3, zeigten, dass eine 12 mg-Beschichtung pro Tablette eine fünfstündige Verzögerung ergab, bevor der Wirkstoff in einem Burst freigesetzt wurde. Die beschichteten Tabletten 229-93A zeigten keine Wirkstofffreisetzung in einem Burst. Nach einer Verzögerung von 7–8 Stunden bei einem Beschichtungsanteil von ca. 10 mg pro Tablette wurde der Wirkstoff langsam freigesetzt (4).
Beispiel 3
Effekt eines Härteverstärkers (Emcocel^®) und der Quellkomponente (Calcium-Pektinat) Die Tablettenkerne wurden entweder ohne Emcocel^® (Formulierung 229-99B, siehe Tabelle 2) oder ohne das quellende Polymer Calcium-Pektinat (Formulierung 229-99C, siehe Tabelle 2) formuliert. Die Tabletten wurden unter Kompressionsbedingungen hergestellt, die ihnen eine beinahe identische Härte verliehen.
Tabelle 2: Formulierungen der Tablettenkerne
Die Tabletten wurden sprühbeschichtet wie in Beispiel 1. In beiden Fällen zeigten die Tabletten keine Wirkstofffreisetzung in einem sauberen Burst. Nach einer Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung, die abhängig vom Gewicht der Beschichtung ist, wurde der Wirkstoff in einem Burst eines Teils des Wirkstoffgehaltes freigesetzt und der verbleibende Teil wurde langsam freigesetzt.
Beispiel 4
Effekt der Wirkstofflöslichkeit auf das System
Die Tabletten wurden unter Verwendung des hochlöslichen Wirkstoffs Natrium-Salicylat anstelle des teilweise löslichen Natrium-Diclofenacs hergestellt. Die verwendete Formulierung ist in Tabelle 3 beschrieben. Die Tabletten wurden mit variierenden Dicken von Ethyl-Cellulose: Calcium-Pektinat (1:1) wie in Beispiel 1 sprühbeschichtet. 5 zeigt die Ergebnisse der Lösung dieser Tabletten in Intestinalflüssigkeit TS. Das Natriumsalicylat, das besser löslich ist, verursacht einen schnelleren Eintritt von Wasser in die Tablette, welches eine Verringerung der Verzögerungszeiten für eine gegebene Dicke der Beschichtung zur Folge hat (vgl. 1 und 5). Eine Beschichtung von 15 mg ergab eine Verzögerungszeit von nur einer Stunde, eine 19 mg-Beschichtung pro Tablette ergab eine zweistündige Verzögerung des Wirkstoffbursts, während eine 24 mg-Beschichtung eine Verzögerung von 2,5–3 Stunden ergab. Der osmotische Druck für den Wassereintritt ist höher, wenn der Wirkstoff (ein Salz) in höheren Konzentrationen in der Tablette vorliegt. Um diese Erklärung zu beweisen, erhielten wir ähnliche Ergebnisse durch Formulierung der Natrium-Diclofenac-Tabletten mit einem Zusatz von Calciumchlorid (Tabelle 3). Diese Tabletten wurden ebenso sprühbeschichtet wie in Beispiel 1. Eine Beschichtung von 19 mg ergab eine Verzögerung bis zum Burst von einer Stunde verglichen mit einer Verzögerung von 9 Stunden für eine 17 mg-Beschichtung wie in Beispiel 1 gesehen.
Tabelle 3: Formulierungen der Tablettenkerne
Beispiel 5
Kerne hergestellt mittels Granulation
Die Tablettenkerne wurden unter Verwendung eines Naß-Granulationsverfahrens hergestellt. Der Vorteil des Naß-Granulierens gegenüber dem Trockenmischen ist eine verbesserte Einheitlichkeit des Inhalts bei geringen Konzentrationen, starker Wirkstoffe, und eine verbesserte Batch-to-Batch-Reproduzierbarkeit des Verfahrens. Die Granulation verbessert auch die Rieselfähigkeit des Pulvers und die Härte der erhaltenen Tabletten. Die Granulation wurde folgendermaßen ausgeführt: 5,4 g Ethyl-Cellulose mit niedriger Viskosität (z. B. nf-7) wurden in 90 ml Ethanol gelöst, 265 g Calcium-Pektinat wurde mit 15,75 g Crospovidon gemischt. Die Ethyl-Cellulose-Lösung wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Mörser gut gemischt und anschließend bei 60–65°C für 1,5 Stunden und bei 40°C über Nacht getrocknet.
Ethyl-Cellulose mit niedriger Viskosität (0,9 g) wurde in 15 ml Ethanol gelöst. Diclofenac (45 g) wurde mit 2,7 g Crospovidon gemischt und die Ehtyl-Cellulose-Lösung wurde zugegeben. Die Mischung wurde in einem Mörser gemischt und über Nacht bei 40°C getrocknet.
Anschließend wurden die Granulate mit den verbleibenden Komponenten gemischt und die Tabletten gepresst.
Tabelle 4: Formulierung des Tablettenkerns
Das granulierte Calcium-Pektinat quellt effizienter als das Calcium-Pektinat-Pulver und ermöglicht eine Verringerung des Prozentsatzes von Calcium-Pektinat in der Formulierung. Tabletten der Formulierung 263-129 (Tabelle 4) wurden gepresst und mit Ethyl-Cellulose: Calcium-Pektinat (1:1) beschichtet. Die Auflösung wurde in Intestinal TS untersucht. Die Ergebnisse sind in 6 gezeigt. Tabletten beschichtet mit 8 mg pro Tablette ergaben eine Verzögerung von einer Stunde bis zum Burst. Tabletten beschichtet mit 11 mg ergaben eine Verzögerung von 2,5–3 Stunden. Tabletten beschichtet mit 17 mg ergaben eine Verzögerung von 4–4,5 Stunden. 25 mg ergaben eine Verzögerung von 7,5 bis 8 Stunden.
Beispiel 6
Kontrolle der Burst-Zeit durch Änderung des EC: CaP-Verhältnisses
Ein alternatives Verfahren zur Beschichtungsdicke zur Steuerung der Verzögerungszeit bis zur Burst-Freisetzung des Wirkstoffes ist das Steuern der Menge an Calcium-Pektinat in der Beschichtung. Tablettenkerne der Formulierung 263-129 (Tabelle 4) wurden beschichtet mit Ethyl-Cellulose: Calcium-Pektinat, wobei der Anteil an Calcium-Pektinat von 40% bis 55% variierte. 7 zeigt die Ergebnisse für eine Beschichtung enthaltend 40% Calcium-Pektinat, 8 für 45%, 6 für 50% und 9 für 55%. Die Ergebnisse zeigen, dass für jeden Beschichtungs-Typ die Länge der Verzögerung bis zur Burst-Freisetzung des Wirkstoffs mittels der Beschichtungs-Dicke gesteuert werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass für eine gegebene Beschichtungs-Dicke eine kürzere Verzögerung auftritt, wenn ein höherer Prozentsatz an Calcium-Pectinat in der Beschichtung vorliegt. Tabelle 5 ist eine Zusammenstellung der Daten für die Verzögerungszeit als Funktion des Prozentanteils an Calcium-Pektinat.
Tabelle 5: Verzögerung der Wirkstofffreisetzung als Funktion von % CaP in der Beschichtung
Weiterhin wurden Tabletten der Formulierung 229-76A (Tabelle 1) mit Filmen eines Calcium-Pektinat-Gehalts von 50% und 70% beschichtet. Die Ergebnisse der Verzögerung der Wirkstofffreisetzung bei 50% Calcium-Pektinat in der Beschichtung ist in 1 gezeigt, und für 70% in 10. Bei einem Anteil von 70% Calcium-Pektinat in der Beschichtung ist eine dicke Beschichtung erforderlich, um eine Verzögerung von 4 Stunden zu erhalten.
Beispiel 7
Tabletten mit vollständiger Wirkstoffabgabe mit verzögerter Pyridostigminbromid-Freisetzung (Batch 350-80)
Eudragit^® S100, 1,6 g, wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Pyridostigminbromid, 2,5 g, wurden zu der Ethanol-Lösung zugefügt, die bis zur vollständigen Lösung gerührt wurde. Calcium- Pektinat, 40 g, wurde mit 2,4 g Crospovidon in einem Mörser gemischt, während die ethanolische Lösung aus Eudragit^® S 100 und Pyridostigminbromid langsam zugefügt wurde. Nachdem das Gemisch gut gemischt wurde, wurde es bei 40°C für 16 Stunden und dann bei 80°C für 8 Stunden getrocknet. Die Granulate wurden gesiebt und die Fraktion < 420 μm wurde verwendet.
Die Pyridostigmin-enthaltenden Granalien wurden mit 1,4 g Siliciumdioxid, Aerosil^® R972, für 5 Minuten gemischt, um ihre Fliesseigenschaften zu verbessern. Das Gemisch wurde in einen Polyethylenbeutel gegeben, dem 14 g Crospovidon und 68,6 g mikrokristalliner Cellulose, Emcocel^® 90 M, hinzugefügt wurden. Das Gemisch wurde für 20 bis 30 Minuten gemischt. 1,24 g Magnesiumstearat wurden zugefügt und das Gemisch wurde für weitere 2 bis 3 Minuten gemischt. Bikonvexe 8 mm-Kerne wurden automatisch in einer Tablettenpresse des Typs Wick Ges.mbh (single punch tablet press) gepresst. Die Kerne wogen 250 mg und wiesen eine Härte von 10 kp auf.
Die Kerne wurden mit Ethylcellulose: Calcium-Pektinat 1:1 wie in den vorherigen Beispielen beschrieben beschichtet und auf ihre Löslichkeit in Intestinal TS-Lösung untersucht. Die Ergebnisse des Lösungsversuchs sind in 11 dargestellt. Tabletten beschichtet mit 21,5 mg Beschichtung ergaben eine Verzögerung von 4 Stunden bis zur sofortigen Freisetzung des Wirkstoffgehalts. Tabletten mit einer Beschichtung von 31 mg ergaben eine Verzögerung von 6,5 Stunden bis zur Freisetzung in einem Burst, während solche beschichtet mit 44,2 mg eine Verzögerung von 13 Stunden bis zur Wirkstofffreisetzung in einem Burst zur Folge hatten.
Beispiel 8
Tabletten mit vollständiger Wirkstoffabgabe mit verzögerter Pyridostigminbromid-Freisetzung (Wasser-Granulation)
Um die Granulationslösung herzustellen, wurde Povidon (Kollidon^® 90F) (30 g) in 450 ml Wasser gelöst. Niedrig-methoxyliertes Calcium-Pektinat (1350 g) and Crospovidon (Kollidon^® CL) (12 g) wurden gemischt und dann in einem High-Shear-Granulator mit der Granulationslösung granuliert. Pyridostigmin (150 g) wurde zu der feuchten Masse gegeben, die dann für mehrere Minuten weiter granuliert wurde. Das feuchte Granulat wurde in einem Fließbett-Trockner bei 60°C getrocknet. Das trockene Granulat wurde durch ein 0,5 mm-Sieb gemahlen.
Das Pyridostigmin-enthaltende Granulat (1,1 kg) wurde mit mikrokristalliner Cellulose (Avicel^® PH102) (1,18 kg), Crospovidon (0,22 kg), und Talkum (0,04 kg) für fünfzehn Minuten gemischt. Magnesiumstearat (0,01 kg) wurde zugefügt und das Gemisch für einige weitere Minuten gemischt. Konvexe runde Tabletten mit 8 mm Durchmesser wurden in einer automatischen Tablettenpresse (multipunch automatic tablet press) gepresst. Die Tabletten wogen 255 mg, wiesen eine Härte von 7 kp auf und enthielten jede 10 mg Pyridostigminbromid.
Die Beschichtungssuspension wurde hergestellt durch Lösen von 13,65 g Ethylcellulose in 273 g Ethanol. Calciumpektinat einer Partikelgröße von < 150 μm (13,65 g) wurde in der Lösung suspendiert. Die Tabletten wurden mit dieser Suspension bis zu einer Gewichtszunahme von ca. 9 mg für jede Tablette beschichtet.
Diese Tabletten wurden weiterhin mit einer enteralen Standardlösung unter Verwendung von Methacryl-Copolymer Typ C mit Ethylcitrat als Weichmacher und Talkum als Gleitmittel beschichtet.
Diese Formulierung wurde auf ihr in vitro-Freisetzungsmuster untersucht, indem sie bei 37°C in ein Lösebad nach dem USP (United States Pharmacopoeia)-Verfahren 2 enthaltend 900 ml Intestinal TS Puffer ohne Enzyme gegeben wurde. Proben wurden zu vorgegebenen Zeiten entnommen und auf ihren Pyridostigminbromidgehalt unter Verwendung von UV-Spektrophotometrie bei 270 nm untersucht. Die in vitro Freisetzung von Pyridostigmin-Tabletten hergestellt durch das Wasser-Granulations-Verfahren ist in 12 gezeigt.
Beispiel 9
Doppel-Burst-Puls-Tabletten mit Pyridostigminbromid
Innere Tablette
Pyridostigminbromid (3,67 g), Eudragit^® S (1,6 g), Crospovidon (2,4 g) und Calciumpektinat (40 g) wurden in 10 g Ethanol granuliert, getrocknet und gesiebt wie in Beispiel 7. Die Granalien (39 g) wurden mit Silicimdioxid (Aerosil^® 200) (1,0 g), Crospovidon (10 g), mikrokristalliner Cellulose (Emcocel^® 90M) (49 g) und Magnesiumstearat (1 g) mittels des in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens gemischt. Biconvexe Kerne mit 5 mm Durchmesser wurden automatisch in einer Tablettenpresse des Typs Wick Ges.mbh (single punch tablet press) gepresst. Die dadurch geformten Kerne wogen 69 mg, wiesen eine Härte von 5,3 kp auf und enthielten jede 3,0 mg Pyridostigminbromid. Diese Tabletten wurden mit verschiedenen Beschichtungsdicken beschichtet, um verschiedene Verzögerungszeiten zu ergeben.
Beschichtung
Die inneren Tabletten wurden mit Ethylcellulose (Ethocel 20):Calciumpektinat (< 106 μm) (2:3 w/w) sprühbeschichtet. Tabletten der Formulierung 376-46/2 wurden mit 8 mg der Beschichtung pro Tablette beschichtet, während Tabletten der Formulierung 376-46/4 mit 14 mg pro Tablette beschichtet wurden.
Formulierung der äußeren Tablette
Pyridostigminbromid (1,6 g), Eudragit^® S (1,3 g), Crospovidon (2,4 g) und Calciumpektinat (40 g) wurden in 10 g Ethanol granuliert, bei 35°C über Nacht und 80°C für neun Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und die Fraktion < 420 μm wurde benutzt. Die Granalien (39 g) wurden mit Siliciumdioxid (Aerosil^® 200) (1,0 g) fünf Minuten gemischt, Crospovidon (10 g) und mikrokristalline Cellulose (Emcocel^® 90M) (49 g) wurden zugefügt und das Gemisch wurde 20–30 Minuten gemischt. Magnesiumstearat (1 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2–3 Minuten gemischt.
Dieses Gemisch wurde auf die Kerne gepresst wie oben beschrieben. Der Gesamtdurchmesser betrug in beiden Fällen 9,0 mm. Eine äußere Schicht von 227 mg wurde zu 376-46/2-Formulierungen zugegeben um 3,0 mg Pyridostigminbromid enthalten in der äußeren Beschichtung zu erhalten, was Formulierung 376-63 ergab, während 220 mg zu Formulierung 376-46/4 zugegeben wurden, was 3,0 mg Pyridostigmin in dem äußeren Mantel ergab, was Formulierung 376-67 ergab.
In vitro Freisetzung des Wirkstoffs
Formulierungen 376-63 und 376-67 wurden auf ihre in vitro Freisetzungsmuster untersucht, indem sie bei 37°C in ein Lösebad nach dem USP (United States Pharmacopoeia)- Verfahren 2 enthaltend 900 ml Intestinal TS Puffer ohne Enzyme gegeben wurden. Für Proben der Formulierung 376-63, wurden 3 ml nach 0,25, 0,5, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5 und 3 Stunden entnommen, während für Formulierung 376-67, die Proben nach 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 und 9 Stunden genommen wurden. Die Proben wurden mittels UV Spektrophotometrie bei 270 nm auf ihren Pyridostigminbromidgehalt gegen eine Standardkurve untersucht. Die Ergebnisse der mittleren Freisetzung von Pyridostigminbromid aus Formulierung 376-63 ist in 13 gezeigt, wobei die Differenz von Konzentration gegen Zeit (um die pulsweise Freisetzung hervorzuheben) in 14 aufgezeichnet ist. Die entsprechenden Ergebnisse für Formulierung 376-67 sind in den 15–16 angegeben. Es ist erkennbar, dass man für beide Formulierungen das gewünschte Zwei-Puls-Burst-Freisetzungsmuster erhalten kann. In beiden Fällen wurde der erste Puls bereits nach wenigen Minuten erhalten. Für Formulierung 376-63 betrug die Verzögerung bis zum zweiten Puls eine Stunde, während für Formulierung 376-67 die Verzögerung bis zum zweiten Puls fünf Stunden betrug.
Beispiel 10
Doppel-Burst-Puls-Tabletten mit Natrium-Diclofenac
Granulat I
Calciumpektinat (60,2 g), Crospovidon (3,6 g) und Ethylcellulose 7 (1,2 g) wurden in 20 ml Ethanol granuliert. Das Granulat wurde bei 35°C über Nacht und bei 80°C für 9 Stunden getrocknet und durch ein 420 μm-Sieb gesiebt.
Granulat II
Diclofenac-Natrium (12,2 g), Crospovidon (0,6 g), und Ethylcellulose 7 (0,2 g) wurden in 4 ml Ethanol granuliert, getrocknet und gesiebt wie bei Granulat I.
Innere Tablette
Granulat I (32,5 g) und Granulat II (6,3 g) wurden in einem Polyethylenbeutel gemischt. Crospovidon (10,0 g) und mikrokristalline Cellulose (Emcocel^® 90M) (50,0 g) wurden zugegeben und 20–30 Minuten gut gemischt. Magnesiumstearat (1,0 g) wurde zugegeben und das Gemisch weitere 2–3 Minuten gemischt. Bikonvexe runde Tabletten mit 6 mm Durchmesser wurden automatisch in einer Tablettenpresse des Typs Wick Ges.mbh (single punch press) gepresst. Die entsprechend geformten Kerne wogen 100 mg, wiesen eine Härte von 8,4 kp auf und enthielten jede 5 mg Natrium-Diclofenac. Diese Tabletten wurden mit verschiedenen Beschichtungsdicken beschichtet, um verschiedene Verzögerungszeiten zu ergeben.
Beschichtung
Die inneren Tabletten wurden mit Ethylcellulose (Ethocel 20):Calciumpektinat (< 150 μm) (1:1 w/w) sprühgetrocknet. Tabletten der Formulierung 370-140/2 wurden mit 6 mg der Beschichtung pro Tablette beschichtet, während Tabletten der Formulierung 370-140/5 mit 12 mg pro Tablette beschichtet wurden.
Ausbildung der äußeren Tablette
Granulat I (37,1 g), Granulat II (1,9 g), Crospovidon (10,0 g), und mikrokristalline Cellulose (Emcocel^® 90M) (50,0 g) wurden 20–30 Minuten gemischt. Magnesiumstearat (1 g) wurde zugegeben und das Gemisch für einige weitere Minuten gemischt. Diese Mischung wurde auf die oben beschriebenen beschichteten Kerne gepresst. Der Gesamtdurchmesser betrug in beiden Fällen 9,0 mm. Eine äußere Schicht von 275 mg wurde zu Formulierung 370-140/2 mit 5 mg Natrium-diclofenac enthalten in der äußeren Beschichtung gegeben, um Formulierung 376-64 zu erhalten, während 278 mg zu Formulierung 370-140/5 zugegeben wurden um 5 mg Natrium-diclofenac im äußeren Mantel zu ergeben, und somit Formulierung 376-66 herzustellen.
In vitro Freisetzung des Wirkstoffs
Formulierungen 376-64 und 376-66 wurden auf ihre in vitro Freisetzungsmuster untersucht, indem sie bei 37°C in ein Lösebad nach dem USP (United States Pharmacopoeia)-Verfahren 2 enthaltend 900 ml Intestinal TS Puffer ohne Enzyme gesetzt wurden. Für Proben der Formulierung 376-64 wurden 3 ml nach 0,25, 0,5, 1,0, 1,25, 1,5, 1,75, 2,0, 2,5 und 3 Stunden entnommen, während für Formulierung 376-66 die Proben nach 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 und 9 Stunden genommen wurden. Die Proben wurden mittels UV Spektrophotometrie bei 276 nm auf ihren Natrium-diclofenacgehalt gegen eine Standardkurve untersucht.
Die Ergebnisse der mittleren Freisetzung von Natrium-diclofenac aus Formulierung 376-64 ist in 17 gezeigt, wobei die Differenz von Konzentration gegen Zeit (um die pulsweise Freisetzung hervorzuheben) in 18 aufgezeichnet ist. Die entsprechenden Ergebnisse für Formulierung 376-66 sind in 19 und 20 angegeben. Es ist erkennbar, dass man für beide Formulierungen das gewünschte Zwei-Puls-Burst-Freisetzungsmuster erhalten kann. In beiden Fällen wurde der erste Puls bereits nach wenigen Minuten erhalten. Für Formulierung 376-64 betrug die Verzögerung bis zum zweiten Puls eine Stunde, während für Formulierung 376-66 die Verzögerung bis zum zweiten Puls sechs Stunden betrug.
Beispiel 11
Doppel-Puls-Tabletten (kurz fortdauernde Freisetzung gefolgt von einer Burst-Freisetzung) mit Pyridostigminbromid
Innere Tabletten
Pyridostigminbromid, Eudragit^® S und Calciumpektinat wurden in Ethanol granuliert, getrocknet und gesiebt wie in Beispiel 7. Die Granalien wurden mit Siliciumdioxid (Aerosil^® 200), Crospovidon, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat durch das in Beispiel 7 beschriebene Verfahren gemischt. Bicknvexe Kerne mit 6 mm Durchmesser (Formulierung 376-8/2) wie auch mit 5 mm Durchmesser (Formulierung 376-41/1) wurden automatisch in einer Tablettenpresse des Typs Wick Ges.mbh (single punch press) gepresst. Die derart ausgebildeten 6 mm-Kerne wogen 101,5 mg, wiesen eine Härte von 9,5 kp auf und enthielten jede 3,0 mg Pyridostigminbromid. Die 5 mm-Kerne wogen jeder 69,4 mg, wiesen eine Härte von 6,3 kp auf und enthielten 2,1 mg Pyridostigminbromid.
Beschichtung
Tabletten der Formulierung 376-8/2 wurden mit Ethylcellulose (Ethocel 20): Calciumpektinat (< 150 μm) wie in Beispiel 7 sprühbeschichtet, während Tabletten der Formulierung 376-46/1 mit Ethylcellulose (Ethocel 20):Calciumpektinat (< 106 μm) in einem Verhältnis von 1:1 sprühbeschichtet wurden. Tabletten der Formulierung 376-8/2 wurden mit 14 mg der Beschichtung pro Tablette beschichtet, während Tabletten der Formulierung 376-41/1 mit 5,4 mg pro Tablette beschichtet wurden.
Formulierung der äußeren Tablette
Lactosemonohydrat (70 g) und Stärke (30 g), wurden mit einer Lösung von 1 g Povidon K90 und 2,2 g Pyridostigminbromid in 10 ml Wasser granuliert. Das Granulat wurde in einem Fließbettrockner bei 70–75°C getrocknet und gesiebt. Die Fraktion < 420 μm wurde benutzt.
Granulierte Lactose (49,5 g) wurde mit 40 g niedrig-methoxyliertem Pektin und 10 g PVP K90 für 20–30 Minuten in einem Polyethylenbeutel gemischt. Magnesiumstearat (0,5 g) wurde zugegeben und für weitere 2 Minuten gemischt. Diese Mischung wurde auf die beschichteten Kerne der Formulierung 376-8/2 gepresst. Der Gesamtdurchmesser betrug 9,0 mm. Zu Formulierung 376-8/2, mit einem 6 mm-Kern, wurden 287 mg als eine äußere Schicht zugegeben, um Formulierung 376-39A herzustellen, die 2,9 mg Pyridostigminbromid in der äußeren Schicht enthielt.
Granulierte Lactose (39,5 g) wurde mit 50 g niedrig-methoxyliertem Pektin und 10 g PVP K30 für 20–30 Minuten in einem Polyethylenbeutel gemischt. Magnesiumstearat (0,5 g) wurde zugegeben und für weitere 2 Minuten gemischt. Diese Mischung wurde auf die beschichteten Kerne der Formulierung 376-41/1 gepresst. Der Gesamtdurchmesser betrug 9,0 mm. Zu Formulierung 376-41/1, mit einem 5 mm-Kern, wurden 253 mg als eine äußere Schicht zugegeben, um Formulierung 376-42A, die 2,1 mg Pyridostigminbromid in der äußeren Schicht enthielt, herzustellen.
In vitro Freisetzung des Wirkstoffs
Formulierungen 376-39A und 376-42A wurden auf ihre in vitro Freisetzungsmuster untersucht, indem sie bei 37°C in ein Lösebad nach dem USP (United States Pharmacopoeia)-Verfahren 2 enthaltend 900 ml Intestinal TS Puffer ohne Enzyme gegeben wurden. Proben, 3 ml, wurden nach 0,5, 1, 2, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 und 10 Stunden genommen. Die Proben wurden mittels UV Spektrophotometrie bei 270 nm auf ihren Pyridostigminbromidgehalt gegen eine Standardkurve untersucht. Die Ergebnisse der mittleren Freisetzung von Pyridostigminbromid aus Formulierung 376-39A ist in 21 gezeigt, wobei die Differenz von Konzentration gegen Zeit (um die pulsweise Freisetzung hervorzuheben) in 22 aufgezeichnet ist. Die entsprechenden Ergebnisse für Formulierung 376-42A sind in 23 und 24 angegeben. Es ist erkennbar, dass man für beide Formulierungen (d.h. für Kerne mit 6 mm Durchmesser und Kerne mit 5 mm Durchmesser) das gewünschte kurz fortdauernde Freisetzungsmuster des ersten Pulses über drei Stunden und eine Burst-Freisetzung des zweiten Pulses nach einer fünf- bis sechsstündigen Verzögerung erhalten kann.
Erörterung des Beispielmaterials
Calcium-Pektinat-Partikel in einem Ethyl-Cellulose-Film können die Eigenschaften des Barrierefilms dramatisch verändern und verleihen der Kontrolle der Freisetzung löslicher Wirkstoffe aus einer Matrix eine neue Dimension. Eine lösliche Tablette kann ohne eine geeignete Beschichtung einen Wirkstoff nicht an der gewünschten Stelle abgeben. Diese Beschichtung muss die Diffusion eines Wirkstoffs aus der Tablette verhindern und Aufnahme von Flüssigkeit in den Kern und somit Zeit und Ort der Zersetzung der Tablette steuern. Der Kern muss die Beschichtung zu einem vorgegebenen Zeitpunkt brechen und sich anschließend zersetzen können.
Um eine zielgerichtete Abgabe löslicher Wirkstoffe zu ermöglichen, ist eine Diffusionsbarriere erforderlich. Diese Barriere muss die Steuerung der Wirkstofffreisetzung bis zu einem bestimmten Zeitpunkt ermöglichen, so dass vor dem gewünschten Zeitpunkt wenig oder kein Wirkstoff freigesetzt wird. Die Kombination von nicht-wasserlöslichen, aber hydrophilen Partikeln in einer hydrophoben Beschichtung erlaubt eine Steuerung des Wassereintritts in die Tablette und somit den kontrollierten Zeitpunkt der Zersetzung. Es wurde gezeigt, dass durch die Steuerung mehrerer Parameter (der Prozentanteil der Partikel, die Partikelgröße, die Dicke des Films, die Identität des Polymers, die Identität der Partikel und die Zusammensetzung des Kerns), der Zeitpunkt der Freisetzung des Wirkstoffs aus einer sich zersetzenden Tablette mit sofortiger Abgabe gesteuert werden kann. Die allgemeine Entwicklung lautet wie folgt:

1. Zusammensetzung des Kerns: Je mehr lösliche Komponenten, Wirkstoffe oder Salze, im Kern vorliegen, desto höher ist der osmotische Druck auf die Flüssigkeit über die Membran, und desto schneller tritt die Flüssigkeit durch die Kanäle in der Membran in den Kern ein.
2. Prozentanteil der Partikel: Je höher der Prozentanteil der hydrophilen, nichtlöslichen im hydrophoben Polymer eingebetteten Partikel ist, desto früher erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs. Es wird angenommen, dass dies auf einer vermehrten Ausbildung von Kanälen beruht, durch die die Flüssigkeit in den Kern eindringen kann.
3. Partikelgröße der Partikel: Je kleiner die Partikelgröße, desto schneller ist die Wirkstofffreisetzung für einen gegebenen Prozentanteil der Partikel. Kleinere Partikel bedeuten, dass für einen prozentualen Anteil am Gewicht numerisch mehr Partikel vorliegen. Die Partikel haben zudem eine größere Gesamtoberfläche, so dass zwischen den im Film eingebetteten Partikel eine bessere Wechselwirkung möglich ist, was möglicherweise zu einer vermehrten Kanalbildung für den Flüssigkeitseintritt in den Kern führt.
4. Filmdicke: Je dicker der Film, desto langsamer die Freisetzung des löslichen Wirkstoffs. Dickere Filme erfordern eine längere Zeit zum Quellen der hydrophilen, unlöslichen Partikel über den gesamten Querschnitt des hydrophoben Barrierefilms.
5. Identität des Polymers und des Partikulats: Je hydrophober das Polymer ist, desto länger ist die Freisetzungszeit, wenn alle anderen Parameter dieselben sind. Die Ausbildung der hydrophilen Kanäle nimmt mehr Zeit in Anspruch wenn das Polymer hydrophober ist. Je hydrophiler und quellfähiger das Partikulat ist, desto schneller erfolgt die Freisetzung wenn alle anderen Parameter gleich gehalten werden, da Flüssigkeit durch die gequollenen hydrophilen Kanäle in den Kern eintritt, welches verursacht, dass der Kern quellt und die Beschichtung aufbricht. Je mehr das Partikulat quellt, desto größer sind die Kanäle. Je hydrophiler das Partikulat ist, desto schneller erfolgt die Ausbildung der Kanäle und desto effizienter kann die Flüssigkeit durch die Kanäle diffundieren.

Es ist wichtig, viele Parameter zu haben, die eine Kontrolle der sofortigen und vollständigen Freisetzung eines Wirkstoffs ermöglichen, da jede Wirkstoff-Matrix-Kombination einmalig ist und die Eigenschaften der unterschiedlichen Gebiete im Magen-Darm-Trakt ebenfalls einmalig sind. Die vorliegende Erfindung ermöglicht, die Ausbildung der Filmbeschichtung entsprechend den jeweiligen Anforderungen eines Systems anzupassen.
Die vorliegende Erfindung erlaubt die Steuerung einer Abgabe eines Wirkstoffs in zwei Pulsen. Unter Verwendung der vorliegend beschriebenen Kerns und Beschichtung, um die gesteuerte zeitliche Planung des zweiten Pulses zu erzeugen, ist es möglich ein Zwei-Puls-System durch Überschichten des Kerns und der Beschichtung mit einer weiteren Schicht aus Wirkstoff-enthaltendem Material herzustellen. Diese Schicht kann eine sich zersetzende Schicht sein, oder eine Schicht mit fortwährender Freisetzung und kann eine gepresste Mantelschicht oder eine Sprühmantelschicht sein. Der erste Puls des Wirkstoffs wird aus der äußeren Schicht erhalten, die gemäß anerkannter pharmazeutischer Praxis ausgebildet ist, während der zweite Puls des Wirkstoffs aus dem beschichteten Kern gemäß der Erfindung erhalten wird.

Claims

Gesteuerte Zwei-Puls-Abgabevorrichtung zur Abgabe eines oder mehrerer gewünschter Mittel in den Magen-Darm-Trakt eines Patienten, der dieses benötigt, wobei die Vorrichtung umfasst: a. einen Kern, umfassend das gewünschte eine oder die mehreren Mittel sowie ein Kernmaterial, das in Anwesenheit einer wässrigen Flüssigkeit quellt; b. einen internen Mantel, der den Kern umgibt, wobei der interne Mantel keinen Wirkstoff enthält und wobei der interne Mantel eine externe Oberfläche aufweist und wasserunlösliche, hydrophile Partikel umfasst, die derart in einem wasserunlöslichen Trägerstoff eingebettet sind, dass die Partikel in Anwesenheit einer wässrigen Flüssigkeit Kanäle in dem internen Mantel bilden, die den Kern mit der externen Oberfläche des internen Mantels zur Steuerung des Eintritts der wässrigen Flüssigkeit in den Kern verbinden und wobei der interne Mantel aufbricht, wenn der Kern gequollen ist und dadurch das eine oder die mehreren gewünschten Mittel aus dem Kern freisetzt, sodass der interne Mantel die Freisetzungs- und Verzögerungszeit zur Freisetzung des einen oder der mehreren gewünschten Mittel aus dem Kern steuert; wobei der wasserunlösliche Trägerstoff mindestens ein hydrophobes Polymer enthält; und c. einen externen Mantel, der die externe Oberfläche des internen Mantels umgibt, wobei der externe Mantel ein oder mehrere gewünschte Mittel umfasst, die mit dem einen oder den mehreren gewünschten Mitteln, die in dem Kern anwesend sind, identisch oder davon unterschiedlich sein können, wobei der externe Mantel mindestens einen Arzneistoffträger zur Steuerung der sofortigen oder fortwährenden Freisetzung des einen oder der mehreren Mittel umfasst, wobei der interne Mantel den externen Mantel physikalisch von dem internen Kern trennt; wobei die Freisetzung des einen oder der mehreren gewünschten Mittel aus dem Kern und die Freisetzung des einen oder der mehreren gewünschten Mittel aus dem externen Mantel durch eine vorgegebene Zeitspanne getrennt sind, und zwar derart, dass die sofortige oder fortwährende Freisetzung des einen oder der mehreren gewünschten Mittel aus dem externen Mantel separat von der Freisetzung des einen oder der mehreren gewünschten Mittel aus dem Kern gesteuert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der externe Mantel das eine oder die mehreren Mittel in den Magen freisetzt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der externe Mantel das eine oder die mehreren Mittel in den Dünndarm freisetzt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der externe Mantel eine sofortige Abgabe des einen oder der mehreren Mittel bereitstellt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der externe Mantel eine kurze, fortwährende Abgabe des einen oder der mehreren Mittel bereitstellt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem externen Mantel um einen Pressmantel handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der Pressmantel aus einem Pulver oder einer Mischung aus Pulvern gebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der Pressmantel aus einem Granulat gebildet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der Pressmantel niedrig methoxyliertes Pektin umfasst.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem externen Mantel um eine Sprühschicht handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei es sich bei der Sprühschicht um einen Wirkstoff-enthaltenden Film handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der externe Mantel und der Kern verschiedene Mittel enthalten.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der wasserunlösliche Trägerstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: einem Dimethylaminoethylacrylat-/Ethylmethacrylat-Copolymer, einem Copolymer basierend auf Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen (Meth)Acrylsäureestern etwa 1:20 beträgt; einem Ethylmethacrylat-/Chlorotrimethyl-Ammoniumethyl Methacrylat-Copolymer, einem Copolymer basierend auf Acrylsäure- und Methacrylsäureestern mit einem niedrigen Gehalt an quaternären Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den restlichen neutralen (Meth)Acrylsäureestern 1:40 beträgt; Ethylcellulose; Schellack und Zein.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der externe Mantel weiterhin mit einer enteralen Schicht beschichtet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das quellbare Kernmaterial ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Polysaccarid, vernetzter Polyacrylsäure und modifizierter Cellulose.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei das Polysaccarid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus unlöslichen Metallsalzen oder vernetzten Derivaten von Alginat, Pektin, Xanthan, Guargummi, Tragantgummi sowie Johannisbrotkernmehl, Carrageenan, Stärke, mikrokristalline Stärke, mikrokristalline Cellulose, deren Metallsalze und deren kovalent vernetzte Derivate.
Vorrichtung nach Anspruch 15, wobei die modifizierte Cellulose ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus vernetzten Derivaten der Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose und Carboxymethylcellulose und den Metallsalzen der Carboxymethylcellulose.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Partikel ein Polymer umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem wasserunlöslichen Polysaccarid, einem wasserunlöslichen, vernetzten Polysaccarid, einem wasserunlöslichen Polysaccaridmetallsalz, einem wasserunlöslichen, vernetzten Protein, einem wasserunlöslichen, vernetzten Peptid, wasserunlöslichem Protein: Polysaccaridkomplex, einem wasserunlöslichen Peptid: Polysaccaridkomplex, einem Polysaccarid oder einem Protein oder Peptid, die jeweils durch die Wechselwirkung mit einem Polykation oder Polyanion und einem wasserunlöslichen, vernetzten hydrophilen Polymer in getrockneter Pulverform unlöslich gemacht ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei das Polysaccarid ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem unlöslichen Metallsalz von Pektin, Xanthan, Carrageenan, Tragantgummi, Johannisbrotkernmehl und Alginsäure; einem unlöslichen vernetzten Derivat von Xanthan, Guargummi, Dextran, Carrageenan, Tragantgummi, Johannisbrotkernmehl, Pektin, Stärke, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose und Alginsäure, Cellulose, mikrokristalliner Cellulose, unlöslicher Stärke sowie mikrokristalliner Stärke.
Vorrichtung nach Anspruch 19, wobei das unlösliche Metallsalz der Alginsäure ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Calciumalginat, Zinkalginat, Aluminiumalginat, Eisenalginat sowie eisenhaltigem Alginat.
Vorrichtung nach Anspruch 19, wobei das unlösliche Metallsalz von Pektin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Calciumpektinat, Zinkpektinat, Aluminiumpektinat, Eisenpektinat sowie eisenhaltigem Pektinat.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei die Vernetzung durch ein Vernetzungsmittel erfolgt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Formaldehyd, Glutaraldehyd, Epichlorhydrin, Disäurechlorid, Disäureanhydrid, Diisocyanaten, Diaminen sowie Borax.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei das wasserunlösliche, vernetzte Protein ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Glutaraldehyd-vernetzter, hydrolysierter Gelatine, Formaldehyd-vernetzter, hydrolysierter Gelatine, Glutaraldehyd-vernetzter Gelatine, Formaldehyd-vernetzter Gelatine, Glutaraldehyd-vernetztem Collagen sowie Formaldehydvernetztem Collagen.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei es sich bei dem wasserunlöslichen, vernetzten, hydrophilen Polymer um ein Carbomer handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei es sich bei dem wasserunlöslichen, vernetzten, hydrophilen Polymer um Crospovidon handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, wobei der wasserunlösliche Trägerstoff aus Ethylcellulose besteht, die wasserunlöslichen, hydrophilen Partikel aus Calciumpektinat bestehen und die enterale Beschichtung aus einem anionischen Methacrylsäure/methylmethacrylat oder Ethylacrylat-Copolymer basierend auf i) Methacrylsäure und Methylmethacrylat oder ii) auf Methacrylsäure und Ethylacrylat besteht, wobei das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen ungefähr 1:1 beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem gewünschten Mittel um ein diagnostisches oder therapeutisches Mittel handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 27, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR), einem Steroid, einem Verhütungsmittel, einem Steroidhormon, einem Immunosuppressivum, einem Bronchodilatator, einem Mittel gegen Angina pectoris, einem Mittel gegen Bluthochdruck, einem Mittel gegen Krämpfe, einem Mittel gegen Kolitis, einem Mittel gegen Herzrhythmusstörungen, einem anti-neoplastischen Mittel, einem Protein, einem Peptid, einem Hormon, einem Impfstoff, einem Gerinnungshemmer, einem Mittel gegen Migräne, Glibenclamid, einem 5-Hydroxytryptamin-Typ_1A-Rezeptoragonisten, einem 5HT₃-Antagonisten, Metkephamid, Menthol, einem Antibiotikum, einem Prostaglandin-E₁-Analog, einem prokinetischen Wirkstoff, einem cholinergischen Agonisten, einem Dopaminantagonisten sowie einem reversiblen Acetylcholinesterase-Hemmer.
Vorrichtung nach Anspruch 28, wobei das therapeutische Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem prokinetischen Wirkstoff, einem cholinergischen Agonisten sowie einem reversiblen Acetylcholinesterase-Hemmer.
Vorrichtung nach Anspruch 29, wobei es sich bei dem therapeutischen Mittel um den reversiblen Acetylcholinesterase-Hemmer handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 30, wobei der reversible Acetylcholinesterase-Hemmer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyridostigminbromid, Neostigmin, Neostigminbromid, Neostigminmethylsulfat, Physostigmin, Physostigminsalicylat, Rivastigmin und Physostigminsulfat.
Vorrichtung nach Anspruch 28, wobei es sich bei dem therapeutischen Mittel um ein nichtsteroidales Antirheumatikum handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 32, wobei das nichtsteroidale Antirheumatikum ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac, Flurbiprofen und Sulindac.
Vorrichtung nach Anspruch 27, wobei das therapeutische Mittel für die Behandlung von Kolitis, Crohnsche Krankheit, Reizkolon, Gastritis, Pankreatitis, Bluthochdruck, Angina, Arthritis, Rheumatoidarthritis, Asthma, Herzrhythmusstörungen, lokale spasmolytische Tätigkeit, Geschwürbildung der Schleimhaut, Durchfall, Konstipation, Polypen, Krebs, Zysten, Infektionskrankheit, Alzheimersche Krankheit oder Parasitenkrankheit geeignet ist.