DE3726666A1 - Dhp-retard-zubereitung - Google Patents

Dhp-retard-zubereitung

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DE3726666A1
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dihydropyridine
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Helmut Dr Luchtenberg
Manfred Dipl Ing Buecheler
Josef Dipl Ing Schmoll
Roland Dr Rupp
Eduard Dr Porges
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Description

Die Erfindung betrifft feste Arzneizubereitungen mit lang anhaltender Wirkung für Dihydropyridine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, bestehend aus einem Kern sowie einem darum angebrachten Mantel.
Wirkstoffe aus der Stoffklasse der Dihydropyridine und ihre Verwendung als Kreislaufmittel sind bereits bekannt (vgl. Brit. Pat. 11 73 862, Brit. Pat. 13 58 951, US- Pat. 42 56 749, DE-OS 33 11 003 und US-Pat. 42 64 611). Bei der galenischen Zubereitung dieser potenten Wirkstoffe treten häufig Schwierigkeiten auf, da die Stoffe nur eine sehr geringe Löslichkeit besitzen, häufig lichtempfindlich sind und ihre Resorbierbarkeit in biologischen Systemen häufig zu Problemen führt.
Einige Dihydropyridine weisen zudem eine besondere Pharmakokinetik auf: ihr Metabolismus erfolgt vorwiegend bei der ersten Leberpassage (sog. first pass effect), die direkt nach der Resorption des Wirkstoffes erfolgt. Dabei hängt bei diesen Wirkstoffen die Metabolisierungsrate von der Anflutungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in die Leber ab: mit zunehmender Menge pro Zeiteinheit wird prozentual weniger Wirkstoff abgebaut (sog. "sättigbarer first pass Effekt"). Die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes ist dann proportional zu der in vivo Freisetzungsrate des Wirkstoffes.
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, optimale galenische Zubereitungen herzustellen, die die Bioverfügbarkeit dieser potenten Wirkstoffe verbessert. So wurden z. B. einige Wirkstoffe in speziellen organischen Lösungsmittelsystemen gelöst und in Gelatinekapseln eingefüllt, um einen schnellen und effektiven Wirkungseintritt zu gewährleisten (vgl. Brit. Pat. 13 62 627). Es wurde auch versucht, Dihydropyridine wie Nifedipin unter Verwendung von wasserlöslichen Polymeren in Copräzipitate bzw. "feste Lösungen" zu überführen, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern (vgl. Brit. Pat. 15 79 818).
Für die Behandlung von Krankheiten, die über längere Zeiträume behandelt werden müssen, wie z. B. Hypertonie ist es wünschenswert, die Häufigkeit der Einnahme von Medikamenten so gering wie möglich zu halten. Dies ist nicht nur angenehmer für den Patienten, sondern es erhöht auch die Behandlungssicherheit, indem es die Nachteile unregelmäßiger Einnahmen vermindert und die vorhandene Wirkstoffkonzentration im Körper stabilisiert. Dadurch wird gleichzeitig das Risiko von unerwünschten Über- bzw. Unterdosierungen minimiert.
Sowohl für den Arzt als auch für den Patienten besteht ein Bedürfnis, z. B. für die Dauertherapie von Kreislauferkrankungen, die hochwirksame Dihydropyridine in einer Form zur Verfügung gestellt zu bekommen, daß eine einmal tägliche Applikation zur Krankheitsbehandlung ausreicht. Für Dihydropyridine wurden bereits Arzneizubereitungen mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe (Retard-Formen) beschrieben. So wurde z. B. versucht, durch eine spezielle Korngrößenverteilung des kristallinen Wirkstoffs bzw. durch eine ausgewählte spezifische Oberfläche der Wirkstoffkristalle eine langsam freisetzende Zubereitung herzustellen (vgl. DE-OS 30 33 919). Weiterhin wurden spezielle Tablettenzubereitungen vorgeschlagen, die nach dem Prinzip der osmotischen Pumpe den Wirkstoff aus dem Inneren einer Tablette, die mit einer semipermeablen Lackschicht umgeben ist, durch eine vorgegebene Öffnung über einen längeren Zeitraum freisetzen und somit einen Retard-Effekt erzielen (vgl. US-PS 39 16 899).
Die bisher bekannten Zubereitungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, insbesondere solche für Dihydropyridine, weisen eine Reihe von Nachteilen auf. Ihre Retard-Wirkung ist nur auf einige Stunden beschränkt, so daß der Patient in der Regel nach wie vor zwei- oder mehrmals täglich applizieren muß. Nach einigen Stunden läßt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs deutlich nach, so daß auch die Blutspiegel unter die erforderliche Effektivitätsgrenze absinken können.
Bei dem oben erwähnten osmotischen System kann es im Magen oder Darmtrakt je nach eingesetzter Kapselfüllung zu lokalen Irritationen des Gewebes durch überhöhte Konzentration kommen. Weiterhin ist auch bei diesem osmotischen Retardierungsprinzip, das über einen relativ langen Zeitraum einen linearen Freisetzungsverlauf gewährleistet, eine Abflachung der Freisetzungskurve im terminalen Bereich zu beobachten. Bedingt durch die Natur des osmotischen Systems kann ein Teil des Wirkstoffs in der Arzneiform verbleiben und somit nicht für die gewünschte Resorption zur Verfügung stehen. Die Herstellung dieser Arzneiform ist zudem sehr aufwendig, da hierbei organische Lösungsmittel im Herstellungsprozeß eingesetzt werden müssen und die Lackschicht jeder Tablette einzeln mit Hilfe eines Laserstrahls durchbohrt werden muß.
Im Fall der oben erwähnten Dihydropyridine, die eine von der in vivo-Freisetzungsrate abhängige Bioverfügbarkeit aufweisen, führen die bisher erwähnten kontinuierlich freisetzenden Retardformulierungen zudem zu vergleichsweise niedrigen Bioverfügbarkeiten.
Es wurde nun gefunden, daß feste Arzneizubereitungen mit langanhaltender Wirkung, bestehend aus einem Kern und einem darumgelegten Mantel, die einen schwer löslichen Dihydropyridin-Wirkstoff insbesondere der allgemeinen Formel I
enthalten, in welcher
R¹ für ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder OCHF₂ steht oder in der
steht,
R² für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest COOR₆ steht, wobei
R⁶ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogene
oder wobei
R² gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O-CH₂- steht,
R³ für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Fluore und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,
wobei die Kern-Mantel-Darreichungsform
  • a) aus einem Kern besteht, der mindestens eins der obengenannten Dihydropyridine in schnell freisetzender Form enthält und
  • b) aus einem um den Kern liegenden Mantel besteht, der keinen Wirkstoff enthält und der sich nur langsam auflöst, und
  • c) auf dem Mantel gegebenenfalls zusätzlich eine schnell freisetzende Initialdosis des Wirkstoffes aufgebracht ist,
eine überraschende Effektivität zeigt,
Bevorzugt seien solche Zubereitungen genannt, die im Kern 10% bis 100%, vorzugsweise 25% bis 75% des gesamten Dihydropyridin-Wirkstoffs der Darreichungsform enthalten.
Je nach Art des Wirkstoffs enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen insgesamt vorzugsweise 1 bis 200 mg, insbesondere 10 bis 150 mg mindestens eines Wirkstoffs aus der Klasse der Dihydropyridine.
Der schnell freisetzende Kern der Zubereitung enthält den Wirkstoff vorzugsweise in amorpher Form oder in fein gemahlener bzw. mikronisierter kristalliner Form.
Als Kern mit schneller Freisetzung werden vorzugsweise solche Kerne verstanden, die den Dihydropyridinwirkstoff in einer Stunde, vorzugsweise in 30 Minuten, zu annähernd 100% freisetzen.
Falls der schnell freisetzende Kern amorphes Dihydropyridin enthält, wird dieses vorzugsweise gemeinsam mit wasserlöslichen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose in organischem Lösungsmittel gelöst. Hierbei ist es zweckmäßig, auf 1 Gew.-Teil Dihydropyridin 2 bis 10 Gew.-Teile, insbesondere 3 bis 8 Gew.-Teile der wasserlöslichen Polymere einzusetzen und hieraus entsprechende Copräzipitate herzustellen.
Falls der schnell freisetzende Kern Dihydropyridine in kristalliner Form enthält, werden vorzugsweise Dihydropyridinkristalle mit einer maximalen mittleren Korngröße von 25 µm, insbesondere einer maximalen mittleren Korngröße von 15 µm eingesetzt. Die Bestimmung der Korngröße erfolgt nach der Cilas-Methode (Lit.: A. Buerkholz et al, Part. Charact. 1, 1984, 153-160, "Laser defraction spectrometers/experience in particle size analysis".).
Bei Verwendung von kristallinem Dihydropyridin im Kern ist die Zugabe von leicht wasserlöslichen Hilfsstoffen wie z. B. Lactose zweckmäßig. Ebenfalls kann durch den Einsatz von Sprengmitteln, wie z. B. quervernetztem Polyvinylpyrrolidon (PVPP), oder durch oberflächenaktive Substanzen, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, die Freisetzungsrate beschleunigt werden.
Die Herstellung dieses schnell freisetzenden Kerns erfolgt nach üblichen Methoden.
Der Mantel enthält keinen Wirkstoff. Im Gemisch mit pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Laktose, Stärke, Cellulose, Citronensäure u. a. und Magnesiumstearat ab Schmiermittel bildet ein hydrophiles gelbildendes Polymer das Mantelmaterial. Dieses hydrophile Polymer steuert die Auflösungsgeschwindigkeit und Erosion des Mantels. Steuerungsfaktoren für die Ablösungs/Erosionsgeschwindigkeit des Mantelmaterials sind u. a. die Schichtdicke des Mantels und das Verhältnis Polymer(e)/restliche Hilfsstoffe.
Als hydrophile gelbildende Polymere sind z. B. modifizierte Stärke und celluloseartige Substanzen wie vorverkleisterte Stärken, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose geeignet.
Die Erosions- und Auflösungsgeschwindigkeit des Mantels kann auch gesteuert werden über die unterschiedlichen Viskositätsgrade des Polymeren, wobei die Geschwindigkeit sich erhöht, wenn niederviskose Qualitäten eingesetzt werden und langsamer wird beim Einsatz hochviskoser Typen. Üblicherweise liegt die Konzentration des Polymeren im Mantelmaterial bei 5-99,9%, vorzugsweise bei 25-90%. Die eingesetzte Konzentration ist abhängig vom Viskositätsgrad des(r) Polymeren und von der Löslichkeit/Hydrophilie der eingesetzten Hilfsstoffe und deren Menge.
Übliche bekannte galenische Maßnahmen wie z. B. das Lackieren des Kerns mit einer magensaftresistenten Schicht oder anderen Lacken, die Verwendung von Geschmacks- und Aromastoffen und Schmiermitteln und üblichen Hilfsmitteln, die dem galenischen Fachmann geläufig sind, können selbstverständlich auch bei der erfindungsgemäßen Zubereitung eingesetzt und verwendet werden.
Geeignete feste Darreichungsformen für das erfindungsgemäße Kern-Mantel-Prinzip sind z. B. Pellets und Manteltabletten. Die Größe der Zubereitung kann von 0,5- 15 mm variieren.
Ein besonderer Vorteil bei der Verwendung von Pellets liegt in der Teilung der Gesamtwirkstoffdosis in mehrere Untereinheiten (sog. multiple dose), die es erlaubt, Pellet mit verschieden dicken oder mit verschieden zusammengesetzten Überzügen so zu kombinieren, daß nahezu jedes gewünschte Freisetzungsprofil der die Gesamtdosis enthaltenden Darreichungsformen (z. B. Kapsel) eingestellt werden kann, z. B. eine lineare Wirkstoffabgabe oder eine kontinuierlich schneller werdende Freisetzung des Wirkstoffes oder eine Abgabe des Wirkstoffes in Stößen. Die Initialdosis kann hier z. B. durch nicht ummantelte Wirkstoffkerne eingebracht werden.
Im Fall von Manteltabletten kann die Initialdosis auf den Placebomantel aufgebracht werden, so daß hier eine diskontinuierliche, stoßweise Freisetzung erzielt wird.
Die eingestellte Verzögerungszeit bis zur Freisetzung des Wirkstoffes im Kern durch Absorption des Mantelmaterials bedingt den gewünschten Retardeffekt. Die Verzögerungszeit durch Aberosion/Ablösen des Mantels wird dabei nicht entscheidend vom pH beeinflußt.
Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße Retard-Zubereitung sich von den bisher bekannten Kern-Mantel-Zubereitungen dadurch unterscheidet, daß der Mantel keinen Wirkstoff enthält und der Kern den Wirkstoff in schnell freisetzender Form enthält.
Aus dem Stand der Technik sind bereits Mehrschicht- Tabletten auf Basis von Casein-Matrices beschrieben, die zwei oder drei Schichten enthalten, die jeweils ihrerseits Wirkstoffe enthalten können (vgl. US-Pat. 31 84 368). Die dort beschriebenen Tabletten enthalten im Gegensatz zur vorliegenden Erfindung im äußeren Mantel Wirkstoff.
Auch in der US-Pat. 35 58 768 werden Manteltabletten beschrieben, die sowohl im Kern als auch im Mantel Wirkstoffe in langsam freisetzender Form enthalten. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten können gemäß dieser US- Patentschrift verschieden sein, wobei es sich aber auf jeden Fall um langsam freisetzende Formen handelt.
Manteltabletten, die im Mantelmaterial keinen Wirkstoff enthalten, sind auch in Il Farmaco, No 3, März 84, 567 f (Coute et al.) beschrieben. Die Freisetzungskinetik dieser Tabletten unterscheidet sich allerdings deutlich von dem hier beschriebenen erfindungsgemäßen Kern- Mantelprinzip: nach einer Verzögerungszeit wird der Wirkstoff über lange Zeit nach einer Kinetik Ordnung kontinuierlich freigesetzt. Das Mantelmaterial dient hier als Diffusionsbarriere, nicht aber zur Einstellung einer diskontinuierlich erfolgenden stoßweisen Freisetzung des Wirkstoffes. Im Gegensatz zum vorliegenden erfindungsgemäßen Kern-Mantel-Prinzip kann die "Reservoirmanteltablette" nur bei Wirkstoffen mit einer gewissen Mindestwasserlöslichkeit eingesetzt werden.
Auch Salomon et al. (Pharm. Ind. 41, Nr. 8, S. 799 f. 1979) beschreiben Manteltabletten, die keinen Wirkstoff im Mantelmaterial enthalten. Auch hier erfolgt die Freisetzung kontinuierlich (nach einer Wurzel-Zeit- Kinetik). Im Prinzip gilt das oben Gesagte.
Eine weitere Darreichungsform, die speziell den sättigbaren first pass-Effekt von Psoralenen günstig beeinflußt, ist in DE 31 15 033 A1 beschrieben. Das Mantelmaterial enthält hierbei allerdings Wirkstoff. Zudem wird die Verzögerung bis zur Freisetzung von Wirkstoff aus dem Kern der Manteltabletten bzw. Pellets nicht durch den Auftrag hoher Anteile an hydrophilen, gelbildenden Polymeren erreicht (Mantel), sondern durch eine Lackierung des Kerns/Pellets erreicht (ein dünner Lackfilm).
In der DE-OS 26 51 176 werden Pellets mit kontrollierter Wirkstoffabgabe beschrieben. Die dort genannten Formulierungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Mantelzubereitungen schon dadurch, daß sie auch im Mantel Wirkstoff enthalten. Zudem können die dort beschriebenen Formulierungen nur in aufwendigen Verfahren durch kontinuierliches Aufbringen vieler Schichten erhalten werden, während die erfindungsgemäße Manteltablette durch einfaches Verpressen hergestellt wird und im Fall der Mantelpellets nur eine Schicht kontinuierlich auf die schnell freisetzenden Kerne aufgebracht wird.
Durch das Prinzip der erfindungsgemäßen Zubereitung werden die üblichen Nachteile von normalen Retard-Tabletten bzw. -Pellets und auch von bisher bekannten Mehrschicht- oder Manteltabletten und Pellets bzw. von Zubereitungsformen die auf dem osmotischen Prinzip beruhen, vermieden. Insbesondere kann z. B. vermieden werden, daß die Freisetzungsrate des Wirkstoffs aufgrund des angestrebten Retardcharakters der Formulierung niedrig ist und damit z. B. niedrigere Bioverfügbarkeiten von Wirkstoffen wegen eines sättigbaren first pass-Effektes hingenommmen werden müssen. Vielmehr wird der gesamte Wirkstoff bei Einsatz von Manteltabletten oder Mantelpellets mit einer einheitlichen Verzögerungszeit relativ schnell freigesetzt, aber im diskontinuierlichen Schüben, um den gewünschten Retardeffekt zu erzielen.
Durch diese diskontinuierliche, in relativ schnellen Schüben erfolgende Freisetzung, die zudem nicht pH- abhängig ist, unterscheidet sich die erfindungsgemäße Formulierung von allen bisher bekannten Retardierungsprinzipien für feste Darreichungsformen. Es wird erwartet, daß diese Formulierung besonders im Fall von Wirkstoffen, die eine sättigbare first pass-Kinetik besitzen, zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit führt. Als ein weiterer Vorteil ist die einfache Herstellungstechnologie zu nennen.
Im Fall der Mantelpellets (Arzneiform z. B. Kapsel) ist als weiterer zusätzlicher Vorteil die Möglichkeit der Einstellung beliebiger Freisetzungskinetiken des Wirkstoffes zu nennen (durch Kombination verschiedener Mantelpellets). Dadurch kann eine solche Retardzubereitung entsprechend den Anforderungen eines vorgegebenen Wirkstoffes quasi "maßgeschneidert" werden.
Im Hinblick auf das seit langem bestehende Bedürfnis nach Arzneizubereitungsformen mit lang anhaltender Wirkung ist es mehr als überraschend, daß bisher niemand die einfach herstellbare und sehr effektvolle erfindungsgemäße Mantelarzneiform mit schnell freisetzendem Kern beschrieben oder hergestellt hat. Durch die vorliegende Erfindung kann der Patient in die Lage versetzt werden, das Medikament nur einmal täglich applizieren zu müssen, was insbesondere bei Dauertherapie eine sicherere und angenehmere Behandlungsart darstellt.
Die Kurven der Abb. 1 zeigen für einige ausgewählte erfindungsgemäße Beispiele das Prinzip der diskontinuierlichen Wirkstofffreisetzung.
Beispiele Beispiel 1
Kern:
Nitrendipin mikrofein: 8,0 mg
Mannit: 14,8 mg
Cellulose mikrokristallin: 20,0 mg
quervernetztes PVP: 16,0 mg
werden gemischt und granuliert mit:
PVP 25: 4,0 mg
Natriumlaurylsulfat: 0,8 mg
Wasser: q. s.
nach dem Trocknen wird zugemischt:
Magnesiumstearat: 0,4 mg
und zu Tabletten verpreßt:
Gewicht: 64,0 mg
Format ⌀: 6,0 mm
Mantel:
Hydroxipropylcellulose Typ L: 196,2 mg
Laktose: 237,7 mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxipropylcellulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat: 2,1 mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht: 500,0 mg
Format ⌀: 11,0 mm
Initialdosis:
Auf die Manteltablette wird 4 mg Nitrendipin auflackiert mittels üblicher Verfahren. Der Lack besteht aus Nitrendipin, Hydroxipropylmethylcellulose und Polyethylenglycol. Er setzt den Wirkstoff schnell frei.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes aus dieser lackierten Manteltablette zeigt Abb. 1.
Beispiel 2
Kern:
Nifedipin mikrofein: 5,0 mg
Laktose: 38,8 mg
Maisstärke: 15,0 mg
werden gemischt und granuliert mit Stärkekleister:
Maisstärke: 1,0 mg
Wasser: q. s.
nach dem Trocknen wird zugemischt:
Magnesiumstearat: 0,2 mg
Cellulose mikrokristallin: 5,0 mg
und zu Tabletten verpreßt:
Gewicht: 65,0 mg
Format ⌀: 6,0 mm
Mantel:
Hydroxipropylcellulose Typ M: 126,0 mg
Laktose: 145,6 mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxipropylcellulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat: 8,4 mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht: 345,0 mg
Format ⌀: 9,0 mm
Initialdosis:
Auf die Manteltabletten wird eine zweite Schicht wirkstoffhaltiges Granulat (Zusammensetzung wie unter "Kern" beschrieben) aufgepreßt, Dosis Nifedipin 5 mg.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes aus dieser Zweischichtmanteltablette zeigt Abb. 1.
Beispiel 3
Kern:
Nisoldipin mikrofein: 10,0 mg
Laktose: 17,0 mg
Cellulose mikrokristallin: 15,0 mg
PVP quervernetzt: 7,5 mg
werden gemischt und granuliert mit:
PVP 25: 2,5 mg
Natriumlaurylsulfat: 0,5 mg
Wasser: q. s.
nach dem Trocknen wird zugemischt:
Magnesiumstearat: 0,2 mg
PVP quervernetzt: 2,3 mg
und zu Tabletten verpreßt:
Gewicht: 55,0 mg
Format ⌀: 6 mm
Mantel:
Hydroxipropylcellulose Typ M: 124,0 mg
Laktose: 176,7 mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Hydroxipropylcellulose zur Granulation verwendet werden) Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat: 9,3 mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht: 365 mg
Format ⌀: 9 mm
Initialdosis:
Auf die Manteltabletten wird mit den üblichen Methoden und Lackhilfsstoffen (vgl. z. B. Beispiel 1) Nisoldipin 10 mg auflackiert.
Beispiel 4
Kern: wie Beispiel 3, aber Nitrendipin mikrofein anstelle von Nisoldipin mikrofein enthaltend.
Mantel: wie Beispiel 3, aber Gesamtmantelgewicht 250 mg
Manteltablette:
Gewicht: 305,0 mg
Format ⌀: 9,0 mm
Initialdosis: wie in Beispiel 3, aber Nitrendipin mikrofein anstelle von Nisoldipin mikrofein.
Die in vitro Freisetzung des Wirkstoffes aus diesen lackierten Manteltabletten zeigt Abb. 1.
Beispiel 5
Kern: wie Beispiel 2, aber zusätzlich 2,5 mg 2-Methyl-4-(4-oxo-2-phenyl-4H-thiochromen- 8-yl)-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro- [3,4-b]-pyridin-3-carbonsäureethylester enthaltend (Ausgleich zum Kerngewicht von 65 mg mit Maisstärke)
Mantel: wie Beispiel 2
Initialdosis: Auf die Manteltabletten wird eine zweite Schicht wirkstoffhaltiges Granulat (Zusammensetzung wie unter "Kern" beschrieben) aufgepreßt.
Beispiel 6
Kern: wie in Beispiel 4, Kernformat aber ⌀ 5 mm
Mantel:
Methylcellulose: 250,0 mg
Laktose: 65 mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert (gegebenenfalls kann ein Teil der Methylcellulose zur Granulation verwendet werden). Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat: 5,0 mg
Kern und Mantelgranulat werden auf einer Mantel-Tablettenpresse zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht: 375,0 mg
Format ⌀: 9,0 mm
Initialdosis: wie in Beispiel 4
Beispiel 7
Kern: wie in Beispiel 5
Mantel:
vorverkleisterte Stärke: 225 mg
Laktose: 90 mg
werden gemischt und mit Wasser granuliert. Nach dem Trocknen wird gemischt mit:
Magnesiumstearat: 5 mg
und zu Manteltabletten verpreßt:
Gewicht: 385,0 mg
Format ⌀: 9,0 mm
Beispiel 8
In einem geeigneten Pelletisiergerät (z. B. Rotorgranulator, Tellergranulator, Dragierkessel) werden Pellets mit folgendem Aufbau hergestellt:
Kern:
Durchmesser: 0,63-0,8 mm
Zusammensetzung:
Nitrendipin mikrofein: 90%
PVP 25: 10%
Mantel: Zusammensetzung:
vorverkleisterte Stärke: 70%
Laktose fein: 30%
Auftragsmenge (bezogen auf das Kerngewicht):
je nach gewünschter Verzögerungszeit, beliebig einstellbar, z. B. 175%
Beispiel 9
In einem geeigneten Pelletisiergerät (z. B. Rotorgranulator, Tellergranulator, Dragierkessel) werden Pellets mit folgendem Aufbau hergestellt:
Kern:
Durchmesser: 0,63-0,8 mm
Zusammensetzung:
Nisoldipin mikrofein: 70%
Laktose fein: 19%
PVP 25: 10%
Natriumlaurylsulfat: 1%
Mantel: Zusammensetzung:
Methylcellulose: 30%
vorverkleisterte Stärke: 30%
Laktose fein: 40%
Auftragsmenge (bezogen auf das Kerngewicht):
1. 0%
2. 100%
3. 150%
4. 175%
Die Pellets 1-4 werden so gemischt, daß 30 mg Nisoldipin mikrofein sich wie folgt auf die Pellets aufteilen:
30% der Dosis - Pellet 1
20% der Dosis - Pellet 2
20% der Dosis - Pellet 3
20% der Dosis - Pellet 4
Das Pelletgemisch wird in Hartgelatinesteckkapseln abgefüllt.

Claims (8)

1. Feste Arzneizubereitung mit lang anhaltender Wirkung enthaltend einen schwer löslichen Dihydropyridinwirkstoff der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für ein oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder OCHF₂ steht oder in der steht,
R² für eine Nitrogruppe steht oder für den Rest COOR₆ steht, wobei
R₆ Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch ein oder mehrere Halogene
oder wobei
R² gemeinsam mit R⁵ für die Lactongruppe -CO-O- CH₂- steht,
R³ für Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Fluore und
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, welches gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform einen Kern-Mantel-Aufbau hat, wobei der Kern mindestens eins der oben genannten Dihydropyridine in schnell freisetzender Form enthält und wobei der um den Kern liegende Mantel keinen Wirkstoff enthält und sich nur langsam auflöst und wobei gegebenenfalls auf dem Mantel zusätzlich eine schnell freisetzende Initialdosis des Wirkstoffs aufgebracht ist.
2. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern 10-100% des gesamten Dihydropyridinwirkstoffs enthält.
3. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern 25-75% des gesamten Dihydropyridinwirkstoffs enthält.
4. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie insgesamt 1-100 mg Dihydropyridinwirkstoff enthält.
5. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der schnell freisetzende Kern den Wirkstoff in amorpher Form oder in fein gemahlener oder mikronisierter kristalliner-Form enthält, gegebenenfalls zusätzlich neben gut wasserlöslichen Hilfsstoffen und/oder von Sprengmitteln und/oder Netzmitteln.
6. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der schnell freisetzende Kern amorphes Dihydropyridin gemeinsam mit wasserlöslichen Polymeren wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose enthält, wobei auf 1 Gew.-Teil Dihydropyridin 2-10 Gew.-Teile der wasserlöslichen Polymere kommen oder wobei der Kern die Dihydropyridinwirkstoffe in kristalliner Form mit einer maximalen mittleren Korngröße von 25 µm enthält.
7. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstofffreie Mantel ein hydrophiles, gelbildendes Polymer und gegebenenfalls weitere übliche Hilfsstoffe enthält.
8. Arzneizubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der wirkstofffreie Kern als hydrophile gelbildende Polymere modifizierte Stärke, vorverkleisterte Stärken, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose enthält.
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CN1049393C (zh) * 1993-04-14 2000-02-16 詹姆斯·米歇尔 整体式转向节装置

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