WO2021221537A1 - Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир - Google Patents

Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир Download PDF

Info

Publication number
WO2021221537A1
WO2021221537A1 PCT/RU2021/000019 RU2021000019W WO2021221537A1 WO 2021221537 A1 WO2021221537 A1 WO 2021221537A1 RU 2021000019 W RU2021000019 W RU 2021000019W WO 2021221537 A1 WO2021221537 A1 WO 2021221537A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antiprovir
sars
cov
drug
covid
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/000019
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Николай Филиппович САВЧУК
Алена Александровна ИВАЩЕНКО
Владимир Григорьевич ЛОГИНОВ
Михаил ТОПР
Original Assignee
Ivashchenko Andrey Alexandrovich
Ivachtchenko Alexandre Vasilievich
Savchuk Nikolay Filippovich
Ivachtchenko Alena Alexandrovna
Loginov Vladimir Grigorevich
Topr Mikhail
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2020116573A external-priority patent/RU2738885C1/ru
Priority claimed from RU2020123217A external-priority patent/RU2020123217A/ru
Application filed by Ivashchenko Andrey Alexandrovich, Ivachtchenko Alexandre Vasilievich, Savchuk Nikolay Filippovich, Ivachtchenko Alena Alexandrovna, Loginov Vladimir Grigorevich, Topr Mikhail filed Critical Ivashchenko Andrey Alexandrovich
Publication of WO2021221537A1 publication Critical patent/WO2021221537A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • This invention relates to a new npoTHBO-SARS-CoV-2 viral agent Antiprovir intended for the prevention and treatment of the coronavirus disease COVID-19.
  • SARS-CoV-2 The sudden outbreak of the new coronavirus in 2019, later named SARS-CoV-2, in Wuhan, China, which quickly turned into a global pandemic, heralded the third introduction of the virulent Coronavirus into human society, affecting not only the healthcare system but also the global economy. Effective approaches to vaccination, prevention and treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) and epidemiological control are still lacking.
  • Remdisivir is an experimental drug with no proven safety or efficacy for any condition. Remdesivir has been shown to be active in vitro and in vivo in animal models against viral pathogens MERS and SARS, which are also coronaviruses and are structurally similar to COVID-19. Limited preclinical data on remdesivir in MERS and SARS indicate that remdesivir may have potential activity against COVID-19.
  • SARS-CoV-2 poses a serious threat to public health and the economy around the world, it seems advisable to search for new effective anti-coronavirus drugs.
  • drug means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
  • composition means a composition comprising a compound of Formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like.
  • the composition may include also isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active ingredient, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • excipient refers to a compound that is used to prepare a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipients that are acceptable to veterinary use as well as pharmacologically acceptable for human use.
  • the compounds of this invention may be administered alone, but will usually be administered in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents, or carriers selected based on the intended route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • terapéuticaally effective amount means the amount of a substance, prodrug, or drug required to reduce the symptoms of a disease in a subject.
  • the dose of the substance, prodrug, or drug will meet individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on numerous factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is being treated, the method and form of administration, and the experience of the attending physician.
  • the daily dose is about 0.01 to 10 g, including all values in between, per day in monotherapy and / or in combination therapy.
  • the preferred daily dosage is from about 0.1 to 7 g per day.
  • treatment is started with a large initial “loading dose” to rapidly reduce or eliminate the virus accompanying the tapering dose to a level sufficient to prevent an outbreak of infection.
  • subject means a mammal, which includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chickens, turkeys, buffaloes, llamas, ostriches, dogs, cats and humans, preferably the subject is a human. It is contemplated that the method of treating a subject can be any of the prodrugs of general formula 1, its stereoisomer, isotopically enriched analogue, its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polymorphic form, or in combination with another compound, including an inhibitor of RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) of various RNA viruses.
  • RdRp RNA-dependent RNA polymerase
  • aprotinin obtained from the organs of cattle.
  • Aprotinin has antiproteolytic, hemostatic and antifibrinolytic effects.
  • drugs are produced for the treatment of various diseases, including Aprotex ® , Gordox ", Aerus ® and others.
  • Aprotex ® is a pharmaceutical composition containing aprotinin lyophilisate and excipients (lactose; sodium hydroxide) as an active component for preparing a solution for intravenous administration [htps: //www.rlsnet.ru/tn_index_id_26457.htm] and has antiproteolytic, hemostatic and antifibrinolytic effects.
  • Aprotex is used to treat acute or exacerbated chronic pancreatitis and pancreatic necrosis; bleeding against the background of hyperfibrinolysis: post-traumatic, postoperative (especially during operations on the prostate gland, lungs), before, after and during childbirth (including with amniotic fluid embolism); polymenorrhea; angioedema; shock (toxic, traumatic, burns, hemorrhagic); extensive and deep traumatic tissue damage, as well as for the prevention of acute nonspecific postoperative mumps and the performance of diagnostic studies and operations on the pancreas (prevention of enzymatic autolysis of the pancreas during operations on it and nearby organs of the abdominal cavity) [htps: //www.vidal.ru/drugs/ aprotex_30966].
  • Gordox ® is an injectable preparation, it is a pharmaceutical composition containing aprotinin as an active component, excipients (sodium chloride and benzyl alcohol and water for injection) and having antifibrinolytic effect [htps: //yandex.ru/health/ pills / product / gordoks-203].
  • Gordox ® is used to prevent intraoperative blood loss and reduce the volume of blood transfusion during coronary artery bypass grafting operations using AIC in adult patients who are at increased risk of bleeding or the need for blood transfusion [htps: //yandex.ru/health/pills/product/ gordoks-203]. The drug is also recommended as a preventive treatment for patients in whom an increased risk of bleeding or the need for transfusion can be expected. Htps: //www.vidal.by/poisk_preparatov/ gordox.html].
  • Aerus ® (Aerus ® ) - aerosol inhalation preparation [WO2012008869,
  • RU2425691, EP2594283 for the treatment of viral respiratory infections and infectious and inflammatory diseases of viral etiology, is a pharmaceutical composition comprising aprotinin as an active component and excipients (displacer -1,1,1,2-tetrafluoroethane, solvents - ethanol, glycerin and water and stabilizer - peppermint oil), [htps: //www.vidal.ru/drugs/aerus _ 23575; htps: //www.rlsnet.ru/tn_index_id_44141.htm].
  • aprotinin as an active component and excipients (displacer -1,1,1,2-tetrafluoroethane, solvents - ethanol, glycerin and water and stabilizer - peppermint oil), [htps: //www.vidal.ru/drugs/aerus _ 23575; htps: //www.
  • the subject of this invention is also the drug Antiprovir for the prevention and treatment of coronavirus disease COVID-19, which is a pharmaceutical composition containing 0.1 wt%. + 0.2% wt. aprotinin, optionally 0.2 weight. 1.0% by weight. auxiliary substances and the rest is water for injection.
  • Sodium chloride, sodium hydroxide, benzyl alcohol, lactose, 1, 1,1,2-tetrafluoroethane, peppermint oil, ethanol, glycerol, etc. can be used as auxiliary substances.
  • the main drug of Antiprovir is Gor doke ® .
  • the main drug of Antiprovir is Aerus ® .
  • the main drug of Antiprovir is Aprotex ® .
  • the subject of this invention is a lyophilisate for the preparation of a drug Antiprovir according to the present invention, comprising 1 to 2 parts by weight of aprotinin and optionally 2 to 10 parts by weight of excipients.
  • aprotinin 1 to 2 parts by weight of aprotinin and optionally 2 to 10 parts by weight of excipients.
  • Sodium chloride, sodium hydroxide, benzyl alcohol, lactose, 1,1,1,2-tetrafluoroethane, peppermint oil, ethanol, glycerol, etc. can be used as auxiliary substances.
  • the subject of the present invention is a method for producing a drug Antiprovir according to the present invention by dissolving the lyophilisate according to this invention in water for injection.
  • Antiprovir was tested in the form of a lyophilisate of the Aprotex, Gordox and Aerus preparations at a concentration of ⁇ 53,000 KIE / ml (or ⁇ 10 KIE / well) against the SARS-CoV-2 virus by the method of analysis of viral production by cytopathic action in Vero E6 cell culture with confirmation by PCR in real time.
  • Antiprovir according to the present invention at a concentration of ⁇ 53,000 CIU / ml (or ⁇ 10 KIU / well) had a complete suppression of the cytopathic effect of the virus at a dose of 100 TCID5o / well, and partial suppression at a dose of 1000 TCIDbo / well.
  • npoTHBO-SARS-CoV-2 viral efficacy of Antiprovir according to the present invention was tested using the polymerase chain reaction (PCR) method. SARS-CoV-2 virus was determined in real time in the test wells. Out of three wells of drug dilution for 0 TCID50, 100 TCID50 and 1000 TCID50 of the virus, the supernatant was taken.
  • the collected liquid was used for RNA isolation in parallel with positive and negative control of the isolation step.
  • the isolated RNA was used for real-time PCR.
  • the presence of viral RNA was assessed by the value of the threshold cycle (Ct).
  • the data obtained by PCR showed complete inhibition of the SARS-CoV-2 virus by Antiprovir at a concentration of ⁇ 53,000 CIU / ml at a viral load of YOTCD50.
  • the subject of the present invention is also a method for the prevention and treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19) infections in patients, which consists in administering the drug Antiprovir of the present invention to the patient.
  • SARS-CoV-2 COVID-19
  • Medicines can be administered parenterally, including intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or via a spray.
  • the clinical dosage of the drug according to this invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the patient's disease. As directed by your doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times over a period of time (preferably one to six times).
  • Antiprovir for the prevention of SARS-CoV-2 (COVID-19) in persons who have been in close contact with infected people and medical personnel, Antiprovir according to this invention is used twice a day, 300 KIE (U) in the form of inhalation or in the form of a spray in each nasal entrance for 14 days ...
  • Antiprovir is used 4 times a day, 300 KIE in the form of inhalation or as a spray into each nasal entrance for 14 days.
  • Antiprovir inhalation is used 4 times a day, 300 KIU for 7 days.
  • an Antiprovir dosage of 30,000 KIE / patient / day is used for the treatment of severe forms of coronavirus infection COVID-19.
  • An increase of up to 50,000 KIU / patient / day is possible. This dosage will maintain a sufficient therapeutic concentration of the drug in the lungs and other important organs to suppress viral reproduction and reduce systemic inflammation.
  • Antiprovir is dosed slowly in a stream or drip at 100,000 KIE 2-3 times a day for 5-7 days or 150,000 KIE 3 times a day for 5-7 days.
  • Example 1 Lyophilisate for the preparation of the drug Antiprovir for intravenous and spray therapy of COVID-19.
  • the resulting solution is poured into appropriate 10 ml vials into a vial using a Rota FLR 50 filling machine.
  • Filled vials are sterilized at 120 ° - 122 ° under a pressure of 120 kPa for 8 minutes, lyophilized in a Zirbus sublimator under a vacuum of less than 0.3 bar, sealed with corks, crimped with aluminum caps and placed in packing boxes of 10 pcs.
  • a lyophilisate is obtained for the preparation of the drug Antiprovir 100000 KIE in 10 ml.
  • Example 2 npoTHBO-SARS-CoV-2 viral agent Antiprovir for intravenous therapy of COVID-19.
  • Example 3 npoTHBO-SARS-CoV-2 viral agent Antiprovir for spray therapy of COVID-19.
  • Antiprovir was tested in the form of a lyophilisate of Aprotex and Gordox at a concentration of ⁇ 53,000 KIE / ml against the SARS-CoV-2 virus by the analysis of viral production by cytopathic action in a Vero E6 cell culture with confirmation by real-time PCR at the Testing Center for Quality Control of Immunobiological Medicines funds of FSBI “NITsEM named after N.F. Gamalei »of the Ministry of Health of Russia.
  • Vero E6 cells 12000 cells each, were placed in 96-well overnight flat-bottomed culture plates. / well in a volume of 100.0 ⁇ l of freshly prepared complete culture medium (PS). The cells were cultured for 24 h at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO2.
  • PS complete culture medium
  • the prepared solution of the test drug at a concentration of 106,400 KIE / ml is kept at a temperature of 2-8 ° C for 2 hours to control the solubility of the drug.
  • PS was removed from the test plates, the cells were washed with PC medium, and 100 ⁇ L of the prepared dilution of the test substance was transferred. Each point was tested in 3x wells. Also, the drug was added to the control wells without virus to assess the potential cytotoxic effect and further take into account the results of the study. Pure PC is added to the wells of the control cells. To infect the cells, a suspension of the SARS-CoV-2 virus, passage 4 with an infectious activity of 10 6 TCID 5 o / 1 ml for Vero E6 cells was used. A series of 10-fold dilutions of the virus was prepared: 10 1 and up to 10 6 .
  • the suspension was diluted by sequential transfer in tubes with the required amount of the corresponding PC: 900 ⁇ l of PC are added to the tubes and 100 ⁇ l of the viral suspension are added.
  • 900 ⁇ l of PC are added to the tubes and 100 ⁇ l of the viral suspension are added.
  • 10 ⁇ l of the suspension was taken from the stock virus suspension with a concentration of 1x10 6 TCID 5 v / ml and placed in 10.0 ml of PC.
  • concentration of 10000 TTSID50 / ML the drain of virus suspension with a concentration of 1x10 6 TTSID about 5 / ml were collected and 100 l of the suspension were placed in 9.9 ml PC.
  • Dilutions of the viral suspension were added to the cells after 2 hours of incubation of the cells with a dilution of the test preparation and incubated together for 96 hours.
  • Wells 100 TCID50 and 1000 TCID50 were added with 100 ⁇ l of virus with a concentration of 1000 and 10000 TCID50 / ml (100 and 1000 TCID50 per well, respectively) in PC medium.
  • Control cells add 100 ⁇ l of PC. Plates with cells were incubated in an atmosphere of 5% CO2 at 37 ° C for 96 hours until the full manifestation of the cytopathic effect of the virus in the viral control, in the expected range.
  • the antiviral activity of the samples was assessed visually under a microscope 96 hours after infection by inhibition of the cytopathic action (CPE) of the virus in the Vero E6 cell culture.
  • CPE cytopathic action
  • the result of the study was the conclusion about the inhibition of the cytopathic effect of the virus in the culture of Vero E6 cells when exposed to the drug: complete inhibition (no CPP in 3 wells out of 3), incomplete inhibition (presence of CPP in 1-2 wells of 3), lack of inhibition (presence of CPP in 3 holes out of 3).
  • npoTHBO-SARS-CoV-2 The effectiveness of npoTHBO-SARS-CoV-2 of the viral action of the drug using the polymerase chain reaction (PCR) method was determined in real time in the studied wells.
  • the supernatant was taken from three wells of the drug dilution for 0 TCID50, 100 TCID50 and 1000 TCID50 of the virus.
  • the collected liquid was used for RNA isolation in parallel with positive and negative control of the isolation step.
  • the isolated RNA was used for real-time PCR.
  • the presence of viral RNA was assessed by the value of the threshold cycle (Ct).
  • the data obtained by PCR showed complete inhibition of the multiplication of the SARS-CoV-2 virus at an Antiprovir concentration of ⁇ 53,000 KIU / ml and confirmed the high npoTHBO-SARS-CoV-2 viral activity of Antiprovir.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к способу профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19) инфекций у пациентов который заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровир предназначенному для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19. Применение фармацевтической композиции, в том числе Апротекс®, Гордокс® и Аэрус®, включающие в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества, в качестве противо-SARS-CoV-2 вирусного лекарственного средства Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19. Лекарственное средство Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19 представляющее собой фармацевтическую композицию содержащую 0,1% вес. ÷ 0,2% вес. апротинина, необязательно 0,2 вес. ÷ 1,0% вес. вспомогательных веществ и остальное вода для инъекций.

Description

IIpoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
Область техники
Данное изобретение относится к новому npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусному средству Антипровир предназначенному для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19. Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 году, позже названного SARS- CoV-2, в Ухань, Китай, которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющий не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.
Предшествующий уровень техники
В этой связи во всем мире ведутся интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19). Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилированием существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность. Эти агенты могут быть разделены на две широкие категории, те, которые могут непосредственно ориентироваться на цикл репликации вируса, и те, которые основаны на иммунотерапевтическом подходе, направленные либо на усиление врожденных противовирусных иммунных реакций, либо на уменьшение ущерба вызвано дисрегуляцией воспалительных реакций.
Первоначальные клинические исследования выявили многообещающий терапевтический потенциал нескольких таких препаратов, включая фавипиравир, противовирусный препарат широкого спектра действия который мешает репликации вируса, гидроксихлорохин, перепрофилированный противомалярийный препарат, который вмешивается в эндосомальный путь проникновения вируса и ремдисивир с широким спектром противовирусной активностью. Ремдисивир экспериментальное лекарство, которое не имеет доказанной безопасности или эффективности для лечения каких-либо состояний. Ремдесивир продемонстрировал активность in vitro и in vivo на животных моделях против вирусных патогенов MERS и SARS, которые также являются коронавирусами и структурно сходны с COVID-19. Ограниченные доклинические данные по ремдесивиру в MERS и SARS указывают на то, что ремдесивир может обладать потенциальной активностью в отношении COVID-19.
По состоянию на 26 апреля 2020 года коронавирус COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3 055 308 случаев инфичированных COVID-19 человек, выздоровело 917432 человек и умерло 211032 человека.
Учитывая, что SARS-CoV-2 представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1 , его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором РНК-зависимой РНК - полимеразы (RdRp) различных РНК вирусов.
Известен полипептид апротинин, получаемый из органов крупного рогатого скота. Апротинин обладает антипротеолитическим, гемостатическим и антифибринолитическим действием. На его основе выпукается ряд препаратов для терапии различных заболеваний, в том числе Апротекс®, Гордокс», Аэрус® и др.
Апротекс® (Aprotex®) - представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного компонента лиофилизат апротинина и вспомогательные вещества (лактоза; натрия гидроксид), для приготовления раствора для внутривенного введения [htps://www.rlsnet.ru/tn_index_id_26457.htm] и обладающий антипротеолитическим, гемостатическим и антифибринолитическим действием. Апротекс применяется для лечения острого или обостренного хронического панкреатита и панкреонекроза; кровотечения на фоне гиперфибринолиза: посттравматическое, послеоперационное (особенно при операциях на предстательной железе, легких), до, после и во время родов (в т.ч. при эмболии околоплодными водами); полименореи; ангионевротического отека; шока (токсического, травматического, ожогового, геморрагического); обширные и глубоких травматических повреждений тканей, а также для профилактики острого неспецифического послеоперационного паротита и выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости) [htps://www.vidal.ru/drugs/aprotex_30966].
Гордокс® (Gordox®) - инъекционный препарат, представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного компонента апротинин, вспомогательные вещества (натрия хлорид и бензиловый спирт и воду для инъекций ) и обладающий антифибринолитическим действием [htps://yandex.ru/health/pills/product/gordoks-203].
Г ордокс® применяется для профилактики интраоперационной кровопотери и уменьшения объема гемотрансфузии при проведении операций аортокоронарного шунтирования с использованием АИК у взрослых пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития кровотечения или необходимости проведения гемотрансфузии [htps://yandex.ru/health/pills/product/gordoks-203]. Препарат рекомендован также в качестве профилактического лечения для пациентов, у которых можно ожидать повышенного риска кровотечения или потребности в трансфузии htps://www.vidal.by/poisk_preparatov/ gordox.html].
Аэрус® (Aerus®) - аэрозольный ингаляционный препарат [WO2012008869,
RU2425691, ЕР2594283] для лечения вирусных респираторных инфекций и инфекционно- воспалительных заболеваний вирусной этиологии, представляет собой фармацевтическую композицию, включающую в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества (вытеснитель -1,1,1,2-тетрафторэтана, растворители - этанол, глицерин и воду и стабилизатора - масло перечной мяты), [htps://www.vidal.ru/drugs/aerus _ 23575; htps ://www.rlsnet.ru/tn_index_id_44141.htm] .
Раскрытие изобретения
Авторы неожиданно обнаружили известные фармацевтические композиции, в том числе Апротекс®, Гордокс® и Аэрус®, включающие в качестве активного компонента апротинин и вспомогательные вещества могут применяться по новому назначению, а именно в качестве npoTHBo-SARS-CoV-2 вирусного лекарственного средства Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средство Антипровир для профилактики и лечения короновирусного заболевания COVID-19 представляющее собой фармацевтическую композицию содержащую 0,1% вес. + 0,2% вес. апротинина, необязательно 0,2 вес. 1,0% вес. вспомогательных веществ и остальное вода для инъекций. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться натрия хлорид, натрия гидроксид, бензиловый спирт, лактоза, 1 ,1,1,2-тетрафторэтан, мяты перечной листьев масло, этанол, глицерол и др.
Преимущественным лекарственным средством Антипровира является препарат Гор доке®.
Преимущественным лекарственным средством Антипровира является препарат Аэрус® .
Преимущественным лекарственным средством Антипровира является препарат Апротекс®.
Предметом данного изобретения является лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению включающий в свой состав 1 2 весовых части апротинина и необязательно 2 -^ 10 весовых части вспомогательных веществ. В качестве вспомогательных веществ могут использоваться натрия хлорид, натрия гидроксид, бензиловый спирт, лактоза, 1,1,1,2-тетрафторэтан, мяты перечной листьев масло, этанол, глицерол и др.
Предметом данного изобретения является способ получения лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению растворением лиофилизата по данному изобретению в воде для инъекций.
Изучение противовирусной эффективности Covid-014 лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению в культуре клеток Vero Е6 против вируса SARS- CoV-2. Антипровир исследовался в виде лиофилизата препаратов Апротекса, Гордокс и Аэрус в концентрации ~53 000 КИЕ/мл (или ~10 ОООКИЕ/лунку) в отношении вируса SARS- CoV-2 методом анализа вирусной продукции по цитопатическому действию в культуре клеток Vero Е6 с подтверждением ПЦР в реальном времени. Было установлено, что Антипровир по настоящему изобретению в концентрации ~53 000 КИЕ/мл (или ~10 ОООКИЕ/лунку) оказал полное подавление цитопатического действия вируса в дозе 100 ТЦИД5о/лунку, и частичное подавление в дозе 1000 ТЦИДбо/лунку. npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусную эффективность действия Антипровира по настоящему изобретению проверяли с помощью методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В реальном времени определяли SARS-CoV-2 вирусу в исследуемых лунках. Из трёх лунок разведения препарата для 0 ТЦИД50, 100 ТЦИД50 и 1000 ТЦИД50 вируса, отбирали надосадочную жидкость. Отобранную жидкость использовали для выделения РНК параллельно с положительным и отрицательным контролем этапа выделения. Выделенную РНК использовали для проведения ПЦР в реальном времени. Наличие вирусной РНК оценивали по величине порогового цикла (Ct). Полученные с помощью ПЦР данные показали полное ингибирование SARS-CoV-2 вируса Антипровиром в концентрации ~53 000 КИЕ/мл при вирусной нагрузке ЮОТЦД50.
Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19) инфекций у пациентов заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровира по настоящему изобретению.
Лекарственные средства могут вводиться парентерально, в том числе внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или через спрей. Клиническая дозировка лекарственного средства по данному изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).
Для профилактики SARS-CoV-2 (COVID- 19) у лиц близко контактировавших с инфицированными и медицинского персонала используют Антипровир по данному изобретению дважды в день по 300 КИЕ (ЕД) в виде ингаляций или в виде спрея в каждый носовой вход в течении 14 дней. Для экстренной профилактики Антипровир используют 4 раза в день по 300 КИЕ в виде ингаляций или в виде спрея в каждый носовой вход в течении 14 дней.
Для лечения легких форм коронавирусной инфекции COVID-19 используют Антипровир ингаляции 4 раза в день по 300 КИЕ в течении 7 дней. При среднетяжелых формах возможно увеличение дозировки Антипровира до 5,0 КИЕ/пациент/день - ингаляции каждые 2 часа по 600 КИЕ (до 5000 КИЕ) в течении 7 дней.
Для лечения тяжелых форм коронавирусной инфекции COVID-19 Для лечения легких форм коронавирусной инфекции COVID-19 используется дозировка Антипровира 30000 КИЕ/пациент/день. Возможно увеличение до 50000 КИЕ/пациент/день. Эта дозировка будет поддерживать достаточную терапевтическую концентрацию препарата в легких и других важных органах для подавления репродукции вируса и снижения системного воспаления. Антипровир дозируют медленно струйно или капельно по 100000 КИЕ 2-3 раза в сутки в течение 5-7 дней или по 150000 КИЕ 3 раза в сутки в течение 5-7 дней.
Лучший вариант осуществления изобретения
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир для для внутривенной и спрей -терапии COVID-19.
Растворяют 1,5 г апротинина, 85 г хлорида натрия и 100 г бензил ового спирта в 10 л воды для инъекций. Полученный раствор разливают в соответствующие флаконы по 10 мл во флакон с помощью машины розлива Rota FLR 50. Заполненные флаконы стерилизуются при температуре 120°- 122° под давлением 120 кПа в течение 8 минут, лиофилизируют в сублиматоре Zirbus под вакуумом менее 0,3 бар, закупориваются пробками, обжимаются алюминиевыми колпачками и раскладываются в упаковочные коробки по 10 шт. Получают лиофилизат для приготовления лекарственного средства Антипровир 100000 КИЕ в 10 мл.
Пример 2. npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир для внутривенной терапии COVID-19.
Растворяют 1,5 г апротинина, 85 г хлорида натрия и 100 г бензилового спирта в 10 л воды для инъекций. Половину полученного раствора разливают в соответствующие ампулы из нейтрального стекла по 1 мл ампулу, а вторую половину - по 10 мл в ампулу с помощью машины розлива Rota FLR 50. Заполненные ампулы стерилизуются при температуре 120°- 122° под давлением 120 кПа в течение 8 минут и запаиваются с помощью газовой горелки и раскладываются в упаковочные коробки по 10 шт. Получают наборы препаратов Антипровир 10000 КИЕ в 1 мл и Антипровир 100000 КИЕ в 10 мл для внутривенной терапии COVID-19.
Пример 3. npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир для спрей-терапии COVID- 19.
Растворяют 1,5 г апротинина, 57 г хлорида натрия и 67 г бензилового спирта в 10 л воды для инъекций. Полученный раствор стерилизуют при температуре 120°- 122° подавлением 120 кПа в течение 8 минут и разливают по 100 мл в соответствующие батончики для спрея (для носа и/или горла). Получают npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир для спрей-терапии COVID-19. Пример 4. Изучение противовирусной эффективности Covid-014 Антипровира в культуре клеток Vero Е6 против вируса SARS-CoV-2.
Антипровир исследовался в виде лиофилизата Апротекса и Г ордокса в концентрации ~53 000 КИЕ/мл в отношении вируса SARS-CoV-2 методом анализа вирусной продукции по цитопатическому действию в культуре клеток Vero Е6 с подтверждением ПЦР в реальном времени в Испытательном центре контроля качества иммунобиологических лекарственных средств ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России.
В 96-лу ночные культуральные плоскодонные планшеты помещали клетки Vero Е6 по 12000 кл. /лунку в объеме 100,0 мкл свежеприготовленной полной культуральной среды (ПС). Клетки культивировали 24 ч при температуре 37°С в атмосфере 5% СОг. Для приготовления двукратного раствора исследуемого препарата с концентрацией 106400 Ед/мл содержимое 8ми флаконов последовательно растворили в 1 мл среды реакционной среды (PC). Приготовленный раствор тестируемого препарата в концентрации 106400 КИЕ/мл выдерживают при температуре 2-8°С в течение 2 часов для контроля растворимости препарата. Из тест-планшетов удалили ПС, промыли клетки средой PC и перенесли по 100 мкл подготовленного разведения тестируемой субстанции. Каждую точку тестировали в Зх лунках. Также препарат вносили в лунки контроля без вируса для оценки потенциального цитотоксического действия и дальнейшего учета результатов исследования. В лунки контроля клеток вносят чистую PC. Для инфицирования клеток использовали суспензию вируса SARS-CoV-2, пассаж 4 с инфекционной активностью 106ТЦИД5о/1мл для клеток Vero Е6. Готовили серию 10-кратных разведений вируса: 10 1 и до 106. Суспензию разводили путем последовательного переноса в пробирках с нужным количеством соответствующей PC: в пробирки вносят по 900 мкл PC и добавляют по 100 мкл вирусной суспензии. Для приготовления суспензии вируса с концентрацией 1000 ТЦЩЕо/мл, из стоковой суспензии вируса с концентрацией 1х106ТЦИД5о/мл отбирали 10 мкл суспензии и помещали в 10,0 мл PC. Для приготовления суспензии вируса с концентрацией 10000 ТЦИД50/МЛ, из стоковой суспензии вируса с концентрацией 1х106ТЦИД5о/мл отбирали 100 мкл суспензии и помещали в 9,9 мл PC. Разведения вирусной суспензии добавляли к клеткам через 2 часа инкубации клеток с разведением тестируемого препарата и инкубировали совместно в течение 96 часов. В лунки 100 ТЦИД50 и 1000 ТЦИД50 вносили по 100 мкл вируса с концентрацией 1000 и 10000 ТЦИД50 /мл (100 и 1000 ТЦИД50 на лунку, соответственно) в среде PC. В лунки «Контроль клеток» добавляют по 100 мкл PC. Планшеты с клетками инкубировали в атмосфере 5% СОг при 37°С в течение 96 часов до полного проявления цитопатического действия вируса в вирусном контроле, в ожидаемом диапазоне. Противовирусную активность образцов оценивали визуально под микроскопом через 96 часов после инфицирования по ингибированию цитопатического действия (ЦПД) вируса в культуре клеток Vero Е6. Результатом исследования являлось заключение об ингибировании цитопатического действия вируса в культуре клеток Vero Е6 при воздействии препарата: полное ингибирование (отсутствие ЦПД в 3 лунках из 3), неполное ингибирование (наличие ЦПД в 1-2 лунках из 3), отсутствие ингибирования (наличие ЦПД в 3 лунках из 3). Результат: Препарат Антипровир в концентрации ~53 000 КИЕ/мл (или ~10 ОООКИЕ/лунку) оказали полное подавление цитопатического действия вируса в дозе 100 ТЦИДбо/лунку, и частичное подавление в дозе 1000 ТЦРЦЦо/лунку.
Эффективность npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусного действия препарата с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определяли в реальном времени в исследуемых лунках. Из трёх лунок разведения препарата для 0 ТЦИД50, 100 ТЦИД50 и 1000 ТЦИД50 вируса, отбирали надосадочную жидкость. Отобранную жидкость использовали для выделения РНК параллельно с положительным и отрицательным контролем этапа выделения. Выделенную РНК использовали для проведения ПЦР в реальном времени. Наличие вирусной РНК оценивали по величине порогового цикла (Ct). Результат: Полученные с помощью ПЦР данные показали полное ингибирование размножения вируса SARS-CoV-2 при концентрации Антипровира ~53 000 КИЕ/мл и подтвердили высокую npoTHBO-SARS-CoV-2 вирусную активность Антипровира.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Способ профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19) инфекций у пациентов заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровир по настоящему изобретению.
2. Способ по п.1 заключается во внутривенной терапии.
3. Способ по п.1 заключается в спрей-терапии.
4. Способ по п.п. 1-3 заключается во введении пациенту лекарственного средства Антипровир в дозе от 300 КИЕ до 150000 КИЕ от 2-х до 4-х раз в день в течение от 5- ти до 14-ти дней.
PCT/RU2021/000019 2020-04-30 2021-01-18 Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир WO2021221537A1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116573 2020-04-30
RU2020116573A RU2738885C1 (ru) 2020-04-30 2020-04-30 Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
RU2020123217A RU2020123217A (ru) 2020-07-13 2020-07-13 Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
RU2020123217 2020-07-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021221537A1 true WO2021221537A1 (ru) 2021-11-04

Family

ID=78373752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/000019 WO2021221537A1 (ru) 2020-04-30 2021-01-18 Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир

Country Status (2)

Country Link
EA (1) EA202000347A1 (ru)
WO (1) WO2021221537A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11648300B1 (en) * 2022-03-31 2023-05-16 Asavi Llc Pharmaceutical combination therapy and prevention with aprotinin + nirmatrelvir of SARS-CoV-2 and/or disease associated with this infection, including COVID-19
US20230181704A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-15 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Anti-sars-cov-2 virus agent antiprovir

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425691C1 (ru) * 2010-07-15 2011-08-10 ВАКЕ спол с.р.о. Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2425691C1 (ru) * 2010-07-15 2011-08-10 ВАКЕ спол с.р.о. Аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"PROFILAKTIKA, DIAGNOSTIKA I LECHENIE NOVOI KORONAVIRUSNOI INFEKTSII (2019-nCoV", VREMENNYE METODICHESKIE REKOMENDATSII, 29 January 2020 (2020-01-29), pages 1 - 51, Retrieved from the Internet <URL:https://static-2.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/049,/302/original/%DO%92%DA0_2019-nCov_%2829.01,2020_-_9%291-3.pdf?1580370334> [retrieved on 20210624] *
BOIKOVA D ET AL.: "SARS-CoV-2 and SARS-CoV differ in their cell tropism and drug sensitivity profiles", COLD SPRING HARBOR LABORATORY, 5 April 2020 (2020-04-05), pages 1 - 28, XP055870029, Retrieved from the Internet <URL:https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.03.024257vl.article-info> [retrieved on 20210624] *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230181704A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-15 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Anti-sars-cov-2 virus agent antiprovir
US11648300B1 (en) * 2022-03-31 2023-05-16 Asavi Llc Pharmaceutical combination therapy and prevention with aprotinin + nirmatrelvir of SARS-CoV-2 and/or disease associated with this infection, including COVID-19

Also Published As

Publication number Publication date
EA202000347A1 (ru) 2021-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112018000592B1 (pt) Composição de desbloqueio de nariz congestionado tendo atividade antiviral
EA020283B1 (ru) Средство для профилактики и лечения высокопатогенных инфекционных заболеваний
WO2021221537A1 (ru) Противо-sars-cov-2 вирусное средство антипровир
SK7532002A3 (en) Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan
WO2022039619A1 (ru) Противовирусное средство для комбинированной терапии covid-19 (sars-cov-2)
KR20090095668A (ko) 포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법
RU2738885C1 (ru) Противо-SARS-CoV-2 вирусное средство Антипровир
WO2021198940A1 (ja) ヒト又は動物の慢性若しくは急性のウイルス感染症及び／又は敗血症の予防若しくは治療のための組成物
Sidwell et al. In vitro and in vivo sensitivity of a non-mouse-adapted influenza A (Beijing) virus infection to amantadine and ribavirin
US20230346899A1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + NIRMATRELVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDING COVID-19
ES2617235T3 (es) Uso de pidotimod para tratar psoriasis
EP3017816B1 (en) Diindolylmethane-based medicinal agent and use thereof to treat influenza and viral respiratory infections
RU2745986C1 (ru) Противокоронавирусное средство для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2) и способ лечения
JP7399976B2 (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９新型コロナ肺炎を予防又は治療する医薬品、食品及びその使用
KR102249543B1 (ko) 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 치료용 조성물
US20170020946A1 (en) Analgesic compositions and methods of use
CN112843073A (zh) 瑞德西韦（Remdesivir）在制备抗牛副流感病毒3型药物中的应用
RU2742116C1 (ru) Противокоронавирусное средство для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2).
EP3906934B1 (en) Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections
RU2746161C1 (ru) Фармацевтический набор для комбинированной терапии COVID-19 (SARS-CoV-2) и способ его применения
RU2426531C1 (ru) Жидкая водная фармацевтическая композиция амброксола и фармацевтический препарат на ее основе, предназначенные для лечения заболеваний дыхательных путей с образованием вязкой мокроты (варианты)
US20230310467A1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + REMDESIVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDI COVID-19
US20230310480A1 (en) PHARMACEUTICAL COMBINATION THERAPY AND PREVENTION WITH APROTININ + MOLNUPIRAVIR OF SARS-CoV-2 AND/OR DISEASE ASSOCIATED WITH THIS INFECTION, INCLUDI COVID-19
EA042665B1 (ru) ПРОТИВОКОРОНАВИРУСНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ COVID-19 (SARS-CoV-2)
WO2022216172A1 (ru) Водная апротинин-содержащая противовирусная фармацевтическая композиция

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21797498

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21797498

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1