DE60021749T2

DE60021749T2 - Pharmazeutische formulierung enthaltend tolterodin sowie ihre verwendung

Info

Publication number: DE60021749T2
Application number: DE60021749T
Authority: DE
Inventors: Lisbeth Nilvebrant; Bengt Hallen; Birgitta Olsson; Jan Strömbom; Torkel Gren; Anders Ringberg; Martin Wikberg
Original assignee: Pfizer Health AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-10-24
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2020-10-25
Also published as: AU784104B2; HUP0203028A3; DE60021749D1; EP1227806B1; JP2003513918A; CA2387973C; MXPA02004574A; KR100838930B1; PT1227806E; CN1420767A; HK1054196B; KR20020062302A; EE05191B1; US6630162B1; CZ304671B6; BR0015346A; EE200200245A; ES2245320T3; KR20070091374A; NO20022264L

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Formulierung, die Tolterodin oder eine dem Tolterodin verwandten Verbindung enthält und der medizinischen Anwendung einer solchen Formulierung.
Ein wesentlicher Bestandteil der erwachsenen Bevölkerung leidet an überaktiver oder instabiler Harnblase, oftmals auch als Harninkontinenz bezeichnet. Die Symptome einer instabilen oder überkativen Blase umfassen Dranginkontinenz, Harndrang und häufiges Urinieren. Die Verbreitung der überaktiven Blase, insbesondere der sogenannten Dranginkontinenz, steigt mit dem Lebensalter an. Man nimmt an, dass die überaktive Blase während der Auffüllphase der Blase von unkontrollierten Kontraktionen feiner Muskelfaserstränge, die das muskuläre Innengewebe der Harnblase bilden (der Detrusormuskel), verursacht wird. Diese Kontraktionen werden hauptsächlich durch cholinergische Muskarinrezeptoren kontrolliert und die pharmakologische Behandlung der instabilen oder überaktiven Blase gründete sich auf Muskarinrezeptorantagonisten. Die Wirksubstanz der Wahl war lange Zeit Oxybutynin.
Dennoch wurde kürzlich ein verbesserter Muskarinrezeptorantagonist, Tolterodin, (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropanamin zur Behandlung der Dranginkontinenz und anderer Symptome der instabilen oder überaktiven Harnblase auf den Markt gebracht. Beide, Tolterodin und dessen wirksamer Hauptmetabolit, das 5-Hydroxymethylderivat des Tolterodins, das signifikant zum therapeutischen Effekt beiträgt, haben beträchtlich weniger Nebenwirkungen als Oxybutynin, besonders im Hinblick auf die Eigenschaft, einen trockenen Mund zu verursachen. Während Tolterodin gegenüber Oxybutynin in der Blase gleichwertig ist, ist seine Affinität für Muskarinrezeptoren der Speicheldrüse achtfach geringer als diejenige des Oxybutynins, siehe zum Beispiel, Nilvebrant, L., et al., European Journal of Pharmacology 327 (1997) 195–207. Die selektive Wirkung von Tolterodin beim Menschen ist beschrieben bei Stahl, M. M. S., et al., Neurourolgy and Urodynamics 14 (1995) 647–655, und Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No.7 (1995) 287–295.
Die zur Zeit am Markt erhältliche Darreichungsform von Tolterodin sind Filmtabletten, die 1 mg oder 2 mg Tolterodin-L-tartrat zur Sofortfreisetzung im Gastrointestinaltrakt enthalten; die empfohlene Dosierung ist üblicherweise zweimal täglich 2 mg. Während, wie erwähnt, die Nebenwirkungen, wie zum Beispiel der trockene Mund, geringer sind als bei Oxybutynin, sind sie, besonders bei hohen Dosierungen, dennoch vorhanden.
Unsere anhängige internationale Patentanmeldung PCT/SE99/01463 basiert auf der Verabreichung von Tolterodin und von Tolterodin verwandten Verbindungen als Formulierung zur verzögerten Freisetzung und basiert auf der Erkenntnis, dass im Gegensatz zum Fall von Oxybutynin der wesentliche Eliminationspeak des Tolterodinserumspiegels und dessen wirksamen Metaboliten während der kontrollierten Freisetzung von Tolterodin auf einen erweiterten Zeitraum ausgedehnt wird, zum Beispiel durch eine einmal-täglich Darreichungsform, wobei die gewünschte Wirkung auf die Blase aufrecht erhalten wird, tatsächlich eine signifikante Absenkung der (ohnehin geringen) Nebenwirkungen, insbesondere dem trockenen Mund ergibt, und zwar im Vergleich mit denjenigen, die man mit den sofort freisetzenden Tabletten bei gleicher Dosierung im selben Zeitraum erhält. Mit anderen Worten, die Elimination der Peakserumspiegel des wirksamen Bestandteils beeinflußt die Nebenwirkungen und besonders die des trockenen Mundes mehr als die erwünschte Wirkung auf die Detrusoraktivität, gleichzeitig mit der Abflachung der Serumkonzentration kommt es nicht zu einem Wirksamkeitsverlust oder erhöhten Anfällen von Harnstau oder Sicherheitsrisiken. Folglich kann man, zusätzlich zum Vorteil der erleichterten Verabreichung durch kontrollierte Freisetzung, entweder (i) im Fall einer vorgegebenen Gesamtdosis an Tolterodin die Nebenwirkungen, wie zum Beispiel den trockenen Mund, reduzieren oder (ii) für einen vorgegebenen Schwellenwert an akzeptierter Nebenwirkungen die Tolterodindosis erhöhen, um, wie gewünscht, einen erhöhten Effekt auf die Blase zu erzielen.
Unsere oben erwähnte PCT/SE99/01463 offenbart die Behandlung der überaktiven Blase durch Verabreichung einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, welche Tolterodin, eine dem Tolterodin verwandte Verbindung oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz hiervon bereitstellt, so dass ein wesentlich konstanter Serumspiegel der wirksamen Substanz oder Substanzen für mindestens 24 Stunden aufrecht erhalten wird.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der unerwarteten Beobachtung, dass ein im wesentlichen konstanter Serumspiegel der wirksamen Substanz oder Substanzen während 24 Stunden erreicht werden kann durch orale Gabe einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, welche den Hauptanteil der Wirksubstanz in weniger als ungefähr 18 Stunden freisetzt und insbesondere, dass die Formulierung eine In-vitro-Freisetzung von 30 bis 95% nach 3 Stunden und nicht weniger als etwa 80% nach 18 Stunden unter den unten spezifizierten Bedingungen aufweist.
Ein erster Aspekt ist, dass die vorliegende Erfindung daher eine pharmazeutische Formulierung liefert, die als wirksamen Bestandteil Tolterodin oder eine dem Tolterodin verwandte Verbindung oder ein pharmakologisch wirksames Salz hiervon enthält, bei der die Formulierung eine kontrollierte In-vitro-Freisetzung des wirksamen Bestandteils in Phosphatpuffer bei pH 6,8 von 30 bis 95% nach 3 Stunden und nicht weniger als etwa 80% nach 18 Stunden zeigt und die in der Lage ist, nach oraler Gabe, im Patienten einen im wesentlichen konstanten Serumspiegel der aktiven Substanz oder Substanzen für 24 Stunden aufrecht zu erhalten.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf den Gebrauch der pharmazeutischen Formulierung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder Erkrankung ausgewählt aus der überaktiven Blase (einschließlich, unter anderem, der Harninkontinenz und der Nykturie) und gastrointestinalen Störungen.
Ein dritter Aspekt der Erfindung bezieht sich auf den Gebrauch von Tolterodin oder eine dem Tolterodin verwandte Verbindung oder ein pharmakologisch wirksames Salz hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung bezüglich des obigen, ersten Aspektes der Erfindung.
Vorzugsweise ist die Fraktion des Tolterodins oder der Tolterodin verwandten Verbindung oder Salzes hiervon, die freigesetzt wird, nicht weniger als etwa 80% nach 15 Stunden, insbesondere nicht weniger als etwa 80% in 12 Stunden.
Andererseits ist die Fraktion des Tolterodins oder der Tolterodin verwandten Verbindung oder eines Salzes hiervon, die in-vitro nach einer Stunde freigesetzt wird, vorzugsweise nicht mehr als etwa 50%, insbesondere nicht mehr als etwa 30%.
Die Fraktion des Tolterodins oder der Tolterodin verwandten Verbindung oder Salzes hiervon, die in-vitro nach drei Stunden freigesetzt wird, ist von etwa 30 bis 95%, insbesondere von 40 bis 85%.
Es kann vorzuziehen sein, dass nach 7 Stunden die Fraktion des Tolterodins oder der Tolterodin verwandten Verbindung oder eines Salzes hiervon, die in-vitro freigesetzt wird, nicht weniger als etwa 50%, insbesondere nicht weniger als etwa 80% ist.
In einem beispielhaften In-vitro-Freisetzungsprofil für die pharmazeutische Formulierung ist die Fraktion des Tolterodins oder der Tolterodin verwandten Verbindung oder Salzes hiervon, die in-vitro freigesetzt wird, weniger als etwa 50% nach 1 Stunde, von etwa 30 bis etwa 95% nach 3 Stunden und mehr als etwa 50% nach 7 Stunden.
Die Bedingungen für die In-vitro-Bestimmungen bezüglich des oben Erwähnten sind diejenigen des Wirkstofffreisetzungstests, wie sie in der United States Pharmacopea (USP) benutzt werden: Apparat 1 (Drehkörbchen) bei 100 Umdrehungen pro Minute mit 900 ml entgastem Phosphatpuffer bei pH 6,8 und 37°C, wobei die Phosphatpufferlösung wie auf den Seiten 2049–2050 der USP 23 beschrieben, hergestellt wird. Der Phosphatpuffer enthält nominell 0,05 M Phosphat.
Unter dem Ausdruck „aktive Substanz oder Substanzen" ist im Falle von Tolterodin und dessen verwandten Verbindungen die Summe der freien oder ungebundenen (das heißt nicht proteingebundenen) Konzentrationen von (i) Tolterodin und dem aktiven Metaboliten hiervon zu verstehen, sofern Tolterodin (oder die Prodrugform) verabreicht wird, oder (ii)) Tolterodin und dem aktiven Metaboliten hiervon und oder dem (S)-Enantiomeren des Tolterodins und dem aktiven Metaboliten hiervon, sofern das zugehörige Racemat (oder die Prodrugform) verabreicht wird oder (iii) der aktive Metabolit, sofern der (R)-5-hydroxymethyl-Metabolit des Tolterodins (oder die Prodrugform) verabreicht wird oder (iv) das (S)-Enantiomer des Tolterodins und des aktiven Metaboliten hiervon, sofern das (S)-Enantiomer (oder Prodrug) verabreicht wird oder (v) der aktive (S)-Metabolit, sofern der (S)-5-hydroxymethyl-Metabolit verabreicht wird.
Der Ausdruck „substantiell konstant" bedeutet im Hinblick auf den Serumspiegel der aktiven Substanz oder Substanzen, dass das Profil des Serums nach der Verabreichung der kontrolliert freisetzenden Formulierung keine wesentlichen substantiellen Peakwerte aufweist. Dies kann auch mathematisch mit Verweis auf den „Fluktuationsindex (FI)" für die Serumkonzentration der (ungebundenen) aktiven Substanz (oder der Summe der aktiven Substanzen, falls relevant) ausgedrückt werden, wobei der Fluktuationsindex FI berechnet wird als FI = (Cmax – Cmin)/AUCτ/τ
Worin Cmax und Cmin die Maximum- beziehungsweise die Minimumkonzentrationen der aktiven Substanz sind, AUCτ ist die Fläche unter dem Serumskonzentrationsprofil (Konzentration in Abhängigkeit von der Zeitkurve) und τ ist die Länge des Dosisintervalls während der Zeit τ. Gemäß der vorliegenden Erfindung erlaubt die kontrolliert freisetzende Formulierung rasch einen mittleren Fluktuationsindex (für n von mindestens 30), der nicht größer als etwa 2,0 ist, mehr bevorzugt nicht größer als etwa 1,5, insbesondere nicht größer als 1,0, zum Beispiel nicht größer als etwa 0,8.
Für Tolterodin und dessen 5-Hydroxymethyl-Metabolit liegt die 24-stündige Wirkungsdauer, ausgedrückt als die AUC der ungebundenen aktiven Substanz üblicherweise im Bereich von 5 bis 150 nM·h, vorzugsweise von 10 bis 120 nM·h, in Abhängigkeit von der für den einzelnen Patienten benötigten Dosis. Die angezeigten Grenzwerte basieren auf der Berechnung der ungebundenen Konzentrationen der aktiven Substanz unter der Annahme einer ungebundenen Fraktion von 3,7% für Tolterodin und 36% für den 5-Hydroxymethyl-Metaboliten (Nilvebrant, L., et al., Life Science, Vol. 60, Nos. 13/14 (1997) 1129–1136).
Entsprechend sind für Tolterodin und dessen 5-Hydroxymethyl-Metaboliten die mittleren ungebundenen (Blut) Serumspiegel der aktiven Substanz (Tolterodin plus Metabolit) üblicherweise im Bereich von 0,2 bis 6,3 nM, vorzugsweise im Bereich von 0,4 bis 5,0 nM.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung ist nicht auf irgendeinen speziellen Formulierungstyp beschränkt. Daher können zahlreiche Typen kontrollierter oder verzögerter Freisetzungsformulierungen zur Einbettung der vorliegenden Erfindung herangezogen werden, wie zum Beispiel osmotische Tabletten, Gelmatrixtabletten, überzogene Kügelchen (beads), etc.
Ein üblicher Typ einer kontrolliert freisetzenden Formulierung, die zum Zweck der vorliegenden Erfindung benutzt werden kann, umfaßt einen inerten Kern, wie zum Beispiel ein Zuckerkügelchen, überzogen mit einem inneren, die Wirksubstanz enthaltenden Überzug und einem äußeren, dem Membranüberzug, der die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem inneren Überzug kontrolliert. Ein „Schutzüberzug (sealcoat)" kann zwischen dem inerten Kern und dem den Wirkstoff enthaltenden Überzug bereitgestellt werden. Falls der Kern aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbarem Material besteht, besteht der Schutzüberzug vorzugsweise in Form einer relativ dicken Schicht aus wasserunlöslichem Polymer. Solch ein kontrolliert freisetzendes Kügelchen kann infolgedessen umfassen:

(i) eine Kerneinheit aus im wesentlichen wasserlöslichen oder inerten, in Wasser quellbarem Material,
(ii) Ein erster Überzug auf der Kerneinheit aus im wesentlichen wasserunlöslichen Polymer,
(iii) Einen zweiten Überzug, der den ersten Überzug bedeckt und den Wirkstoff enthält, und
(iv) Einen dritten Überzug auf dem zweiten Überzug aus Polymer, der die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes bewirkt, wobei der erste Überzug aufgebracht ist, um das Eindringen des Wassers in den Kern zu kontrollieren.

Der Ausdruck „ kontrolliertes Eindringen (Penetration) von Wasser in den Kern" wie oben gebraucht, bedeutet, dass das Einströmen des Wassers in den Kern in kontrollierter Art und Weise verzögert werden sollte und zwar in einem solchen Maß, dass das Freisetzungsprofil des Wirkstoffes in vorhersehbarer Weise verändert wird. Demzufolge kann, während es in vielen Fällen zu bevorzugen ist, dass das Eindringen des Wassers in Kern im wesentlichen oder völlig zu vermeiden ist, in anderen Fällen das kontrollierte Eindringen des Wassers in den Kern akzeptierbar sein.
Der oben erwähnte erste Überzug aus wasserunlöslichem Material kann auch der mechanischen Festigkeit des Kerns dienen.
Der oben erwähnte dritte oder kontrolliert freisetzende Überzug ist optional mit einer oder mehreren Schichten aus wasserlöslichem oder unlöslichem Polymer überzogen, zum Beispiel einem nicht-thermoplastisch löslichen Polymer, um das Kleben der Kügelchen für deren Weiterverarbeitung zu vermindern, wie zum Beispiel beim Aushärten/Tempern (curing) und Abfüllen in Kapseln oder dem zweiten funktionalen Überzug, wie zum Beispiel einem magensaftresistenten Überzug, der die Anflutung der Wirkstofffreisetzung verzögert. Optional kann ein solcher Überzug Wirkstoff zur sofortigen Freisetzung enthalten.
Üblicherweise besteht der oben erwähnte, erste Überzug (ii) aus mehr als ungefähr 2% (Gewicht/Gewicht = G/G) der endgültigen Kügelchenmischung, vorzugsweise aus mehr als ungefähr 3% (G/G), zum Beispiel aus 3% bis 80% (G/G).
Der Anteil des zweiten, oben erwähnten Überzugs (ii) besteht gewöhnlich aus 0,05 bis 60% (G/G), vorzugsweise aus 0,1 bis 30% (G/G) der endgültigen Kügelchenmischung.
Der Anteil des dritten, oben erwähnten Überzugs (iv) besteht gewöhnlich aus 1 bis 50% (G/G), vorzugsweise aus 2 bis 25% (G/G) der endgültigen Kügelchenmischung.
Die Kerneinheit hat eine Größe im Bereich von 0,05 bis 2 mm.
Die kontrolliert freisetzenden Kügelchen können in einer Mehrfachformulierung (multiple formulation), wie zum Beispiel als Kapsel oder als Tablette bereitgestellt werden.
Die Kerne bestehen vorzugsweise aus einem wasserlöslichen oder in Wasser quellbarem Material und können aus einem jeglichen eines solchen Materials bestehen, das üblicherweise für Kerne benutzt wird oder aus jedem anderen pharmazeutisch akzeptablen, wasserlöslichen oder in Wasser quellbarem Material sein, das zu Kügelchen oder Pellets verarbeitet wird. Die Kerne können Kügelchen aus Materialien wie zum Beispiel Sucrose/Stärke (Zuckerkügelchen (Sugar Spheres NF)), Sucrosekristalle oder extrudierte und getrocknete Kügelchen sein, bestehend aus Hilfsstoffen wie zum Beispiel mikrokristalliner Zellulose und Laktose.
Das im ersten oder dem Schutzüberzug befindliche, substantiell wasserunlösliche Material ist allgemeinen ein „GI unlösliches" oder „partiell GI unlösliches" filmbildendes Polymer (in einem Lösungsmittel dispergiert oder gelöst). Als Beispiele können erwähnt werden: Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat, Polymethacrylate wie zum Beispiel Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer (Eudragit NE-30-D) und Ammonio Methacrylat-Copolymertypen A und B (Eudragit RL30D und RS30D) und Silikonelastomere. Üblicherweise wird ein Weichmacher zusammen mit dem Polymer benutzt. Beispielhafte Weichmacher umfassen: Dibutylsebactat, Propylenglykol, Triethylcitrat, Tributylcitrat, Rizinusöl, acetylierte Monoglyceride, Acetyltriethylcitrat, Acetylbutylcitrat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin, fraktioniertes Kokosnussöl (Triglyzeride mittlerer Kettengröße).
Der den Wirkstoff enthaltende zweite Überzug kann die aktive Substanz (Wirkstoff) mit oder ohne Polymer als Bindemittel umfassen. Falls verwendet, ist das Bindemittel gewöhnlich hydrophil, kann aber wasserlöslich oder wasserunlöslich sein. Beispielhafte Polymere, die für den zweiten, den Wirkstoff enthaltenden Überzug eingesetzt werden, sind hydrophile Polymere wie zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyalkylenglykol wie zum Beispiel Polyethylenglykol, Gelatine, Polyvinylalkohol, Stärke und deren Derivate, Zellulosederivate, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Carboxyethylzellulose, Carboxymethylhydroxyethylzellulose, Acrylsäurepolymere, Polymethacrylate oder jedes andere pharmazeutisch akzeptable Polymer.
Im zweiten Überzug ist das Verhältnis des Wirkstoffes zum hydophilen Polymer üblicherweise im Bereich von 1:100 bis 100:1 (G/G). Geeignete Polymere zur Anwendung im dritten Überzug können aus wasserunlöslichen Polymeren oder aus Polymeren mit pH-abhängiger Löslichkeit ausgewählt werden, wie zum Beispiel solche wie Ethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetattrimellitat, Polymethacrylaten oder deren Mischungen, optional in Kombination mit Weichmachern, wie zum Beispiel diejenigen, die oben erwähnt sind. Der kontrolliert freisetzende Überzug umfaßt zusätzlich zum obigen Polymer optional ein andere Substanz (Substanzen) mit verschiedenen Löslichkeitscharakteristiken, um die Permeabilität und damit die Freisetzungsrate des kontrolliert freisetzenden Überzugs anzupassen. Beispielhafte Polymere, die zum Beispiel zusammen mit Ethylzellulose als Modifier verwendet werden können, umfassen: HPMC, Hydroxyethylzellulose Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol, Polymere mit pH-abhängiger Löslichkeit, wie zum Beispiel Zelluloseacetatphthalat oder Ammoniomethacrylat-Copolymer und Methacrylsäure-Copolymer oder Mischungen hiervon. Auditive wie Sucrose, Laktose und oberflächenaktive Stoffe in pharmazeutischer Qualität, können, sofern gewünscht, ebenfalls in den kontrolliert freisetzenden Überzug eingearbeitet werden. Die obigen kontrolliert freisetzenden Kügelchen, beziehungsweise die Formulierung, kann mittels eines Verfahren hergestellt werden, welches folgende Schritte umfaßt:

a) Bereitstellung einer Kerneinheit aus im wesentlichen wasserlöslichen oder in Wasser quellbarem Material.
b) Auftragen eines ersten Überzuges aus im wesentlichen wasserunlöslichen Polymer auf den besagten Kern.
c) Auftragen eines zweiten Überzuges auf den besagten ersten Überzug, welcher einen Wirkstoff und optional ein polymeres Bindemittel umfaßt. Und
d) Auftragen eines dritten, polymeren Überzuges auf den besagten zweiten Überzug, welcher den Wirkstoff wirksam kontrolliert freisetzt,

Optional werden ein oder mehrere zusätzliche Polymerüberzüge auf den Kern aufgebracht, wie dies oben erwähnt worden ist.
Die Herstellung der Mehrfacheinheiten-Formulierung umfaßt den zusätzlichen Schritt der Umwandlung der hergestellten Kügelchen in eine pharmazeutische Formulierung, wie zum Beispiel dem Abfüllen eines vorherbestimmten Anteils der Kügelchen in eine Kapsel oder das Verpressen der Kügelchen zu Tabletten. Die Beschichtungs- oder Coatingverfahren werden vorzugsweise durch Aufsprühen einer Lösung oder einer Dispersion des entsprechenden Überzugsmaterials auf den Kern, vorzugsweise in einer Fluid-bed-Coatingmaschine ausgeführt.
Nach dem letzten Schritt werden die Kügelchen optional „ausgehärtet/getempert" und zwar normalerweise in einem Fluid-bed-Trockner oder mittels Hordentrocknung, zum Beispiel durch Erhitzen während 30 bis 180 Minuten auf eine Temperatur von ungefähr 30–80°C. Geeigneterweise werden die Kügelchen dann auf unterhalb von etwa 35°C abgekühlt, bevor der Prozess abgebrochen wird.
Wie oben erwähnt, kann die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung unter anderem zur Behandlung von Blasenstörungen, einschließlich der überaktiven Harnblase verwendet werden. Der Zustand der überaktiven Blase veranlasst häufiges Urinieren, Harndrang und oder Dranginkontinenz. Störungen infolge überaktiver Blase beinhaltet ebenso Nykturie, das heißt, nächtliches Aufwachen, um zu urinieren. Da die überaktiver Blase oftmals in Begleitung von Detrusormuskelinstabilität vorkommt, können Störungen infolge überaktiver Blase auch auf eine Neuropathie des Zentralen Nervensystems zurückzuführen sein (Detrusor-Hyperreflexie) einschließlich des Rückgrates und Hirnverletzungen, wie zum Beispiel Multiple Sklerose und Schlaganfall. Symptome der überaktiven Blase können auch von, zum Beispiel der Obstruktion der männlichen Harnröhre (üblicherweise infolge von Prostatahypertrophie), interstitieller Cystitis, örtlichen Ödemen oder Irritationen infolge fokalen Blasenkrebses, Strahlungscystitis aufgrund der Bestrahlung der Pelvis und Cystitis herrühren. Die Formulierung kann auch für die Behandlung gastrointestinaler Störungen, einschließlich der gastrointestinalen Hyperaktivität nützlich sein.
Die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung hat bewiesen, dass sie zur Verabreichung der oben erwähnte Wirksubstanz Tolterodin sehr gut geeignet ist, dessen chemischer Name (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamin lautet, und wird in ähnlicher Weise für dessen verwandte Verbindungen geeignet sein, wie die Hauptkomponente, der aktive Metabolit von Tolterodin, das heißt (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropylamin; das zum Tolterodin zugehörige (S)-Enantiomer, das heißt (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamin, der 5-Hydroxylmethyl-Metabolit des (S)-Enantiomeren, das heißt (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylphenyl)-3-phenylpropylamin ebenso wie das zu Tolterodin zugehörige Racemat, das heißt (R,S)-N,N-diisopropyl-3- (2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropylamin und Prodrugformen und deren pharmakologisch akzeptablen Salze.
Tolterodin ist im Handel für die Behandlung der instabilen oder überaktiven Harnblase mit Symptomen wie einschließlich der Harninkontinenz (Dranginkontinenz), Harndrang und Häufigkeit des Urinierens. Der oben erwähnte 5-Hydroxymetabolit des Tolterodins trägt zum therapeutischen Effekt des Tolterodins signifikant bei.
Tolterodin, sein zugehöriges (S)-Enantiomer und das Racemat sind zum Beispiel in dem oben erwähnten US-Patent US-A-5,382,600 beschrieben. Bezüglich einer Beschreibung des aktiven (R)-S-Hydroxymethyl-Metaboliten, mag auf das oben erwähnte US-Patent US-A-5,559,269 verwiesen werden. Das (S)-Enantiomer, seine nicht-cholinergische spasmolytische Aktivität und Verwendung bei der Behandlung von harnwegs- und gastrointestinalen Störungen sind in WO 98/03067 beschrieben.
Im folgenden Beispiel wird die Erfindung nun mehr im Detail beschrieben werden.
BEISPIEL
Herstellung kontrolliert freisetzender Kügelchen (Beads) und Kapseln
Eine exemplarische Kügelchenformulierung mit Tolterodin-L-tartrat als Wirkstoff hat die folgende Struktur:
Kern
Stärke enthaltende Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser von etwa 0,8 mm (im Handel erhältlich), umfassend 73% (G/G) der endgültigen Kügelchen;
Zweck: Substrat zum Überziehen.
Erster Überzug
Surelease^® „Schutzüberzug" (Surelease^® ist eine wässrige Film-coating-Dispersion mit etwa 25% Feststoffanteil, in erster Linie bestehend aus mit fraktioniertem Kokosnussöl weichgemachter Ethylzellulose und hergestellt von der Firma Colorcon, Inc., USA), umfassend etwa 12% (G/G) der endgültigen Kügelchen;
Zweck: Bereitstellung einer konsistenteren Kernoberfläche, im Verlauf der Wirkstofffreisetzung Maximierung der Sättigungszeit des Wirkstoffes innerhalb des Kügelchens und Minimierung osmotischer Effekte, Kontrolle der Freisetzungsrate zusammen mit dem dritten Überzug.
Zweiter Überzug
Tolterodin L-Tartrat/Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC), umfassend etwa 3% (G/G) der endgültigen Kügelchen, das Verhältnis von Tolterodin zu HPMC ist 5:1,
Zweck: Bereitstellung des Wirkstoffes.
Dritter Überzug
Surelease^®/HPMC, umfassend etwa 12% (G/G) der endgültigen Kügelchen, das Verhältnis von Surelease^® zu HPMC ist 6:1,
Zweck: Kontrolle der Freisetzungsrate des Wirkstoffes.
Optional kann vor dem Trocknen mittels Wurster Coatings ein vierter Überzug aufgebracht werden.
Vierter Überzug
HPMC, umfassend etwa 1% der endgültigen Kügelchen,
Zweck: Verminderung des Klebens der Kügelchen bei der Weiterverarbeitung (aushärten/tempern und Kapselbefüllung)

Claims

Eine pharmazeutische Formulierung umfassend als Wirkstoff Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon, welche Formulierung ein kontrolliertes In-vitro-Freisetzungsverhalten des Wirkstoffes in Phosphatpuffer bei pH 6,8 von 30 bis 95% nach 3 Stunden und nicht weniger als 80% nach 18 Stunden aufweist, wobei die In-vitro-Freisetzung mittels einer Freisetzungsprüfung gemessen wird, bei welcher der United States Pharmacopea (USP) Apparat 1 (Drehkörbchen) bei 100 Umdrehungen pro Minute mit 900 ml entgastem Phosphatpuffer bei pH 6,8 und 37°C verwendet wird, wobei die Phosphatpufferlösung wie auf den Seiten 2049–2050 in der USP 23 beschrieben, hergestellt wird und nominal 0,05 M Phosphat enthält, und das nach oraler Verabreichung am Patienten in der Lage ist, einen im wesentlichen, konstanten Serumspiegel der Wirksubstanz oder der Wirkstoffe über 24 Stunden aufrecht zu erhalten, wobei die Formulierung einen mittleren Fluktuationsindex des Serumspiegels der Wirksubstanz oder der Wirkstoffe liefert, der nicht höher als 2,0 ist; der FI ist definiert als FI = (Cmax – Cmin)/AUCτ/τ, worin Cmax und Cmin die maximalen, beziehungsweise die minimalen Konzentrationen der Wirksubstanz oder der Wirkstoffe darstellen, AUCτ die Fläche unter der Kurve der Serumkonzentration ist und τ die Länge des Dosisintervalls ist.
Die Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon, der in-vitro freigesetzt wird, nach 15 Stunden nicht weniger als 80% ist.
Die Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 12 Stunden nicht weniger als 80% ist.
Die Formulierung gemäß der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 1 Stunde weniger als 50% ist.
Die Formulierung gemäß des Anspruches 4, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 1 Stunde weniger als 30% ist.
Die Formulierung gemäß eines jeden der vorangegangen Ansprüche, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 3 Stunden 40 bis 85% beträgt.
Die Formulierung gemäß eines jeden der vorangegangen Ansprüche, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 7 Stunden mehr als 50% ist.
Die Formulierung gemäß eines jeden der vorangegangen Ansprüche, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 7 Stunden mehr als 80% ist.
Die Formulierung gemäß Anspruch 1, worin der Anteil an Tolterodin oder eine Tolterodin verwandte Verbindung oder ein Salz hiervon , der in-vitro freigesetzt wird, nach 1 Stunde nicht mehr als 50%, nach 3 Stunden von 30% bis 95% und nach 7 Stunden nicht weniger als 50% beträgt.
Die Formulierung gemäß eines jeden der vorangegangen Ansprüche, worin die kontrolliert freisetzende Formulierung einen mittleren Fluktuationsindex besagten Serumspiegels der Wirksubstanz oder der Wirkstoffe nicht größer als 1,0 aufweist.
Die Formulierung gemäß eines jeden der vorangegangen Ansprüche, welche Tolterodin, dessen 5-Hydroxymethylmetaboliten oder das zu Tolterodin gehörige Racemat oder ein Salz hiervon umfasst.
Die Formulierung gemäß eines jeden der vorangegangen Ansprüche, welche Tolterodin oder ein Salz hiervon umfasst.
Die Formulierung gemäß Anspruch 11 oder 12, worin das 24 Stunden-Serum-Profil, ausgedrückt als der AUC von ungebundenen Tolterodin und 5-Hydroxymethylmetaboliten, von 5 bis 150 nM·h, vorzugsweise von 10 nM·h bis 120 nm·h beträgt.
Die Formulierung gemäß Anspruch 11 oder 12, worin der Serumlevel von ungebundenen Tolterodin und 5-Hydroxymethylmetaboliten im Bereich von 0,2 bis 6,3 nM, vorzugsweise im Bereich von 0,4 bis 5,0 nM liegt.
Verwendung einer Formulierung gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten ausgewählt aus überaktiver Harnblase (overactive urinary bladder), Harninkontinenz, Nykturie (nocturia) und Magen-Darm-Störungen (gastrointestinal disorders).