RU2605339C2 - Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта - Google Patents

Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта Download PDF

Info

Publication number
RU2605339C2
RU2605339C2 RU2013134411/15A RU2013134411A RU2605339C2 RU 2605339 C2 RU2605339 C2 RU 2605339C2 RU 2013134411/15 A RU2013134411/15 A RU 2013134411/15A RU 2013134411 A RU2013134411 A RU 2013134411A RU 2605339 C2 RU2605339 C2 RU 2605339C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
ischemic
glutamate
nervous system
inhibition
Prior art date
Application number
RU2013134411/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013134411A (ru
Inventor
Галина Владимировна Хорошилова
Михаил Николаевич Коверда
Екатерина Сергеевна Землянухина
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс" filed Critical Закрытое акционерное общество "ЭкоФармПлюс"
Priority to RU2013134411/15A priority Critical patent/RU2605339C2/ru
Publication of RU2013134411A publication Critical patent/RU2013134411A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605339C2 publication Critical patent/RU2605339C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5´-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении, в мас.%. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, повышение эффективности лечения, стабильность при комнатной температуре, длительный срок хранения, по меньшей мере, 3 года. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 пр., 3 табл.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно нейрохирургии и неврологии, и может быть использовано для комплексного лечения больных с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ), нарушениям функций центральной нервной системы (ЦНС), вызванных ишемическими и травматическими поражениями, а также области фармакологии, а именно к разработке нового лекарственного средства на основе адамантанов и их фармацевтически приемлемых солей, отличающееся тем, что дополнительно содержит цитидин 5-дифосфохолин. Проблема роста заболеваний нервной системы стоит весьма остро, так, например, от болезни Альцгеймера страдают 26,6 млн больных в мире, от болезни Паркинсона - 1% населения, от травмы ЦНС происходит 1 млн черепно-мозговых травм в год. В России в структуре заболеваний центральной нервной системы 270000 тяжелых, опухоли мозга занимают до 20% в структуре детской смертности. Также весьма проблемными являются: болезнь Кройтцфельда-Якоба, болезнь Хентингтона, нейроВИЧ. Из сообщений Всемирной федерации неврологических обществ ежегодно в мире регистрируется около 15 млн инсультов. В России диагностируется более 450000 новых инсультов в год. В г. Москве количество пациентов с диагнозом инсульт, в течение уже длительного времени, около 20-и лет, не снижается меньше 36000 пациентов в год. В США по частоте причина смерти инсульт является третьей в структуре смертности. Каждый год в США диагностируется 500000 инсультов. От инсульта и его осложнений в США умирают 150000 человек в год. У 2 млн американцев имеются постинсультные осложнения.
Смертность после имевшегося ишемического инсульта в первый месяц составляет 20% и порядка 25% в течение первого года. После 6 месяцев после инсульта инвалидность наступает у 40% выживших больных. Из них около 60-70% больных имеют инвалидизирующие неврологические расстройства к концу месяца с момента инсульта.
Предшествующий уровень техники
Лечение нарушений функции ЦНС, вызванных травматическими и ишемическими поражениями мозга, является сложной комплексной задачей. Одним из перспективных современных подходов является нейропротекторная терапия, направленная на улучшение выживания нейронов в пораженной области и нормализацию нейропластических процессов в мозге в целом. Среди нейропротекторных препаратов известны различные классы веществ и различные лекарственные формы. Так, например, ряд препаратов, обладающих нейропротекторными свойствами (пирацетам, ноопепт, глиатилин), представлены в таблетированной форме. Однако использование таблетированных нейропротекторных средств малоэффективно при острых состояниях, связанных с потерей сознания (инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма) у взрослых и, особенно, в детском возрасте. Наиболее широкое распространение в медицинской практике получили инъекционные пептидные нейропротекторные препараты, такие как: кортексин, церебролизин, известна инъекционная форма препарата ноопепт (патент РФ №2330680, 09.12.2005). Инъекционное введение наибольшим образом соответствует целям и условиям проведения экстренной терапии при острых тяжелых поражениях ЦНС, таких как инсульт и черепно-мозговая травма (ЧМТ), и практике реанимационных мероприятий.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является создание инъекционной лекарственной формы препаратов адамантана, в частности амантадина сульфата с малыми дозами цитиколина, который пригоден для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, и может длительное время храниться в виде раствора для непосредственного введения. Другая задача состоит в повышении эффективности действия цитиколина и амантадина сульфата для лечения последствий неврологических расстройств, ишемического и геморрагического инсульта и черепно-мозговой травмы.
Поставленные задачи решены тем, что предложена инъекционная лекарственная форма на основе адамантанов, в частности амантадина сульфата, для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и блокирования NMDA-глутаматных рецепторов, для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, которая, согласно изобретению, содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина и цитиколина, а также, не обязательно, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, эмульгаторы-солюбилизаторы, растворители, наполнители, консерванты и другие вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению. Предложенная композиция содержит преимущественно следующее соотношение компонентов, мас.%:
Адамантаны или их фармацевтически приемлемые соли - 0,001-0,25,
Цитиколин - 5-25,
Вспомогательное вещество до 100.
При этом в качестве стабилизатора композиция содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей натрия хлорид, Трилон Б, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, глицин, аргинин, гистидин, лизин или их физиологически приемлемые соли, например, такие как гидрохлорид, сульфат, ацетат, глутамат, аспартат и малеат; в качестве пролонгатора - по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей поливинилпирролидон с молекулярной массой 10-60 кДа, декстран с молекулярной массой 10-100 Да, например, полиглюкин или реополиглюкин, поливиниловый спирт, натрий карбоксиметилцеллюлозу; в качестве буферирующей добавки - по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей натрия хлорид, натрия/калия гидро- и/или дигидрофосфат, натрия или аммония ацетат; в качестве растворителя - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей воду для инъекций, декстрозу, в качестве наполнителя - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей сорбит, маннит, ксилит, лактозу, сахарозу, декстрозу, в качестве консерванта - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей спирт этиловый, нипагин; нипазол, бензалкония хлорид.
Сущность изобретения заключается в том, что, как было экспериментально установлено, добавление к амантадину цитиколина значительно потенцирует фармакологическую активность адамантанов, что позволяет снизить концентрацию адамантанов в лекарственной форме, токсичность и получить более выраженный фармакотерапевтический результат, повысить безопасность применения лекарственного средства. Таким образом, предложенная лекарственная форма обладает свойствами, способствующими повышению эффективности терапии (выраженность нейропротекторного эффекта) острых тяжелых поражений ЦНС, таких как ишемический инсульт и черепно-мозговая травма, за счет увеличения биодоступности амантадина и цитиколина, снижения кратности введения препарата в течение суток. Помимо перечисленных выше терапевтических преимуществ предлагаемая лекарственная форма обладает стабильностью при комнатной температуре, длительным сроком хранения (по меньшей мере 3 года) и не требует специальных температурных условий хранения и транспортировки.
Предложены следующие возможные составы инъекционной формы амантадина, разработанные экспериментально.
В одной ампуле или флаконе (Состав 1):
Амантадин сульфат - 0,25 г,
Цитиколин - 20 г
Натрия хлорид - 0,001 г,
Натрия гидрофосфат - 0,001 г,
Натрия дигидрофосфат - 0,001 г,
Вода для инъекций до 100 мл.
В виде раствора для инфузий на один флакон (Состав 2):
Амантадин сульфат - 0,020 г,
Цитиколин - 5,0 г
Декстран с молекулярной массой 10-100 кДа - 0,00-12,0 г,
Раствор натрия хлорида 0,9% изотонический или
Раствор декстрозы 5-10% - 100,0 мл.
В качестве флаконов или контейнеров для инфузий могут быть использованы флаконы или контейнеры из полипропилена.
Предложен способ приготовления лекарственной формы для инъекционного введения путем смешивания амантадина сульфата с цитиколином и по меньшей мере одним соответствующим вспомогательным веществом, и при необходимости, стерилизацию инъекционной лекарственной формы; розлив раствора в ампулы, флаконы или контейнеры для инфузионных растворов; сушку растворов в сублимационной установке; запайку ампул или укупорку флаконов с готовой продукцией.
Предложенный состав лекарственного средства позволяет использовать его для внутримышечных и внутривенных инъекций, а также в составе инфузионных растворов. Таким образом, использование лекарственного средства в терапии создает удобства при проведении экстренных реанимационных мероприятий.
Краткое описание иллюстраций и примеры осуществления изобретения
Далее представлены примеры получения лекарственных форм разработанного лекарственного средства для инъекционного введения: жидкие формы (растворы и для инъекций), приведены возможные составы каждого вида инъекционной лекарственной формы и описание фармакологических(фармакодинамических) свойств полученного препарата.
Пример 1. Влияние инъекционных форм предлагаемой композиции на объем некроза при развитии фокального инсульта.
В работе использовали крыс популяции Wistar. В экспериментах использовали крыс возрастом 14 недель и весом 253,2±35,6 гр. Срок карантина составил 10 дней. Крыс содержали в стандартных условиях: 12-часовой регулируемый режим день-ночь, свободный доступ к воде и пище, по 8 крыс в стандартной клетке Т4 смешанно-животные контрольной и экспериментальных групп. Для кормления использовали полноценный комбикорм для содержания крыс в условиях вивария, дополнительных прикормов не вводили. Животные были разделены на четыре экспериментальные группы, по 9-11 крыс в каждой группе. Изучение эффектов разработанного лекарственного средства и препаратов сравнения на объем поражения мозга при ишемическом инсульте проводили на модели фокального инсульта по модифицированной методике (Chen, 1964). Операцию проводили под наркозом, 400 мг/кг хлоралгидрата внутрибрюшинно. Ишемическое повреждение создавали окклюзией левой ветви средней мозговой артерии и подходящей к ней вены с одновременной перевязкой ипсилатеральной сонной артерии для стабилизации объема поражения. Экспериментальные препараты, разработанное лекарственное средство (Состав 1), вводили внутрибрюшинно в дозе 3,25 г/кг массы животного (доза, соответствующая терапевтической дозе 20,3 г для человека) в объеме 1 мл через 15 мин и 2 часа 15 мин после коагуляции средней мозговой артерии; и в той же дозе через 24 и 48 часов после операции. Первой контрольной группе вводили инъекционно физиологический раствор в эквивалентном объеме, второй - амантадин сульфат в дозе 4,0 мг/кг массы животного (доза, соответствующая терапевтической дозе 0,1 г для человека), третьей контрольной группе вводили цитиколин в дозе 100 мг/кг массы животного (доза, соответствующая терапевтической дозе 800 мг для человека). Через 72 часа наркотизированных (400 мг/кг хлоралгидрата внутрибрюшинно) крыс декапитировали, мозг извлекали для определения объема некроза. Для определения размера области поражения коры мозга срезы толщиной 1,5-2 мм окрашивали 1% раствором 2,3,5-Tripheniltetrazolium chloride (TTX), выявляющим дегидрогеназную активность живых клеток. Размер инфаркта мозга измеряли планиметрически.
Таблица 1
Сравнительное действие на размер поражения коры головного мозга у крыс с фокальным инсультом
Лекарственное средство Размер поражения (% от общего объема коры левого полушария мозга)
Контроль 1 - Физиологический р-р (раствор натрия хлорида изотонический 0,9%) 10,1±1,3
Контроль 2 - + Амантадин сульфат 7,4±1,3
Контроль 3 - + Цитиколин 6,9±0,9
Разработанное средство (Состав 1) 5,1±0,7**#x
Примечание: * - сравнение с контролем 1, # - с действием амантадина сульфата, x - с действием цитиколина. Один знак - р<0,05, р<0,01
По результатам этой серии экспериментов можно заключить, что инъекционные формы разработанного лекарственно средства защищают мозг крыс от ишемии, размер некроза значимо снижен по сравнению с группами контроля.
Пример 2. Влияние экспериментальной терапии инъекционными лекарственными формами разработанного лекарственного средства на восстановление условных рефлексов после закрытой черепно-мозговой травмы (ЧМТ).
Исследование проведено на самцах крыс-альбиносов массой 150-160 г. Животных содержали в виварии в пластмассовых клетках по 5 голов при температуре воздуха 20-22°С, естественном освещении, на подстилках из опилок деревьев лиственных пород. Кормление осуществлялось ad libitum, в первой половине дня. Для маркировки животных применяли спиртовой раствор пикриновой кислоты. Сопоставимость экспериментальных групп обеспечивали рандомизацией выборок, использовавшихся в экспериментах. Количество животных в группе - 20 шт.
Моделирование ЧМТ проводилось с помощью weight-drop метода на оригинальной установке. Экспериментальную терапию начинали через 0,5 часа после механического воздействия. Экспериментальный препарат (Состав 2) вводили в внутрибрюшинно в дозе 80 мг/кг (доза 502 мг для человека) массы животного через 15 мин и 2 часа 15 мин после коагуляции средней мозговой артерии; и в той же дозе через 24 и 48 часов после операции. Цитиколин вводили в дозе 80 мг/кг массы животного в третьей контрольной группе, а амантадин в дозе 0,35 мг/кг массы животного. Контрольной группе вводили инъекционно физиологический раствор в эквивалентном объеме. Для исследования восстановления мнестических функций после черепно-мозговой травмы использовался метод активного избегания плаванием. До моделирования закрытой ЧМТ у экспериментальных животных в течение 3 дней формировали условный рефлекс активного избегания плаванием с латентным периодом 10-20 с. В процессе выработки рефлексов производилась выбраковка животных, не способных к выполнению предъявляемых задач.
Оценка восстановления предварительно сформированного условного рефлекса проводилась, начиная с первых суток после нанесения ЧМТ, и продолжалась ежедневно на протяжении 7 суток. Оценивалось время нахождения животным центрального стержня в бассейне и выхода животного из воды.
Исследуемые препараты при внутрибрюшинном введении оказывали положительное влияние на время восстановления условного рефлекса начиная с 3 дня эксперимента. Инъекционное введение разработанного лекарственного средства оказывает более раннее стойкое положительное, более выраженное, воздействие на восстановление когнитивных функций, чем препараты в отдельности (табл.2).
Таблица 2
Динамика восстановления условного рефлекса активного избегания плаванием (время выхода животных из воды, сек) под влиянием разработанного средства (состав 2) и препаратов сравнения
Лекарственное средство Время выхода животных из воды, сек
До ЧМТ Сутки после ЧМТ
1 3 7
Контроль 1 - Физиологический р-р (раствор натрия хлорида изотонический 0,9%) 16,8±1,3 32,4±4,4 21,8±2,1 20,6±2,3
Контроль 2 - + Амантадин сульфат 16,8±1,3 23,5±3,2* 21,8±2,1* 20,6±1,4**
Контроль 3 - + Цитиколин 16,8±1,3 22,4±2,4* 19,0±1,1* 18,6±1,2**
Разработанное средство (Состав 2) 16,8±1,3 32,4±4,3 17,4±1,0**#x 17,6±0,9*
Примечание: * - сравнение с контролем 1, # - с действием амантадина сульфата, x - с действием цитиколина. Один знак - р<0,05, р<0,01
Пример 3. Иммунотропное действие разработанного лекарственного средства.
Изучение влияния средства на клеточное и гуморальное звено первичного иммунного ответа. В данной серии животных иммунизировали корпускулярным антигеном - эритроцитами барана. Животные подопытной группы получали гидрохлорид 3-фенилглутаминовой кислоты внутрибрюшинно в дозе 30 мг/кг (3 дня: во время иммунизации, а также с интервалом в 1 день, до и после иммунизации) (табл.3). Установлено, что средство способствует активации клеточного звена иммуногенеза: индекс реакции гиперчувствительности замедленного действия (РГЗТ) у опытных животных превышает данный показатель в контрольной группе более чем на 28%. Оценка гуморальной иммунореактивности показала, что под действием средства нарастает напряженность антителообразования: титр антител в реакции пассивной темагглютинации (РПГА) более чем на 16% превышает фоновые значения в контроле. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о стимулирующем действии средств на клеточную и гуморальную иммунореактивность, что указывает на наличие иммунотропных свойств.
Таблица 3
Лекарственное средство Результаты изучения влияния средства на клеточное и гуморальное звено первичного иммунного ответа на эритроциты животного (гидрохлорид 3-ФГК)
Индекс реакции гиперчувствительности Титр реакции пассивной
  замедленного действия (РГЗТ), % гемагглютинации (РИГА), log
Контроль 1 - Физиологический р-р (раствор натрия хлорида изотонический 0,9%) 13,8±2,0 1,8±0,1
Разработанное средство (Состав 2) 18,1±1,3** 2,1±0,1*
Примечание: * - сравнение с контролем 1. Один знак - р<0,05, р<0,01

Claims (4)

1. Лекарственное средство на основе амантадина сульфата для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования NMDA-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта, характеризующееся тем, что содержит в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество амантадина сульфата и цитидин 5′-дифосфохолин, а также, по меньшей мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, включающей, стабилизаторы, пролонгаторы, буферирующие добавки, растворители, наполнители, консерванты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Амантадина сульфат 0,001-0,25
Цитидин 5′-дифосфохолин 5,0-25,0
Вспомогательное вещество до 100.
2. Лекарственное средство по п. 1, отличающееся тем, что в качестве стабилизатора содержит, по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей трилон Б, натрия метабисульфит, натрия тиосульфат, глицин, аргинин, гистидин, лизин или их физиологически приемлемые соли, в качестве пролонгатора - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей, поливинилпирролидон с молекулярной массой 10-60 кДа, декстран с молекулярной массой 10-100 Да, в качестве буферирующей добавки - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей натрия хлорид, натрия/калия гидро- и/или дигидрофосфат, натрия или аммония ацетат, в качестве наполнителя - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей сорбит, маннит, ксилит, лактозу, сахарозу, декстрозу, в качестве консерванта - по меньшей мере, одно вещество, выбранное из группы, включающей спирт этиловый, нипагин, нипазол, бензалкония хлорид.
3. Лекарственное средство по любому из пп. 1 или 2, отличающееся тем, что оно может быть выполнено в виде раствора для внутримышечного или внутривенного введения, или инъекционного раствора для инфузий.
4. Применение лекарственного средства по пп. 1-3 для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования N-метил-D-аспартат-рецепторов для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта.
RU2013134411/15A 2013-07-23 2013-07-23 Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта RU2605339C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013134411/15A RU2605339C2 (ru) 2013-07-23 2013-07-23 Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013134411/15A RU2605339C2 (ru) 2013-07-23 2013-07-23 Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013134411A RU2013134411A (ru) 2015-01-27
RU2605339C2 true RU2605339C2 (ru) 2016-12-20

Family

ID=53281237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013134411/15A RU2605339C2 (ru) 2013-07-23 2013-07-23 Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2605339C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022025785A1 (ru) 2020-07-29 2022-02-03 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348461A (zh) * 2007-07-17 2009-01-21 西安利君制药有限责任公司 用于老年痴呆症治疗的n-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐
WO2012083548A1 (zh) * 2010-12-23 2012-06-28 Han Hongbin 胞二磷胆碱在治疗脑卒中的给药方法
WO2013079741A1 (es) * 2011-11-29 2013-06-06 Universidad Complutense De Madrid Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101348461A (zh) * 2007-07-17 2009-01-21 西安利君制药有限责任公司 用于老年痴呆症治疗的n-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐
WO2012083548A1 (zh) * 2010-12-23 2012-06-28 Han Hongbin 胞二磷胆碱在治疗脑卒中的给药方法
WO2013079741A1 (es) * 2011-11-29 2013-06-06 Universidad Complutense De Madrid Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MITTA M. et al. Edaravone "citicoline comparative study in acute ischemic xtroke (ECCS-AIS) J Assoc Physicians India. 2012 Nov;60:36-8, , [найдено 15.01.2014], найдено из PubMed PMID:23767201. *
MITTA M. et al. Edaravone "citicoline comparative study in acute ischemic xtroke (ECCS-AIS) J Assoc Physicians India. 2012 Nov;60:36-8, реферат, [найдено 15.01.2014], найдено из PubMed PMID:23767201. *
ХОДАКОВСКИЙ А.А. "ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА *
ХОДАКОВСКИЙ А.А. "ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА 1-АДАМАНТИЛЕТИЛОКСИ-3-МОРФОЛИНО- 2-ПРОПАНОЛА ГИДРОХЛОРИДА (АДЕМОЛА) В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА", Медицинский вестник Юга России, N1, 2013, стр.80-85, найдено в Интернет на сайте:http://rostgmu.ru/wp-content/uploads/2013/09/zurnal MedVestnik 1 2013.pdf. ИСАЙКИН А.И. и др. "Применение нейропротективной терапии при инсультах и черепно-мозговой травме". Трудный пациент, 2012, т.10, N11, с.18021, [найдено 15.01.2014], найдено из Интернет: medi.rudoc/a0510402.htm. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022025785A1 (ru) 2020-07-29 2022-02-03 ОБЩЕСТВО С ОГРАНИЧЕННОЙ ОТВЕТСТВЕННОСТЬЮ "НоваМедика" Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин
EP4190319A4 (en) * 2020-07-29 2024-05-01 Novamedica Limited Liability Company PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING MEMANTINE AND CITICOLINE

Also Published As

Publication number Publication date
RU2013134411A (ru) 2015-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109906077B (zh) 依达拉奉与(+)-2-莰醇的舌下用药物组合物
JP7178731B2 (ja) ビオプテリン誘導体を含む固体薬学的組成物およびそのような組成物の使用
US10471142B2 (en) Combination therapy using immunoglobulin and C1-Inhibitor
EP2640410B1 (de) Zusammensetzung umfassend ein peptid und ein hemmstoff der viralen neuraminidase
WO2014180239A1 (zh) 一种治疗重症高原病的药物组合物
WO2022039619A1 (ru) Противовирусное средство для комбинированной терапии covid-19 (sars-cov-2)
RU2431496C2 (ru) Инъекционная лекарственная форма для лечения острого ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, способ ее изготовления и применение
RU2605339C2 (ru) Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта
WO2021221537A1 (ru) Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир
JP6051315B2 (ja) 乾癬を処置するためのピドチモドの使用
RU2689384C1 (ru) Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы
RU2738885C1 (ru) Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
CN101632659A (zh) 抗病毒药物和匹多莫德的药物组合物及其制备方法和药物应用
TW201440783A (zh) 含有米卡芬淨或其鹽的醫藥組成物
DE4127469A1 (de) Arzneimittel und ihre verwendung
JPS588013A (ja) 緑内障および高眼圧症の治療用薬学的調合物
RU2473364C2 (ru) Способ лечения клещевого энцефалита
RU2786655C1 (ru) Фармакологическое инъекционное средство для лечения и профилактики заболеваний печени у животных
CN114762688B (zh) 一种含有西洛他唑的组合物在脑血管病中的应用
RU2504376C1 (ru) Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей
US4230725A (en) Antiviral agent
JP2010535199A (ja) コハク酸を含む鼻腔内医薬品組成物
RU2655763C2 (ru) Фармацевтическая композиция и способ лечения женских сексуальных дисфункций
RU2670609C1 (ru) Интраназальная фармацевтическая композиция 2-этил-6-метил-3-оксипиридина
RU2521973C1 (ru) Средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20150827

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20160721