NO883326L

NO883326L - Dhp-retard-tilberedning.

Info

Publication number: NO883326L
Application number: NO88883326A
Authority: NO
Inventors: Andreas Ohm; Helmut Luchtenberg; Manfred Buecheler; Josef Schmoll; Roland Rupp; Eduard Porges; Takaaki Nishioka
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1987-08-11
Filing date: 1988-07-27
Publication date: 1989-02-13
Also published as: KR890003376A; EP0306699A1; FI883706A0; IL87372A0; AU2097488A; FI883706A; US4933186A; JPS6470414A; DK447588D0; DK447588A; PT88225A; HUT50632A; NO883326D0; CN1031183A

Description

Oppfinnelsen vedrører faste legemiddelblandinger med langvarig virkning for dihydropyridiner bestående av en hurtigfrigjørende kjerne med en rundt denne befinnende frisettingsbegynnelsen forsinkende mantel som fremgangsmåte for dens fremstilling.

Virksomme stoffer fra stoffklassen av dihydropyridiner og deres anvendelse som kretsløpsmiddel er allerede kjent (smlgn. britisk patent nr. 1 173 872, 1 358 951, US-PS 4 256 749, DE-OS 3 311 003 og US-PS 4 264 611 ). Ved den galeniske tilberedning av disse potente virksomme stoffer opptrer ofte vanskeligheter, da stoffene bare har en meget liten oppløselighet, ofte er lysfølsomme, og deres resorber-barhet i biologiske systemer, fører ofte til problemer.

Noen dihydropyridiner har dessuten en spesiell farmakokine-tikk: deres metabolisme foregår overveiende ved første leverpassasje (såkalt first pass effect), som foregår direkte etter resorbsjonen av det virksomme stoff. Derved avhenger ved disse virksomme stoffer metaboli seringsgraden av tilstrømningshastigheten av det virksomme stoff til leveren, med økende mengde pr tidsenhet avbygges prosentuelt mindre virksomt stoff (såkalt "settigbarer first pass Effect"). Biodisponerbarheten av det virksomme stoff er da avhengig av in vivo frigjøringsgraden av det virksomme stoff.

Det er blitt foretatt tallrike forsøk til å fremstille optimale galeniske tilberedninger som forbedrer biodisponerbarheten av disse potente virksomme stoffer. Således ble f.eks. noen virksomme stoffer oppløst i spesielle organiske oppløsningsmiddelsystemer, og innhyllet i gelatinkapsler, for å sikre en hurtig effektiv virkningsinntreden (smlgn. britisk patent 1 362 627). Det ble også forsøkt å overføre dihydropyridiner som nifedipin under anvendelse av vannoppløselige polymere i kopresipitater resp. "faste oppløsninger" for å forbedre biodisponerbarheten (smlgn. britisk patent 1 579 818). Videre f.eks. nifedipin-blandinger med forlenget virkningstid omtalt som inneholder krystallinsk nifedipin med en utvalgt spesifik overflate (smlgn. EP-A-0 047 899). Disse galeniske tilberedningsformer har imidlertid den ulempe at etter noen timer synker plasmaspeilet, og dermed kan det opptre svekninger fra virkningen. Derimot viser blandingen ifølge oppfinnelsen mot slutten av resorbsjonstiden et virksomt stoffstøt som fører til en høyere virkningsgrad hvorved også ved en gangs daglig applikasjoner oppnås en sikrere virkning.

For behandlingen av sykdommer som må behandles over lengre tidsrom som f.eks. hypertoni, er det ønskelig å holde hyppigheten av inntak av medikamenter så liten som mulig. Dette er ikke bare behageligere for pasientene, men det øker også behandlingssikkerheten idet den minsker ulempene ved uregelmessig inntak og fører til et jevnere virksomt stoffkonsentrasjonsforløp i kroppen. Derved minimeres samtidig risikoen fra uønskede over- resp. underdoseringer. Ved anvendelse av blandingene ifølge oppfinnelsen unngås blodspei1topper etter inntak av hurtig frigjorte former, og risikoen med uregelmessig og glemt inntak nedsettes ved hyppig applikasjonsfrekvens.

Av spesiell fordel er administreringsformer som avgir virksomt stoff tilsvarende pasientens behov. Således er det f.eks. for forløpet av blodtrykket omtalt en dagsrytme (smlgn. Lemmer B.: Chronopharmakologie, Tagersrythmen und Arzneimittelwirkung, Wiss. Verlag. GmbH Stuttgart (1984)) ifølge hvilke i løpet av natten såvel de normotone som også de hypertone verdier (cystolisk) synker til et minimum (mot kl. 04.00 om morgenen, og derpå tidlige morgentimer, dvs. allerede under søvnen, igjen øker sterkt. Blodtrykket oppnår da et maksimum på kl. 10 om formiddagen. Et blodtrykkmedika-ment tilpasset til dagsrytmen ville i forhold til tidligere retarderte systemer ha den fordel å belaste pasienten bare med virksomt stoff når dette kreves av organismen. Spesielt kan blodtrykket som allerede i tidlige morgenstunder under søvnen stiger sterkt, oppfanges sikkert ved avgivning av større virksomme stoffmengder fra kjernen, uten at kroppen i de forutgående nattetimer belastes med sitt normale blod-trykksfall med ikke-nødvendig virksomt stoff. Med en inntak om aftenen av blandingen ifølge oppfinnelsen, kan det således sikres en optimal blodplasmakonsentrasjon som er tilpasset pasientens biologiske dagsrytme.

Såvel for legen som også for pasientene består et behov f.eks. for permanent-terapi av kretsløpssykdommer, og få stilt de høyvirksommt dihydropyr idiner i en form til disposisjon at flest mulig engangs daglig applikasjon er tilstrekkelig til sykdomsbehandling.

For dihydropyridiner ble det allerede omtalt legemiddelblandinger med forsinket virkestoff-frigjøring (retard-former). Således ble det f.eks. forsøkt ved hjelp av en spesiell kornstørrelsefordeling av det krystallinske virksomme stoff, resp. en utvalgt spesifik overflate av det virksomme stoffkrystallet og fremstille en langsomt frigjørende blanding (smlgn. DE-OS 3 033 919). Videre ble det foreslått spesielle tablettblandinger som etter prinsippet av den osmotiske pumpe frigjør det virksomme stoff fra det indre av en tablett som er omgitt med et semiperabelt lakksjikt, gjennom en på forhånd gitt åpning over et lengre tidsrom, og således oppnår en retard-effekt (smlgn. US-PS 3 916 899).

De hittil kjente blandingsformer med forsinket virksomt stoffavgivning, spesielt slike for dihydropyridiner, har en rekke ulemper. Deres retardvirkning er enten begrenset bare til noen timer således at pasienten vanligvis som tidligere daglig må appliseres to- eller flere ganger, eller frigjør-ingshastigheten av det virksomme stoff går etter noen timer tydelig tilbake, således at også blodspeilet kan synke under den nødvendige effektivitetsgrense.

Ved det ovennevnte osmotiske system, kan det i mage- eller tarm-kanalen, alt etter anvendt kapselfylling, komme til lokale irritasjoner av vev ved forhøyede konsentrasjoner. Videre er det også ved dette osmotiske retarderingsprinsipp å iakkta en avflatning av frigjøringskurven i det terminale området. Betinget ved naturen av det osmotiske system, kan en del av det virksomme stoff forbli i legemiddelformen, og således ikke stå til disposisjon for den ønskede resorbsjon. Fremstillingen av denne legemiddelform er dessuten meget omstendelig, da det herved må anvendes organiske oppløsnings-midler ifølge fremstillingsprosessen, og lakksjiktet av hver tablett enkeltvis må gjennombores ved hjelp av spesielle teknikker, f.eks. med en laserstråle.

I tilfelle ovennevne dihydropyridiner som har en fra in vivo frigjøringsgraden avhengig biodisponerbarhet, fører de hittil nevnte kontinuerlig frigjørende retardformuleringer dessuten til forholdsvis lave biodisponerbarheter.

Fra teknikkens stand er det likeledes kjent å overtrekke legemiddelblandinger med en magesaft resistent lakkering. Med disse legemidler frigjøres en del eller den samlede dose av det virksomme stoff, fra legemiddelformen først etter å ha forlatt magen. Disse diskontinuerlig frigjørende retardformer er utillatelig alene på grunn av deres pH-avhengighet av den virksomme stoff-frigjøring, da mageoppholdstiden brer seg ekstremt fra pasient til pasient, og dessuten avhenger vesentlig av næringsmiddelopptaket (mageoppholdstider ca. 0,2-12 timer). Med en slik legemiddelform kan riktignok en del av det virksomme stoff frigjøres forkjøvet tidsmessig, reproduserbarheten av denne forsinkelsesfase (lag time) er riktignok av ovennevnte grunner ikke gitt, således at f.eks. en sikker tilpasning av dagsrytme-

avhengige biologiske prosesser dermed ikke kan oppnås.

Det ble nu funnet at faste legemiddelblandinger ved langvarig virkning for 1-2, maksimalt 2 gangers daglig applikasjon består av en hurtig frigjørende kjerne, og en mantel som forsinker frigjøringsbegynnelsen for dihydropyridinvirksomme stoffer er spesielt egnet, og overraskende sikrer en høy effektivitet, og et sikkert tidsforløp av resorbsjonen.

Oppfinnelsens gjenstand er faste legemiddeltilberedninger med langvarig virkning for en til maksimalt to gangers daglig applikasjon, bestående av en hurtigfrigjørende kjerne, og en mantel som hindrer frigjøringsbegynnelsen, inneholdende minst et dihyddropyridin med den generelle formel I

hvori

R-<*->betyren fenylrest som har en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, halogen eller trifluormetyl, eller betyr resten

R 2 betyr en nitrogruppe eller resten COOR^, idet R^j betyr alkyl med 1-10 C-atomer, som evt. er substituert med alkoksy med 1-4 C-atomer eller med et eller flere halogener, eller idet

R^ sammen med R^ betyr laktongruppen -CO-O-CH2-,

R^ betyr alkyl med 1-10 C-atomer, som evt.er substituert med alkoksy med 1-4 C-atomer, eller med et eller flere fluorer, og

R<4>og R<5>er like eller forskjellige og resp. betyr alkyl med 1-4 C-atomer som evt. er substituert med hydroksy,

idet kjerne-mantel-administreringsformen

a) består av en kjerne som minst inneholder et av ovennevnte dihydropypridiner i hurtig frigjørende form, og b) av en rundt kjernen liggende mantel som ikke inneholder virksomt stoff, og som bare oppløse seg langsomt i vandig

miljø, og

c) evt. på mantelen i tillegg inneholder en hurtig frigjør-ende initialdose av dihydropyridin-virksomt stoff,

idet diameteren av tilberedningsformen ligger mellom 0,5 og 15 mm.

Foretrukket er slike tilberedninger som i kjernen inneholder 20-100 vekt-#, fortrinnsvis 40 - 100 vekt-#, spesielt 50-100 vekt-#, av det samlede dihydropyridinvirksomme stoff av administreringsformen.

Hvis en hurtig frigjørende initialdose påføres på mantelen, inneholder denne fortrinnsvis 10 - 80 vekt-#, spesielt 15-50 vekt-# av den samlede dihydropyridinmengde.

Alt etter typen av det virksomme stoff, inneholder tilberedningen ifølge oppfinnelsen tilsammen fortrinnsvis 1-200 mg, spesielt 10-150 mg av minst et virksomt stoff, av klassen dihydropyridiner.

Den hurtig-frigjørende kjerne av tilberedningen inneholder det virksomme stoff, fortrinnsvis iamorf form, eller i finmalt resp. mikronisert krystallinsk form.

Som kjerne med hurtig frigjøring forstås fortrinnsvis slike kjerner som inneholder dihydropyridin-virksomme stoff i ikke-retardert form, og frigjøre til minst 75$ i løpet av en tid på maksimalt 1 time, under følgende frigjøringsbetingelser: USP-Paddle Methode under anvendelse av "Sink Bedlngungen", dvs. slike betingelser hvor det vandige frigjøringsmedium velges således i type og mengde av det minst kan oppløse 3 ganger mengden av det anvendte virksomme stoff.

Uttrykket "Sink Bedlngungen" skal forklares nærmere som følger: 4 liter 0,1 N saltsyre + 0,1 - 0,5$ fuktemiddel som "Tween" 80 eller "Texapon" K12 (natriumlaurylsulfat); 37°C; 100 Upm.

Av spesiell interesse er de kjente dihydropyridiner nifedipin, nnitrendipin,nisoldipin og nimodipin.

Hvis den hurtig frigjørende kjerne inneholder amorf dihydropyridin, oppløses dette fortrinnsvis sammen med vandig oppløselige polymere som polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose i organisk oppløsningsmiddel som aceton, metylenklorid, klorform eller lavere alifatisk alkohol. Herved er det hensiktsmessig på en vektdel dihydropyridin å anvende 2-10 vekt-deler, spesielt 3-8 vekt-deler av de vannoppløselige polymere, og herav å fremstille tilsvarende kopresipitater.

Hvis den hurtig frigjørende kjerne inneholder dihydropyridiner i krystallinsk form, anvendes fortrinnsvis dihydropyri-dinkrystaller med en maksimal midlere kornstørrelse på 25 pm, spesielt en maksimal midlere kornstørrelse på 15 pm. Bestemmelsen av kornstørrelsen foregår etter Cilas-metoden (Litt.: A.Buerkholz et al., Part. Charact. 1, 1984, 153-160, "Laser diffraction spectrometers/experience in particle size analysis",).

Ved anvendelsen av krystallinsk dihydropyridin 1 kjernen, er tilsetning av lett vannoppløselige hjelpestoffer som f.eks. laktoner hensiktsmessig. Likeledes kan ved anvendelsen av sprengmidler som f.eks. tverrkryssbundet polyvinylpyrrolidon

(PVP) eller ved hjelp av overflateakative stoffer som f.eks. natriumlaurylsulfat, frigjøringsgraden akselereres.

Mantelen inneholder intet virksomt stoff. I blanding med farmasøytisk vanlige hjelpestoffer, som f.eks. laktose, stivelse, cellulose, sitronsyre o.l., og magnesiumstearat som smøremidler, danner en hydrofil gel-dannende polymer mantelmateriale. Denne hydrofile polymer styrer oppløsnings-hastigheten og erosjonen av mantelen. Styringsfaktorer for utløsning/erosjonshåstighet av mantelmaterialet er bl.a. mantelens sjikttykkelse og forholdet polymer(e)/resterende hjelpestoffer.

Som hydrofile geldannende polymerer er det f.eks. egnet modifiserte stivelser og celluloseholdige polymerer som f.eks. metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og natriumkarboksymetylcellulose, samt evt. som modulator hydrofobe hjelpestoffer som hydrogenert risinusolje, kalsium- og magnesiumstearat, stearinsyre, cetylpalmitat og voks som f.eks. bivoks.

Erosjons- og oppløsningshastigheten av mantelen kan også styres over den polymere forskjellige viskositetsgrader, idet hastigheten øker seg når det anvendes lav-viskøse kvaliteter, og langsomgjøres ved anvendelse av høyviskøse typer. Vanligvis ligger konsentrasjonen av det polymere mantelmateriale ved 5-10$, fortrinnsvis ved 10-90$. Den anvendte konsentrasjon er avhengig av viskositetsgraden fra den eller de polymere, og av oppløselighet/hydrofili av de anvendte hjelpestoffer og deres mengde.

Egnede faste administreringsformer for kjerne-mantel-prinsippet ifølge oppi finnelsen er f.eks. pellets og manteltabletter. Tilberedningenes størrelse kan f.eks. variere fra 0,5 til 15 mm, idet det nedre området foretrekkes for pellets og området over 5 mm fortrinnsvis kommer på tale for tabletter.

En spesiell fordel ved anvendelse av pellets ligger i delingen av den samlede virksomme stoffdose i flere underen-heter (såkalt multidose), som muliggjør å kombinere pellets med forskjellige tykkelser, eller med forskjellige sammen-satte overtrekk, således at det kan innstilles den ønskede frigjøringsprofil av adminisstreringsformene som inneholder den samlede dose (f.eks. stikk-kapsler), f.eks. en liniær virksom stoffavgivning i en kontinuerlig frigjøring av det virksomme stoff som kontinuerlig blir hurtigere, eller en pulserende avgivning av det virksomme stoff i tidsmessig forskjøvede støt. Initialdosen kan her f.eks. innbringes ved hjelp av ikke-ommantlede virksomme stoffkjerner. Dessuten kan ved kombinering av pellet-kollektiver med forskjellige lagfaser, foregå en dosisminimering således at blodplasmakon-sentrasjonen ikke forlater det terapeutiske området, og risikoen for bivirkninger nedsettes.

I tilfelle av manteltabletter kan det påføres en initialdose på placebomantel således at her oppnås en diskontinuerlig støtvis frigjøring.

Over mangelsjikttykkelsen og delene av retarderingsmiddel lar det seg styre den ønskede forsinkningstid for den virksomme stoff-frigjøring fra kjernen. Den innstilte forsinkelsestid inntil frigjøring av det virksomme stoff i kjernen ved aberosjon av mangelmaterialet, betinger den ønskede retardeffekt. Forsinkelsestiden ved aberosjon/utløsning av mantelen påvirkes derved praktisk talt ikke av pH.

Det skal uttrykkelig henvises til at retardtilberedningen ifølge oppfinnelsen adskiller seg fra de hittil kjente kjerne-mantel-tilberedninger ved at mantelen ikke inneholder virksomt stoff, og kjernen inneholder det virksomme stoff i hurtig frigjørende form.

Fremstillingen av manteltablettene ifølge oppfinnelsen foregår etter vanlige metoder, som forklares eksempelvis ved følgende fremgangsmåte: I første rekke fremstilles den virksomme stoffholdige hurtigfrigjørende kjerne ved hjelp av vanlige tabletterings-prosess, f.eks. fra pulverblandinger eller granulater, og deretter legges rundt denne kjerne ved hjelp av en manteltablettpresse (f.eks. B.Kilian Presscoater) en virksom stoff-fri placebomantel, idet mantelmaterialet består av en risledyktig pulverblanding eller av et granulat som ble dannet ved tørknings- og fuktiggranulering, og idet evt. på de således dannede manteltabletter påføres dessuten et lakksjikt ved hjelp av vanlige lakkeringsmetoder f.eks. ved påsprøytning eller ved påpresning et ytterligere sjikt som evt. dessuten inneholder en initialdose av det virksomme stoff.

Fremstillingen av mantelpellets ifølge oppfinnelsen foregår likeledes etter vanlige metoder, f.eks. i granulatorer eller pelletiseringsapparater, som muliggjør en oppbyggende granulering, f.eks. i en pelletiseringstallerken, en rotorgranulator, en virvelsjiktgranulator eller en drageer-ings-kjele, idet pelletkjernene enten på forhånd fremstilles adskilt eller direkte oppbygges kontinuerlig, og deretter påføres mantelmaterialet.

Spesielt fordelaktig er anvendelsen av rotorgranulatorer.

Vanlig kjente galeniske forholdsregler som f.eks. lakkering av kjernen, anvendelse av smaks-, aromastoffer, smøremidler og vanlige hjelpemidler som er vanlige for den galeniske fagmann, kan selvsagt også anvendes ved tilberedningene ifølge oppfinnelsen.

Fra teknikkens stand er det allerede omtalt merelagstabletter på basis av kaseinmatriser, som inneholder to eller tre sjikt, som resp. på sin side kan inneholde virksomme stoffer (smlgn. US-PS 3 184 386). De der omtalte tabletter inne holder 1 motsetning til foreliggende oppfinnelse virksomt stoff i den ytre mantel.

Også i US-PS 3 558 768 omtales manteltabletter som såvel i kjernen som også i mantelen inneholder virksomme stoffer i langsom frigjørende form. Frigjøringshastighetene kan ifølge dette US-PS være forskjellig, idet det imidlertid dreier seg i ethvert tilfelle om langsom frigjørende former.

Manteltabletter som ikke inneholder virksomt stoff i mantelmaterialet er også omtalt i II Farmaco, nr. 3, mars 1984, 67 f (Conte et al.). Disse tabletters frigjøringskine-tikk adskiller seg riktignok tydeligere fra det her omtalte kjernemantelprinsippet ifølge oppfinnelsen, etter en forsinkelse av det virksomme stoff over lengre tid kontinuerlig etter en kinetikk fra nullte orden. Mantelmaterialet tjener her som diffusjonsbarriere, imidlertid ikke til innstilling av en diskontinuerlig foregående støtvis frigjøring av det virksomme stoff. I motsetning til foreligggende kjerne/mantel-prinsippet ifølge oppfinnelsen, kan det "reservoarmanteltabletter" bare anvendes ved virksomme stoffer med en viss minstevannoppløselighet.

Også Salomon et al., (Pharm. Ind. 41, nr. 8, s. 799 f., 1979) beskriver manteltabletter som ikke inneholder virksomt stoff i mantelmaterialet. Også her foregår frigjøringen kontinuerlig (etter en terning-tid-kinetikk). Prinsippielt gjelder det ovennevnte.

En ytterligere administreringsform som spesielt gunstig påvirker den mettbare first pass-effekten av psoralener er omtalt i DE 3 115 033 A 1. Mantelmaterialet inneholder her riktignok virksomt stoff. Dessuten oppnås forsinkelsen inntil frigjøring av virksomt stoff fra kjernen av manteltablettene resp. pelletene ikke ved påføring av høye mengder av hydrofile geldannende polymere (mantel), men ved en lakkering av kjernen/pelletene (en tynn lakkfilm).

I DE-OS 2 651 176 beskrives pellets med kontrollert virksomt stoffavgivning. De der nevnte formuleringer adskiller seg fra manteltilberedningene ifølge oppfinnelsen allerede ved at det også i mantelen inneholder virksomt stoff. Dessuten kan de der omtalte formuleringer bare oppnås i anstendelig fremgangsmåte ved påføring av mange sjikt, mens manteltablettene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved enkel sammenpresning og i tilfelle mantelpellets, påføres bare sjikt ved hjelp av en kontinuerlig arbeidende fremgangsmåte på de hurtigfrigjø-rende kjerner.

Ved prinsippet med tilberedningen ifølge oppfinnelsen unngås de vanlige ulemper av kjente retardformer også av hittil kjente flerelags- eller manteltabletter, og pellets resp. av tilberedningsformer, som beror på det osmotiske prinsipp. Spesielt kan det f.eks. unngås at frigjøringsgraden av det virksomme stoff er lav på grunn av formuleringens tilstrebede retardkarakter, og dermed må det tas med f.eks. lavre biodisponerbarhet av virksomme stoffer på grunn av en mettbar first pass-effekt. Heller frigjøres det samlede virksomme stoff ved anvendelse av manteltabletter eller mantelpellets ved en enhetlig forsinkelsestid relativt hurtig, men diskontinuerlig skyving for å oppnå den ønskede retardeffekt.

Ved hjelp av denne stablede i forhåndsbestembare tidsmessige avstander foregående frigjøring som dessuten ikke er pH-avhengig, adskiller formuleringen ifølge oppfinnelsen seg fra alle hittil kjente retarderingsprinsipper for faste administreringsformer. Det ventes at denne formulering spesielt i tilfelle av virksomme stoffer som har en mettbar first pass-kinetikk, fører til en øket biodisponerbarhet.

En ytterligere fordel ved legemiddelformen ifølge oppfinnelsen er at de spesielt er egnet for slike virksomme stoffer som gir lavere avsnitt av male- og tarmkanalen f.eks. i tykktarmen, viser en høyere resorbsjon enn i magen eller i tynntarmen. Ved tilsvarende utformning av mantelen, kan lagfasen bestemmes således at det virksomme stoff frigjøres i den effektive resorberende del av mage-tarm-kanalen, hvormed det kan oppnås en høy biodisponerbarhet og en sikret effekt.

Teknologien ifølge oppfinnelsen muliggjør dessuten også en tilpasning av virksom stoff-frigjøring til blodtrykkdagsryt-men.

Som en ytterligere fordel er det å nevne en enkel fremstil-lingsteknologi.

I tilfelle mantelpellets (legemiddelform, f.eks. kapsel) er det som ytterligere ekstra mulihet å nevne muligheten for innstilling av ønskelige frigjøringskinetikker av det virksomme stoff (ved kombinasjon av forskjellige mantelpellets). Derved kan en slik retardtilberedning tilsvarende kravene av et på forhånd gitt virksomt stoff guase "målsyes".

Med henblikk på det i lengre tid bestående behov etter legemiddeltilberedningsformer med langvarig virkning, er det mer enn overraskende at hittil Ingen har beskrevet eller fremstillet den enkle fremstillbare og meget effektfulle mantellegemiddelform ifølge oppfinnelsen med hurtig frigjør-ende kjerne. Ved foreliggende oppfinnelse kan pasienten settes istand til bare å måtte applisere medikamentet en gang daglig, hvilket spesilet ved permanent terapi, er en sikrere og behageligere behandlingstype.

Kurvene på fig. 1 viser for noen utvalgte eksempler ifølge oppfinnelsen prinsippet ved den diskontinuerlige virksomme stoff-frigjøring spesielt i målrettede frigjøringsstøt, som praktisk talt kan innstilles uavhengig av pH-verdien noen timer etter applikasjon.

Eksempler.

Eksempel 1.

Initialdose: På manteltablettene pålakkeres 4 mg nitrendipin ved hjelp av vanlige fremgangsmåter. Lakken består av nitrendipin, hydroksypropylmetylcellulose og polyetylenglykol. Den frigjør det virksomme stoff meget hurtig.

In vitro frigjøringen av det virksomme stoff fra disse lakkerte manteltablettene viser fig. 1.

Eksempel 2.

Initialdose: På manteltablettene påpresses et andre sjikt virksomholdig granulat (sammensetning som beskrevet under "kjerne"), dosis nifedipin 5 mg.

In vitrofrigjøringen av det virksomme stoff fra denne to-sjiktmanteltablett viser fig. 1.

Eksempel 3.

Initialdose: På manteltablettene pålakkeres med de vanlige metoder og lakkhjelpestoffer (smlgn. f.eks. "eksempel 1) nlsoldipin 10 mg.

Eksempel 4.

In vitro frigjøringen av det virksomme stoff fra disse lakkerte manteltabletter viser fig. 1.

Eksempel 5.

Kjerne: Som eksempel 2, men i tillegg inneholdende 2,5

mg 2-metyl-4-(4-okso-2-fenyl-4H-tiokromen-8-yl )-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3.4.b]-pyri-din-3-karboksylsyreetylester (utlignet til

kjernevekt på 65 mg med maisstivelse).

Mantel: Som eksempel 2.

Initialdosis: På manteltablettene påpresses et andre sjikt virksomt stoff-holdig granulat (sammensetning som omtalt under "kjerne").

Eksempel 6.

Initialdose: som i eksempel 4.

Eksempel 7.

Kjerne: Som i eksempel 5.

Format 1 9 , 0 mm

Eksempel 8.

I en rotorgranulator fremstilles pellets med følgende oppbygning:

Kjerne: Diameter 1,00 - 1,25 mm

Sammensetning:

Eksempel 9.

I en drageringskjele fremstilles pellets med følgende oppbygning:

Kjerne: Diamete4r: 0,63 - 0,8 mm

Sammensetning:

Påføringsmengde (referert til kjernevekt):

1. 0$ 2. 100$ 3. 200$ 4. 300$.

Pelletene 1-4 blandes således at 30 mg nisoldipin mikrofin oppdeler seg som følger på pelletene:

13$ av dosen - pellet 1

16$ av dosen - pellet 2

27$ av dosen - pellet 3

44$ av dosen - pellet 4.

Pelletblandingen fylles i hardgelatinstikk-kapsler.

Eksempel 10.

blandes og overføres ved pelletisering med vann som granuleringsvæske til sfæriske partikler med en midlere diameter på 0,5 - 1,5 mm.

Mantel: I en kontinuerlig arbeidende rotorgranulator blandes samtidig nimodipin-kjerne og mantelpulver som til-settes vann som granuleringsvæske. Mantel-pulver-blandingen er sammensatt som følger:

Mantelpulverblandingen fra eksemplene 10 a) - e) påføres ifølgende mengder på kjernene: Eksempel 10a - 150$ av kjernevekten 10b - 250$ av kjernevekten 10c - 100$ av kjernevekten 10d - 300$ av kjernevekten 10e - 150$ av kjernevekten.

Claims

Fast legemiddeltilberedning med langvarig virkning for en til to ganger daglig applikasjon inneholdende minst et dihydropy- ridin med den generelle formel I

hvori r! betyr en fenylrest som har en eller to like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, halogen eller trifluormetyl, eller betyr rest eller

R 2 betyr en nitrogruppe eller resten COOR^ , idet Rfc betyr alkyl med 1-10 C-atomer, som evt. er substituert med •alkoksy med 1-4 C-atomer eller ved et eller flere halogener, eller idet R^ sammen med R^ betyr laktongruppen -CO-O-CHg-, r <3> betyr alkyl med 1-10 C-atomer, somm evt. er substituert med alkoksy med 1-4 C-atomer eller med en eller flere fluorer, og R <4> og R^ er like eller forskjellige og respektivt betyr alkyl med 1-4 C-atomer som evt. er substituert med hydroksy, bestående av en hurtig frigjørende kjerne og en mantel som forsinker frigjøringsbegynnelsen, idet denne administrerings-f orm a) består av en kjerne som minst inneholder en av de ovennevnte dihydropyridiner i hurtig frigjørende form, og b) består av en ved en kjerne liggende mantel som ikke inneholder virksomt stoff, og som bare langsomt oppløser seg I vandig miljø, og c) evt. på mantelen i tillegg inneholder en hurtigfrigjørende initialdose av et dihydropyridinvirksomt stoff, idet tilberedningsformens diameter ligger mellom 0,5 og 15 mm.
2. Faste legemiddeltilberedninger ifølge krav 1, karakterisert ved at den i kjernen inneholder 20 - 100 vekt-$ av den samlede virksomme stoff-mengde .
3. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1, inneholdende tilsammen 1-20 mg dihydropyridinvirksomt stoff.
4 . Legemiddeltilberedning ifølge krav 1, karakterisert ved at den hurtigfrigjørende kjerne inneholder det virksomme stoff i amorf form, eller i finmalt eller mlkronisert krystallinsk form, evt. i tillegg inneholder godt vannoppløselige hjelpestoffer og/eller sprengmidler, og/eller fuktemidler.
5. - Legemiddeltilberedning ifølge krav 1, karakterisert ved at den hurtig frigjørende kjerne inneholder amorf dihydropyridin sammen med vann-oppløselige polymerer som polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroskypropylcellulose eller hydroksypropylmetylcellulose, idet det på en vektdel dihydropyridin kommer 2-10 vekt-deler av den vannoppløselige polymere, eller idet kjernen Inneholder dihydropyridinvirksomme stoffene i krystallinsk form, med en maksimal midlere kornstørrelse på 25 pm.
6. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1, karakterisert ved at den virksomme stoff- frie mantel inneholder en hydrofil geldannende polymer og evt. ytterligere vanlige hjelpestoffer.
7. Legemiddeltilberedning ifølge krav 1, karakterisert ved at den virksomme stoff-frie mantel som hydrofil geldannende polymer inneholder modifiserte stivelser, celluloseaktig polymerer som f.eks. metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose eller natriumkarboksymetylcellulose, samt evt. som modulatorer hydrofobe hjelpestoffer som hydrogenert risinusolje, kalsiumstearat, magnesiumstearat, stearinsyre, cetylpalmitat eller voks, som bivoks.
8. Fremgangsmåte til fremstilling av fastes legemiddeltilberedninger Ifølge krav 1, karakterisert ved at man A) fremstiller manteltabletter idet man i første rekke fremstiller den virksomme stoffholdige hurtigfrigjørende kjerne ved hjelp av vanlige tabletteringsprosesser ved pressing av pulverblandinger eller granulater og deretter rundt denne kjerne ved hjelp av manteltablettpresse legger en virksomt stoff-fritt placebomantel, idet mantelmaterialet består av en risledyktig pulverblanding eller av et granulat, •og evt. på denne manteltablett påfører et lakksjikt med vanlige metoder, som påsprøytning eller et ytterligere sjikt ved påpressing av en pulverblanding eller et granulat, idet dette ekstra sjikt evt. er tilblandet en initialdose av det virksomme stoff eller, B) fremstiller mantelpellets idet man enten har fremstilt pelletkjerner på forhånd i en separat arbeidsprosess, eller direkte oppbygger kontinuerlig i et pelletiseringsapparat eller granulator, og deretter påfører mantelmaterialet ved hjelp av en oppbyggende granulering i en granulator resp. pelletiseringsapparat, som pelletiseringstallerken eller rotorgranulator, hvirvelsjiktgranulator eller drageerings-kjele.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 B), karakterisert ved at det gjennomføres i en rotorgranulator.