CZ298448B6 - Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu - Google Patents
Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298448B6 CZ298448B6 CZ20060506A CZ2006506A CZ298448B6 CZ 298448 B6 CZ298448 B6 CZ 298448B6 CZ 20060506 A CZ20060506 A CZ 20060506A CZ 2006506 A CZ2006506 A CZ 2006506A CZ 298448 B6 CZ298448 B6 CZ 298448B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- tolterodine
- impurities
- lubricant
- Prior art date
Links
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 67
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 20
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 claims description 12
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 8
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 abstract 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 abstract 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 abstract 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 abstract 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYVFXISKNGPQO-UHFFFAOYSA-L aluminum;magnesium;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O WXYVFXISKNGPQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, která dále obsahuje plnivo, desintegrant a lubrikant, zvolený ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, pricemž kompozice je prostá iontu kovu alkalických zemin.
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice s obsahem tolterodinu s mimořádně dobrou stabilitou.
Dosavadní stav techniky
Tolterodin je známý antagonista cholinergních receptorú, který se používá k léčbě nestabilního močového měchýře, se kterou dále souvisí inkontinence moče.
Chemický název tolterodinu je 2-[(lR)-3-[bis(l-methylethyl)amino]-l-phenylpropyl]-4methylfenol vzorce I
I
Obvykle je tolterodin používán ve formě solí. Nejčastěji se používá sůl s kyselinou (2R,3R)-2,3dihydroxybutandiovou (1:1), známou též pod názvem kyselina L-vinná.
Tolterodin, způsob jeho syntézy a jeho farmakologické účinky byly prvně popsány v patentu EP325 571.
Kompozice popsaná v tomto patentu má následující složení:
| látka | Množství [mg] |
| Tolterodin | 2 |
| Mikrokrystalická celulóza | 57 |
| Ca hydrogen fosfát | 15 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 5 |
| Koloidní silika | 0,25 |
| Mg stearát | 0,75 |
| Celkem | 80 |
Tato kompozice byla podle citovaného spisu komprimována do tablet, které mohly nebo nemusely být dále potaženy.
Kompozice zaregistrovaná a prodávaná v ČR se alespoň kvalitativně shoduje s výše uvedeným popisem, s tím, že byla zvolena verze s potahem. Potah je tvořen hydroxypropylmethylcelulózou, mikrokrystalickou celulózou, kyselinou stearovou a oxidem titaničitým (údaje jsou známy pouze kvalitativně). Registrovaný přípravek je zabalen v blistrech vyrobených z polyvinylchloridu, který je potažen vrstvou polyvinylidenchloridu (PVC/PVDC).
-1 CZ 298448 B6
U stabilitních testů se ukázalo (příklad 1), že tato kompozice sice okrajově vyhovuje základní podmínce stability, avšak celkový nárůst obsahu nečistot je velmi vysoký a při nevhodném skladování by mohla čistota natolik poklesnout, že by přípravek nebyl použitelný.
Problémem tedy bylo připravit takovou kompozici, která by byla po stránce stability zcela vyhovující.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných soli, která kromě aktivní složky obsahuje plnivo, dezintegrant a lubrikant, kde lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearyl fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, přičemž žádná z těchto pomocných látek neobsahuje ionty kovů alkalických zemin.
V následující bližší specifikaci vynálezu jsou všechna uvedená procenta hmotnostní. Jako plniv lze pro provedení podle vynálezu využít sloučeniny na bázi sacharidů především celulózu, škrob, laktózu nebo další mono-, oligo- či poly-sacharidy. Množství plnívaje v kompozici podle vynálezu voleno v rozsahu 70 až 95 %. Výhodným plnivem je mikrokrystalická celulóza.
Pro systém dezintegrantů lze použít například crospovidon, croskarmelózu, karboxymethylškrob. Obsah dezintegrantů je v tabletě volen v rozmezí 2 až 10 %. Výhodným dezintegrantem se ukázala být sodná sůl karboxymethylškrobu.
Jako lubrikant lze použít stearyl-fumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej nebo stearát hlinitý. Lubrikant podle vynálezu je volen v koncentraci v rozmezí 0,5 až 4 %.
Kompozice s těmito parametry se překvapivě ukázala jako podstatně stabilnější než dosud výše popsaná kompozice známá ze stavu techniky. Zatímco u známé kompozice v obchodním balení vystoupily hodnoty nečistot po přechování vzorku 6 měsíců za teploty 40 °C a relativní vlhkosti vzduchu 75 % z prakticky nulové hodnoty asi na 0,8 %, u kompozice podle vynálezu nevystoupí obsah nečistot při daných podmínkách o více než 0,1 % (hmotnostní procenta). Nejvyšší obsah jednotlivé nečistoty přesáhl u známé kompozice dosáhl téměř 0,4 %, u kompozice podle vynálezu nevzrostl o více než 0,05 %.
Kompozici podle vynálezu lze vyrobit různými postupy. Postupy se především liší tím, jak se upravuje směs určená pro komprimaci. Pro problémy se stabilitou přípravku je lépe najít takovou směs, která by byla přímo tabletovatelná, tedy komprimována bez jakýchkoli předchozích úprav. Nalezení takové směsi pak vede k dalšímu zlepšení stability.
Nejvýhodnější řešení podle vynálezu je tedy takové, které je vyrobeno přímým tabletováním a s výhodou obsahuje jako dezintegrant sodnou sůl karboxymethylškrobu a stearylfumarát sodný jako lubrikant.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I (referenční):
Pro výrobu laboratorních šarží bylo použito kvalitativní složení lékové formy jako pro komerčně prodávaný přípravek.
Pro zpracování lékové formy byla použita technologie přímého tabletování.
-2CZ 298448 B6
Komerčně prodávaný přípravek 1 a 2 mg
Léková forma - Potahované tablety
Složení- jádro_______________- potah
- mikrokrystalická celulóza - hypromelóza
- CaHPO4.2H2O - mikrokrystalická celulóza
- explotab - kyselina stearová
- stearát hořečnatý - oxid titaničitý
- koloidní oxid křemičitý
Tabulka č. 1. stabilitní hodnocení š. 020104
| šarže | čistota (%) | |||||||||
| neč. jedn. max. 0,2 %/ suma neč. max. 0,5 % | ||||||||||
| vstup | 3 měsíce | 6 měsíců | ||||||||
| PVC/ Al blistr | PVC/PVDC/ Al blistr | PVC/Al blistr | PVC/PVDC/Al blistr | |||||||
| složeni' dle orig. | 02 01 04 25°C/ 60% RV | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 | <0,05 |
| 02 01 04 30°G/ 65% RV | 0,07 | 0,12 | 0,05 | 0,05 | 0,08 | 0,08 | 0,07 | 0,07 | ||
| 02 01 04 40°C/ 75% RV | 0,26 | 0,56 | 0,22 | 0,36 | 0,56 | 0,92 | 0,49 | 0,83 | ||
| Komerční přípravek 1 mg 40°C/ 75% RV | 0,28 | 0,67 | 0,39 | 0,86 |
Stabilitní hodnocení bylo provedeno ve dvou obalech PVC a PVC/PVDC.
Po 3 měsících při zátěži 40 °C a 75% relativní vlhkosti došlo k nárůstu souhrnného obsahu nečistot v obalu PVC na 0,56 % a v obalu PVC/PVDC na 0,36 % u námi připravené kopie komerčně prodávaného přípravku, zatímco 0,67% u komerčně vyráběného přípravku samotného.
Po 6 měsících při zátěži 40 °C a 7% relativní vlhkosti došlo k nárůstu všech nečistot v obalu PVC na 0,92 % a v obalu PVC/PVDC na 0,83 % podobně jako u komerčně prodávaného přípravku - 0,86 %. Viz tabulka č. 1.
Obsah jediné nečistoty při stejné zátěži dosáhl po 3 a po 6 měsících 0,22 resp. 0,49 u námi připraveného vzorku, zatímco 0,28 a 0,39 % u komerčně prodávaného přípravku.
Výsledky stabilit u komerčně vyráběného přípravku i u jeho kvalitativní kopie byly nevyhovující v tučně označených polích tabulky 1.
-3CZ 298448 B6
Příklad II (referenční):
Pro pilotní šarže bylo navrženo nové složení bez dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého.
Jádro________________________potah
- mikrokrystalická celulóza - hypermelóza
- explotab - kyselina stearová
- stearát hořečnatý - oxid titaničitý
- koloidní oxid křemičitý - mikrokrystalická celulóza
Obsahem nečistot je přípravek nevyhovující po 3 měsících při 40 °C/75 % r.v., po 6 měsících při 30 °C/65 % r.v. a po 9 měsících za přirozených podmínek při 25 °C/60 % r.v. Viz tabulky stabilitního hodnocení.
-4CZ 298448 B6
Číslo šarže: 0413 09 04 blistr PVC, Al, 40 °C/75 %
| Optická čistota (S) enantiomer | 0,2 % | X® Γ4 cn θ' | 0,69 % |
| Suma nečistot | <0,05% | s? v© #» | 1,85 % |
| Ostatní nečistoty __ . 1 | < 0,05 % | o^· V> O o v | < 0,05 % |
| nečistota (RRT 1,90) | < 0,05 % | £ so o | 1,12 % |
| nečistota (RRT 1,88) | < 0,05 % | ox Os O θ' | 0,20 % |
| nečistota 1 (RRT 1,08) | | < 0,05 % | 1 | 0,05 % |
| nečistota (RRT 0,85) | <0,05% | θ'· 00 c | 0,48 % |
| čas [měsíc] | o | cn |
>
o o m rH Tf O
JO cn
O
| Optická čistota (S) enantiomer | 0,.2 % | 0,2 % | 0,34 % |
| Suma nečistot | < 0,05 % | 0,65 % | 1,24 % |
| Ostatní nečistoty | <0,05% | <0,05% | <0,05% |
| nečistota (RRT 1,90) | < 0,05 % | 0,38 % | 0,74 % |
| nečistota (RRT 1,88) | <0,05% | I 0,05 % | 0,12 % |
| nečistota (RRT 1,08) | < 0,05 % | 1 | 0,07 % |
| nečistota (RRT 0,85) | < 0,05 % | 0,22 % | 0,31 % |
| ř—“1 3 E XJ I—j | o | cn | 00 |
-5CZ 298448 B6
Číslo šarže: 0413 09 04 blistr PVC, Al, 25 °C/60 % r.v.
| Optická čistota (S) enantiomer | 0,2 % | 0,23 % | 0,32 % | VA cn O |
| Suma nečistot | < 0,05 % | 0,23 % | 0,46 % | 0,77 % |
| Ostatní nečistoty | <0,05% | < 0,05 % | <0,05% | < 0,05 % i |
| nečistota (RRT 1,90) | < 0,05 % | 0,25 % | 0,42 % | |
| nečistota (RRT 1,88) | I < 0,05 % L | 0,13 % | t | 0,08% (1,81) |
| nečistota (RRT 1,08) | <0,05% | 1 | 0,07 % | 0,08 % |
| nečistota (RRT 0,85) | < 0,05 % | o o | 0,14 % | 0,19 % |
| čas [měsíc] | o | XO | OX |
>4 ď' m r0 o
O
O > A<
u
4—»
V) s
| Optická čistota (S) enantiomer | 0,2 % | 0,31 % | 0,71 % |
| Suma nečistot | < 0,05 % | N® 00 | 1,77 % |
| Ostatní nečistoty | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % |
| nečistota (RRT 1,90) | <0,05% | 0,71 % | 00 o ♦>· |
| nečistota (RRT 1,88) | < 0,05 % | 0,08 % | ί 0,19% |
| nečistota (RRT 1,08) | 1 | 1 | 0,05 % |
| nečistota (RRT 0,85) | < 0,05 % | 0,39 % | 0,45 % |
| Čas [měsíc] | o | en | xo |
-6CZ 298448 B6
Číslo šarže: 0513 09 04 blistr PVC, Al, 30 °C/65 % r.v.
| Optická čistota (S) enantiomer | 0,2 % | 0,22 % | 0,34 % |
| Suma nečistot | < 0,05 % | 0,58 % | 1,22 % |
| Ostatní nečistoty | <0,05% | <0,05% | < 0,05 % |
| nečistota (RRT 1,90) | < 0,05 % | 0,37 % | 0,70 % |
| nečistota (RRT 1,88) | <0,05% | < 0,05 % | 0,13% |
| nečistota (RRT 1,08) | 0,08 % | ||
| nečistota (RRT 0,85) | <0,05% | 0,21 % | 3- |
| čas [měsíc] | o | r-> | 00 |
> u
O MS u o <n cm
Λ u > IX, h 01 s
o σ\ o
4>
>
rt >(Λ
O ω
| Optická čistota (S) enantiomer | 0,2 % | 0,25 % | 0,37 % | 0,34 % |
| Suma nečistot | < 0,05 % | 0,21 % | 0,45 % | 0,72 % |
| Ostatní nečistoty | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | <0,05% |
| nečistota (RRT 1,90) | <0,05% | 1 | 1 | O\ n. o |
| nečistota (RRT 1,88) | <0,05% | rs «V o | 0,23 % | 0,07% (1,81) |
| nečistota (RRT 1,08) | < 0,05 % | 1 | 0,08 % | cr· oo O |
| nečistota (RRT 0,85) | < 0,05 % | 0,09 % | 0,14 % | 0,18% |
| čas [měsíc] | o | O\ |
Příklad III
Stresové testy:
V následujících testech byl zjišťován přírůstek nečistot pro binární směsi účinné látky a lubrikantu v poměru 1 : 1,5 (hmotnostní) na vlhkém vzduchu při teplotě 80 °C, po dobu 6 hodin.
Stresové testy
| Srovnání - stresové zátěže binárních směsí 80°C/ 6 hodin/ vlhké teplo | ||||
| tolterodin vlnan š. 031111 | tolterodin vinan š. 031111 | tolterodin vinen í. 031111 | tolterodin vinan S 031111 | |
| Stearát horečnatý | Stearát hlinitý | Hydrogen. ricinový olej | Kyselina stearová | |
| nečistoty jednotlivě | ||||
| nečistota RRT 0,86 | 1,31% | 0,07% | <0,05% | 0,05% |
| nečistota RRT 1,07 | 0,46% | 0,13% | 0,11% | 0,10% |
| nečistota RRT 1,10 | <0,05% | <0,05% | 0,06% | <0,05% |
| nečistota RRT 1,81 | 0,51% | <0,05% | 0,04% | <0,05% |
| nečistota RRT 1,90 | 2,95% | 0,09% | <0,05% | 0,05% |
Ukázalo se, že nárůst nečistot za přítomnosti stearátu hořečnatého je několikanásobně vyšší než u ostatních testovaných lubrikantů.
Příklad IV
Nové složení bez dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého a stearátu hořečnatého. Stearát hořečnatý byl nahrazen stearylfumarátem sodným.
Po 6 měsících při podmínkách 40 °C/ 75 % r.v. i při 25 °C/ 60 % r.v. nedochází k nárůstu nečistot. Viz tabulky stabilitního hodnocení.
Složení pro sílu 1 a 2 mg Tolterodin vínanu.
| jádro | Množství [mg] | Množství [mg] |
| Tolterodin vinan | 1,00 | 2,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 73,00 | 146,00 |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 3,50 | 7,00 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,00 | 2,00 |
| Stearylfiunarát sodný | 1,50 | 3,00 |
| Celkem | 80,00 | 160,00 |
-8CZ 298448 B6
| potah | Množství [mg] | Množství [mg] |
| Hypromelóza | 1,75 | 3,50 |
| Macrogol 6000 | 0,30 | 0,60 |
| Oxid titaničitý | 0,15 | 0,40 |
| Oxid železnatý | 0,05 | - |
| Talek | 0,25 | 0,50 |
| Celkem | 2,50 | 5,00 |
Stabilitní hodnocení
TOLTERODIN 1 tbl.film., Číslo šarže: 10 01 06, Pilotní šarže
Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 40 °C/75 % R.V.
| Test čistoty | ||||
| čas [měsíc] | Známé nečistoty | Neznámé nečistoty | Suma všech nečistot | Optická čistota (S) enantiomer |
| Max. 0,5 % | Max. 0,5 % | Max. 1,0 % | Max. 0,5 % | |
| 0 | < 0,05 % | < 0,05 % | <0,05% | <0,12% |
| 3 | < 0,05 % | <0,05% | < 0,05 % | - |
| 6 | < 0,05 % | <0,05% | <0,05% |
TOLTERODIN 1 tbl.film., Číslo šarže: 11 01 06, Pilotní šarže Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 40 °C/75 % R.V.
| Test čistoty | ||||
| čas [měsíc] | Známé nečistoty | Neznámé nečistoty | Suma všech nečistot | Optická čistota (S) enantiomer |
| Max. 0,5 % | Max, 0,5 % | Max. 1,0 % | Max. 0,5 % | |
| 0 | <0,05% | < 0,05 % | < 0,05 % | <0,12% |
| 3 | < 0,05 % | <0,05% | < 0,05 % | - |
| 6 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % |
-9CZ 298448 B6
TOLTERODIN 1 tbl.fílm., Číslo šarže: 10 01 06, Pilotní šarže Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 25 °C/60 % R.V.
| čas [měsíc] | Test čistoty | |||
| Známé nečistoty | Neznámé nečistoty | Suma všech nečistot | Optická čistota (S) enantiomer | |
| NMT 0,5 % | NMT 0,5 % | NMT 1,0 % | NMT 0,5 % | |
| 0 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | <0,12% |
| 3 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | - |
| 6 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | |
| 9 | ||||
| 12 |
TOLTERODIN 1 tbl.fílm., Číslo šarže: 11 01 06, Pilotní šarže
Balení: PVC/PVDC, Al, Skladovací podmínky: 25 °C/60 % R.V.
| čas [měsíc] | Test čistoty | |||
| Známé nečistoty | Neznámé nečistoty | Suma všech nečistot | Optická čistota (S) enantiomer | |
| NMT 0,5 % | NMT 0,5 % | NMT 1,0 % | NMT 0,5 % | |
| 0 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | <0,12% |
| 3 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | - |
| 6 | < 0,05 % | < 0,05 % | < 0,05 % | |
| 9 | ||||
| 12 |
Příklad V
Podobně jako kompozice v příkladu IV měla velmi dobré stabilitní vlastnosti i kompozice:
| jádro | Množství [mg] |
| Tolterodin vínan | 1,00 |
| Sprejově sušená laktóza | 69,00 |
| Crospovidon | 7,00 |
| Koloidní oxid křemičitý | 1,00 |
| Stearylfumarát sodný | 2,00 |
| Celkem | 80,00 |
- 10CZ 298448 B6
Směs byla připravena v homogenizátoru typu rotující „hruška“. Směs prvých 4 komponent byla po prosítování míchána po dobu 15 minut, načež byl přidán stearylfumarát sodný a směs ještě minut homogenizována. Takto připravená směs byla pásovým dopravníkem převedena na tabletovací stroj, kde byla zkomprimována.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí a dále obsahující plnivo, dezintegrant a lubrikant, vyznačující se tím, že lubrikant je zvolen ze skupiny látek zahrnující stearylfumarát sodný, stearovou kyselinu, hydrogenovaný ricinový olej a stearát hlinitý, přičemž kompozice je prostá iontů kovů alkalických zemin.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je prostá iontů Mg2+ a Ca2+.
- 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní látku tolterodin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl v množství 1 až 2,5 %, 70 až 95 % plniva, 2 až 10 % dezintegrantu a 0,5 až 4 % lubrikantu, přičemž uvedená procenta jsou hmotnostní.
- 4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku tolterodin tartrát.
- 5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že celkový obsah nečistot při uskladnění uzavřeného balení v obalu ve formě blistru zhotoveného z polyvinylchloridu potaženého polyvinylidenchloridem na vzduchu o teplotě 40 °C s relativní vlhkostí 75 % vzroste za 6 měsíců maximálně o 0,1 % hmotn.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsah kterékoli z jednotlivých známých či neznámých nečistot za daných podmínek vzroste maximálně o 0,05 % hmotn.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že celkový obsah nečistot za daných podmínek vzroste maximálně o 0,05 % hmotn.
- 8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je vyrobena přímým tabletováním.
- 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje jako plnivo mikrokrystalickou celulózu, jako dezintegrant sodnou sůl karboxymethylškrobu a jako lubrikant stearylfumarát sodný.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060506A CZ2006506A3 (cs) | 2006-08-09 | 2006-08-09 | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu |
| US12/376,947 US20100189786A1 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| EA200900294A EA016325B1 (ru) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Способ получения кристаллического (r)-толтеродина тартрата |
| EP07785505A EP2054372A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
| PCT/CZ2007/000078 WO2008017278A2 (en) | 2006-08-09 | 2007-08-09 | Crystalline tolterodine tartarate and a pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060506A CZ2006506A3 (cs) | 2006-08-09 | 2006-08-09 | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ298448B6 true CZ298448B6 (cs) | 2007-10-03 |
| CZ2006506A3 CZ2006506A3 (cs) | 2007-10-03 |
Family
ID=38535446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060506A CZ2006506A3 (cs) | 2006-08-09 | 2006-08-09 | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2006506A3 (cs) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003067A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| WO2001034139A1 (en) * | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
| US20030152624A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-08-14 | Aldrich Dale S. | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
| WO2004019925A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
| WO2004105735A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation |
-
2006
- 2006-08-09 CZ CZ20060506A patent/CZ2006506A3/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998003067A1 (en) * | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Gunnar Aberg | S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders |
| EP0957073A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| WO2001034139A1 (en) * | 1999-11-11 | 2001-05-17 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use |
| US20030152624A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-08-14 | Aldrich Dale S. | Controlled release dosage form having improved drug release properties |
| WO2004019925A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Pharmacia Corporation | Oral liquid tolterodine composition |
| WO2004105735A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tolterodine and processes for their preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2006506A3 (cs) | 2007-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3050049A1 (en) | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management | |
| EP3749286B1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| US8992976B2 (en) | Pharmaceutical composition containing donepezil hydrochloride, tablets produced therefrom and methods for producing the same | |
| AU2009349456B2 (en) | Formulations of 6- (5-chloro-2-pyridyl) - 5- [ (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyloxy] - 7-0x0-6, 7- dihydro- 5H- phyrrolo [3, 4-b] pyrazine | |
| US20110009416A1 (en) | PH INDEPENDENT FORMULATIONS OF 6-(5-CHLORO-2-PYRIDYL)-5-[(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)CARBONYLOXY]-7-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[3,4-b]PYRAZINE | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| US20080221079A1 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| CZ298448B6 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem tolterodinu | |
| WO2024052820A1 (en) | Upadacitinib formulation | |
| WO2018154395A2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline | |
| KR20160117070A (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| US20040086559A1 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroextine mesylate | |
| WO2013091595A1 (en) | Pharmaceutical formulation of prasugrel hydrobromide | |
| WO2017125841A1 (en) | Pharmaceutical compositions of teriflunomide | |
| WO2022025785A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин | |
| RU2810575C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин | |
| CZ2012637A3 (cs) | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující Vardenafil hydrochlorid | |
| CN117695285A (zh) | 一种jak激酶抑制剂药物组合物 | |
| JP7564896B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2014181280A1 (en) | Stable compositions of etifoxine and its salts | |
| KR20250044972A (ko) | 이델라리십 함유 경구투여용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| US20120283325A1 (en) | Excipient compatibility with ezatiostat | |
| JP2022536955A (ja) | ジクロフェナミド組成物及び使用方法 | |
| JP2015096490A (ja) | 固形製剤 | |
| JP2024511100A (ja) | セララセルチブを含む製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190809 |