TR2021017729A2 - Mi̇kroni̇ze tofasi̇ti̇ni̇b i̇çeren bi̇r fi̇lm kapli tablet - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarını içeren bir film kaplı tablet formülasyonu ile ilgili olup, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzları, 20 µm'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir. Ayrıca mevcut buluş basit, hızlı,maliyet etkin, zamandan tasarruf sağlayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle de ilgilidir.

Description

TARIFNAME MIKRONIZE TOFASITINIB IÇEREN BIR FILM KAPLI TABLET Bulusun Alani Mevcut bulus, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir film kapli tablet formülasyonu ile ilgili olup, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 20 pm'den daha küçük bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir. Ayrica mevcut bulus basit, hizli, maliyet etkin, zamandan tasarruf saglayan ve endüstriyel olarak uygun bir prosesle de Bulusun Geçmisi piperidin-1-iI)-3-0ksopropionitrildir. C16H20N60 kimyasal formülüne ve asagidaki yapisal Formül I'e sahiptir. Formül I: Tofasitinib Tofasitinib, BID (günde iki kez) uygulanan 5 mg ila 10 mg arasinda degisen dozlarda hemen salimli bir tablet formu olarak gelistirilmektedir. Tofasitinibin sitrat tuzu olarak tofasitinib, ABD'de XELJANZTM markasi altinda onaylanmistir. XELJANZ®, ayrica XELJANZ® XR adindaki günde bir kez uygulanan tablet olarak da mevcuttur. XELJANZ® XR, (11 mg tofasitinibe esdeger) 17.?? mg tofasitinib sitrat içeren uzatilmis salimli tablet formunda onaylanmistir. Hem XELJANZ® hem de XELJANZ® XR tabletleri oral uygulama için saglanir ve romatoid artrit tedavisi için endikedir. Tofasitinib tuzlarinin hazirlanmasina yönelik prosesi açiklamaktadir. 6,956,041 No'lu ABD Patenti, oral, parenteral, bukkal veya intranazal uygulama için tofasitinibin çesitli dozaj formlarini saglamaktadir. Ayrica oral uygulama için farmasötik kompozisyonlardan, örnegin farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyanlarla geleneksel yollarla hazirlanan tabletler veya kapsüllerden bahsetmektedir. Zayif bazik bir bilesik olan tofasitinib, BCS Sinif 3 bilesigi (yüksek çözünürlük, düsük geçirgenlik) olarak siniflandirilir. Ayrica, tofasitinib, tekil kompozisyon birimlerinde etkin madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak kompozisyonun üretimi sirasinda önemli problemlere yol açabilen küçük bir oranda kullanilir. Içerigin tekdüzeligi problemleri nedeniyle, etkin madde birkaç eksipiyan ile etkilesime girebilir. Içerik tekdüzeliginin ilacin çözünmesinde önemli rol oynadigini yansitir. Teknigin bilinen durumunda hala tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren gelismis bir farmasötik tablet formülasyonu saglamak için bir ihtiyaç vardir. Bu basvuruda, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, önceki teknikte açiklanan problemlerin üstesinden gelmek için 20 pm'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir. Dolayisiyla bu, tabletin istenen çözünürlügünü, içerik tekdüzeligini, sikistirilabilirligini ve geçirgenligi saglar. Ayrica film kapli tablet, basit ve uygun maliyetli yöntem olan standart teknikler kullanilarak gelistirilmistir. Bulusun Ayrintili Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci, tofasitinibin neden oldugu problemleri ortadan kaldirmak ve ilgili önceki teknige ilave avantajlar getirmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, istenen çözünme profiline, stabiliteye ve içerik tekdüzeligine sahip olan tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzlarini içeren film kapli bir tablet saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, istenen sikistirilabilirlige ve akiskanliga sahip bir film kapli tablet saglamaktir. Tofasitinib, tekil kompozisyon birimlerinde etkin madde içeriginin tekdüzeligi ile ilgili olarak kompozisyonun üretimi sirasinda önemli problemlere yol açabilecek küçük oranlarda kullanilir. Asagidaki partikül boyutlarina sahip tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin formülasyon için çok önemli oldugunu bulduk. Özellikle çözünme özelliklerini ve toz homojenizasyonunu olumlu etkiler. Elde edilen tabletler istenen çözünme profiline sahiptir. Toz daha homojendir. Daha homojen tozdan elde edilen tabletlerin içerik tekdüzeligi daha idealdir. Burada kullanildigi sekliyle, "partikül boyutu", lazer kirinim yöntemi (yani, malvern analizi) gibi geleneksel olarak kabul edilen herhangi bir yöntemle test edildiginde kümülatif hacim boyutu dagilimi anlamina gelir. d (0.1 ) terimi, partiküllerin hacimce %10'unun daha ince oldugu boyutu ifade eder ve d (0.5), partiküllerin hacimce %SO'sinin daha ince oldugu boyutu ifade eder ve d (0.9), partiküllerin hacimce %90'inin daha ince oldugu boyutu ifade eder. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre film kapli tablet, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari 20 pm'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 17 pm'den küçük, tercihen 12 pm'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 4 pm ile 11 pm arasinda bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 10 pm'den küçük, tercihen 5 pm'den küçük bir el (0.1) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 35 pm'den küçük, tercihen 30 pm'den küçük bir d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 22 pm ile 30 pm arasinda bir d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, 20 pm'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna, 10 pm'den küçük bir d (0.1) partikül boyutuna, 35 pm'den küçük bir d (0.9) partikül boyutuna sahiptir. Bu, istenen çözünme profilini saglar. Ayrica bu, tabletlerin içerik tekdüzeligini saglamaya yardimci olur. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin miktari, toplam filrn kapli tablette agirlikça %1.0 ile %10 arasinda, tercihen homojenlik problemlerine neden olabilecek küçük oranlarda kullanilmaktadir. Ancak bahsedilen partikül boyutu ve etkili formülasyon ve bir proses ile bunu engelledik. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre tofasitinib, tofasitinib sitrat formunda bulunur. Genel anlamda, bir formülasyonda saglanan eksipiyanlar, örn. bir etkin maddenin çözünürlügü, absorpsiyonu, biyoyararlanimi gibi fizikokimyasal ve farmakokinetik özelliklerini pozitif veya negatif olarak etkileyebilir. Bu nedenle formülasyon gelistirilirken etkin maddeye eslik eden eksipiyanlar dikkatli ve bilinçli bir sekilde seçilmelidir. Formülasyonlar, etkin maddeler ve eksipiyanlar arasinda herhangi bir fizikokimyasal uyumsuzluga sahip olmamalidir. Mevcut bulusun bu düzenlemesine göre film kapli tablet, dolgu maddeleri, dagiticilar, kabul edilebilir eksipiyanlar içerir. Uygun dolgu maddeleri, mikrokristalin selüloz, Iaktoz anhidrus, Iaktoz, Iaktoz monohidrat, polivinilpirolidon, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat, kalsiyum fosfat dehidrat, nötr peletler, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, dekstroz, etilselüloz, fruktoz, gliseril palmitostearat, Iaktitol, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta Zincirli trigliseritler, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum aljinat, sodyum klorür, sorbitol, sakaroz, seker küreleri, sülfobütileter beta-siklodekstrin, talk, kitre, trehaloz, ksilitol veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddesi, mikrokristalin selüloz veya Iaktoz anhidrus veya bunlarin karisimlaridir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dolgu maddelerinin miktari toplam film kapli tablette Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre mikrokristalin selüloz miktari, toplam film kapli tablette Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre Iaktoz anhidrus miktari, toplam film kapli tablette Uygun dagiticilar, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, düsük ikameli hidroksipropil selüloz, karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, hidroksimetil nisasta veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre dagitici, kroskarmeloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagiticilarin miktari toplam film kapli tablette agirlikça Uygun Iubrikantlar, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, sodyum stearil fumarat, potasyum stearat, stearik asit, yüksek erime noktali vakslar, sodyum klorür, sodyum benzoat, sodyum asetat, sodyum oleat, polietilen glikoller veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre Iubrikant, magnezyum stearattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, lubrikantlarin miktari toplam film kapli tablette agirlikça %01 ile %20 arasindadir. Uygun glidantlar, koloidal silikon dioksit, suda çözünür eksipiyan, hidrofilik polimerler, silikon dioksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidant, koloidal silikon dioksittir. Tabletin sertligini artirarak sikistirilabilirligini arttirir ve tablet tozlarinin istenilen akiskanligini saglar. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre glidantlarin miktari, toplam film kapli tablette agirlikça Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre film kapli tablet, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyani içermekte olup, tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari 20 pm'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna sahiptir ve glidant koloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre tablet, - Tofasitinib sitrat - Mikrokristalin selüloz (PH 112) - Laktoz (Supertab 24AN_anhidrus) - Kroskarmeloz sodyum - Kolloidal silikon dioksit - Magnezyum stearat içerir. Mevcut bulusun bir baska düzenlemesine göre film kapli tablet, toplam tablet formülasyonunda - agirlikça %1 .0-10.0 tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini - agirlikça %45.0-70.0 mikrokristalin selüloz - agirlikça %1.0 - 7.0 kroskarmeloz sodyum - agirlikça %0.1 - 2.0 kolloidal silikon dioksit - agirlikça %0.1 - 2.0 magnezyum stearat - agirlikça %1.0 - 5.0 film kaplama maddesi içerir. Bulusun bu düzenlemesine göre tablet, direkt baski ile hazirlanir. Direkt baski, bir zamanlar son derece yaygin olan ve basitligi ve maliyet etkinligi nedeniyle tekrar daha popüler hale gelen, oral dozaj üretiminin en basit sekli ve düsük maliyetli yöntemidir. Ayrica, sasirtici bir sekilde direkt baskinin, yas granülasyona kiyasla tabletlerin fiziksel ve kimyasal stabilitesini iyilestirdigini bulduk. Bulusun bu düzenlemesine göre, bir film kapli tablet hazirlanmasina yönelik bir proses, asagidaki adimlari içerir: a) Tofasitinib sitrat, kroskarmeloz sodyum, kolloidal silikon dioksit ve bir yarim miktarda mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) adim (a)'daki karisimin elekten geçirilmesi, o) Laktoz ve mikrokristalin selülozun kalan kisminin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) Adim (c)'deki karisimin elekten geçirilmesi, e) Magnezyum stearat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) Tabletler formunda basilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça yüzdesi (%)) Mikronize tofasitinib sitrat 1.0 - 10.0 Mikrokristalin selüloz (PH 112) 45.0 - 70.0 Laktoz (Supertab 24AN_anhidrus) 20.0 - 35.0 Kroskarmeloz sodyum 1.0 - 7.0 Kolloidal silikon dioksit 0.1 - 2.0 Magnezyum Stearat 0.1 - 2.0 Film kaplama 1.0 - 5.0 TOPLAM 100 Bilesenler Miktar (toplam formülasyonun agirlikça yüzdesi (%)) Tofasitinib sitrat 3.9 Mikrokristalin selüloz (PH 112) 58.46 Laktoz (Supertab 24AN_anhidrus) 29.5 Kroskarmeloz sodyum 2.9 Kolloidal silikon dioksit 0.5 Magnezyum Stearat 1.0 Film kaplama 3.8 TOPLAM 100 Örnek 1 veya 2 için bir proses asagidaki adimlari içerir: 3) Tofasitinib sitrat, kroskarmeloz sodyum, kolloidal silikon dioksit ve bir yarim miktarda mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) Adim (a)'daki karisimin elekten geçirilmesi, c) Laktoz ve mikrokristalin selülozun kalan kisminin ilave karistirilmasi, d) Adim (0)'deki karisimin elekten geçirilmesi, e) Magnezyum stearat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, f) Tabletler formunda basilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. edilmesi ve ardindan TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir eksipiyan içeren bir film kapli tablet olup, özelligi tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin 20 um'den küçük bir el (0.5) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin, 10 pm'den küçük, tercihen 5 um'den küçük bir d (0.1) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilirtuzlarinin, 35 um'den küçük, tercihen 30 um'den küçük bir d (0.9) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, özelligi tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin, 20 um'den küçük bir d (0.5) partikül boyutuna, 10 um'den küçük bir d (0.1) partikül boyutuna, 35 um'den küçük bir d (0.9) partikül boyutuna sahip olmasidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup, film kapli tabletin, dolgu maddeleri, dagiticilar, olarak kabul edilebilir eksipiyanlar içermesidir. Istem 5'e göre film kapli tablet olup, özelligi dolgu maddesinin mikrokristalin selüloz veya laktoz anhidrus veya bunlarin karisimlari olmasidir. Istem 5'e göre film kapli tablet olup, özelligi dagiticinin kroskarmeloz sodyum olmasidir. Istem 5'e göre film kapli tablet olup, özelligi lubrikantin magnezyum stearat olmasidir. Istem 5'e göre film kapli tablet olup, özelligi glidantlarin, koloidal silikon dioksit, suda çözünür eksipiyan, hidrofilik polimerler, silikon dioksit veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 5'e göre film kapli tablet olup, özelligi glidantin koloidal silikon dioksit olmasidir. Istem 10'a göre film kapli tablet olup, özelligi glidantlarin miktarinin toplam film kapli tablette agirlikça %0.1 ile %2.0 arasinda olmasidir. Istem 'l'e göre film kapli tablet olup, özelligi tabletin - Tofasitinib sitrat - Mikrokristalin selüloz (PH 112) - Laktoz (Supertab 24AN_anhidrus) - Kroskarmeloz sodyum - Kolloidal silikon dioksit - Magnezyum Stearat içermesidir. Istem 1'e göre film kapli tablet olup. özelligi film kapli tabletin toplam tablet formülasyonda - agirlikça %1.0-10.D tofasitinib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari - agirlikça %45.0-70.0 mikrokristalin selüloz - agirlikça %1.0 - 7.0 kroskarmeloz sodyum - agirlikça %0.1 - 2.0 kolloidal silikon dioksit - agirlikça %0.1 - %20 magnezyum stearat - agirlikça %1.0 - 5.0 film kaplama maddesi içermesidir. Film kapli bir tablet hazirlanmasina yönelik bir proses olup, asagidaki adimlari içerir: 8) Tofasitinib sitrat, kroskarmeloz sodyum, kolloidal silikon dioksit ve bir yarim miktarda mikrokristalin selülozun karistirilmasi, b) adim (a)'daki karisimin elekten geçirilmesi, c) Laktoz ve mikrokristalin selülozun kalan kisminin ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi, d) Adim (c)'deki karisimin elekten geçirilmesi, e) Magnezyum stearat ilave edilmesi ve ardindan karistirilmasi. f) Tabletler formunda basilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ile kaplanmasi. TR TR TR TR