WO2022025785A1 - Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин Download PDF

Info

Publication number
WO2022025785A1
WO2022025785A1 PCT/RU2020/000389 RU2020000389W WO2022025785A1 WO 2022025785 A1 WO2022025785 A1 WO 2022025785A1 RU 2020000389 W RU2020000389 W RU 2020000389W WO 2022025785 A1 WO2022025785 A1 WO 2022025785A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
mixture
film
citicoline
film shell
memantine
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/000389
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2022025785A8 (ru
Inventor
Рустам Мунирович Иксанов
Елена Юрьевна ЛИТВИНОВА
Захар Наумович ЛЕЙКИН
Ирина Геннадьевна КУЗНЕЦОВА
Дамир Хизбуллаевич САЛАХЕТДИНОВ
Елена Алексеевна РОГОЖКИНА
Original Assignee
ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" filed Critical ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика"
Priority to EP20947806.4A priority Critical patent/EP4190319A4/en
Priority to PCT/RU2020/000389 priority patent/WO2022025785A1/ru
Priority to BR112023001663A priority patent/BR112023001663A2/pt
Publication of WO2022025785A1 publication Critical patent/WO2022025785A1/ru
Publication of WO2022025785A8 publication Critical patent/WO2022025785A8/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Definitions

  • the present inventions relate to the field of pharmaceuticals and relate to pharmaceutical compositions and solid oral dosage forms with neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effects, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, methods for preparing such pharmaceutical compositions and solid oral dosage forms and using these pharmaceutical compositions and solid oral dosage forms for the treatment of cognitive impairment of vascular origin.
  • An invention is known [1] according to the patent of the Russian Federation N° 2429851, published on September 27, 2011, which describes a method for improving the intellect of a subject, which consists in administering to the specified subject a pharmaceutical composition containing (a) a polyunsaturated fatty acid selected from omega-3 fatty acid or omega-6 fatty acid, (b) uridine and (c) choline salt.
  • uridine is an acyl derivative of uridine, uridine phosphate or cytidine-5'-diphosphocholine (CDP-choline).
  • the patent [1] describes a pharmaceutical composition for improving the intelligence of a subject, which contains: (a) a polyunsaturated fatty acid selected from an omega-3 fatty acid or an omega-6 fatty acid, (b) uridine, and (c) a salt choline, while in particular embodiments of the invention uridine is an acyl derivative of uridine, uridine phosphate or cytidine-5'-diphosphocholine (CDP-choline).
  • a polyunsaturated fatty acid selected from an omega-3 fatty acid or an omega-6 fatty acid
  • uridine is an acyl derivative of uridine, uridine phosphate or cytidine-5'-diphosphocholine (CDP-choline).
  • uridine is an acyl derivative of uridine, uridine phosphate or cytidine-5'-diphosphocholine (CDP-choline).
  • the patent [2] also discloses a pharmaceutical composition for improving learning or memory in a subject, containing (a) an omega-3 fatty acid, an omega-6 fatty acid, or a combination thereof; (b) uridine; and (c) choline salt.
  • uridine is an acyl derivative of uridine, uridine phosphate or cytidine-5'-diphosphocholine (CDP-choline).
  • Analogs [1] and [2] describe pharmaceutical compositions that provide an improvement in intelligence in a subject due to the synergistic action of the components of the composition, including CDP-choline (citicoline), in relation to increasing the concentration of brain phospholipids, but do not affect the glutamatergic system.
  • CDP-choline citicoline
  • the composition proposed in the present invention in contrast to solutions [1] and [2], provides a therapeutic effect not only by increasing the concentration of brain phospholipids, but also by modulating the glutamatergic system.
  • the invention is known according to the patent of the Russian Federation N° 2605339, published on December 20, 2016 [3], which describes a drug based on amantadine sulfate for stopping glutamate-induced apoptosis and inhibiting NMDA receptors for the treatment of disorders of the nervous system, the consequences of craniocerebral injury and ischemic and hemorrhagic stroke, characterized in that it contains as an active substance a therapeutically effective amount of amantadine sulfate and cytidine 5'-diphosphocholine, as well as at least one excipient selected from the group including stabilizers, prolongators, buffering additives, solvents, fillers, preservatives, in the following ratio of components, wt.%:
  • the patent also describes the use of said drug for arresting glutamate-induced apoptosis and inhibition of N-methyl-O-aspartate receptors for the treatment of nervous system disorders, consequences of traumatic brain injury and ischemic and hemorrhagic stroke.
  • Analogue [3] describes a drug for stopping glutamate-induced apoptosis and inhibition of NMDA receptors.
  • the drug according to analogue [3] has no effect on the concentration of phospholipids in the brain and spinal cord.
  • the solution claimed in the present invention in contrast to the drug according to analogue [3], has an additional therapeutic effect by increasing the concentration of phospholipids in the brain and spinal cord.
  • Memantine or 3,5-dimethyl-1-adamantanamine, was chosen as the second active substance in the framework of the present invention, a non-competitive NMDA glutamate receptor antagonist of formula (II), which has a neuromodulatory, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, which inhibits glutamatergic neurotransmission. and progression of neurodegenerative processes.
  • Memantine (II) can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, for example, in the form of memantine hydrochloride (hydrochloride salt).
  • memantine hydrochloride hydrochloride salt
  • a method for treating diseases is known! Alzheimer's of varying severity, from mild to moderate, which consists in administering to a subject in need an effective amount of memantine or its pharmaceutically acceptable salt, such as the hydrochloride salt, while memantine or its pharmaceutically acceptable salt, according to [4], is administered at an initial dose of 5 mg per day, increasing by 5 mg per day every week until the final doses of 20 mg per day.
  • Also known from patent [4] is a method for treating mild to moderate Alzheimer's disease in subjects previously treated with an acetylcholinesterase inhibitor (AChEI), wherein the method consists in administering to a subject in need an effective amount of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • AChEI acetylcholinesterase inhibitor
  • [4] describes a method for the treatment of only one of the forms of dementia (Alzheimer's disease) using memantine or its pharmaceutically acceptable salt, but does not imply the use of memantine or its pharmaceutically acceptable salt for the treatment of other forms of dementia (in particular, vascular, as in the claimed solution) .
  • An invention is known according to RF patent No. 2326660, published on June 20, 2008 [5], which describes an oral preparation in the form of a solid dosage form containing memantine as an active substance, characterized in that the dosage form is a capsule, and memantine is included in a therapeutically effective quantity in the composition of the mass filling these capsules, which is a mixture of powders.
  • - oral preparation in the form of a solid dosage form containing memantine as an active substance, characterized in that the dosage form is a capsule, and memantine is included in a therapeutically effective amount in the composition of the mass filling these capsules, which is a granulate;
  • a pharmaceutical composition containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an extended release component for use in the treatment of dementias where said treatment results in a therapeutically effective constant plasma concentration of memantine in within 20 days from the date of administration of the composition to the patient, on a pharmaceutical composition in the form of a capsule containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where said memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof have a C max /C mean ratio of about 2.5 to about 1 at least 6 hours after administration of the composition to a patient, for a pharmaceutical composition containing an oral sustained release formulation comprising: a) memantine and a polymer selected from hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose and polyethylene glycol; and b) a coating containing an insoluble matrix polymer and a water soluble substance.
  • the invention is also known from the prior art according to the patent of the Russian Federation M 2483715, published on June 10, 2013 [7], relating to an antiparkinsonian agent and to a solid rapidly disintegrating dosage form containing the indicated agent, where the indicated dosage form contains memantine and / or memantine hydrochloride and target additives, characterized in that said dosage form contains cellulose II as target additives in the following ratio of ingredients, wt %: memantine and/or memantine hydrochloride 5-10 cellulose II 90-95.
  • Analogues [5], [6] and [7] describe monopreparations of memantine or its pharmaceutically acceptable salt - memantine hydrochloride.
  • the use of memantine or its pharmaceutically acceptable salt as the only therapeutic agent in some cases may not be enough to have an effect on all the variety of cognitive impairments caused by other forms of dementia, in addition to vascular ones.
  • the invention is also known from the prior art according to the patent of the Russian Federation 2390354, published on May 27, 2010 [8], which discloses a delayed-release matrix-type composition containing:
  • an enteric polymer which is at least one selected from the group consisting of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, a copolymer of methacrylic acid-methyl methacrylate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate; and
  • a water-insoluble polymer which is at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, an aminoalkyl methacrylate copolymer RS, and an ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.
  • the patent [8] also discloses a method for obtaining a sustained release matrix-type composition, including the steps of: mixing (1) donepezil hydrochloride and/or memantine hydrochloride; (2) an enteric polymer which is at least one selected from the group consisting of methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, and hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate; and (3) a water-insoluble polymer which is at least one selected from the group consisting of ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate RS copolymer and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer, and compression molding the mixture obtained in the mixing step.
  • memantine hydrochloride is mentioned as an agent used in dementia due to Alzheimer's disease (see patent [8], page 15 of the description, section "Best mode for carrying out the invention”).
  • vascular dementia Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia.
  • J. O'Brien Cerebrovascular disease and dementia (Second edition) / Edited by J. O'Brien , D. Ames, L. Gustafson et al., London: Martin Dunitz, 2004).
  • a dosage form and a pharmaceutical composition intended for the treatment of cognitive impairment of vascular origin which has a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes.
  • the technical result is an increase in the assortment list of pharmaceutical compositions and dosage forms intended for the treatment of cognitive impairment of vascular origin and having a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes.
  • the pharmaceutical composition proposed in the present invention intended for the treatment of cognitive disorders of vascular origin, having a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, including from 5.00 to 20.00 mg of memantine or its pharmaceutically acceptable salt and from 450 to 550 mg of citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, as well as proposed in the present invention, an oral solid dosage form based on of the above pharmaceutical composition, comprising as active ingredients memantine or its pharmaceutically acceptable salt in an amount of from 5.00 to 20.00 mg and citicoline or its pharmaceutically acceptable salt in an amount of from 450 to 550 mg, made in the form of a modified release tablet coated with a film ⁇ , shell. Also, a technical result related to the simplification and the cost of the dosage form, is achieved by the method proposed in the present invention for producing an oral solid dosage form made on the basis of the above pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition and dosage form in addition to memantine or its pharmaceutically acceptable salt and citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, also contain auxiliary components, including a pharmaceutically acceptable excipient, hydroxypropyl methylcellulose, colloidal silicon dioxide and a pharmaceutically acceptable lubricant (lubricant).
  • auxiliary components including a pharmaceutically acceptable excipient, hydroxypropyl methylcellulose, colloidal silicon dioxide and a pharmaceutically acceptable lubricant (lubricant).
  • the pharmaceutically acceptable excipient is selected from microcrystalline cellulose, starch, glucose, sucrose, lactose, magnesium carbonate basic, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, calcium carbonate, glycine, dextrin, sorbitol, and mannitol.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is microcrystalline cellulose.
  • the pharmaceutically acceptable lubricant is a pharmaceutically acceptable salt of stearic acid, such as (but not limited to), magnesium stearate or calcium stearate.
  • stearic acid such as (but not limited to), magnesium stearate or calcium stearate.
  • other pharmaceutically acceptable lubricants may be used, including other pharmaceutically acceptable salts of stearic acid.
  • memantine can be used as a base or as a pharmaceutically acceptable salt.
  • memantine can also be used in the form of a pharmaceutically acceptable inorganic acid salt, for example, in the form memantine hydrochloride, memantine hydrobromide, memantine sulfate, memantine hydrogen sulfate and memantine dihydrogen sulfate, and the like.
  • memantine can be used as a pharmaceutically acceptable organic acid salt, such as memantine oxalate, memantine citrate, memantine succinate, memantine maleate, memantine fumarate, memantine malate, memantine tartrate, and the like.
  • a sulfonate such as (but not limited to) memantine methanesulfonate (mesylate), memantine benzenesulfonate (besylate), or memantine toluenesulfonate (tosylate).
  • memantine can also be used as memantine hydroiodide, memantine perchlorate, memantine acetate, memantine propionate, memantine glycolate, memantine lactate, memantine pyruvate, memantine malonate, memantine benzoate, memantine carbonate, memantine cinnamate, memantine mandelate, memantine ethanesulfonate, memantine hydroxyethanesulfonate, memantine p-toluenesulfonate, memantine cyclohexanesulfamate, memantine salicylate, memantine p-aminosalicylate, memantine 2-phenoxybenzoate, or memantine 2-acetoxybenzoate.
  • memantine according to the present invention is used in the form of memantine hydrochloride.
  • citicoline can be used in the form of a base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • citicoline can also be used as a pharmaceutically acceptable salt of an inorganic acid such as hydrochloric or phosphoric acid, or as a pharmaceutically acceptable salt of an organic acid such as acetic, oxalic, tartaric, mandelic, etc. P.
  • the citicoline of the present invention is used as the monosodium salt of citicoline (also referred to herein as monosodium citicoline).
  • the lubricant, citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, memantine or its pharmaceutically acceptable salt, pharmaceutically acceptable excipient, hydroxypropyl methylcellulose, colloidal silicon dioxide are sifted through a sieve with a mesh diameter of not more than 0.5 mm, then loaded into a mixer - a granulator or a similar mixing device for citicoline monosodium salt, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose, is mixed until homogeneous at a stirring speed of 160-240 rpm, and the stirring time is in the range from 2 to 10 minutes, then, with constant stirring of the mixture, moisten the mixture with purified water, at the same time, the stirring speed should be in the range of 150-400 rpm, and the stirring time should not exceed 5 minutes, after which the resulting granulate is subjected to drying under fluidized bed conditions while maintaining the following parameters: inlet air temperature 45-65 ° C, residual humidity gran from 2.5 to 4.5%, the
  • a film shell I is applied to the resulting tablet cores, which is a mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol; in the process of dissolving the film shell I, the pharmaceutical substance memantine hydrochloride is added in parts and mixed until a homogeneous suspension is formed, after which the resulting shell is applied at a tablet core temperature of 35-40 ° C and periodic stirring, including in a coater drum, then a film solution is prepared shell II from a mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide, after obtaining a solution film former, thus obtaining a film shell II. Film coating II is applied to tablets over film coating I under the same conditions as film coating I.
  • film shell I and/or film shell II may also contain active substances selected from memantine or its pharmaceutically acceptable salt and citicoline or its pharmaceutically acceptable salt.
  • film coat I contains a pharmaceutically acceptable salt of memantine, eg memantine hydrochloride
  • film coat II contains a pharmaceutically acceptable salt of citicoline, eg citicoline monosodium salt.
  • film coat I in contrast, contains a pharmaceutically acceptable salt of citicoline, eg citicoline monosodium salt
  • film coat II contains a pharmaceutically acceptable salt of memantine, eg memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is commercially available microcrystalline cellulose grade 101.
  • hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da, for example (but not limited to), hypromellose type 2208 ( K100M) or similar.
  • the colloidal silicon dioxide is grade A 200 colloidal silicon dioxide.
  • a pharmaceutical composition that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, having a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, including 5 to 20 mg of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and 450 to 550 mg of citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An illustrative quantitative and qualitative example of the composition of the pharmaceutical composition is presented in Table 1.
  • Other illustrative examples of the quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition are presented in Table 2. The person skilled in the art understands that these examples are illustrative (non-limiting) and are provided for the purposes of illustrating the present invention, not to limit the scope of claims.
  • the microcrystalline cellulose is microcrystalline cellulose grade 101.
  • microcrystalline cellulose grade 101 Those skilled in the art will appreciate that other microcrystalline cellulose having similar characteristics can be used, for example, microcrystalline cellulose grade 105, 102, 103, 302 , 200, 50 M, 90 M or similar.
  • hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000. Most preferably (also without limitation), hydroxypropyl methylcellulose is hypromellose type 2208 (K100M).
  • K100M hypromellose type 2208
  • the colloidal silicon dioxide is grade A 200 colloidal silicon dioxide. The skilled artisan will appreciate that other types of colloidal silicon dioxide having similar characteristics can be used, such as grade A colloidal silicon dioxide. 300, A 380, R 972 or similar.
  • the ' ' film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol.
  • the film casing I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white".
  • Opadry based on hydroxypropyl methylcellulose, including other auxiliary components or similar as well as Opadry II based on hydroxypropyl methylcellulose, including other auxiliary components or similar.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • Opadry based on polyvinyl alcohol including other auxiliaries or similar
  • Opadry II based on hydroxypropyl methylcellulose including other auxiliary components or similar.
  • the proposed pharmaceutical composition provides increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, having a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, made in the form of a film-coated tablet and containing from 5 to 20 mg of memantine hydrochloride and 450 to 550 mg of citicoline monosodium salt, as well as excipients, including microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate, with the following ratio of quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition, wt.% :
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is type 2208 hypromellose (K100M).
  • K100M hypromellose
  • the fumed silica is grade A 200 fumed silica.
  • Those skilled in the art will appreciate that other fumed silicas having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol. In the most preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the film shell I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple”.
  • a pharmaceutical composition that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, has a neuromodulatory, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slows down and inhibits glutamatergic neurotransmission and progression of neurodegenerative processes, including from 5 to 20 mg of memantine or its pharmaceutically acceptable salt, and from 450 to 550 mg of citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, with the following ratio of the quantitative and qualitative composition of the ingredients of the pharmaceutical composition, mg:
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt.
  • the pharmaceutically acceptable memantine salt is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is type 2208 hypromellose (K100M).
  • K100M hypromellose
  • the fumed silica is grade A 200 fumed silica.
  • Those skilled in the art will appreciate that other fumed silicas having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol. In the most preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the film shell I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple”.
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is hypromellose type 2208 (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics can be used.
  • the fumed silica is grade A 200 fumed silica.
  • Those skilled in the art will appreciate that other fumed silicas having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol.
  • the film casing I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • an oral solid dosage form which provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, has a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and progression of neurodegenerative processes, including as active substances from 5.00 to 20.00 mg of memantine or its pharmaceutically acceptable salt, such as memantine hydrochloride, and from 450 to 550 mg of citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, such as citicoline monosodium a salt, wherein said oral solid dosage form is in the form of a film-coated modified release tablet.
  • the quantitative and qualitative composition of the ingredients of the specified dosage form (in terms of 1 tablet) is presented in Table 3.
  • Non-limiting (illustrative) examples of the quantitative and qualitative composition of the ingredients of the dosage form in terms of 1 tablet are presented in Table 4:
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is hypromellose type 2208 (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics can be used.
  • the fumed silica is grade A 200 fumed silica.
  • Those skilled in the art will appreciate that other fumed silicas having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol.
  • the film casing I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • an oral solid dosage form that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, has a neuromodulatory, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slows down and inhibits glutamatergic neurotransmission and progression of neurodegenerative processes, including as active substances memantine or its pharmaceutically acceptable salt, in an amount of from 5.00 to 20.00 mg, and citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, in an amount of from 450 to 550 mg, and the specified oral solid drug forms is made in the form of a modified release tablet, film-coated, with the following quantitative and qualitative composition of the ingredients of the dosage form in terms of 1 tablet, May. %:
  • Memantine or its pharmaceutically acceptable salt 0.67-2.50
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt and the pharmaceutically acceptable salt of memantine is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is hypromellose type 2208 (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics can be used.
  • the fumed silica is grade A 200 fumed silica.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture hydroxypropylmethylcellulose, titanium dioxide and macrogol.
  • the film casing I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • an oral solid dosage form that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of the ingredients, effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, has a neuromodulatory, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slows down and inhibits glutamatergic neurotransmission and progression of neurodegenerative processes, including as active substances memantine or its pharmaceutically acceptable salt, for example, memantine hydrochloride, in an amount of 5.00 to 20.00 mg and citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, in an amount of 450 to 550 mg, made in in the form of a modified release tablet, film-coated, with the following quantitative and qualitative composition of the ingredients of the dosage form in terms of 1 tablet, mg:
  • Memantine 5-20 or its pharmaceutically acceptable salt Cellulose microcrystalline 5-35
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt and the pharmaceutically acceptable salt of memantine is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is type 2208 hypromellose (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics may be used. Also in a preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the fumed silica is grade A 200 fumed silica. Those skilled in the art will appreciate that other fumed silicas having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F 180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is hypromellose type 2208 (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics can be used.
  • the fumed silica is grade A 200 fumed silica.
  • Those skilled in the art will appreciate that other fumed silicas having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol. In the most preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the film shell I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • the technical result related to the simplification and cost reduction of the dosage form and pharmaceutical composition intended for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, which has a neuromodulatory, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, is also achieved in the present invention by the fact that a method for obtaining a dosage form based on a pharmaceutical composition is proposed, in which magnesium stearate, citicoline monosodium salt, memantine hydrochloride, microcrystalline cellulose, including brand 101, hydroxypropyl methylcellulose, colloidal silicon dioxide, including brand A 200, are sieved through a sieve with a mesh diameter of not more than 0.5 mm, then monosodium salt, microcrystalline cellulose and hydroxypropyl methylcellulose are loaded into a citicoline mixer-granulator or similar mixing device, mixed until homogeneous at a stirring speed of 160-240 rpm, and a stirring time in the range from 2 to 10 minutes,
  • the technical result related to the simplification and cost reduction of the dosage form and pharmaceutical composition intended for the treatment of cognitive disorders of vascular origin, which has a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes is also achieved by the fact that within the framework of The present invention proposes a method for obtaining a dosage form based on a pharmaceutical composition that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of ingredients that is effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, as well as having a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes whereby magnesium stearate , citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, memantine or its pharmaceutically acceptable salt, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, colloidal silicon dioxide, are sieved through a sieve with a mesh diameter of not more than 0.5
  • Memantine or its pharmaceutically acceptable salt 0.67-2.50
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt and the pharmaceutically acceptable salt of memantine is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropylmethylcellulose is hydroxypropylmethylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is hypromellose type 2208 (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics can be used.
  • the colloidal silica is grade A 200 colloidal silica.
  • grade A 200 colloidal silica The skilled artisan will appreciate that other varieties of colloidal silica having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol. In the most preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the film shell I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • the technical result related to the simplification and cost reduction of the dosage form and pharmaceutical composition intended for the treatment of cognitive disorders of vascular origin, which has a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes is also achieved by the fact that within the framework of The present invention proposes a method for obtaining a dosage form based on a pharmaceutical composition that provides an increase in the therapeutic activity of the quantitative and qualitative composition of ingredients that is effective for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, as well as having a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, including from 5 to 20 mg of memantine or its pharmaceutically acceptable salt, for example, memantine hydrochloride, and from 450 to 550 mg of citicoline or its pharmaceutically acceptable salt, for example, monosodium citicoline, and, according to this method, magnesium ste
  • the resulting mixture for tableting is subjected to tableting on a rotary tablet press using a press tool with a diameter of 10 to 15 mm, the tableting process is controlled by the following parameters: hardness - 150-290 N, friability - no more than 1.0%, height - no more than 7 0 mm, then a shell is applied to the obtained core tablets, in the process of dissolving the film shell of a mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol, the pharmaceutical substance of memantine hydrochloride is added in parts and mixed until a homogeneous suspension is formed, after which the resulting shell is applied at a tablet core temperature of 35- 40 ° C and periodic stirring, including in the drum of the coater, then prepare a film shell solution from a mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide, after obtaining a film former solution, it is applied to tablets under the same conditions as previous coverage, next quantity and quality the composition of the ingredients of the dosage form in terms of 1
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt and the pharmaceutically acceptable salt of memantine is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is type 2208 hypromellose (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics may be used.
  • the colloidal silica is grade A 200 colloidal silica.
  • grade A 200 colloidal silica The skilled artisan will appreciate that other varieties of colloidal silica having similar characteristics can be used.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol. In the most In a preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the film shell I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • a medicinal product in the form of a modified release tablet including citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof and memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as pharmaceutical substances, microcrystalline cellulose as a filler, hypromellose in as a matrix agent, colloidal silicon dioxide as a glidant, magnesium stearate as a lubricant, film shell, as an insulating shell (Film shell I), protective (Film shell II) and carrier (Film shell 1a), with the following quantitative and qualitative composition dosage form ingredients in terms of 1 tablet, wt.%:
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt and the pharmaceutically acceptable salt of memantine is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is type 2208 hypromellose (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics may be used.
  • the colloidal silica is A200 grade colloidal silicon dioxide. characteristics.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol.
  • the film casing I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple”.
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • a modified release tablet formulation comprising citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example monosodium citicoline, and memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example memantine hydrochloride, as active substances, microcrystalline cellulose as a filler, hypromellose as a matrix agent, colloidal silicon dioxide as a glidant, magnesium stearate as a lubricant, film shell, as a shell and carrier, with the following quantitative and qualitative composition of the ingredients of the dosage form in terms of per 1 tablet, mg:
  • the pharmaceutically acceptable salt of citicoline is citicoline monosodium salt and the pharmaceutically acceptable salt of memantine is memantine hydrochloride.
  • the microcrystalline cellulose is grade 101 microcrystalline cellulose.
  • the hydroxypropyl methylcellulose is hydroxypropyl methylcellulose with a molecular weight of 1,000,000 Da. Most preferably (also without limitation), the hydroxypropyl methylcellulose is type 2208 hypromellose (K100M). One skilled in the art will recognize that other hydroxypropyl methylcelluloses having similar characteristics may be used.
  • the colloidal silica is A200 grade colloidal silicon dioxide. characteristics.
  • the film shell I is made from a commercially available mixture of hydroxypropyl methylcellulose, titanium dioxide and macrogol. In the most preferred (non-limiting) embodiment of the invention, the film casing I is made from a commercially available mixture of "Opadry 03F180011 white”.
  • the film shell II is made from a commercially available mixture of polyvinyl alcohol, talc, macrogol, iron oxides and titanium dioxide.
  • the film casing II is made from the commercially available mixture "Opadry II 85F 200062 purple".
  • the person skilled in the art will appreciate that other commercially available blends well known to the person skilled in the art can be used for both film shell I and film shell II.
  • a modified release tablet formulation comprising citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. citicoline sodium, and memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. memantine hydrochloride, as active ingredients, microcrystalline cellulose as a filler, hypromellose as a matrix agent, colloidal silicon dioxide as a glidant, magnesium stearate as a lubricant, film shell, as a shell and carrier, with the following quantitative and qualitative composition of the ingredients of the dosage form in terms of 1 tablet, wt.%:
  • a modified release tablet formulation comprising citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. citicoline sodium and memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. memantine hydrochloride, as active agents.
  • substances microcrystalline cellulose as a filler, hypromellose as a matrix agent, colloidal silicon dioxide as a glidant, magnesium stearate as a lubricant, film shell, as a shell and carrier, with the following quantitative and qualitative composition of the ingredients of the dosage form in terms of 1 tablet , mg: Table 6.
  • Examples of quantitative and qualitative composition of ingredients in terms of 1 tablet including memantine in an amount of 10 mg and citicoline in an amount of 500 mg as active ingredients.
  • the mixing time is 120 s, then the granulation process is carried out, in which, with constant stirring of the mixture in the mixer-granulator, a humidifier solution is added, mixing is carried out until a fine crumbly granulate is formed (visual control), the granulation parameters depend on the volume of the laboratory series, including
  • the mixing time is 60 s, then the granulate is dried, where the granulate is dried in an oven (fluidized bed dryer), the parameters of the drying process depend on the equipment used and the volume of the laboratory batch, including,
  • the residual moisture content of the granulate is from 2.5 to 4.5%, after which the granulate is calibrated, namely, the granulate is sieved, for example, on a vibrating screen CIS A RP 200 N through a sieve of 1.0 mm (0.710 mm), and the residues are rubbed through a sieve 1.0 mm (0.710 mm) manually, then dusting is carried out, in which granulate and sifted colloidal silicon dioxide are introduced into the mixer, mixing is carried out until a homogeneous state (visual control), mixing parameters depend on the type of equipment and the volume of the laboratory series, including number,
  • the mixing time is 300 s, and, in the presence of colloidal silicon dioxide agglomerates, it is allowed to sift the mixture through a 1.0 mm sieve, colloidal silicon dioxide agglomerates are rubbed through a sieve manually, hypromellose, including type 2208, sifted, is added to the mixer and continue mixing until homogeneous (visual control), mixing parameters depend on the type of equipment and the volume of the laboratory series, including,
  • the tableting mixture is discharged into a labeled container, a representative sample is taken for control, according to the specification, then the tableting process is carried out, which is carried out on a tablet press, for example (but not limited to), Futorque X-1, the tableting process is carried out on a round press tool with a geometry 12.00 mm, at the beginning of the process, the tablet press is set up for the production of tablets with an average weight, including 700.0 mg.
  • a tablet press for example (but not limited to), Futorque X-1
  • the tableting process is carried out on a round press tool with a geometry 12.00 mm, at the beginning of the process, the tablet press is set up for the production of tablets with an average weight, including 700.0 mg.
  • the tablet press is adjusted according to the remaining indicators: hardness - 200-290 N; abrasion - no more than 1.0%; height - no more than 6.0 mm; deviations from the average weight of 20 tablets - deviations from the average weight of individual tablets should not exceed 5%, after setting the tablet press, the tableting process is carried out until the tableting mixture is completely consumed, during tableting, at least once every 10 minutes, control is carried out: the average weight of the tablets ; tablet hardness.
  • the tablets are collected in labeled containers; after the end of the process, the containers are closed, a representative selection of tablets is carried out, to carry out an intermediate control according to the specification, then the film coating process of the tablets is carried out , which includes the preparation of a film suspension, namely, an 18% film suspension is used in the film coating process, set mixing purified water so that a funnel forms on the surface of the water, a dry film coating is gradually introduced, preventing the formation of agglomerates on the surface of the solution, then after the mixing speed is reduced so that pricing does not occur, and the solution is left to mix for 45 minutes, then the coating is applied, which is carried out on a coater of a modular installation, for example, BOSCH Solidlab 1, before carrying out the coating process, the tablets are heated to 37-39 ° C with periodic stirring in the drum of the coater, when the temperature of the tablets is reached spraying of the film suspension is started, the application process is carried out at a product temperature of 35-40 ° C, in the process the
  • the application process is carried out at a product temperature of 35-40°C, during the process the appearance of the tablets and the weight gain of the shell are controlled, the coating process is carried out until the average weight of the tablets is obtained, including 735.00 mg / 760.00 mg, upon reaching the specified weight tablets, the process is stopped and the tablets are cooled to a temperature not exceeding 33 ° C., after the end of the process, the containers are closed, a representative selection of tablets is carried out for intermediate control, the coated tablets are stored in closed containers, then the process of coating the tablets with the final shell is carried out, in the process film coating, use an 18% film suspension, set the mixing of purified water so that a funnel is formed on surface of the water, gradually introduce a dry film coating, preventing the formation of agglomerates on the surface of the solution, then reduce the mixing speed so that foaming does not occur, and leave the solution to mix for at least 45 minutes, the coating is carried out on a coater of a modular installation, for example, BOSCH Solidlab 1 , before carrying out the
  • the temperature of the coolant is 10°C, after which the tightness of the blisters is checked using, for example, the Erweka VDT / S tester, the first and last received blisters are subject to mandatory tightness checks.
  • compositions of pharmaceutical compositions as well as the proposed dosage form, manufactured by the described method on the basis of the proposed compositions, ensure the achievement of the technical results of the present invention: increasing the therapeutic activity of citicoline or its pharmaceutically acceptable salt by providing its supertotal (synergistic) interaction with memantine or its pharmaceutically acceptable salt, as well as due to its instant onset of action and subsequent effective and prolonged action; facilitating the therapy of cognitive impairment of vascular origin, providing side-effect-free, formulation-stable and storage-stable dosage forms of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, providing an accessible and inexpensive process for the preparation of dosage forms of memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and citicoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the resulting dosage form provides stability, storage stability and virtually no side effects.
  • Each of the proposed inventions is industrially applicable in the field of pharmaceuticals, ensures the stability of the claimed properties, maintaining the stability of the properties for a period of at least 3 years.
  • the proposed method for obtaining a dosage form ensures the stability of the properties of the dosage form, maintaining the stability of properties for a period of at least 3 years.
  • a pharmaceutical composition that has a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, intended for the treatment of cognitive impairment of vascular origin, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes
  • a pharmaceutical composition that provides an increase in therapeutic activity of the declared quantitative and qualitative composition of the ingredients due to the instant onset of action and due to the effective and prolonged action of the composition of the ingredients, for the treatment of cognitive disorders of vascular origin, which has a neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic effect, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes
  • the proposed group of inventions is industrially applicable, implemented in practice, as evidenced by the provided examples of the implementation of the group of inventions, which will be widely used in pharmaceuticals, both in Russia and abroad for pharmaceutical compositions and dosage forms with neuromodulating, antiparkinsonian, neuroprotective and antispastic action, slowing down and inhibiting glutamatergic neurotransmission and the progression of neurodegenerative processes, and intended for the treatment of cognitive impairment of vascular origin.
  • Patent of the Russian Federation for the invention X ° 2605339 "Means for the relief of glutamate-induced apoptosis and inhibition of NMDA receptors, which has an immunomodulatory action, for the treatment of disorders of the nervous system, the effects of the cranial and brain injury and ischemic and hemorrhagic stroke "EcoPharmPlus” (RU), published: 20.12.2016, IPC: ⁇ 61 ⁇ 31/7068, ⁇ 61 ⁇ 31/13, ⁇ 61 ⁇ 47/48, ⁇ 61 ⁇ 9/10, ⁇ 61 ⁇ 25/00.
  • IPC 10/27/2009, IPC: A61K 31/13, A61R 25/28.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Заявлена фармацевтическая композиция, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, включающая мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, а также способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции. Терапевтическая активность цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли повышается за счет синергического эффекта при совместном использовании цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью.

Description

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ МЕМАНТИН И ЦИТИКОЛИН
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, способов получения таких фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм и применения указанных фармацевтических композиций и твердых пероральных лекарственных форм для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
На современном рынке фармацевтический препаратов актуальным и все больше востребованным направлением является направление, связанное с разработкой различных лекарственных форм, используемых, преимущественно, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а именно, для улучшения памяти, для профилактики и лечения церебральной ишемии, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, для профилактики или лечения диабетической невропатии, а также для лечения всех видов деменции, в том числе, болезни Альцгеймера, от легкой до умеренной степени тяжести, препаратов, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, которые замедляют или тормозят глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов. Известно, что в качестве действующего вещества для разработки современных препаратов для профилактики и лечения вышеуказанных терапевтических нарушений, достаточно активно используют такое вещество, как цитиколин (цитидин-дифосфат- холин, цитидин-5'-дифосфохолин, CDP-холин, Нейроколин), или 5'-0- [гидрокси({гидрокси[2-(триметиламмонио)этокси]фосфорил}окси)фосфорил]цитидин, - вещество формулы (I) с ноотропным действием, природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина - одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны.
Figure imgf000003_0001
Известно изобретение [1] по патенту РФ N° 2429851, опубликован 27.09.2011, в котором описан способ улучшения интеллекта у субъекта, заключающийся во введении указанному субъекту фармацевтической композиции, содержащей (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (Ь) уридин и (с) соль холина. В частных вариантах осуществления изобретения [1] уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5'-дифосфохолин (CDP-холин). Кроме того, в патенте [1] описана фармацевтическая композиция для улучшения интеллекта у субъекта, которая содержит: (а) полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из омега-3 жирной кислоты или омега-6 жирной кислоты, (Ь) уридин и (с) соль холина, при этом в частных вариантах осуществления изобретения уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5'-дифосфохолин (CDP- холин).
Также известно изобретение, раскрытое в патенте РФ N° 2603470, опубликован 27.11.2016 [2], относящееся к способу улучшения обучаемости или памяти объекта, включающий введение объекту фармацевтической композиции, содержащей (а) омега- 3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту или их комбинации; (Ь) уридин, его ацильное производное, уридин фосфат или цитидин 5-дифосфохолин (CDP-холин) и (с) холин, его метаболический предшественник или соль холина. При этом в п. 6 формулы изобретения уточняется, что уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5'-дифосфохолин (CDP-холин).
Патент [2] раскрывает также фармацевтическую композицию для улучшения обучаемости или памяти у объекта, содержащую (а) омега-3 жирную кислоту, омега-6 жирную кислоту или их комбинацию; (Ь) уридин и (с) соль холина. В частных вариантах осуществления изобретения [3] уридин представляет собой ацильную производную уридина, уридинфосфат или цитидин-5'-дифосфохолин (CDP-холин).
Аналоги [1] и [2] описывают фармацевтические композиции, которые обеспечивают улучшение интеллекта у субъекта за счет синергического действия компонентов композиции, включающей CDP-холин (цитиколин), в отношении увеличения концентрации фосфолипидов мозга, но не воздействуют на глутаматергическую систему. Напротив, композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, в отличие от решений [1] и [2], обеспечивает терапевтический эффект не только за счет увеличения концентрации фосфолипидов мозга, но и за счет модулирующего действия на глутаматергическую систему.
Кроме того, известно изобретение по патенту РФ N° 2605339, опубликован 20.12.2016 [3], в котором описано лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно- мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5'-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Амантадина сульфат 0,001-0,25
Цитидин 5'-дифосфохолин 5,0-25,0 Вспомогательное вещество - до 100.
Патент описывает также применение указанного лекарственного средства для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования N-метил-О- аспартат-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно- мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта.
Аналог [3] описывает лекарственное средство для купирования глутамат- индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов. Лекарственное средство согласно аналогу [3] не оказывает воздействия на концентрацию фосфолипидов головного и спинного мозга. Напротив, заявляемое в настоящем изобретении решение, в отличие от лекарственного средства согласно аналогу [3], оказывает дополнительный терапевтический эффект за счет увеличения концентрации фосфолипидов головного и спинного мозга.
В качестве второго действующего вещества в рамках настоящего изобретения был выбран мемантин, или 3,5-диметил-1-адамантанамин, - неконкурентный антагонист глутаматных NMDA-рецепторов формулы (II), обладающий нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, который тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейро дегенеративных процессов.
Figure imgf000005_0001
Мемантин (II) может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли, например, в виде мемантина гидрохлорида (гидрохлоридной соли). Так, из патента РФ N» 2371173, опубликованного 27.10.2009 [4], известен способ лечения болезн! Альцгеймера различной степени тяжести, от легкой до умеренной, заключающийся во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлоридная соль, при этом мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, согласно [4], вводят в начальной дозе 5 мг в сутки с увеличением на 5 мг в сутки каждую неделю до конечной дозы 20 мг в сутки. Также из патента [4] известен способ лечения болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести у субъектов, которых ранее лечили ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChEI), где способ заключается во введении нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества мемантина или его фармацевтически приемлемой соли. [4] описывает способ лечения лишь одной из форм деменции (болезни Альцгеймера) с использованием мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, но не подразумевает использование мемантина или его фармацевтически приемлемой соли для лечения других форм деменции (в частности, сосудистой, как в заявляемом решении).
Известно изобретение по патенту РФ No 2326660, опубликован 20.06.2008 [5], в котором описан пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является смесью порошков.
Также в патенте [5] описаны:
- пероральный препарат в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, отличающийся тем, что лекарственная форма представляет собой капсулы, причем мемантин входит в терапевтически эффективном количестве в состав заполняющей эти капсулы массы, которая является гранулятом;
- способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, заключающийся в том, что порошки мемантина и вспомогательных веществ - дезинтегранта, антифрикционного вещества и носителя - просеивают, взвешивают и смешивают в соотношениях компонентов, мае. %: мемантин 0,5-10,0 дезинтегрант 0,2-40,0 антифрикционное вещество 0,2-10,0 наполнитель остальное, после чего массой в виде смеси порошков заполняют капсулы; - способ получения перорального препарата в виде твердой лекарственной формы, содержащей мемантин в качестве действующего вещества, заключающийся в том, что в качестве вспомогательных веществ используют наполнитель и, в случае необходимости, дезинтегрант и антифрикционное вещество, при этом порошки мемантина и наполнителя или, в случае необходимости, также порошки дезинтегранта и антифрикционного вещества просеивают, взвешивают и смешивают в указанных массовых пропорциях, мае. %: мемантин 0,5-10,0 наполнитель остальное или мемантин 0,5-10,0 дезинтегрант 0,2-40,0 антифрикционное вещество 0,2-10,0 наполнитель остальное, затем смесь порошков гранулируют методом сухой или влажной грануляции, после чего наполняют гранулятом капсулы.
Также из уровня техники известно изобретение по патенту РФ N° 2404750, опубликован 27.11.2010 [6], относящееся к фармацевтической композиции, содержащей мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенной для применения в лечении деменций, где указанный мемантин или его фармацевтически приемлемая соль присутствуют в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением и подлежит введению без использования режима с повышением дозы, на фармацевтическую композицию, содержащую мемантин или его фармацевтически приемлемую соль и компонент пролонгированного высвобождения для применения в лечении деменций, где указанное лечение приводит к терапевтически эффективной постоянной концентрации мемантина в плазме в пределах 20 дней с момента введения композиции пациенту, на фармацевтическую композицию в форме капсулы, содержащую мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный мемантин или его фармацевтически приемлемая соль имеют отношение Cmax/Cmean от примерно 2,5 до примерно 1 по меньшей мере 6 ч после введения композиции пациенту, на фармацевтическую композицию, содержащую пероральный препарат с пролонгированным высвобождением, включающий: а) мемантин и полимер, выбранный из гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля; и б) покрытие, содержащее нерастворимый матричный полимер и водорастворимое вещество.
Из уровня техники известно также изобретение по патенту РФ M 2483715, опубликован 10.06.2013 [7], относящееся к средству противопаркинсонического действия и к содержащей указанное средство к твердой быстро дезинтегрируемой лекарственной форме, где указанная лекарственная форма содержит в качестве действующего вещества мемантин и/или мемантин гидрохлорид и целевые добавки, отличающейся тем, что в качестве целевых добавок указанная лекарственная форма содержит целлюлозу II при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: мемантин и/или мемантин гидрохлорид 5-10 целлюлоза II 90-95.
Аналоги [5], [6] и [7] описывают монопрепараты мемантина или его фармацевтически приемлемой соли - мемантина гидрохлорида. В то же время, использования мемантина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного терапевтического агента в ряде случаев может быть недостаточно для оказания эффекта при всем многообразии когнитивных нарушений, обусловленных иными формами деменции, помимо сосудистых.
Из уровня техники известно также изобретение по патенту РФ 2390354, опубликован 27.05.2010 [8], который раскрывает композицию матричного типа с замедленным высвобождением, содержащую:
(1) гидрохлорид донепезила и/или гидрохлорид мемантина;
(2) растворимый в кишечнике полимер, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталата гидроксипропилметил- целлюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; и
(3) водонерастворимый полимер, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS и сополимера этилакрилата-метилметакрилата.
Патент [8] раскрывает также способ получения композиции матричного типа с замедленным высвобождением, включающий стадии: смешивания (1) гидрохлорида донепезила и/или гидрохлорида мемантина; (2) растворимого в кишечнике полимера, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата, фталата гидроксипропилметил- целлюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы; и (3) водонераство- римого полимера, который является, по меньшей мере, одним выбранным из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера аминоалкилметакрилата RS и сополимера этилакрилата-метилметакрилата и компрессионного формования смеси, полученной на стадии смешивания.
Согласно патенту [8], гидрохлорид мемантина упоминается как средство, используемое при деменции вследствие болезни Альцгеймера (см. патент [8], стр. 15 описания, раздел «Лучший способ осуществления изобретения»). В то же время, известны и другие области применения мемантина и его фармацевтически приемлемых солей, в частности, сосудистая деменция (Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. - in: Cerebrovascular disease and dementia (Second edition) / Edited by J. O'Brien, D. Ames, L. Gustafson et al. London: Martin Dunitz, 2004).
При анализе рынка препаратов, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, становится очевидной необходимость создания фармацевтической композиции и лекарственной формы на ее основе, обеспечивающих повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов (фармацевтической композиции), эффективного, при введении его нуждающемуся пациенту, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающего нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющего и тормозящего глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Технические результаты, достигаемые заявляемой группой изобретений, включают в себя:
- повышение терапевтической активности цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли за счет сверхсуммарного (синергического) эффекта при совместном использовании цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, а также за счет мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия предлагаемой фармацевтической композиции и лекарственной формы;
- упрощение терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения благодаря использованию предлагаемых в настоящем изобретении фармацевтической композиции и лекарственной формы, содержащей указанную композицию;
- обеспечение фармацевтической композиции и лекарственной формы мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, лишенных побочных эффектов, и при этом устойчивых при изготовлении и стабильных при хранении.
Кроме того, технические результаты, достигаемые заявляемой группой изобретений, включают в себя:
- повышение терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственного # препарата, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого 49 происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, за счет синергического эффекта, достигаемого благодаря совместному использованию мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, а также за счет мгновенного начала действия указанного лекарственного препарата и последующего эффективного и продолжительного действия;
- упрощение схемы лечения (коррекции, смягчения или замедления развития) когнитивных нарушений сосудистого происхождения,
- а также упрощение и снижение себестоимости изготовления лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня фармацевтических композиций и лекарственных форм, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения и обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технические результаты достигаются предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, предназначенной для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающей от 5,00 до 20,00 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, а также предложенной в настоящем изобретении пероральной твердой лекарственной формой, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 5,00 до 20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 450 до 550 мг, выполненной в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной}, оболочкой. Также технический результат, относящийся к упрощению и
Figure imgf000012_0001
себестоимости лекарственной формы, достигается предложенным в настоящем изобретении способом получения пероральной твердой лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции.
Предлагаемая в настоящем изобретении фармацевтическая композиция и лекарственная форма, помимо мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, содержат также вспомогательные компоненты, включая фармацевтически приемлемый наполнитель, гидроксипропилметилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и фармацевтически приемлемое смазывающее вещество (лубрикант).
В предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы, магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита и маннита. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
Также в предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемое смазывающее вещество представляет собой фармацевтически приемлемую соль стеариновой кислоты, например (без ограничения), магния стеарат или кальция стеарат. Специалисту понятно, что может использоваться и иное фармацевтически приемлемое смазывающее вещество, в том числе, иная фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты.
В соответствии с настоящим изобретением, мемантин может применяться в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты, например, в виде гидрохлорида мемантина, гидробромида мемантина, сульфата мемантина, гидрогенсульфата мемантина и дигидрогенсульфата мемантина, и т.п. В других (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может применяться в виде фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, например, в виде оксалата мемантина, цитрата мемантина, сукцината мемантина, малеата мемантина, фумарата мемантина, малата мемантина, тартрата мемантина и т.п., либо в виде сульфоната, например (без ограничения), в виде метансульфоната (мезилата) мемантина, бензолсульфоната (безилата) мемантина или толуолсульфоната (тозилата) мемантина. В других частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, мемантин может также применяться в виде гидройодида мемантина, перхлората мемантина, ацетата мемантина, пропионата мемантина, гликолята мемантина, лактата мемантина, пирувата мемантина, малоната мемантина, бензоата мемантина, карбоната мемантина, циннамата мемантина, манделата мемантина, этансульфоната мемантина, гидроксиэтансульфоната мемантина, р-толуолсульфоната мемантина, циклогексансульфамата мемантина, салицилата мемантина, р- аминосалицилата мемантина, 2-феноксибензоата мемантина или 2-ацетоксибензоата мемантина.
Наиболее предпочтительно (без ограничения), мемантин в соответствии с настоящим изобретением используют в виде мемантина гидрохлорида.
В свою очередь, в соответствии с настоящим изобретением, цитиколин может применяться в виде основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. В частных (неограничивающих) вариантах осуществления настоящего изобретения, цитиколин может также применяться в виде фармацевтически приемлемой соли неорганической кислоты, такой как соляная или фосфорная кислота, или в виде фармацевтически приемлемой соли органической кислоты, такой как уксусная, щавелевая, тартаровая, миндальная и т.п. кислоты, а также в виде фармацевтически приемлемой соли, образованной свободными карбоксигруппами с неорганическими ионами, включая ионы натрия, калия, аммония, кальция, гидроксиды железа, а также с органическими основаниями, такими как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и
Т.д. Наиболее предпочтительно (без ограничения), цитиколин в соответствии с настоящим изобретением используют в виде мононатриевой соли цитиколина (также указывается в настоящем описании как цитиколин мононатрия).
Согласно предлагаемому в настоящем изобретении способу, лубрикант, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в пределах 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы , перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин Полученную смесь для таблетирования подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные ядра таблеток наносят пленочную оболочку I, представляющую собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола; в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки II из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, получая таким образом пленочную оболочку II. Пленочную оболочку II наносят на таблетки поверх пленочной оболочки I при тех же условиях, что и пленочную оболочку I.
В отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения, пленочная оболочка I и/или пленочная оболочка II также могут содержать действующие вещества, выбранные из мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I содержит фармацевтически приемлемую соль мемантина, например, мемантина гидрохлорид, тогда как пленочная оболочка II содержит фармацевтически приемлемую соль цитиколина, например, цитиколин мононатриевую соль. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I, наоборот, содержит фармацевтически приемлемую соль цитиколина, например, цитиколин мононатриевую соль, тогда как пленочная оболочка II содержит фармацевтически приемлемую соль мемантина, например, мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой коммерчески доступную целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Также В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да, например (без ограничения), гипромеллозу типа 2208 (К100М) или аналогичную. Наконец, в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200.
Технические результаты также достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышени^ терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов,
Figure imgf000015_0001
эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли. Иллюстративный количественный и качественный пример состава фармацевтической композиции представлен в Таблице 1. Другие иллюстративные примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции представлены в Таблице 2. Специалисту в данной области понятно, что данные примеры являются иллюстративными (неограничивающими) и приводятся для целей иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.
Таблица 1. Количественный и качественный состав ингредиентов фармацевтической композиции
Figure imgf000016_0001
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности целлюлозы микрокристаллической, обладающие сходными характеристиками, например, целлюлозу микрокристаллическую марки 105, 102, 103, 302, 200, 50 М, 90 М или аналогичные.
Предпочтительно (без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками, например, гипромеллоза тип 2208 К100М DC, К200М или аналогичные Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками, например, кремния диоксид коллоидный марки А 300, А 380, R 972 или аналогичные.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения,’' пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white". Специалисту в данной области понятно, что для пленочной оболочки I могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси для изготовления пленочных оболочек, обладающие сходными характеристиками, например, Opadry на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные, а также Opadry II на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". Специалисту в данной области понятно, что для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси для изготовления пленочных оболочек, обладающие сходными характеристиками, например, Opadry на основе поливинилового спирта, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные, а также Opadry II на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, включающие в свой состав и другие вспомогательные компоненты или аналогичные.
Также вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, выполненная в виде таблетки, покрытой пленочной оболочкой и включающей от 5 до 20 мг мемантина гидрохлорида и от 450 до 550 мг цитиколина мононатриевой соли, а также вспомогательные вещества, включая целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мас.%:
Цитиколина мононатриевая соль 65,95-69,95
Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50
Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13
Г идроксипропилметилцеллюлоза
17,23-17,80
Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 Магния стеарат 0,91-1,0
Пленочная оболочка I
5,18-5,33
Пленочная оболочка II
2,85-3,2
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками .
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple".
Специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хороню известные специалисту в данной области.
Также вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мг:
Цитиколин или его фармацевтически приемлемая 450-550 соль
Мемантин или его фармацевтически приемлемая 5-20 соль
Целлюлоза микрокристаллическая 5-35
Г идроксипропилметилцеллюлоза
120,5-140,6
Кремния диоксид коллоидный 6, 8-7,2 Магния стеарат 6, 8-7,2
Пленочная оболочка I
36,4-41,5
Пленочная оболочка II
21,8-24,5
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль. Также в наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101. Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения| пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". Специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Таблица 2. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции
Figure imgf000022_0001
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками .
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white". Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейро дегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ от 5,00 до 20,00 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как мемантина гидрохлорид, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, такой как цитиколина мононатриевая соль, где указанная пероральная твердая лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой. Количественный и качественный состав ингредиентов указанной лекарственной формы (в пересчете на 1 таблетку) представлен в Таблице 3. Неограничивающие (иллюстративные) примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлены в Таблице 4:
Таблица 3. Количественный и качественный состав ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Таблица 4. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:
Figure imgf000025_0001
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками .
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white". Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Также технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейро дегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 5,00 до 20,00 мг, и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 450 до 550 мг, причем указанная пероральная твердая лекарственная форм выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мае. %:
Цитиколин или его фармацевтически приемлемая 65,95-69,95 соль
Мемантин или его фармацевтически приемлемая 0,67-2,50 соль
Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13
Г идроксипропилметилцеллюлоза 17,23-17,80
Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 Магния стеарат 0,91-1,0
Пленочная оболочка I
5,18-5,33
Пленочная оболочка II
2,85-3,2
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками. Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Также технические результаты достигаются в настоящем изобретении тем, что предложена пероральная твердая лекарственная форма, обеспечивающая повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в количестве от 5,00 до 20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 450 до 550 мг, выполненная в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг.:
Цитиколин или его фармацевтически приемлемая 450-550 соль
Мемантин 5-20 или его фармацевтически приемлемая соль Целлюлоза микрокристаллическая 5-35
Г идроксипропилметилцеллюлоза
120,5-140,6
Кремния диоксид коллоидный 6, 8-7,2 Магния стеарат 6, 8-7, 2
Пленочная оболочка I
36,4-41,5
Пленочная оболочка II
21,8-24,5
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками. Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками. Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F 180011 white". Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Таблица 4. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку:
Figure imgf000030_0001
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее^ предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочн оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, достигается в настоящем изобретении также тем, что предложен способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, в котором магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, в том числе, марки 101, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, в том числе, марки А 200, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер- гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании в течение не более чем 5 минут при скорости перемешивания, составляющей от 150 до 400 об/мин., увлажняют смесь водой очищенной, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным, затем полученную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-250 Н, истираемость - не более 1 ,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки- ядра наносят оболочку, в процессе растворения пленочной оболочки смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, его наносят на таблетки при тех же условиях что и предыдущее покрытие. Предпочтительный количественный и качественный состав ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлен в Таблице 3. Предпочтительные (неограничивающие) примеры количественного и качественного состава ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку представлены в Таблице 4:
Технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, достигается также тем, что в рамках настоящего изобретения предложен способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, обеспечивающей повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, в соответствии с которым магния стеарат, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в интервалах значений 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным, затем полученную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-250 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки- ядра наносят оболочку, в процессе растворения пленочной оболочки смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленкообразователя для пленочной оболочки II из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя для пленочной оболочки II, его наносят на таблетки при тех же условиях что и предыдущее покрытие, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мае. %:
Цитиколин или его фармацевтически приемлемая 65,95-69,95 соль
Мемантин или его фармацевтически приемлемая 0,67-2,50 соль
Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13
Г идроксипропилметилцеллюлоза
17,23-17,80
Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 Магния стеарат 0,91-1,0
Пленочная оболочка I
5,18-5,33
Пленочная оболочка II 2,85-3,2
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Технический результат, относящийся к упрощению и снижению себестоимости лекарственной формы и фармацевтической композиции, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, достигается также тем, что в рамках настоящего изобретения предложен способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, обеспечивающей повышение терапевтической активности количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающей от 5 до 20 мг мемантина или его фармацевтически приемлемой соли, например, мемантина гидрохлорида, и от 450 до 550 мг цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли,' например, цитиколина мононатрия, причем, согласно указанному способу, магния стеарат, цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу и кремния диоксид коллоидный просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и времени перемешивания в интервале от 2 до 10 минут, далее при постоянном перемешивании смеси увлажняют смесь водой очищенной, при этом скорость перемешивания должна быть в интервалах значений 150-400 об/мин, а время перемешивания - не более 5 минут, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1 ,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы , перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин. Полученную смесь для таблетирования подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят оболочку, в процессе растворения пленочной оболочки смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной оболочки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, в том числе, в барабане коатера, затем готовят раствор пленочной оболочки из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, после получения раствора пленкообразователя, его наносят на таблетки при тех же условиях что и предыдущее покрытие, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Цитиколин или его фармацевтически приемлемая 450-550 соль
Мемантин или его фармацевтически приемлемая 5-20 соль
Целлюлоза микрокристаллическая 5-35
Г идроксипропилметилцеллюлоза
120,5-140,6
Кремния диоксид коллоидный 6, 8-7,2 Магния стеарат 6, 8-7, 2 Пленочная оболочка I
36,4-41,5
Пленочная оболочка II
21,8-24,5
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления способа по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Кроме того, технические результаты достигаются в настоящем изобретении также тем, что предложен лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве фармацевтических субстанций, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки изолирующей (Пленочная оболочка I), защитной (Пленочная оболочка II) и носителя (Пленочная оболочка 1а), при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
Figure imgf000039_0001
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
Также предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен лекарственный препарат, выполненный в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, например, цитиколин мононатрия, и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в качестве действующих веществ, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Figure imgf000043_0001
42
Figure imgf000043_0002
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианта осуществления данного изобретения, фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколина мононатриевую соль, а фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид.
В предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, целлюлоза микрокристаллическая представляет собой целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу с молекулярной массой 1000000 Да. Наиболее предпочтительно (также без ограничения), гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой гипромеллозу типа 2208 (К100М). Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы, обладающие сходными характеристиками.
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, кремния диоксид коллоидный представляет собой кремния диоксид коллоидный марки А 200. Специалисту в данной области понятно, что могут быть использованы и другие разновидности кремния диоксида коллоидного, обладающие сходными характеристиками. Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола. В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка I выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry 03F180011 white".
Также в предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления лекарственного препарата (таблетки с модифицированным высвобождением) по изобретению, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, пленочная оболочка II выполнена из коммерчески доступной смеси "Opadry II 85F 200062 purple". При этом специалисту в данной области понятно, что и для пленочной оболочки I, и для пленочной оболочки II могут быть использованы и другие коммерчески доступные смеси, хорошо известные специалисту в данной области.
Таблица 5. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, включающую мемантина гидрохлорид (эквивалент 5 мг основания мемантина) и цитиколин натрия (эквивалент 500 мг основания цитиколина) в качестве действующих веществ.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, например, цитиколин натрия, и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в качестве действующих веществ, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль, например, цитиколин натрия и мемантин или его фармацевтически приемлемую соль, например, мемантина гидрохлорид, в качестве действующих веществ, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Figure imgf000046_0002
Таблица 6. Примеры количественного и качественного состава ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, включающую мемантина в количестве 10 мг и цитиколина в количестве 500 мг в качестве действующих веществ.
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0002
Кроме того, технические результаты настоящего изобретения достигаются также тем, что предложен способ получения лекарственного препарата в форме таблетки с модифицированным высвобождением, содержащих в качестве действующих веществ цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид, а также целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Figure imgf000048_0001
отличающийся тем, что указанный способ включает: просев сырья, при котором магния стеарат просеивают вручную через сито 0,5 мм, остатки на сите протирают вручную, затем цитиколин натрия просеивают на установке для просеивания, например, на вибросите CISA RP 200 N через сито 0,50 мм, в то время, как мемантина гидрохлорид просеивают, например, на Вибросите CISA RP 200 N через сито 0,075 мм, целлюлозу микрокристаллическую 101, гипромеллозу К100М, кремния диоксид коллоидный просеивают, например, на вибросите CISA RP 200 N через сито 0,5 мм. взвешивание сырья, при котором каждое наименование сырья взвешивают в отдельные чистые емкости, маркируют и передают на следующие стадии, процесс приготовление раствора увлажнителя, где в качестве раствора увлажнителя используют воду очищенную, при этом количество воды очищенной рассчитывают в зависимости от массы сухой смеси при соотношении смеси к воде, составляющем 3,4: 1, процесс приготовления смеси для таблетирования, при котором в миксер-гранулятор загружают цитиколин натрия просеянный, целлюлозу микрокристаллическую, например, маркировки 101 просеянную, и гипромеллозу, в том числе, тип 2208, затем осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния при визуальном контроле, при этом параметры перемешивания зависят от объема лабораторной серии.
В частности,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши - 3,0 л.
Скорость перемешивания - 200,0 об/мин.
Время перемешивания - 120 с, далее осуществляют процесс гранулирования, при котором при постоянном перемешивании смеси в миксере-грануляторе вносят раствор увлажнителя, осуществляют перемешивание до образования мелкого рассыпчатого гранулята (контроль визуальный), параметры гранулирования зависят от объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Скорость перемешивания - 200,0-350,0 об/мин.
Время перемешивания - 60 с, затем осуществляют сушку гранулята, где гранулят сушат в сушильном шкафу (сушилке с псевдоожиженным слоем), параметры процесса сушки зависят от используемого оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток: Температура входящего воздуха 50-65°С. Время сушки 3-6 ч
Остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, после чего осуществляют калибровку гранулята, а именно, гранулят просеивают, например, на вибросите CIS A RP 200 N через сито 1,0 мм (0,710 мм), а остатки протирают через сито 1,0 мм (0,710 мм) вручную, далее осуществляют опудривание, при котором, в смеситель вносят гранулят и кремния диоксид коллоидный просеянный, осуществляют перемешивание до однородного состояния (контроль визуальный), параметры перемешивания зависят от типа оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши - 3,0 л
Время перемешивания - 300 с, причем, при наличии агломератов кремния диоксида коллоидного допускается проводить просев смеси через сито 1,0 мм, агломераты кремния диоксида коллоидного протирают через сито вручную., в смеситель вносят гипромеллозу, в том числе, тип 2208, просеянную и продолжают перемешивание до однородного состояния (контроль визуальный), параметры перемешивания зависят от типа оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши — 3,0 л
Время перемешивания - 600 с, в смеситель загружают магния стеарат просеянный и перемешивают компоненты до однородного состояния (контроль визуальный), параметры перемешивания зависят от типа оборудования и объема лабораторной серии, в том числе,
Параметры для лабораторной серии 500 таблеток:
Объем чаши - 3,0 л
Время перемешивания - от 120 до 180 с, смесь для таблетирования выгружают в маркированную емкость, отбирают репрезентативную пробу для проведения контроля, согласно спецификации, затем осуществляют процесс таблетирования, который осуществляют на таблеточном прессе, например (без ограничения), Futorque Х-1, процесс таблетирования осуществляют на круглом пресс-инструменте с геометрией 12,00 мм, в начале процесса проводят настройку таблеточного пресса на производство таблеток со средней массой, в том числе, 700,0 мг. после настройки средней массы таблеток, осуществляют настройку таблеточного пресса по остальным показателям: твердость - 200-290 Н; истираемость - не более 1 ,0%; высота - не более 6,0 мм; отклонения от средней массы 20 таблеток - отклонения от средней массы отдельных таблеток не должно превышать 5 %, после настройки таблеточного пресса осуществляют процесс таблетирования до полного расходования смеси для таблетирования, в процессе таблетирования, не реже одного раза за 10 минут осуществляют контроль: средней массы таблеток; твердость таблеток.
В течение процесса таблетирования таблетки собирают в маркированные емкости; после окончания процесса емкости закрывают, осуществляют репрезентативный отбор таблеток, , для проведения промежуточного контроля согласно спецификации, затем осуществляю^ процесс покрытия таблеток пленочной оболочкой, который включает приготовление ‘ пленочной суспензии, а именно, в процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию, устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды, вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем после снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило ценообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут, далее осуществляют нанесение оболочки, который осуществляют на коатере модульной установки, например, BOSCH Solidlab 1, перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера, по достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии, процесс нанесения осуществляется при температуре продукта 35-40°С, в процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки, процесс нанесения оболочки осуществляют до получения средней массы таблеток, в том числе, 710,00 мг, при достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С., после окончания процесса емкости закрывают, далее осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях, после чего осуществляют процесс покрытия таблеток оболочкой, включающей фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид, в процессе нанесения пленочной оболочки используют, в том числе, 15% пленочную суспензию, например, такую как Opadry 03F180011 или Opadry II 85F200062, устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды, вносят фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид, просеянную и перемешивают до полного растворения при визуальном контроле, далее вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут, затем осуществляют на коатере модульной установки процесс нанесения пленочной оболочки, который осуществляют на коатере модульной установки, в том числе, BOSCH Solidlab 1, перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера; по достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии. Процесс нанесения проводится при температуре продукта 35-40°С, в процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки, процесс нанесения оболочки проводят до получения средней массы таблеток, в том числе, 735,00 мг/760,00 мг, при достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С., после окончания процесса емкости закрывают, осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях, затем осуществляют процесс покрытия таблеток конечной оболочкой, в процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию, устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды, вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться в течение не менее 45 минут, нанесение оболочки осуществляют на коатере модульной установки, например, BOSCH Solidlab 1 , перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 35-45°С при периодическом перемешивании в барабане коатера, по достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии, процесс нанесения проводится при температуре продукта 35-40°С, в процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки , процесс нанесения оболочки проводят до получения средней массы таблеток , в том числе, 747, 00 мг/772,00 мг, при достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С, после окончания процесса емкости закрывают, осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, согласно спецификации, таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях, упаковку таблеток, покрытых пленочной оболочкой, осуществляют путем размещения, например, в блистер ПВХ/Алю на автоматической блистерной машине DPP260ki-2, параметры формования ячеек блистера:
Давление - 6 бар;
Температура формования - 110 - 120°С
Параметры запайки:
Температура запайки — 130 - 140°С;
Давление - 6 бар;
Скорость - 18 циклов/мин;
Температура охлаждающей жидкости - 10°С, после чего проводят контроль герметичности блистеров при помощи, например, тестера Erweka VDT/S, обязательному контролю герметичности подлежат первые и последние полученные блистеры.
Сравнительное изучение специфической фармакологической активности фармацевтической композиции, предложенной в настоящем изобретении, в сравнении с монопрепаратом цитиколин проводили на модели ишемического инсульта у крыс. Для этого, на основании руководства по проведению доклинических исследований под редакцией А.Н. Миронова [9], была выбрана модель глобальной преходящей ишемии головного мозга при помощи перевязки общих сонных артерий. Долговременную память оценивали при помощи теста «водный лабиринт Морриса» (Morris R., "J Neurosci Methods", 1984, Vol. 11, No 1. - P. 47-60 [10]).
Таблица. Влияние исследуемых препаратов на долговременную память у крыс в тесте «водный лабиринт Морриса».
Figure imgf000054_0001
Неожиданного оказалось, что добавление к терапии мемантина, имеющего известное из уровня техники показание для терапии когнитивных нарушений (деменции) Альцгеймеровского типа, привело к выраженному нейропротективному и прокогнитивному эффектам в коррекции когнитивных нарушений, вызванных совершенно другой причиной, а именно ишемией. Терапия исследуемыми препаратами способствовала успешному воспроизведению навыка на этапе оценки долговременной памяти. Значимое снижение латентного периода (ЛП) нахождения целевого сектора (по сравнению с животными с патологией без лечения) отмечено во всех группах, получавших фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, вне зависимости от дозы препарата. В группах, получавшей Цитиколин или Мемантин, аналогичный эффект наблюдался только в группе, получавшей препарат в максимальных исследованных дозах
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений. Разработанные составы фармацевтических композиций, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов, обеспечивают достижение технических результатов настоящего изобретения: повышение терапевтической активности цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли за счет обеспечения его сверхсуммарного (синергического) взаимодействия с мемантином или его фармацевтически приемлемой солью, а также за счет его мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия; упрощение терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обеспечение лишенных побочных эффектов, устойчивых при получении и стабильных при хранении лекарственных форм мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечение доступного и недорогого способа получения лекарственных форм мемантина или его фармацевтически приемлемой соли и цитиколина или его фармацевтически приемлемой соли.
Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Благодаря предлагаемым изобретениям, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- лекарственной формы модифицированного высвобождения, изготовленной на основе фармацевтической композиции,
- эффективного периода действия лекарственной формы на основе заявленного состава,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемой лекарственной формы. Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции,
- применение предложенной лекарственной формы,
- применение способа получения предложенной лекарственной формы на основе фармацевтической композиции. Каждое из предлагаемых изобретений промышленно применимо в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения лекарственной формы обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат предложенная группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию, обладающую нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенную для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющую и тормозящую глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, фармацевтической композицией, обеспечивающей повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов, для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
- лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного! фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающей нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющей и тормозящей глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенного для получения таблеток для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, а также обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, Кроме того, техническим результатом является увеличение ассортиментного перечня лекарственных форм, предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов.
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствуют предоставленные примеры осуществления группы изобретений, которые найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для фармацевтических композиций и лекарственных форм, обладающих нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, замедляющих и тормозящих глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, и предназначенных для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения..
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ:
1. Патент РФ на изобретение Х°2429851 «КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ PUFA И/ИЛИ УРИДИН, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ», патентообладатель: "МАССАЧУСЕТС ИНСТИТЬЮТ ОФ ТЕКНОЛОДЖИ" (US), опубликован: 27.09.2011, МПК: А61К 31/685, А61Р 25/28.
2. Патент РФ на изобретение Xe2603470 «СПОСОБ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА И РАССТРОЙСТВ, НАРУШЕНИЙ ИЛИ ПОТЕРИ ПАМЯТИ», патентообладатель: "МАССАЧУСЕТС ИНСТИТЬЮТ ОФ ТЕКНОЛОДЖИ" (US), опубликован: 27.11.2016, МПК: А61К 31/685, А61Р 25/28.
3. Патент РФ на изобретение Х°2605339 «СРЕДСТВО ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ГЛУТАМАТ- ИНДУЦИРОВАННОГО АПОПТОЗА И ИНГИБИРОВАНИЯ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПОСЛЕДСТВИЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И ИШЕМИЧЕСКОГО И ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА», патентообладатель: Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" (RU), опубликован: 20.12.2016, МПК: А61К 31/7068, А61К 31/13, А61К 47/48, А61Р 9/10, А61Р 25/00.
4. Патент РФ на изобретение JV«2371173 «МЕМАНТИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЛЕГКОЙ И ОТ ЛЕГКОЙ ДО УМЕРЕННОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ», патентообладатель: "МЕРЦ ФАРМА ГМБХ УНД КО. КГАА" (DE), опубликован:
27.10.2009, МПК: А61К 31/13, А61Р 25/28.
5. Патент РФ на изобретение Х«2326660 «ПЕРОРАЛЬНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ МЕМАНТИН (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ)», патентообладатель: Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" (RU), опубликован: 20.06.2008, МПК: А61К 31/13, А61К 9/48, А61Р 25/28.
6. Патент РФ на изобретение Х°2404750 «КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОСНОВУ ИЛИ ПОКРЫТИЕ ДЛЯ ЗАМЕДЛЕННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ И АНТАГОНИСТ NMDA РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ ТАКОГО NMDA АНТАГОНИСТА СУБЪЕКТУ», патентообладатель: "АДАМАС ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК." (US), опубликован:
27.11.2010, МПК: А61К 9/20, А61Р 25/28. 7. Патент РФ на изобретение N°2483715 «ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТОВ МЕМАНТИНА И ЕГО СОЛЕЙ», патентообладатель: Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ" (RU), опубликован: 10.06.2013, МПК: А61К 31/13, А61К 47/38, А61К 9/16, А61К 9/20, А61Р 25/16. 8. Патент РФ на изобретение °2390354 «ПРЕПАРАТ МАТРИЧНОГО ТИПА С
ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩИЙ ОСНОВНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ИЛИ ЕГО СОЛЬ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ», патентообладатель: "ЭЙСАЙ Ар энд Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД." (JP), опубликован: 27.05.2010, МПК: А61К 47/32, А61К 9/26, А61К 31/445, A61J 3/10. 9. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова - М.: "Гриф и К", 2012. - 944 с.
10. Morris R. Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat // J Neurosci Methods. - 1984. - Vol. 11, No 1. - P. 47-60.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в интервале значений 5-20 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль в интервале значений 450 - 550 мг.
2. Фармацевтическая композиция по пункту 1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль мемантина представляет собой мемантина гидрохлорид, а фармацевтически приемлемая соль цитиколина представляет собой цитиколинмононатриевую соль.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая мемантина гидрохлорид в интервале значений 5-20 мг и цитиколинмононатриевую соль в интервале значений 450 - 550 мг, при следующем соотношении количественного и качественного состава ингредиентов фармацевтической композиции, мас.%:
Цитиколина мононатриевая соль 65,95-69,95
Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50
Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13
Г идроксипропилметилцеллюлоза ( молекулярная масса 1000000) 17,23-17,80
Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0 Магния стеарат 0,91-1,0
Пленочная оболочка I
3,00-7,00
Пленочная оболочка II
1,00-2,00
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
5. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая мемантина гидрохлорид в интервале значений 5-20 мг и цитиколинмононатриевую соль в интервале значений 450 - 550 мг, при| этом следующем соотношении количественного и качественного состава
Figure imgf000061_0001
фармацевтической композиции, мг:
Цитиколинамононатриевая соль 450-550
Мемантина гидрохлорид 5-20
Целлюлоза микрокристаллическая 5-35 Г идроксипропилметилцеллюлоза ( молекулярная масса 1000000) 120,5-140,6 Кремния диоксид коллоидный 6, 8-7,2 Магния стеарат 6, 8-7,2
Пленочная оболочка I
36,4-41,5
Пленочная оболочка II
21,8-24,5
7. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что пленочная оболочка
Figure imgf000062_0001
выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
8. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
9. Твердая пероральная лекарственная форма, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантин или его фармацевтически приемлемую соль в интервале значений 5,00-20,00 мг и цитиколин или его фармацевтически приемлемую соль в интервале значений 450 - 550 мг, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой.
10. Твердая пероральная лекарственная форма, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ^ мемантина гидрохлорид в интервале значений 5,00-20,00 мг и цитиколинмононатриевую соль в интервале значений 450 - 550 мг, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
Цитиколинамононатриевая соль 65,95-69,95
Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50
Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13
Г идроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) 17,23-17,80
Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0
Магния стеарат 0,91-1,0
Пленочная оболочка I
5,18-5,33
Пленочная оболочка II
2,85-3,2
11. Твердая пероральная лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
12. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 10, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
13. Твердая пероральная лекарственная форма, обладающая нейромодулирующим, противопаркинсоническим, нейропротективным и антиспастическим действием, предназначенная для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения, замедляющая и тормозящая глутаматергическую нейротрансмиссию и прогрессирование нейродегенеративных процессов, включающая в качестве действующих веществ мемантина гидрохлорид в интервале значений 5,00-20,00 мг и цитиколинмононатриевую соль в интервале значений 450 - 550 мг, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма выполнена в форме таблетки модифицированного высвобождения, покрытой пленочной оболочкой, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов в пересчете на 1 таблетку, мг.:
Цитиколина мононатриевая соль 450-550
Мемантина гидрохлорид 5-20
Целлюлоза микрокристаллическая 5-35
Г идроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) 120,5-140,6
Кремния диоксид коллоидный 6, 8-7, 2
Магния стеарат 6, 8-7, 2
Пленочная оболочка I
36,4-41,5
Пленочная оболочка II
21,8-24,5
14. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 13, отличающаяся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
15. Твердая пероральная лекарственная форма по п. 13, отличающаяся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
16. Способ получения твердой пероральной лекарственной формы, по любому из пп. 9- 15, отличающийся тем, что магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер-гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния в течение времени, составляющего от 2 до 10 минут, при скорости перемешивания 160-240 об/мин., далее при постоянном перемешивании смеси в течение не более чем 5 минут, при скорости перемешивания 150-400 об/мин. увлажняют смесь водой очищенной с получением гранулята, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным и магний стеаратом, затем полученную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе с получением ядер таблеток, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, при этом процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные ядра таблеток наносят пленочную оболочку I, выполненную из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола, при этом в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорида и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной пленочной оболочки I на ядро таблетки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, затем готовят раствор пленочной оболочки II, выполненной из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, и наносят его на таблетки при тех же условиях, что и пленочную оболочку I.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что используют целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что используют кремния диоксид коллоидный марки А 200.
19. Способ по пункту 16, отличающийся тем, что нанесение пленочной оболочки I на ядро таблетки осуществляют в барабане коатера.
20. Способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пунктов 1 - 8, отличающийся тем, что магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер- гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния в течение времени, составляющего от 2 до 10 минут, при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и , далее при постоянном перемешивании смеси в течение не более чем 5 минут, при скорости перемешивания 150- 400 об/мин. увлажняют смесь водой очищенной с получением гранулята, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1 ,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы , перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин., получая таким образом смесь для таблетирования, затем указанную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе с получением ядер таблеток, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, при этом процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят пленочную оболочку I, в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной пленочной оболочки I на ядро таблетки при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, затем готовят раствор пленочной оболочки II, выполненной из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, и наносят его на таблетки при тех же условиях, что и пленочную оболочку I, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мае. %:
Цитиколинамононатриевая соль 65,95-69,95
Мемантина гидрохлорид 0,67-2,50
Целлюлоза микрокристаллическая 0,63-5,13
Г идроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) 17,23-17,80
Кремния диоксид коллоидный 0,91-1,0
Магния стеарат 0,91-1,0
Пленочная оболочка I
5,18-5,33
Пленочная оболочка II
2,85-3,2
21. Способ по пункту 20, отличающийся тем, что нанесение пленочной оболочки I на ядро таблетки осуществляют в барабане коатера.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что в качестве целлюлозы микрокристаллической используют целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что в качестве кремния диоксида коллоидного используют кремния диоксид коллоидный марки А 200.
24. Способ получения лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, охарактеризованной по любому из пунктов 1 - 8, отличающийся тем, что магния стеарат, цитиколина мононатриевую соль, мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую, гидроксипропилметилцеллюлозу, кремния диоксид коллоидный, просеивают через сито с диаметром ячейки не более 0,5 мм, затем загружают в миксер- гранулятор или аналогичное перемешивающее устройство цитиколина мононатриевую соль, целлюлозу микрокристаллическую и гидроксипропилметилцеллюлозу, перемешивают до однородного состояния в течение времени, составляющего от 2 до 10 минут, при скорости перемешивания 160-240 об/мин, и далее при постоянном перемешивании в течение не более чем 5 минут, при скорости перемешивания 150-400 об/мин. смеси увлажняют смесь водой очищенной с получением гранулята, после чего полученный гранулят подвергают сушке в условиях псевдоожиженного слоя с поддержанием следующих параметров: температура входящего воздуха 45-65°С, остаточная влажность гранулята от 2,5 до 4,5 %, полученный гранулят просеивают через сито с диаметром ячейки не более 1 ,0 мм, далее полученную смесь опудривают кремния диоксидом коллоидным в течение от 3 до 5 минут, затем к смеси добавляют часть гидроксипропилметилцеллюлозы, перемешивают еще от 8 до 10 минут, затем добавляют магния стеарат и перемешивают еще 2-3 мин., получая таким образом смесь для таблетирования, затем указанную смесь подвергают таблетированию на роторном таблеточном прессе с получением ядер таблеток, используя пресс-инструмент диаметром от 10 до 15 мм, при этом процесс таблетирования контролируют по следующим параметрам: твердость - 150-290 Н, истираемость - не более 1,0%, высота - не более 7,0 мм, далее на полученные таблетки-ядра наносят пленочную оболочку I, в процессе растворения пленочной оболочки I добавляют частями фармацевтическую субстанцию мемантина гидрохлорид и перемешивают до образования однородной суспензии, после чего осуществляют нанесение полученной пленочной оболочки I при температуре ядра таблетки 35-40°С и периодическом перемешивании, затем готовят раствор пленочной оболочки II, выполненной из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида, и наносят его на таблетки при тех же условиях, что и пленочную оболочку I, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Цитиколинамононатриевая соль 450-550
Мемантина гидрохлорид 5-20
Целлюлоза микрокристаллическая 5-35
Г идроксипропилметилцеллюлоза (молекулярная масса 1000000) 120,5-140,6
Кремния диоксид коллоидный 6, 8-7,2
Магния стеарат 6, 8-7,2
Пленочная оболочка I
36,4-41,5
Пленочная оболочка II
21,8-24,5
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в качестве целлюлозы микрокристаллической используют целлюлозу микрокристаллическую марки 101.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что в качестве кремния диоксида коллоидного используют кремния диоксид коллоидный марки А 200.
27. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий в качестве действующих веществ цитиколина мононатриевую соль и мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую - в качестве наполнителя, гипромеллозу - в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный - в качестве глиданта, магния стеарат - в качестве лубриканта, пленочную оболочку, - в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мас.%:
Figure imgf000070_0001
28. Лекарственный препарат по п. 27, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
29. Лекарственный препарат по п. 27, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
30. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий в качестве действующих веществ цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую - в качестве наполнителя, гипромеллозу - в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный - в качестве глиданта, магния стеарат - в качестве лубриканта, пленочную оболочку - в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Figure imgf000070_0002
31. Лекарственный препарат по п. 30, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
32. Лекарственный препарат по п. 30, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
33. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий в качестве действующих веществ цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид, целлюлозу микрокристаллическую - в качестве наполнителя, гипромеллозу - в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный - в качестве глиданта, магния стеарат - в качестве лубриканта, пленочную оболочку - в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мае. %:
Figure imgf000071_0001
34. Лекарственный препарат по п. 33, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида и макрогола.
35. Лекарственный препарат по п. 33, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
36. Лекарственный препарат в форме таблетки с модифицированным высвобождением, включающий цитиколин натрия и мемантина гидрохлорид в качестве фармацевтической субстанции, целлюлозу микрокристаллическую в качестве наполнителя, гипромеллозу в качестве матричного агента, кремния диоксид коллоидный в качестве глиданта, магния стеарат в качестве лубриканта, пленочную оболочку, в качестве оболочки и носителя, при следующем количественном и качественном составе ингредиентов лекарственной формы в пересчете на 1 таблетку, мг:
Figure imgf000072_0001
37. Лекарственный препарат по п. 36, отличающийся тем, что пленочная оболочка I выполнена из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксид и макрогола.
38. Лекарственный препарат по п. 36, отличающийся тем, что пленочная оболочка II выполнена из смеси поливинилового спирта, талька, макрогола, оксидов железа и титана диоксида.
39. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1 - 8 для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
40. Применение твердой пероральной лекарственной формы по любому из пп. 9 - 15 для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
41. Применение способа по любому из пп. 16 - 26 для получения лекарственной формы для терапии когнитивных нарушений сосудистого происхождения.
PCT/RU2020/000389 2020-07-29 2020-07-29 Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин WO2022025785A1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20947806.4A EP4190319A4 (en) 2020-07-29 2020-07-29 PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MEMANTINE AND CITICOLINE
PCT/RU2020/000389 WO2022025785A1 (ru) 2020-07-29 2020-07-29 Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин
BR112023001663A BR112023001663A2 (pt) 2020-07-29 2020-07-29 Composição farmacêutica compreendendo memantina e citicolina

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2020/000389 WO2022025785A1 (ru) 2020-07-29 2020-07-29 Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2022025785A1 true WO2022025785A1 (ru) 2022-02-03
WO2022025785A8 WO2022025785A8 (ru) 2022-04-21

Family

ID=80036631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000389 WO2022025785A1 (ru) 2020-07-29 2020-07-29 Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4190319A4 (ru)
BR (1) BR112023001663A2 (ru)
WO (1) WO2022025785A1 (ru)

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005201251B2 (en) * 1995-03-06 2006-04-27 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
RU2326660C1 (ru) 2007-03-14 2008-06-20 Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)
RU2371173C2 (ru) 2004-01-05 2009-10-27 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести
RU2390354C2 (ru) 2004-12-27 2010-05-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения
RU2404750C2 (ru) 2004-11-23 2010-11-27 Адамас Фармасьютикалс, Инк. Композиция, содержащая основу или покрытие для замедленного высвобождения и антагонист nmda рецептора, способ введения такого nmda антагониста субъекту
RU2429851C2 (ru) 2005-05-23 2011-09-27 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Композиции, содержащие pufa и/или уридин, и способы их применения
RU2483715C2 (ru) 2010-12-30 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ" Твердая лекарственная форма препаратов мемантина и его солей
US20140050784A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Pharmaceutical compositions of memantine
RU2564008C2 (ru) * 2013-09-26 2015-09-27 Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антимнестической активностью и повышающая физическую работоспособность
RU2603470C2 (ru) 2005-05-23 2016-11-27 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Способ и фармацевтическая композиция для лечения болезни альцгеймера и расстройств, нарушений или потери памяти
RU2605339C2 (ru) 2013-07-23 2016-12-20 Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005201251B2 (en) * 1995-03-06 2006-04-27 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Reduction of infarct volume using citicoline
RU2371173C2 (ru) 2004-01-05 2009-10-27 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести
RU2404750C2 (ru) 2004-11-23 2010-11-27 Адамас Фармасьютикалс, Инк. Композиция, содержащая основу или покрытие для замедленного высвобождения и антагонист nmda рецептора, способ введения такого nmda антагониста субъекту
RU2390354C2 (ru) 2004-12-27 2010-05-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения
RU2429851C2 (ru) 2005-05-23 2011-09-27 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Композиции, содержащие pufa и/или уридин, и способы их применения
RU2603470C2 (ru) 2005-05-23 2016-11-27 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Способ и фармацевтическая композиция для лечения болезни альцгеймера и расстройств, нарушений или потери памяти
RU2326660C1 (ru) 2007-03-14 2008-06-20 Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты)
RU2483715C2 (ru) 2010-12-30 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ" Твердая лекарственная форма препаратов мемантина и его солей
US20140050784A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Pharmaceutical compositions of memantine
RU2605339C2 (ru) 2013-07-23 2016-12-20 Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта
RU2564008C2 (ru) * 2013-09-26 2015-09-27 Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" Фармацевтическая композиция, обладающая противогипоксической, нейропротекторной и антимнестической активностью и повышающая физическую работоспособность

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Cerebrovascular disease and dementia", 2004, MARTIN DUNITZ
"Handbook on Conducting Pre-Clinical Studies of Therapeutic Agents", 2012, article "Grif and K", pages: 944
MORRIS R.: "Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat", J NEUROSCI METHODS, vol. 11, no. 1, 1984, pages 47 - 60, XP024322669, DOI: 10.1016/0165-0270(84)90007-4
See also references of EP4190319A4

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023001663A2 (pt) 2023-02-23
EP4190319A4 (en) 2024-05-01
EP4190319A1 (en) 2023-06-07
WO2022025785A8 (ru) 2022-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110218216A1 (en) Extended release pharmaceutical composition of donepezil
BR112012028035B1 (pt) formulação de liberação imediata
US20100291225A1 (en) Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same
WO2008064202A2 (en) Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds
KR20160144366A (ko) 면역억제제 제제
JP7444967B2 (ja) ４－アミノ－３－置換ブタン酸誘導体の安定化製剤
US20110151002A1 (en) Sustained release pharmaceutical compositions comprising quetiapine
PT2468361E (pt) Formulações de vildagliptina
WO2019149917A1 (en) A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine
BR112021018452B1 (pt) Comprimido de revestimento entérico e seu método de preparação
RU2810575C1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин
WO2022025785A1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин
US9085507B2 (en) Desfesoterodine in the form of a tartaric acid salt
WO2013106526A1 (en) Saxagliptin parmaceutical formulations
WO2016042493A1 (en) Pharmaceutical compositions of fingolimod
US20120177729A1 (en) Sustained release composition of ranolazine
JP7195354B2 (ja) 浸食マトリックス中に１またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬製剤
AU2016331648A1 (en) Stable formulations of fingolimod
US20140302138A1 (en) Extended release pharmaceutical compositions containing carbamazepine
TR2021017729A2 (tr) Mi̇kroni̇ze tofasi̇ti̇ni̇b i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet
GB2569616A (en) Sustained release oral pharmaceutical compositions of dicycloverine
US20220175774A1 (en) Bioavailable Oral Dosage Form Of Tyrosine-Kinase Inhibitor
KR20230152960A (ko) 다파글리플로진 및 시타글립틴을 포함하는 단층 복합 정제
WO2022117594A1 (en) Orally-administered preparation containing solifenacin and tamsulosin
TR2024008180T2 (tr) Donepezi̇l ve memanti̇n i̇çeren uzatilmiş salim sağlayan kapsül bi̇leşi̇mi̇

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20947806

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112023001663

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112023001663

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20230130

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2020947806

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020947806

Country of ref document: EP

Effective date: 20230228

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE